siklofosfamid dosis tinggi untuk anemia aplastik berat
TRANSCRIPT
Siklofosfamid Dosis Tinggi Untuk Anemia Aplastik Berat:
Follow-Up Jangka Panjang
Anemia anaplastik berat (SAA) merupakan kelainan sumsum tulang yang
mengancam nyawa yang dapat diterapi dengan transplantasi sumsum tulang,
terapi imunosupresif, dan siklofosfamid dosis tinggi. Di sini, kami melaporkan
follow-up jangka panjang pada 67 pasien SAA (44 belum mendapat pengobatan
dan 23 refrakter) yang diterapi dengan siklofosfamid dosis tinggi. Pada 10
tahun, kelangsungan hidup aktual keseluruhan adalah 88%, angka responsivitas
adalah 71% dengan sebagian besar total, dan event-free survival aktual adalah
58% pada 44 pasien yang belum pernah mendapat pengobatan. Pasien dengan
SAA refrakter setelah terapi siklofosfamid dosis tinggi tidak menghasilkan hasil
sebaik yang di atas; pada 10 tahun, kelangsungan hidup aktual keseluruhan,
respon, dan event-free survival aktual adalah 62%, 48%, dan 27% secara
berurutan. Siklofosfamid dosis tinggi merupakan terapi yang sangat efektif
untuk anemia anaplastik berat. Uji terkontrol acak yang besar akan diperlukan
untuk menetapkan bagaimana hasil siklofosfamid dosis tinggi dibandingkan
dengan transplantasi sumsum tulang atau regimen imunosupresif standar, seperti
antitimosit globulin dan siklosporin (Blood. 2010; 115:2136-2141)
Pengantar
Anemia anaplastik berat (SAA) yang didapat adalah sebuah kelainan sel
punca hematopoietik yang mengancam nyawa, yang bermanifestasi dengan
pansitopenia dan sel sumsum tulang yang hiposeluler.1,2 Pada sebagian besar
kasus, kegagalan sumsum tulang timbul dari kerusakan sel punca hematopoietik
akibat proses autoimun. Infeksi jamur merupakan penyebab utama kematian;
meskipun demikian, pendarahan, evolusi menjadi penyakit klonal (sindrom
mielodisplasia (MDS), leukemia, dan hemoglobinuria nokturnal paroksismal
(PNH), dan overload besi akibat transfusi merupakan penyebab lain dari
kesakitan dan kematian yang berat. SAA dapat mengenai semua umur, tetapi
lebih sering pada anak-anak dan dewasa muda. Transplantasi darah atau sumsum
tulang (BMT) dari donor saudara sekandung yang Human Leukocyte Antigen
(HLA) cocok dapat menyembuhkan sebagian besar pasien dengan SAA, tetapi
kurang dari 30% pasien memiliki saudara sekandung yang memiliki HLA cocok.
Terlebih lagi, hasil terbaik dengan BMT alogenik adalah pada anak-anak;
dewasa, terutama yang berusia lebih dari 40 tahun, kurang berhasil baik sebagai
hasil dari komplikasi penyakit graft-versus-host. Transplantasi donor alternatif
(donor yang tak berhubungan dan tidak cocok) juga berpotensi menyembuhkan
SAA, tetapi transplantasi seperti itu biasanya digunakan sebagai terapi lini
kedua karena angka morbiditas dan mortalitasnya tinggi.
Terapi imunosupresif juga merupakan terapi yang sangat efektif untuk
SAA dan biasanya merupakan terapi lini pertama untuk pasien SAA yang tidak
memiliki donor saudara kandung yang cocok atau yang bukan merupakan
kandidat yang baik untuk BMT. Regimen imunosupresif yang sering digunakan
terdiri dari globulin antitimosit dan siklosporin A (ATG/CsA). ATG/CsA akan
menginduksi respon hematopoietik pada 60%-70% SAA yang tidak terobati, dan
kemungkinan kelangsungan hidup 5 tahun berkisar antara 60% hingga 85%. 3-6
Meskipun demikian, sampai 40% pasien kadang mengalami relaps, dan
tambahan 10-40% pasien mengalami penyakit klonal sekunder. 3,4,7,8 Obat
imunosupresif tambahan telah ditambahkan pada platform ATG/CsA dengan
harapan dapat mengurangi relaps dan penyakit klonal sekunder, tetapi sejauh ini
tidak ada perbaikan yang dapat diamati.
