sias sin elevación de st - federación argentina de ... · a. inestable e imsest sias con...
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SIAs Sin Elevación de ST
Angina Inestable e IM sin elevación de ST
Tratamiento antitrombótico
Dr. Gerardo Zapata
Instituto Cardiovascular de Rosario (ICR)Rosario - Argentina
Accidente de Placa
Lípidos Inflamación
Activación y Agrega- Generacíón de ción Plaquetarias Trombina
Sub - Oclusivo Oclusivo Total
SIAs Sin Elevación de STA. Inestable e IMSEST
SIAs Con Elevación de STIAM
Gatillos
TROMBOTROMBO
TiclopidinaClopidogrel
Antagonistas GP IIb/IIa
Trombina
Ruptura / erosión de la placa
Colágeno
Trombina
Activación plaquetaria
Actividadprocoagulante
Activación GP IIb/IIa
Agregación plaquetaria
Antitrombóticos y SIAs
Hirsh, Lancet 1999Hirsh, Lancet 1999
Tissue Factor Activacióncoagulación
Tx A2 ADP
AntitrombínicosAntitrombínicos
Aspirina
Tratamiento Tratamiento antitrombóticoantitrombótico en los en los SIAs SIAs sin elevación del STsin elevación del ST ICR
• Antiagregantes plaquetarios - aspirina - ticlopidina - clopidogrel - inhibidores GP IIb/IIIa• Antitrombínicos - heparinas - hirudina/hirulog
Antiagregantes en la SIAs sin STAntiagregantes en la SIAs sin ST
Lewis
Cairns
Theroux
Wallentin
Balsano Total
ASA 324mg
“ 1200mg
“ 650mg
“ 75mg
Ticlopidina
1266
278
239
796
652
3231
Ensayo Fármaco N=
H.D. White 1998H.D. White 1998
10,1
25,9
13,6
17,1
10,9
13,6
5,0
12,2
3,3
6,5
5,1
5,9
Pbo AAG OR (95%IC)
0 0,5 1 1,5 2Fármaco
mejorFármaco
mejorPlacebomejor
Placebomejor
59+8(p<0,001)
ICR
Tratamiento Tratamiento antitrombóticoantitrombótico en los en los SIAs SIAs sin elevación del STsin elevación del ST ICR
• Antiagregantes plaquetarios - aspirina - ticlopidina - clopidogrel - inhibidores GP IIb/IIIa• Antitrombínicos - heparinas - hirudina/hirulog
R
Patient Schedule
3 months ≤ double-blind treatment ≤ 12 months
Aspirin 75-325mg
Clopidogrel(~6,250 patients)
Placebo1 tab o.d.
(~6,250 patients)
Aspirin 75-325mgD
ay 1
6 m
. Vis
it9
m. V
isit
12 m
.
or F
inal
Vis
it
3 m
. Vis
it
Dis
char
ge V
isit
1 m
. Vis
it
Patients withAcute Coronary
Syndrome
(UA or MI Without STelevation)
load
ing
dose
300 mg loading +75 mg o.d. dose
CURECURE
R
NEJM 2001
OutcomesOutcomes
0.63-1.460.960.670.70Non CV deaths
0.0090.009
p
0.63-1.160.851.201.40• Strokes
0.66-0.890.775.196.68• MI
0.79-1.070.925.065.49• CV Death
0.72-0.890.809.2811.47Primary
62596303# Patients
CIRR%%
ClopPlac
CURECURE
0.0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
Cumulative Hazard Rates for CVDeath/MI/Stroke
P=0.00005
Clopidogrel
Placebo
Cum
ula
tive H
aza
rd R
ate
s
Months of Follow-up
0 3 6 9 12
6303
6259
5778
5864
4660
4780
3599
3640
2378
2414
Plac
Clop
No of Pts
0.0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
