Simetidin

Filiz HINCAL (*)

Özet Simetidin özgül, kompetitif bir histamin H2 - reseptörü an-

tagonistidir. Bazal ve gece gastrik asit salgısı ile histamin, pentagast­rin, kafein, insülin ve besinle, stimüle edilmiş gastrik asit salgısını et­kin bir şekilde inhibe eder. Bu makalede, farmakolojik özellikleri, kli·

nik kullanımı ve yan etkileri ile ilgili bilgiler derlenmiştir.

CIMETIDINE

Summary : Ciınetidine has been established as a specific -compe­

titive histamine H2 - receptor antagonist and shown to be an effective inhibitor of hasal and nocturnal gastric acid secretion and acid secre­tion stimulated by histamine, pentagastrin, caffeine, insulin and food. In this article pharmacological properties, clinical indications and ad­verse effects of cimetidine have been reviewed.

GİRİŞ

Simetidin histamin H2-reseptö­rü antagonisti bir ilaçtır. Gastrik asit salgılanmasında kuvvetli inhi­bitör etkiye sahiptir.

Histamin vucutta yaygın olarak bulunur ve başta kan basıncında

düşme, düz kaslarda kontraksiyon ve gastrik asit salgılanmasının sti­mülasyonu olmak üzere çeşitli biyo­loJik etkilere sahiptir (1-3). 1937' lerde sentez edilen ilk antihistami­nikler bu etkilerin bazılarını inhi­be ederler, fakat bazılarını etkile­mezler (4). Bu durum, histaminin

etkilerinin iki tip reseptör aracılığı

ile olduğunu düşündürmüştür (5).

Bu yaklaşımdan hareketle ve hista­

min formülünün modifiye edilmesi

ile H2 -reseptörü antagonisti üç mad­de burimamid, metiamid ve simeti­din sentez edilmiştir. Bu Uç madde histaminin gastrik asit salgısını sti­müle edici etkisine karşı kuvvetli inhibitör aktivite gösterirler. Ancak, 1972'lerde geliştirilen burimamid'in oral etkinliği azdır (6). 1973'd~ sen9 tez edilen metiamid (7). ora:ı ola­rak etkin olmakla beraber agranulo­sitoz yapıcı etkiye sahiptir (8). 1975'de geliştirilen siınetidin ise, metiamid'in toksik etkisinden so­rumlu tutulan tioüre grubuna sahip olmayan bir kimyasal yapıda sentez edilmiş bir histamin analogudur (9). Bu son madde bugün lOO'den fazla ülkede, özellikle duodenal ül­ser tedavisi ve Zollinger-Ellison sendromu tedavisinde kullanılmak­

tadır (10).

(*) H.Ü. Eczacllık Fakültesi, Analitik Toksikoloji ve Bromatoloji Bölümü Öğretim Görevlisi, Hacettepe - Ankara.

5

6

CH2SCH2CH2NH.~-NHCH3 s

Şekil 1. Histamin ve H 2 - Rese9tör Antagonistlerinin Kimyasal

Yapıları

HİSTAMİN

METİAMİD

SİMETİDİN

FORMÜL

GÖRÜNÜM

pK,

ÇÖZÜNÜRLÜK

PARTİSYON KATSAYISI

SUDAKİ STABİLİTE

Renksiz, kristaller, E.N. 141 - 142"C

7.09 (25°C'de ve 0.1 M KCl içinde), mono asi dik bir bazdır. İmidazol halkasından protonlanır.

Suda; 25°C'de 6.15 mg/ml, 37°C'de 11.4 mg/ml (pH 9.3 vermek üzere)' dir. 24°C'de metanolde 141 mg/ml, asetonitrilde ise 2.7 rng/ml'dir. Dilüe HCl ile nötralize edildiğinde suda­ki çözünürlüğü büyük ölçüde artar. (25°C suda 149 mg/ml, 24°C meta­nolde 109 mg/ml).

37°C'de ve pH 9.2'de (C0k,. 001 /C,0

olarak) 2.5'dur.

pH: 7 sulu çözeltileri oda sıcaklı­

ğında en az 7 gün dayanıklıdır. Asit çözeltileri (pH< 2) dayanıklı olma­yıp guanilüre türevleri vermek üze­re hidrolize uğrarlar.

Tablo 1. Simctidin'in Fizikokimyasal özellikleri (11, 12)

KİMYASAL YAPISI VE FİZİKOKİMYASAL ÖZELLİKLERİ

Şekil 1 'de simetidin'in kimya­sal yapısı, diğer iki H2 - reseptörü antagonisti ve histaınininki ile bir­likte görülmektedir. Fizikokimya­sal özellikleri ise Tablo 1 'de özet­lenmiştir.