Siklofosfamid dosis tinggi sangat imunosupresif dan telah berhasil
digunakan untuk mengobati SAA 9-13 dan penyakit autoimun berat lainnya 14-17
pada beberapa penelitian kecil. Sebuah studi perintis pada 10 pasien yang
diterapi dengan siklosfosfamid dosis tinggi menunjukkan bahwa pendekatan ini
memiliki potensi menyembuhkan SAA; 6 dari pasien tersebut ditindaklanjuti
selama 9 hingga 19 tahun pada waktu publikasi di tahun 1996, 9 dan keenam
pasien masih hidup dan bebas penyakit dengan hitung jenis normal selama 21
hingga 31 tahun setelah terapi pertama (R.A.B dan R.J.J, data yang tidak
terpublikasi, Juni 2008). Meskipun demikian, studi kecil lain yang
mengkombinasikan siklofosfamid dosis tinggi dengan CsA untuk pengobatan
SAA melaporkan angka infeksi jamur dan kematian awal yang tidak dapat
diterima, membatasi entusiasme untuk pendekatan ini. 13 Tujuan laporan ini
adalah untuk mendokumentasikan respon, kelangsungan hidup, dan tindak lanjut
jangka panjang pada pasien SAA dalam sebuah penelitian kohort besar (44
belum pernah mendapat terapi dan 23 refrakter pada satu atau lebih agen terapi
imunosupresif) yang diterapi dengan siklofosfamid dosis tinggi pada Universitas
John Hopkins sejak 1996.
Metode
Pemilihan pasien
Sejak Januari 1996, 44 pasien dengan SAA onset baru dan 23 pasien
dengan SAA relaps atau refrakter yang dirujuk ke Rumah Sakit Johns Hopkins
dimasukkan dalam protokol ini. Hanya pasien dengan penyakit berat yang
ditetapkan oleh kriteria Camitta yang memenuhi syarat: selularitas sumsum
tulang kurang dari 25% dengan dua dari tiga abnormalitas laboratorium: hitung
jenis neutrofil absolut kurang dari 0.5 x 109/L, hitung trombosit kurang dari 20 x
109/L, dan hitung jenis retikulosit absolut kurang dari 60.000. Anemia anaplastik
dianggap sangat berat (VSAA) jika pasien memenuhi kriteria untuk SAA dan
memiliki hitung jenis neutrofil kurang dari 0.2 x 109/L. Semua pasien diberi
informed consent untuk partisipasi dalam penelitian, yang disetujui oleh Badan
Institutional Review Board Universitas Johns Hopkins sesuai Deklarasi
Helsinki.
Kriteria eksklusi mencakup usia lebih dari 70 tahun, kreatinin serum
lebih dari 2.0 mg/dL, fraksi ejeksi jantung kurang dari 45%, atau adanya
keganasan lain yang mendasari kecuali telah sembuh. Wanita hamil, wanita usia
reproduksi yang tidak menggunakan kontrasepsi oral, dan pasien dengan anemia
Fankoni atau bentuk kongenital lain dari anemia anaplastik juga dieksklusi.
Semua pasien yang memenuhi syarat ditawarkan terapi dengan siklofosfamid
dosis tinggi. Pasien ini didaftarkan dan seleksi satu-satunya adalah untuk yang
lebih muda dari 30 tahun dengan donor saudara kandung dengan HLA sesuai,
untuk pasien tersebut kami merekomendasikan transplantasi alogenik sebagai
terapi awal.