Cumulative Hazard Rates for CVDeath/MI/Stroke
P=0.00005
Clopidogrel
Placebo
Cum
ula
tive H
aza
rd R
ate
s
Months of Follow-up
0 3 6 9 12
6303
6259
5778
5864
4660
4780
3599
3640
2378
2414
Plac
Clop
No of Pts
Very Early Events
302 v 228
(0.75)***
247 v 173(0.70)***
149 v 100(0.67)***
Primary + Severe
(RR)
211 v 153**
(0.73)
174 v 114
(0.66)***
103 v 65
(0.63)**
Severe
(RR)
178 v 142
(0.80)*
140 v 104
(0.75)*
86 v 65
(0.76)
Above + RFA
(RR)
102 v 86
(0.85)
80 v 65
(0.82)
48 v 38
(0.80)
CVD, MI, Stroke
(RR)
Day 3Day 2Day 1
Placebo/Clopidogrel
*p<0.05 **<0.01 *** <0.002
CURE
Bleeding ComplicationsBleeding Complications
0.031.02-1.591.282.8%2.2%Transfusion(2+Units)
<<0.00011.61-1.961.7815.3%8.6%Minor
1.17-2.201.611.6%1.0%•Other Major
0.270.90-1.481.152.1%1.8%•LifeThreatening
0.0031.10-1.641.343.6%2.7%Major
62596303# Patients
p95% CIRRClopidogrelPlacebo
CURECURE
ConclusionsClopidogrel significantly reduces the risk of:
• CV Death, MI, Stroke by about one-fifth (p < 0.001)
• CV Death, MI, Stroke, and Refractory Ischemia byabout one-sixth (p < 0.001)
• Early revascularization, severe and recurrentischemia and heart failure by about one-fifth to one-quarter in hospital
There is a small (absolute 1%) significant excess ofmajor, but not life threatening, bleeds
CURE ( OASIS 4) CURE ( OASIS 4)
Tirofibán PRISM, PRISM-PLUS
Eptifibatide PURSUIT
Lamifibán PARAGON A, PARAGON B
Ensayos con antagonistas de las GP IIb / IIIaen la Angina Inestable / IM sin elevación de ST
Abciximab CAPTURE, GUSTO IV ACS
ICR
Estudio Agente No Placebo(%)
IIb/IIIa(%)
PRISM Tirofiban 3232 7.0 5.7PRISM Plus Tirofiban 1570 11.9 8.7PARAGON Lamifiban 2282 11.7 11.3PURSUIT Eptifibatide 9461 15.7 14.2
TOTAL 24345 13.2 11.6
OR (95% CI)
Muerte o Infarto no fatal a 30 días en Estudios PlaceboControlados de Inh. de Rec. GP IIb IIIa en el escenario de una
Estrategia Primariamente No Invasiva
0.50 1 1.5 2
The Lancet, junio2001
IIb/IIIa mejor Placebomejor
SIAs sin elevación de ST
GUSTO IV ACS Abcixcimab 7800 8.0 8.6
OR: 1.10 (0.91-1.28)
OR: 0.82 (0.83 - 0.98)
31 402 pacientes
GP IIb/IIIa Placebo OD IC 95% p
Control
M + IAM 10.8% 11.8% 0.91 0.84- 0.01
30 días 0.98
Meta-análisis de Inh. GP IIb/IIIa enSCAs
ICRBoersma E The Lancet 2002
50
1015202530
25,5
13,5
RR= 0,53(0,20-1,37)
Placebo Tirofiban
Angina recurrente (84)Angina recurrente (84)
% d
e m
uer
te e
IAM
Efecto del Tirofibán en pacientes de altoriesgo: Estudio PRISM-PLUSEfecto del Tirofibán en pacientes de altoriesgo: Estudio PRISM-PLUS
Théroux et al; PRISM-PLUS NEJM 1998Théroux et al; PRISM-PLUS NEJM 1998
Diabéticos (300)Diabéticos (300)
0 30 60 90 120 150 180
20
4
8
12
16Heparina
Tirofiban + Heparina
días
Efecto de los antagonistas de GP IIb/IIIaen los SIAs de acuerdo con el ECG
Efecto de los antagonistas de GP IIb/IIIaen los SIAs de acuerdo con el ECG