FARMAKOKİNETİGİ

Oral kullanımı takiben % 70-85'i incebarsaklardan hızla absorbe edi­lir. Aç karnına 200 mg alımdan sonra 45 - 120 dakika içinde 0.7 -1.14 µg/ml konsantrasyonda kan doruk düzeyine ulaşır (13,14). Plaz­ma proteinlerine o/o20 oranında

bağlanır (12). Verilen doz ile kan doruk konsantrasyonu ve eğri al­tındaki alan (kan konsantrasyonu -zaman eğrisi) arasında iyi bir ko­relasyon vardır (14,15). Vücutta bi­rikmez ve kullanım esnasında biyo­yararlanımı değişmez (14). Antasit­lerle birlikte kullanımı biyoyarar­lanımını etkilemez 16). Besinle alınması doruk konsantrasyon za­manını değiştirir (17,18), fakat ge­nel biyoyararlanımında bir fark olmaz (14).

Gerek oral, gerekse i.v. kulla­nımı takiben yapılan kan konsant­rasyonu analizleri ilacın büyük bir dağılım hacmine (52.3 L) sahip ol­duğunu ve bu dağılımın iki kom­partmanlı kinetik bir modele uy-

duğunu göstermiştir (19). Eliminas­yon yarı ömrü iki saattir. Ana it­rah yolu böbreklerdir, az bir kısmı feçesle atılır. Verilen dozun o/o70'i idrarla değişmeden atılır, o/ol0-20'si sulfoksit metabolitine dönüşür. Bu metabolitin oluşumu, veriliş yolu ve dozundan bağımsızdır (13,19).

Simetidin'in absorbsiyon dere­cesi, nitel ve nicel yönden meta­bolit oluşumu ve eliminasyon yolu ve hızı gerek sıçan ve köpek de, ge­rekse insanda farklılık göstermez (19).

FARMAKOLOJİK ETKİ MEKANİZMASI

Histaminin kobay atriyumu ve sıçan uterusundaki etkileri H2 -re­septörleri aracılığı ile olur ·(6). Si­metidin'in bu reseptörlerin özgül kompetitif antagonisti olduğu yine kobay atriyuınu (KB=7.9Xl0-7M) ve sıçan uterusunda (B=8.1XI0-7M) yapılan -in vitro çalışmalarla gös­terilmiştir (20). Veriler, bu etki­lerin 0- adrenerjik reseptörler, his­tamin H 1-reseptörleri ya da muska­rinik reseptörler ile önemli bir et­l~ileşimi olınadığını belirlemektedir.

Simetidin i.v. veya oral verildi­ğ-inde, histaminle stimüle edilmiş gastrik asit salgısını, dozla ilişkili olarak inhibe eder (6,20). Sıçanda rlo50 inhibisyon (ID50 ) 1.37 µmal/kg, ı.v. dozla sağlanır ve bu değer diğer türlerde elde edilenden önem­li farklılık göstermez. Köpekte 2Qµmol/kg oral dozla %90 inhibis­yon elde edilir (20). Pentagastrinle stimüle edilmiş gastrik asit salgısı da simetidin ·ue inhibe olur. Ve bu, gastrinin etkisinin gastrik mukoza­daki endojen histaminin salıveril­mesi yolu ile olduğu hipotezini de destekler (20,21). İnsanda lOOmg/saat dozda i.v~ verilen simetidin pen­tagastrin veya histaminle stimüle edilmiş gastrik asit salınımı %91 oranında inhibe eder(l3). IOµmol/kg

8

oral doz o/o50 inhibisyona sebep olur (9,20). Histamin H 2-reseptörü antagonistleri pepsin ve gastrik sı­vı hacimlerini de azaltırJar. Bu nedenle terapötik yararları sa­dece gastrik asidin inhibisyonu sonucu değil, fakat toplam gastrik sıvı salgılanması üzerine kombine etkilerin sonucudur (22). Böylece simctidin gerek spontan, gerekse besinle veya histamin, pentagastrin, insülin, kafein gibi stimülanlarla stimüle edilen gastril~ asit salınımı­nı oral veya i.v. yolla inhibe eden bir ilaçtır (13, 15, 23).

Simetidin kolinerjiklerle stimüle edilmiş salgılanma üzerine az etki­lidir (20). Antikolinerjiklerle bir­likte kullanımının aditif bir etkisi yoktur (24, 25).