Rencana terapi
Metode pemberian siklofosfamid dosis tinggi dan perawatan suportif
post-terapi telah sebelumnya digambarkan. Singkatnya, siklofosfamid pada dosis
50mg/kg berat badan ideal diberikan setiap hari selama 4 hari berturut-turut. 2-
merkaptoetana sulfonat intravena (10mg/kg) intravena untuk profilaksis sistitis
hemoragika diberikan 30 menit sebelum dan 3,6,8 jam setelah pemberian
siklofosfamid. Pada hari ke-10 (6 hari setelah dosis terakhir siklofosfamid),
semua pasien mendapat faktor stimulasi koloni granulosit (5mg/kg per hari)
hingga hitung jenis neutrofil 1.0 x 109 sel/L selama 2 hari berturut-turut.
Semua pasien mendapat antibiotik profilaksis yang mengandung
flukonazol (400mg/hari), norfloksasin (400mg/hari), dan valasiklovir (500mg
dua kali sehari) dimulai pada hari setelah dosis siklofosfamid terakhir dan
berlanjut sampai hitung jenis neutrofil melebihi 0.5 x 109 sel/L. Profilaksis
terhadap pneumonia akibat Pneumocystis carinii dengan sulfametoksazol
(800mg) dan trimetoprim (160mg) diberikan setiap Senin dan Selasa selama 6
bulan setelah terapi. Transfusi sel darah merah diberikan untuk mempertahankan
hematokrit di atas 0.25. transfusi trombosit diberikan untuk perdarahan atau
untuk menjaga nilai trombosit di atas 10 x 109/L. Antibakteri spektrum luas
dimulai dengan demam pertama dan disesuaikan dengan kultur. Pengobatan anti
jamur ditambahkan secara empiris untuk demam kedua.
Analisis statistik
Kelangsungan hidup (survival) ditetapkan sebagai waktu sampai
terjadinya kematian atau follow-up terakhir. Remisi total (CR) adalah mencapai
hitung darah perifer normal untuk usia dan jenis kelamin tanpa memerlukan
transfusi, faktor pertumbuhan hematopoietik, atau obat imunosupresif. Remisi
parsial (PR) adalah bebas transfusi darah tanpa normalisasi angka hitung darah
perifer. Kemungkinan kelangsungan hidup dan event-free survival (di mana
kematian, relaps, MDS/AML, BMT, dan terapi yang memerlukan PNH dianggap
sebagai event tersebut) diperkirakan menggunakan metode Kaplan-Meier.18
Interval kepercayaan 95% untuk perkiraan kemungkinan dihitung menggunakan
formula Greenwood. Kematian disensor dengan menggunakan waktu follow-up
terpanjang untuk analisis waktu hingga terjadinya remisi. Perkiraan analisis
risiko dilakukan sebagaimana telah dijelaskan sebelumnya. 19 Semua analisis
dilakukan dengan Stata, Versi6.0 (Stata Corp).
Hasil
Pasien dan karakteristik
Dari Maret 1996 sampai Juni 2008, 67 pasien SAA diterapi dengan
siklofosfamid dosis tinggi: 44 pasien belum pernah mendapat pengobatan (naif
pengobatan) dan 23 pasien mendapat minimal 1 terapi imunosupresif tradisional
yang terdiri dari baik ATG/CsA (n=21) atau CsA saja (n=2). Karakteristik
demografik dan penyakit pasien ditunjukkan oleh tabel 1. Pada kelompok yang
belum pernah mendapat pengobatan, 10 pasien diterapi untuk infeksi aktif pada
saat pemberian siklofosfamid. Dua pasien diterapi untuk infeksi jamur
sebelumnya dan 8 diterapi untuk infeksi bakteri. Dari pasien dengan SAA
refrakter, 3 diterapi untuk infeksi pada saat pemberian siklofosfamid, 2 infeksi
jamur, dan satu infeksi bakteri.
Toksisitas
Toksisitas dari siklofosfamid dosis tinggi serupa dengan yang
sebelumnya dilaporkan. Semua pasien mengalami alopesia transien, sebagian
besar mengalami mual dengan atau tanpa muntah yang menghilang pada hari-
hari setelah dosis terakhir siklofosfamid, dan sebagian besar pasien mengalami
sekurangnya satu episode neutropenia febris. Sistitis hemoragika memerlukan
irigasi kandung kemih berkelanjutan terjadi pada 2 (4.5%) dari 44 pasien naif
pengobatan dan tidak dialami oleh 23 pasien refrakter. Median durasi perawatan
di rumah sakit adalah 27.5 hari (rentang antara 1-330 hari) untuk pasien naif
pengobatan dan 28 hari (rentang antara 1-86 hari) untuk pasien SAA refrakter.