NEJM 1998NEJM 1998
ST
ST
0 0,5 1 1,5 2
PRISM-PLUSPRISM-PLUS
RR
Sin cambiosST
30
15
0
13,211,6
19,1
13,9 14,310,8
ST ST T -
PURSUITPURSUIT
% +
/IAM
a 3
0 d
ías
ICR
ICR
SIAs sin elevación de ST : Efecto deInh. GpIIb IIIa según Troponinas T +/-
Tn T-positiva Tn T-negativa
PARAGON B
PRISM
CAPTURE
COMBINADO
Circ. 1999
0
2
4
6
8
10
12
0 30 60 90
Días desde el comienzo del Tratamiento
Taz
a d
e E
ven
tos
Acu
mu
lati
vos
%
SIAs. Efecto de GP IIb IIIa Orales:SIMPHONY
ICR
+++ Durante y luego (12-24 h) de Inter- vención Percutanea (balón, stent)
++ Isquemia Refractaria a pesar de aspirina, Heparina / HBPM
++ Durante preparación para IPC
++ Otros pacientes de alto riesgo
Nivel de Evidencia para Uso deGP IIb/IIIa Inhibitors in ACS
ICR
Théroux
Cohen
RISC
ATACS
Holdright
Gurfinkel
243
69
399
214
285
143
Eficacia de la Heparina no fraccionadaen la Angina Inestable: Muerte e IAM
1,6%
0
1,4%
3,8%
27,3%
5,7%
3,3%
3,1%
3,7%
8,3%
30,5%
9,6%
ASA OR (IC 95%)
0 0,5 1 1,5 2
0,67 (.45 - .99)
33% en M o IM (p=0,045), NS angina / revasc.X para heterogeneicidad 2,9, p=0,82
Elkelboom et al, Lancet 2000
Total 1353 7,9% 10,4%
n= HEP+ASA
SIAs sin elevación del ST
Heparinas no Fraccionadas
ICR
• GUSTO II sólo el 21 % de los pacientes con un peso corporal entre 67 y 72 Kgs tenía niveles terapéuticos por APTT entre las 6 y 12 hs.
• El 71% tuvo niveles supraterapéuticos
• En pacientes con < de 67 kgs sólo el 11% estaba en rango
SIAs sin elevación del ST Heparinas Fraccionadas
ICR
• Se unen a la AT lll pero no a la trombina, con gran afinidad especifica por el factor Xa.• La potente inactivación del Factor Xa la convierte en fuerte inhibidor de generación de trombina• Mayor biodisponibilidad y menor variabilidad en su respuesta• Más resistente al factor plaquetario 4• Fácil absorción desde el tejidos subcutaneo y vida media larga• Mejor cociente antitrombosis/hemorragia• No necesita de monitoreos hematológicos rutinarios • Control con antividad anti Xa solo en Insuf. Renal y pesos < 40 kgs o > de 100 kgs• Ràpido comienzo de la acción
Gurfinkelnadroparina
FRICdalteparina
FRAX.I.Snadroparina
ESSENCEenoxaparina
TIMI-11Benoxaparina
138
1482
3468
3171
3910
Heparinas de Bajo Peso Molecular en laAngina Inestable: Muerte o IAM (%)
Heparinas de Bajo Peso Molecular en laAngina Inestable: Muerte o IAM (%)
n=
4,2
3.6
3,1
1,3
2,1
0
3.9
3,0
1,1
1,7
HNF HBP OR (IC 95%)
1 1.5 20 0.5
Global 12171 2,3% 2,2%
Elkelboom et al, Lancet 2000
0,88 (0,69 - 1,02)
Día 2
Día 8
Día 14
Día 43
-23
-21
-21
-20
Enoxaparina en los SIAs sin supra STMeta análisis (TIMI 11B-ESSENCE)
Enoxaparina en los SIAs sin supra STMeta análisis (TIMI 11B-ESSENCE)
N=6981
6.3
13.5
15.7
18.8
4.9
11
12.8
15.6
HNF Enox OR (IC 95%)
1 1.5 20 0.5
Global 6981 20% M + IAM + revasc.