Gastrik salgılanmayı inhibe ediK ci dozlarda diğer fizyolojik sistem­ler üzerine etkisizdir (12, 26, 27). Pankreatik enzimleri ve safra asit­lerini etkilemez (28). Gastrointesti­nal motilite üzerine etkisi yoktur, gastrik boşalınayı veya alt özefagal sfinkter fonksiyonunu etkilemez (28, 29). H 2-reseptörleri kardiovas­küler sistemde de mevcuttur (30) , fakat asit salgılanmasını inhibe eden dozlarda sinıetidin'in bu sis­tem üzerine etkili olmadığı gösteril­miştir (31). Ancak yüksek dozları ile vazodilatasyon ve hipotansiyon görülebilir.

KLİNİKTE KULLANIMI

Siınetidin'in ana kullanım yeri duodenal ülser ve Zollinger-Ellisori sendromudur. Ayrıca_ gastrik ülser, özafagitis tedavisinde, stres ülser­leri ve üst gastrointestinal kana­maların önlenmesi ve tedavisiyle pankreatitis'de etkili olduğu bil­dirilmiştir (27). IOO'den faı;!a ülke­de kullanılmakta olan simetidin'in FDA tarafından onaylanmış kulla­nımı ise sadece Zollinger ~ Ellison

sendromunda uzun süreli kullanım,

duodenal ülserde 6 - 8 haftalık kısa

süreli kullanım ve yeni olarak duo­

denal ülser proflaksisi için (yatar­

ken 400 mg) kullanım şeklindedir

(32, 33).

Mutat kullanım dozu günde 3

kez 200 mg ve yatarken 400 mg 0lup

gerekirse 1.6 - 2 g/gün'e kadar çıkı­

labilir. Tedavi en az 4 hafta sürey·­

le uygulanır. İdame dozu 400 mg' -

dır. İ.v. dozu 4 - 6 saat arayla 200

mg'dır. 100 mg/saat hızda 2 saat sü­

reyle veya 75 mg/saat hızla devam­

lı olarak i.v. infüzyonla da verilebi­

lir.

Duodenal Ülser :

Duodenal ülser yaygın bir has­

talıktır. Tedavide yaklaşımların' ço­

ğu gastrik asit salgılanmasını azalt­

maya veya nötralize etmeye yöne­

liktir. Antikolinerjikler, gerek gast­

rik asidin inhibisyonu, gerekse

semptomların giderilmesi ve ülser

lezyonunun iyileştirilmesinde tok­

sik dozlarda bile çok başarılı değil­

dir (34). Antasit kullanımının et­

kinliği konusunda görüşler değişik­

tir. Antasit kullanımının ülser lez­

yonunun iyileşmesini arttırdığı, fa­

kat bunun semptomların giderilme­

si ile korelasyon göstermediği bil­

dirilmiştir (35). Buna karşılık ge­

rek normal kişilerde, gerekse duode­

nal ülserlilerde gastrik asit salgı­

lanmasının patent inhibitörü oldu­

ğu gösterilen simetidin (36) son yıl­

larda peptik hastalıkların tedavisi

için umut verici bir ilaç olarak bü­

yük ilgi görmektedir. Çift kör kont­

rollü birçok çalışmada toplam 437

hastaya simetidin, 340 hastaya pla­

sebo verildiğinde iyileşme oranının

simetidin ile o/o 70, plasebo ile %35

civarında olduğu görülmüştür (37 -

45). Bu iyileşme oranı günlük 0.8 -

2 g'lık dozlar için farklılık göster­

mez, ancak o/o 70 oranında iyileşme

snğlamak için en az 3 - 4 haftalık

tedavi gereldr, ağrı giderici etki ge­

nellikle ilk haftada başlar (37). Di­

ğer taraftan yoğun antasit tedavisi

ile simetidin tedavisi arasında

önemli fark olmadığı, ancak antasit

alanlarda diyare görüldüğü de ileri

sürülmüştür (46, 47).

Duodenal ülser kronik olaraK

nükseden bir hastalık olduğundan

simetidin ile tedaviyi takiben nük­

setme oranı önem taşır. Çeşitli

araştırmalarda, yatarken 400 mg

veya 2X400 mg/gün dozda idarr

tedavisi ile nüksetme oranının pla­

sebodan önemli ölçüde düşük ol­

duğu gösterilmiştir (45, 48 - 50). Bu­

nunla beraber 6 haftalık standart

bir simetidin tedavisini takibeden

bir yıl içinde nüksetme oranının

o/o80'e kadar çıktığ1 bildirilmiştir

(51, 52).