Telah ada 5 (11.4%) total kematian pada kelompok pasien naif pengobatan
(Tabel2); 4 di antaranya terjadi lebih dari 5 bulan setelah terapi dan masing-
masing terjadi pada pasien VSAA yang gagal merespon terhadap siklofosfamid
dosis tinggi. penyebab kematian meliputi komplikasi infeksi (n=4) dan
komplikasi dari transplantasi sumsum tulang yang tidak terkait (n=1).
Terdapat 8 (18.2%) kasus infeksi jamur berat di antara 44 pasien naif-
pengobatan, semuanya dalam 3 bulan; 3 di antara pasien tersebut meninggal,
sementara 5 sembuh. Insiden kumulatif terjadinya infeksi seperti itu, dengan
mempertimbangkan satu kematian yang terjadi dalam 2 bulan, adalah 21%.
Sebaliknya, 10 (43.5%) dari 23 pasien refrakter mengalami infeksi jamur berat
setelah siklofosfamid dosis tinggi; 5 dari antaranya meninggal dan 5 sembuh
(Tabel 3). Sembilan dari 10 infeksi jamur terjadi dalam 2 bulan pertama, juga
satu kematian, sesuai dengan insiden kumulatif infeksi jamur dalam 2 bulan
sebesar 39%. Meskipun demikian, satu infeksi jamur terjadi pada 34 bulan, 2
bulan setelah pengobatan terjadi satu relaps, membuat insiden kumulatif dalam
34 bulan menjadi 49%.
Perbaikan Hematopoietik
Untuk pasien naif-pengobatan, waktu median hingga timbul hitung jenis
neutrofil 0.5 x 109/L adalah 60 hari (berkisar antara 28-104 hari), waktu median
sampai pemberian transfusi trombosit terakhir adalah 117 hari (berkisar antara
26-240 hari), dan waktu median sampai pemberian transfusi sel darah merah
terakhir adalah 186 hari (berkisar antara 30-1784 hari). Pasien yang memerlukan
1784 hari untuk bebas transfusi adalah outlier; 6 pasien lain memerlukan lebih
dari 1 tahun untuk bebas transfusi (rentang 379-679 hari). Semua pasien yang
merespon lainnya bebas transfusi dalam 1 tahun setelah pengobatan. Untuk
pasien dengan SAA refrakter, waktu median untuk nilai hitung jenis neutrofil
0.5 x 109/L adalah 54 hari (berkisar antara 35 hingga 119 hari), waktu median
untuk transfusi trombosit terakhir adalah 103 hari (berkisar antara 51-751 hari),
dan waktu median sampai transfusi sel darah merah terakhir adalah 210 hari
(berkisar antara 63-796 hari). Untuk 24 pasien yang sejauh ini telah mengalami
CR, waktu median sampai CR adalah 20 bulan (berkisar antara 4 sampai 70
bulan).
Respon dan kelangsungan hidup pada pasien yang naif pengobatan
Kemungkinan aktual kelangsungan hidup 10 tahun untuk 44 pasien naif-
pengobatan adalah 88% (IK 95%, 75%-95%) dengan follow-up median 58 bulan
(berkisar dari 23-153 bulan; gambar1). Sebuah respon hematologik (bebas
transfusi) dicapai oleh 31 (70.5%) pasien (19 dari 24 dengan SAA dan 12 dari
20 dengan VSAA); 19(43.2%) mencapai CR dan 12 (27.3%) mencapai PR.