E Antman Circulation 1999
Graves
Cerebrales
1,0%
--
1,1%
--
HNF
FRIC
Hemorragias
Complicaciones hemorrágicas en los ensayoscon Heparina BPM en Angina Inestable
Complicaciones hemorrágicas en los ensayoscon Heparina BPM en Angina Inestable
Trombocitopenia
1,6%
--
3,5%
--
1,0%
<0,1%
2,1%
1,5%
<0,1%
1,9%
HBPM HNF HBPM HNF HBPM
FRAX.I.S TIMI 11B
-- -- -- --
FRIC = dalteparina (n= 1.482) Circulation 1997FRAX.I.S = nadroparina (n=3.468) EHJ 1999TIMI 11 B = enoxaparina (n= 3.910) Circulation 1999
FRIC = dalteparina (n= 1.482) Circulation 1997FRAX.I.S = nadroparina (n=3.468) EHJ 1999TIMI 11 B = enoxaparina (n= 3.910) Circulation 1999
SIAs: Score e Riesgo (edad, depresión de ST ymarcadores miocárdicos), Eventos y Efecto de
Terapéutica según Riesgo. TIMI 11B )
0
5
10
15
20
25
30
Bajo (0 - 1F) Intermedio (2F). Alto (3F)
H. Sódica. Enoxaparina
Tasa de eventos a 43 días (Enoxaparina vs Heparina sódica): p<0.0001
802 870 848 797 307 286
%
even
tos
HolperHolper, E: , E: AJCardAJCard: abril / 2001: abril / 2001
ICR
Validación del Score de riesgo TIMI y Efectodel Tratamiento Según Riesgo
ESSENCE (n=3171)ESSENCE (n=3171)
0
10
20
30
40
50
0/1 2 3 4 5 6/7
Heparina no fraccionada (n=1564) Enoxaparin (n=1607)
No. Factores de RiesgoDif. Absol. de Riesgo - 0.1 2.1 3.8 4.4 12.7 18
NNT - 910 46 27 23 8 6
% E
ven
tos
Es necesario modificar el tratamientoEs necesario modificar el tratamiento actual con heparina del SIA sin elevación ST ? actual con heparina del SIA sin elevación ST ?
ICR
Introducir nuevos regimenes terapeuticos probados
CAMBIO CAMBIO
Modificar nuestros resultados ?Como nos va?
• Análisis retrospectivo de una población con datosdemográficos, clínicos, eventos intra-hospitalarios,alejados y variables hemostáticas colectadasprospectivamente, por lo cual
• SU UTILIDAD es sólo y tan sólo exploratoria ygeneradora de hipótesis, por el gran riesgo que implicaobtener falsos positivos o negativos debido al reducidonúmero de pacientes, eventos y a la gran cantidad deanálisis exploratorios que potencialmente puedenformularse
SIA. Utilidad de la Heparina Sódica
• Objetivos– Análisis descriptivo de una población consecutiva de
pacientes admitidos por SIA y tratados de maneraconvencional con heparina sódica
– Descripción del comportamiento biológico del aptt, sucorrelación con diferentes variables clínicas ylogísticas
– Correlación del status de anticoagulación con eventosfatales y no fatales durante el período intra-hospitalario
SIA. Utilidad de la Heparina Sódica
Características de la Población
Masculino 70Tabaquismo 53Hipertensión 67Diabetes 22Dislipemia 60Infarto Previo 20CRM Previa 13ATC Previa 13Edad Promedio 62.7
%
SIA. Utilidad de la Heparina Sódica
Extracción
Po
rce
nta
je d
e O
bse
rva
cion
es
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Basal 1ra 2da 3ra 4ta 5ta 6ta 7ma 8va 9na 10ma 11ma
Porcentaje de Pacientes por Extracción
Promedio de Extracciones por Paciente: 2.57 (SD = 2.13)
Extracción
Tie
mp
o d
esd
e L
a E
xtracció
n B
asa
l (Hs)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
1ra 2da 3ra 4ta 5ta 6ta 7ma 8va 9na 10ma 11ma
Tiempo desde la Extracción Basal
Extracción
Tie
mp
o E
ntre
Extra
ccion
es (H
s)
0
5
10
15
20
25
30
35
Basal-1ra 1ra-2da 2da-3ra 3ra-4ta 4ta-5ta 5ta-6ta 6ta-7ma 7ma-8va 8va-9na 9na-10ma 10ma-11ma