Gastrik Ülser

Sinıetidin'in gastrik ülSerdeki

etkinliği konusunda çelişkili yayın­

lar vardır. Bazı çalışmalar simeti­

din 'in plaseboya kıyasla %100'den

fazla oranda etkin olduğunu göste­

rirken (53, 54), bazıları plasebo ya

da antasit tedavisinden farklı bir

d-ı.;ı.rum gözleınemişlerdir (55, 56).

Bu çeli.5kilerin spontan iyileşmenin

ülkeler arasındaki farklılığına, si­

gara ve içki içme alışkanlıkları ile

hasta bakım sistemlerinin farklılı·

ğına bağlı olabileceği, ancak yine

de 1.0 - 1.2 g/gün dozda 4 - 6 hafta

tedavi ile iyile.5me oranının %60 - 80

olduğu iddia edilmiştir (27). Bir yıl

içinde nükse~e olabildiği fakat

idame dozunun yararlı olduğu ileri

sürülmüştür (57, 58).

Yeni klinik çalışmalar simeti­

din'in stresli hastalarda proflaktik

olmadığını Vurgulamaktadır (59 -

61). Gastrik ülserlerde gastrik mu·

koza permeabiÜtesinin artışının Ö·

nemli bir faktör olması bu konuda

.9

etken olabilir. Bu tip vakalarda an­tasitlere karşı üstünlüğü olmadığı,

proflaktik kullanımdaki başarısız­

lığın ölüme kadar gidebildiği bil­dirilmiştir. Kullanımda mutlaka gastrik pH'nın kontrol edilmesinin gerekli olduğu ileri sürülmüştür (61).

Zollinger • Ellison Sendromu :

Zollinger - Ellison sendromu patolojik bir hiperasidite sendro­mudur. Bugüne kadar cerrahi mü­dahale dışında hiçbir tedavi etkin olmamıştır. Genellikle total gast­rektomi ile tedavi edilir. Buna rağ­men komplikasyon ve ölüm oranı

yüksektir (62). Simetidin tedavisi­nin özellikle yaşlı hastalarda bu riskleri engellediği ve total gastrek­tomi için ilk kez bir alternatif ola­rak ortaya çıktığı ileri sürülmekte­dir (63) .

PREPARATLARI

Simetidin 200 - mg'lık tabletleri, 200 mg/5 mı konsantrasyonda şu­

rubu ve 200 mg/2 ml'lik ampulleri halinde tüketime sunulmuştur. Si­metidin h idroklorürün kullanım sü­resi iki yıldır. tntravenöz infüzyon sıvılarında kimyasal olarak dayanık­lıdır (64).

TOKSİSİTE ~ YAN ETKİLER

Simetidin toksisite derecesi dü­şük bir ilaçtır. Köpeklerde oral LD50 değeri 2.6 g/kg'dır (65). İnsan­larda 12 - 24 g'lık dozların tolere edilebildiği, gelişen toksisite belirti­lerinin 24 saatte ortadan kaldıra­

bildiği gözlenmiştir (65 - 69). Aşırı

doz alımlarında sersemlik, konfüz­yon, oryantasyon bozukluğu ve baş­dönmesi gibi santral sinir sistemi bozukluğu belirtileri, terleme ve yüz kızarması görülür. İlacın vü­cuttan uzaklaştırılması ve sempto-

10

matik tedavi şeklinde genel tedavi uygulamaları başarılıdır.

Simetidin'in kullanıma girişin­den kısa süre sonra A.B.D., Kana­da ve Avrupa'da 1700 kişi üzerinde yapılan çift kör, kısa süreli araş­tırmalar, ilacın kesilmesini gerek­tirmeyen bazı yan etkilerin varlı­

ğını göstermiştir (70). Bunlar, pla­sebo ile aynı sıklıkta görülen baş­ağrısı, başdönmesi, yorgunluk his­si, yüzde kızarma, cilt döküntüleri, ishal, kabızlık ve adale ağrısı gibi etkilerdir. Buna karşılık son yıllar­da bazı daha önemli yan etkiler in varlığını gösteren yayınlar yapıl­

mıştır.

Santral Sinir Sistemi Toksisitesi :

Bu konuda çok sayıda vak'a bildirilmektedir. En çok görülen şekli sersemlik, başdönmesi, konuş­ma bozukluğu ve terleme ile birlik­te görülen konfüzyon veya delir­yumdur (71 - 76). Ayrıca görme ha­lusinasyonları, depresyon ve lwma bildirilmiş ise de (77 - 81), bunla­rın i.v. doz ve ileri yaşla ilgili ol­duğu sanılmaktadır. Simetidin kul­lanımı ile kesin ilişkisi gösterilen sadece mental konfüzyondur. Fa­kat serum düzeyi ve beyin - omuri­lik sıvısı/serum oranı ile ilişkisi şimdilik kesin değildir, daha ileri kontrollü verilere gereksinim var­dır. Ayrıca yüksek doz, ileri yaş, renal bozukluk, karaciğer bozuk­luğu ve psikiyatrik hastalık mev­cudiyeti de mental konfüzyon ris­kini arttırmaktadır.