Waktu median untuk timbulnya respon adalah 5 bulan (rentang interkuartil 2-10
bulan). Angka kelangsungan hidup bebas kegagalan aktual adalah 58% (IK 95%,
40%-74%) pada 10 tahun (gambar 2). Komplikasi lambat penyakit/terapi
didokumentasikan di tabel 4. Dua pasien PR mengalami relaps 66 dan 80 bulan
setelah pengobatan. Satu dari kedua pasien ini (VSAA) telah sukses diterapi
kembali dengan siklofosfamid dosis tinggi. Dua pasien, keduanya SAA dan
tidak respon, telah mendapat MDS masing-masing pada 20 dan 70 bulan. Kedua
pasien ini masing-masing hidup sampai masin g-masing 26 dan 101 bulan: satu
pasien, usia 4 tahun, mendapat BMT alogenik yang tidak sesuai 24 bulan setelah
siklofosfamid dosis tinggi; pasien lain, usia 58 tahun, mengalami anemia
refrakter dengan sitogenetik normal dan bergantung pada transfusi sel darah
merah dan trombosit. Dua pasien (satu CR dan satu PR) memiliki lebih dari 20%
granulosit anchordefisien glikofosfatidilinositol dengan pemeriksaan flow
cytometry, tetapi tidak ada pasien memerlukan terapi atau menunjukkan adanya
gejala PNH (hemolisis intravaskuler, distonia otot polos, dan trombosis).20 Satu
pasien, seorang pria 47 tahun, mengalami kanker testis 6 tahun setelah
pengobatan. Ia bertahan hidup dan bebas penyakit setelah pembedahan dan
radiasi. Tidak ada keganasan lain dan tidak ada kasus nekrosis avaskuler.
Terdapat 6 pasien dengan donor saudara kandung yang HLA sesuai yang
memilih untuk mendapat siklofosfamid dosis tinggi sebagai terapi awal. Usia
median pasien ini adalah 40 tahun (berkisar dari 26-52 tahun), dan keenamnya
tetap hidup dengan follow-up median 44 bulan (berkisar dari 22-49 bulan).
Meskipun demikian, 2 pasien, seorang 26 tahun dan yang lain 52 tahun, tidak
respon terhadap siklofosfamid dosis tinggi dan mendapatkan transplantasi
alogenik pada 5 dan 30 bulan, setelah terapi awal; kedua pasien telah di-graft
dan bebas penyakit tanpa penyakit graft-versus-host. Empat pasien sisanya
dengan saudara kandung HLA sesuai tetap pada remisi (3 CR dan 1 PR) setelah
siklofosfamid dosis tinggi.
Respon dan Kelangsungan Hidup pasien refrakter
Kemungkinan kelangsungan hidup aktual untuk 23 pasien dengan SAA
refrakter adalah 61.8% (IK 95%, 40%-80%) pada 10 tahun dengan follow-up
median 63 bulan (rentang antara 1-141 bulan; gambar1). Respon hematologik
dicapai oleh 11 (47.8%) pasien. Waktu median sampai terjadinya respon adalah
11 bulan (rentang interkuartil 3-17 bulan). Kelangsungan hidup bebas kegagalan
untuk kelompok ini adalah 27.7% (IK 95%, 12%-53%) pada 10 tahun (gambar
2). Komplikasi lambat penyakit/terapi dicatat dalam tabel 5. Satu pasien
mendapatkan CR relaps dalam 70 bulan dan mendapat CR kedua lebih dari 2
tahun setelah pengobatan kembali dengan siklofosfamid dosis tinggi. Seorang
yang tidak respon didiagnosis MDS 40 bulan setelah terapi dengan
siklofosfamid dosis tinggi dan akhirnya meninggal akibat komplikasi BMT
alogenik yang tidak sesuai. Dua pasien, satu di antaranya memiliki 23%
granulosit PNH sebelum pengobatan dengan siklofosfamid dosis tinggi,
mengalami PNH simtomatik; 1 pasien tidak mengalami remisi setelah
siklofosfamid dosis tinggi dan meninggal akibat perdarahan intraserebral 63
bulan setelah terapi, dan yang lain mengalami PR lebih dari 6 tahun setelah
siklofosfamid dosis tinggi sebelum mengalami PNH simtomatik. Pasien ini
sekarang mengalami episode intermiten hemolisis intravaskuler, memerlukan
transfusi sel darah merah, dan sedang dipikirkan pengobatan dengan
eculizumab.