Tiempo Entre Extracciones
Intervalo Horario de la Extracción Basal
Tie
mp
o H
ast
a la
Prim
era
Ext
racc
ión
(H
ora
s)
0
4
8
12
16
20
24
28
0 - 3 3 - 6 6 - 9 9 - 12 12 - 15 15 - 18 18 - 21 21 - 24
Tiempo Hasta la Primera Extracción según Intervalo Horario de la Extracción Basal
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
Tiempo (Horas)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
Valo
r A
PT
T
Valores de APTT según Tiempo desde Extracción Basal
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Tiempo (Horas)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
Valo
r A
PT
T
Valores de APTT según Tiempo desde Extracción Basal (Suavizado)
Clasificación de los Pacientes según Extracción
Extracción Pacientes
Basal 100
Primera 100
Segunda 97
Tercera 91
Cuarta 67
Quinta 40
Sexta 23
Séptima 15
Octava 8
Novena 4
Décima 2
Undécima 1
94 (94.0)
38 (38.0)
46 (47.4)
43 (47.2)
33 (49.2)
19 (46.3)
13 (56.5)
9 (60.0)
6 (75.0)
1 (25.0)
1 (50.0)
1 (100.0)
1 (1.0)
28 (28.0)
38 (39.2)
37 (40.7)
21 (31.4)
15 (36.6)
7 (30.5)
3 (20.0)
1 (12.5)
2 (50.0)
1 (50.0)
- (0.0)
5 (5.0)
34 (34.0)
13 (13.4)
11 (12.1)
13 (19.4)
7 (17.1)
3 (13.0)
3 (20.0)
1 (12.5)
1 (25.0)
- (0.0)
- (0.0)
Subterapéuticos En Rango SupraterapéuticosN (%) N (%) N (%)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Basal 1ra 2da 3ra 4ta 5ta 6ta 7ma 8va 9na 10ma 11ma
Subterapéutico En Rango Supraterapéutico
Clasificación según Valores de APTT
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Basal 1ra 2da 3ra
Subterapéutico En Rango Supraterapéutico
Clasificación según Valores de APTT
SIA. Utilidad de la Heparina Sódica
Definición: Un paciente se define anticoagulado si presenta al menos 50% de las
extracciones en rango terapéutico (valor aptt entre 60 y 87 segundos)
Anticoaguló 34
No Anticoaguló 66
%
SIA. Utilidad de la Heparina Sódica
Prevalencia de anticoagulación de la población
Eventos intra-hospitalarios
Muerte 2 / 100 (2.0)
Muerte - Infarto No Fatal 7 / 97 (7.2)
Muerte - Infarto No Fatal - Angina Refractaria 11 / 97 (11.3)
Revascularización 42 / 100 (42.0)
n / N (%)
SIA. Utilidad de la Heparina Sódica
Eventos según Estado del Paciente en la Primera Extracción
Extracción Subterapéuticos En Rango Supraterapéuticosn / N (%) n / N (%) n / N (%)
Muerte
Muerte - Infarto No Fatal
Muerte - Infarto No Fatal Angina Refractaria
Revascularización
2 / 38 (5.3) 0 / 28 (0.0) 0 / 34 (0.0)
4 / 38 (10.5) 1 / 28 (3.6) 2 / 31 (6.4)
7 / 38 (18.4) 1 / 28 (3.6) 3 / 31 (9.7)
14 / 38 (36.8) 11 / 28 (39.3) 17 / 34 (50.0)
SIA. Utilidad de la Heparina Sódica
Eventos Hospitalarios paradiferentes grupos de respuesta
a heparina (1a extracción)
5,3
10,5
18,4
0
3,6 3,6
0
6,4
9,7
0
5
10
15
20
Muerte M+IAM no Fatal M+IAM+AR no Fatal
Subterapeutico Rango Supraterapeutico
Eventos Hospitalarios paradiferentes grupos de respuesta
a heparina (1a extracción)
0
3,6 3,62,8
8,7
14,5
02468
10121416
Muerte M+IAM no fatal M+IAM+AR no fatal
Rango Fuera de rango
0
0.41 (0.14-1.18)
0.25 (0.09-0.69)*
*P<0.001
• Debido a la gran proporción de pacientes fuera derango terapéutico y a la correlación entre status deanticoagulación y eventos podrían formularsealgunas hipótesis:– Es correcto continuar con esta metodología de
anticoagulación con heparina no fraccionada?