Pembahasan
Siklofosfamid dosis tinggi merupakan agen imunosupresif berat yang oleh
karenanya sukses digunakan sebagai terapi untuk anemia aplastik 9-11 dan
penyakit autoimun refrakter berat lainnya, 14,16,21,22 telah membuktikan efektivitas
pada BMT alogenik sebagai regimen pengkondisi dan profilaksis penyakit graft-
versus-host. Metabolisme Inaktivasi metabolisme siklofosfamid
bertanggungjawab atas sifat imunosupresif dan penjaga sel. Mekanisme utama
inaktivasi siklofostamid adalah dehidrogenase aldehid seluler (ALDH), terutama
famili isoenzim ALDH1.1 ALDH1, juga dikenal sebagai dehidrogenase
retinaldehid, diekspresikan paling banyak pada sel punca hematopoietik dan sel
lain yang memerlukan asam retinoid karena potensi proliferatif mereka. 1 Maka,
sel seperti itu resisten terhadap siklofosfamid, sementara limfosit yang
mengekspresikan sedikit ALDH1 masih sensitif terhadap efek sitotoksik
merekia.
Follow-up jangka panjang pada seri pasien SAA yang diterapi dengan
siklofosfamid dosis tinggi memastikan efektivitas pengobatan ini. Pada 10
tahun, angka kelangsungan hidup aktual keseluruhan adalah 88%, angka respon
71%, dan event-free survival adalah 58% pada 44 pasien SAA yang naif
pengobatan. Tidak ada kelainan klonal sekunder atau kematian pada pasien
tersebut. Satu pasien memerlukan lebih dari 4 tahun untuk mencapai bebas
transfusi komplit, meningkatkan kemungkinan bahwa pasien ini mengalami
remisi “spontan”. Meskipun demikian, data ini serupa dengan hasil BMT
alogenik dan ATG/GsA untuk mengobati SAA. Setelah terapi ATG dan
siklosporin, Rosenfeld melaporkan kelangsungan hidup keseluruhan selama 7
tahun adalah 55%; pada pasien dengan VSAA, 12 dari 48 meninggal dalam 3
bulan setelah terapi dibandingkan dengan 3 dari 74 pasien dengan hitung jenis
neutrofil lebih dari 0.2 x 109/L. Kami juga menemukan risiko kematian yang
lebih besar pada pasien VSAA (tabel 2), dengan 4 dari 5 kematian terjadi pada
20 pasien dengan VSAA. Kelangsungan hidup keseluruhan untuk 24 pasien naif
pengobatan tanpa VSAA pada seri kami adalah 96% dengan satu-satunya
kematian terjadi pada 18 bulan setelah pemberian siklofosfamid dosis tinggi.
terlebih lagi, hanya satu dari 44 pasien naif pengobatan meninggal pada 3 bulan
pertama setelah pengobatan. Jadi, fitur mielosupresif dari siklofosfamid dosis
tinggi tampaknya tidak mempengaruhi mortalitas dini.
Risiko relaps atau kelainan klonal sekunder pada pasien SAA yang naif
pengobatan adalah rendah setelah pemberian siklofosfamid dosis tinggi. Dalam
studi perintis awal kami mengenai siklofosfamid dosis tinggi, 7 dari 10 pasien
merespon terhadap terapi dan tidak ada yang relaps atau mendapatkan penyakit
klonal sekunder. 9 Dalam seri baru-baru ini, hanya 2 dari 31 pasien yang
merespon (6.5%) mengalami relaps; satu diantaranya telah mencapai remisi
sekunder berkelanjutan setelah terapi kedua. MDS/ leukemia adalah penyakit
klonal sekunder yang paling ditakutkan dapat berevolusi dari anemia anaplastik,
dengan monosomi 7 abnormalitas kromosomal paling umum mungkin timbul
pada pasien-pasien tersebut. 4,8,25,26 Pada kelompok naif pengobatan, 2 pasien
telah mengalami MDS: satu dengan sitogenetik normal dan yang lain dengan
monosomi 7. Tambahan 2 pasien pada kelompok naif pengobatan juga memiliki
sel PNH, tetapi tidak ada yang mengalami PNH klinis. Meskipun relaps dan
penyakit klonal sekunder jarang terjadi setelah BMT alogenik, relaps terjadi
hingga pada 40% pasien yang diobati dengan ATG/CsA dan MDS terjadi pada
3% dari 15% dari pasien tersebut. 3,6,27-29 Sebuah keuntungan potensial
siklofosfamid dosis tinggi dibandingkan dengan ATG/CsA adalah bahwa
mayoritas respon adalah total dan dan bahwa respon tidak bergantung pada
pemberian obat imunosupresif secara terus-menerus; lebih dari 40% dari pasien
naif pengobatan mengalami CR, dan tidak ada yang relaps atau mengalami
penyakit klonal sekunder.
Pasien dengan anemia aplastik berat refrakter kurang baik setelah terapi
siklofosfamid sosis tinggi; pada 10 tahun, kelangsungan hidup aktual, respon,
dan event-free survival aktual adalah 62%, 48%, dan 27% secara berurutan.
Toksisitas siklofosfamid dosis tinggi juga lebih tinggi pada kelompok ini dengan
angka kematian dini 17% dan 44% risiko infeksi infasif jamur pada kelompok
ini. Hasil yang kurang baik ini mungkin multifaktorial; pasien tersebut lebih
berat ditransfusi, lebih mengalami imunosupresi, dan telah memiliki durasi
penyakit yang lebih lama. Meskipun demikian, event-free survival dalam 10
tahun yang bernilai 26% menunjukkan bahwa sama dengan BMT alogenik yang
tidak terkait atau tidak cocok 30 atau terapi imunosupresif berulang kali, 31,32
siklofosfamid dosis tinggi dapat menyelamatkan pasien dengan SAA refrakter.
Penggunaan siklofosfamid dosis tinggi sebagai terapi primer SAA telah
menjadi kontroversi. Secara khusus, sebuah uji acak kecil yang membandingkan
siklofosfamid dosis tinggi dan ATG/CsA menemukan angka infeksi jamur
invasif yang sangat tinggi pada lengan siklofosfamid dosis tinggi. 13 Mungkin
bahwa inklusi CsA pada siklofosfamid, tidak adanya faktor stimulasi koloni
granulosit profilaktik dan pemberian anti jamur, dan atau jumlah sampel yang
kurang (hanya 15 pasien diberi siklofosfamid dosis tinggi) dapat berpotensi
menyebabkan adanya nilai infeksi jamur yang tinggi pada studi ini. Pada seri
kami, 8 pasien naif pengobatan mendapatkan infeksi jamur invasif setelah terapi;
3 dari mereka meninggal, tetapi 5 mengalami penyembuhan total dan masih
pada remisi. Insidensi infeksi jamur dan kematian yang terkait pada seri kami
adalah kurang dari yang dilaporkan setelah terapi dengan ATG/Csa.4 Persetujuan
terbaru mengenai agen antijamur yang kurang toksik dan lebih efektif (contoh:
voriconizole, caspofungin, dan posiconazole) mungkin mengurangi morbiditas
dan mortalitas terkait terapi untuk pasien dengan aplasia berat yang memanjang.