– Es incorrecto plantear que la heparina no fraccionadasubcutánea podría producir los mismos niveles deanticoagulación sin los inconvenientes logísticosderivados de la infusión?
SIA. Utilidad de la Heparina Sódica
– Es lógico pensar que deberíamos pensar en pasar a unrégimen de heparina de bajo peso molecularindependientemente del costo directo de éstas?
– Deberíamos formular un régimen operativo diferente ycompararlo al convencional, continuando con heparinano fraccionada por infusión contínua?
• TODAS ESTAS HIPOTESIS DEBERIAN SERTESTEADAS PROSPECTIVAMENTE EN UNDISEÑO APROPIADO PARA NUESTRAINSTITUCION.
SIA. Utilidad de la Heparina Sódica
Antitrombínicos directos en los SíndromesIsquemicos Agudos: ensayos clínicosAntitrombínicos directos en los SíndromesIsquemicos Agudos: ensayos clínicos
Hirudina
Bivalirudina
Argatrobán
InogratanEfegatrán
Hirudina
Bivalirudina
Argatrobán
InogratanEfegatrán
Hirsh, Lancet 1999Hirsh, Lancet 1999
Topol et alGUSTO IIa y IIbOASIS pilot y 2HELVETICA (PTCA)van de Bos (PTCA)TIMI-7HAS (PTCA)
Gold et al (Fase II)Herrman (PTCA)TRIM
Topol et alGUSTO IIa y IIbOASIS pilot y 2HELVETICA (PTCA)van de Bos (PTCA)TIMI-7HAS (PTCA)
Gold et al (Fase II)Herrman (PTCA)TRIM
Hirudina en la Angina Inestable e IMSEST:muerte, IAM a los 35 días
Riesgo relativo (95% I.C.) pRiesgo relativo (95% I.C.) pGUSTO-IIB (n=8.011)
OASIS-1 (n=909)
OASIS-2 (n=10.141)
TOTAL (n=19.061)
GUSTO-IIB (n=8.011)
OASIS-1 (n=909)
OASIS-2 (n=10.141)
TOTAL (n=19.061)
0 0.5 1 1.5 2 0 0.5 1 1.5 2
0.1
0.08
0.07
0.06
0.1
0.08
0.07
0.06
Hirudina + AAS Heparina + AAS Hirudina + AAS Heparina + AASReducción riesgo: 10%Reducción riesgo: 10%
0.90 (0.8-1.1)
Hiru. /Hep.% %
8.3 9.1
6.1 8.6
6.8 7.7
5.5 6.7
Hiru. /Hep.% %
8.3 9.1
6.1 8.6
6.8 7.7
5.5 6.7
SIAs sin elevación del ST
Tratamiento Antitrombótico
MEDICINA BASADA EN LAMEDICINA BASADA EN LA
EVIDENCIA EVIDENCIA
SIAs. Terapia Antitrombótica (1)
Clopidogrel Inmediato (300 + 75 mg / dia)
Heparina (i.v., HBPM) + antiplaquetarios
Clopidogrel Inmediato (300 + 75 mg / dia)
Heparina (i.v., HBPM) + antiplaquetarios
II IIaIIa IIbIIb IIIIII
ABB
Aspirina Immediata
B
A B C = GRADO DE EVIDENCIAI II III = INDICACIÓN
Terapia Antitrombótica (2)
Eptifibatide o Tirofiban para isquemiacontinuadao recurrente pese a ASA +Heparina,para pacientes de alto riesgo ypara aquellos con PCI planeada
Abciximab por 12-24 horas si se planeaPCI entro de las 24 hours
Eptifibatide o Tirofiban para isquemiacontinuadao recurrente pese a ASA +Heparina,para pacientes de alto riesgo ypara aquellos con PCI planeada
Abciximab por 12-24 horas si se planeaPCI entro de las 24 hours
II IIaIIa IIbIIb IIIIII