Dapat dibayangkan bahwa pemilihan pasien lewat dasar rujukan kami atau lewat
klirens asuransi dapat menyumbang angka kelangsungan hidup keseluruhan dan
angka kelangsungan hidup tanpa kejadian penyakit kami yang tinggi; meskipun
demikian, semua pasien yang memenuhi suarat ditawari pengobatan dengan
siklofosfamid dosis tinggi. Prediktor terbaik kelangsungan hidup pada anemia
aplastik adalah keparahan penyakit, dan presentase pasien dengan VAA pada
kohort naif pengobatan kami adalah sebanding dengan seri publikasi lainnya
mengenai imunosupresi untuk SAA . 3,4,33 Terlebih jauh, anak-anak dengan SAA
cenderung memiliki hasil yang lebih baik setelah terapi imunosupresif daripada
dewasa. Usia median dari kohort naif pengobatan kami adalah 32 tahun, lebih
tua daripada seri mengenai imunosupresi yang paling sering dipublikasikan. 4,6,33,34
Kesimpulannya, siklofosfamid dosis tinggi merupakan terapi kuratif
potensial dan efektif untuk pasien SAA yang belum pernah mendapat
pengobatan. Kematian dini sekunder terhadap infeksi jamur setelah
siklofosfamid dosis tinggi dalam studi kami tidak lebih tinggi daripada yang
telah dilaporkan setelah ATG/CsA. Relaps dan penyakit klonal sekunder dapat
terjadi pada sebagian kecil pasien, tetapi sekitar 60% pasien mendapatkan
penyembuhan hematopoietik yang tahan lama dan tidak membutuhkan agen
imunosupresif selanjutnya. Siklofosfamid dosis tinggi kurang efektif untuk
pasien SAA refrakter, tetapi respon tahan lama timbul pada sekitar seperempat
pasien ini. Karena SAA merupakan penyakit langka, studi multi institusional
besar yang membandingkan siklofosfamid dosis tinggi dengan terapi
imunosupresif tradisional akan diperlukan untuk menentukan pendekatan terbaik
untuk mengelola pasien SAA yang bukan kandidat yang ideal untuk BMT
alogenik.
Tabel 1. Karakteristik pasien
Karakteristik Pasien naif-pengobatan
(n=44)
Pasien yang kambuh
(n=23)
Pria/wanita 22/22 8/15
Usia median saat pengobatan,
tahun (kisaran)
32 (2-68) 34 (6-63)
Etiologi
Idiopatik
Obat-obatan
Hepatitis
Virus Epstein-Barr
Kehamilan
Kimia
35
1
6
1
1
0
22
0
0
0
0
1
Jumlah neutrofil, x 109 sel/L 0,24 0,29
SAA/VSAA 24/20 17/6
Tabel 2. Penyebab kematian pada kohort pasien naif-pengobatan
Usia,
tahun
Jenis
kelamin
Severitas Survivalitas setelah
siklofosfamid dosis
tinggi, bulan
Penyebab kematian
45 Laki-laki VSAA 5 Curiga sepsis fungal
47 Perempuan VSAA 5 Bronkhioloitis obliteran dengan
bentukan pneumonia
16 Perempuan VSAA 8 Sindrom distress respirasi setelah
BMT
8 Perempuan SAA 18 Curiga sepsis fungal
52 Perempuan VSAA 2 Curiga sepsis fungal
Tabel 3. Penyebab kematian pada pasien dengan SAA refrakter/kambuhan
Usia,
tahun
Jenis
kelamin
Severitas Survivalitas setelah
siklofosfamid dosis
tinggi, bulan
Penyebab kematian
35 Perempuan VSAA 9 Curiga sepsis fungal
19 Laki-laki VSAA 1 Curiga sepsis fungal
58 Perempuan SAA 46 GVHD setelah BMT
38 Perempuan SAA 36 Curiga sepsis fungal
27 Laki-laki SAA 63 Perdarahan serebral
12 Perempuan VSAA 2 Sepsis bakterial
56 Perempuan VSAA 2 Curiga sepsis fungal
56 Laki-laki VSAA 2 Sepsis bakterial
Tabel 4. Komplikasi lambat pada 44 pasien naif pengobatan setelah pemberian
siklofosfamid dosis tinggi
Respon lengkap
(n=19)
Respon parsial (n=12) Tidak respon (n=13)
Relaps 0 2 (1 VSAA, 1 SAA) N/A
MDS 0 0 2 (1 VSAA, 1 SAA)
BMT 0 0 3
PNH klinis 0 0 0
Kematian 0 0 5 (4 VSAA, 1 SAA)
Tabel 5. Komplikasi lambat dari 23 pasien refraktori/kambuhan setelah siklo-
fosfamid dosis tinggi
Respon lengkap
(n=5)
Respon parsial (n=6) Tidak respon (n=12)
Relaps 1 (SAA) 0 N/A
MDS 0 0 1 (VSAA)
BMT 0 0 1
PNH klinis 0 1 (SAA) 1 (SAA)
Kematian 0 0 8 (5 VSAA, 3 SAA)