Endokrin Sistem Toksisitesi

Metabolik kararsızlığı olanlar­da hiperglisemi ve h iperosmolar nonketotik koma bildirilmiştir (82, 83). Normal kişilerde glikoz tole­ransını azalttığını gösteren veriler varsa da (82) doğrulanmamıştır (84).

Libido azalması ve impotens vak'aları görülmüştür (85 - 87). üze­rinde yapılan çeşitli yorumlara rağ­men (88,89) kesin mekanizma bi­linmemektedir. Sperm sayısında da görülen önemli azalmalar nedeniy­le genç erkeklerde uzun süreli kul­lanımın fertilite üzerine etkilerinin kontrollü çalışmalarla aydınlatılma­sına gereksinim vardır.

Kadınlarda yüksek prolaktin düzeyleri ile birlikte galaktorea bil­dirilmiştir (90, 91). Erkeklerde proc

laktin düzeyinde artma ile veya artına olmaksızın jinekoınasti gö­rülmektedir (90, 92, 93). Ancak, bu­nun önemli bir klinik sorun olma­dığı, ilacın kesilmesi ile düzeldiği

ileri sürülmektedir (93, 94).

Hematolojik Toksisite .:.

Çok sayıda agranulositoz, pan­sitopeni vak'ası bildirilmiştir (95 -109). Bu etkilerin kemik iliğindeki

H2-reseptörlerinin inhibisyonu ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür.

Fakat bu vak'aların bazılarından

hazırlanan kültürlerde yapılan in vitro çalışmalar simetidin'in kemik iliği hücrelerinde büyüme inhibis­yonu yapmadığını göstermiştir (96, 104). Vak'aların hiçbirinde etkinin simetidin ile ilişkili oldu~u kesin olarak gösterilmiş değildir. Bunun­la beraber incelenen 14 vak'anın

6'sında simetidin kullanımı ile za­mansal ilişki vardır (99 - 101, 105 -108).

Simetidin'in otoinınıün hemoli­tik anemiye sebep olduğu, fakat bunun ilacın kesilmesi ile geriye döndüğü gözlenmiştir (110).

Kardiovasküler Toksisite :

Bazı hastalarda ağır bradikardi görülmüştür (111 - 114). 5 vak'adan 2'sinde ilaç tekrarlandığında bra­dikardi tekrarlamıştır (112, 113),

Hızlı i.v. infüzyon ile 2 hipotansiyon vak'ası bildirilmiştir (115), fakat kısa süreli uygulama ile aynı durum görülmemektedir.

Gastrointestinal Toksisite

4 - 6 hafta süreyle sinıetidin a­lanlarda SGOT'da hafif artma gö­rülmekte ise de bu artış plasebodan farklı değildir (79, 116). Vak'aların

hiçbirinde diğer karaciğer fonksi­yonlarında anormallik gözlenmemiş­tir (70), bu nedenle ilacın kesil­mesine gerek yoktur. Diğer taraf­tan ilacın tekrarlanması ile tekrar­layan ağır karaciğer fonksiyon bo­zuklukları tarif edilmiştir (117, 118). Bunlar nadir görülen aşırı duyar­lık vak'aları olarak nitelendiril­mekte olup bu gibi durumlarda ila­cın kesilmesi gerekir.

İlacın ani kesilmesi ile duode­nal, özefagal ve gastrik ülserlerde perforasyonlar olduğunu gösteren veriler vardır (119 - 122). Ancak,

bunların doğrudan simetidin ile ilişkili olduğu veya başka tedavi uygulamaları ile de aynı sonucun alınabileceği konusu aydınlatılmış

değildir.

İlaçla tekrarlayan a~ır bir ishal vakası bildirilmişti.r (123). Siıneti­

din kullananların, malabsorpsiyona bağlı önemli Vitamin B12 eksikliği

riski altına girebilecekleri bunun kristal Vitamin B12 testleri ile sap­tanamayacağı ileri sürülmektedir (124).

Böbrek Toksisitesi :

Simetidin kullanımı ile böbrek fonksiyonlarında bozulma olmaksı­

zın serum kreatinin düzeylerinde artma görülebilir (125). Buna kar­şılık geçici böbrek fonksiyonu bo­zukluğu vak'aları da bildirilmiştir

(126).

11

Dermatolojik Toksisite ;

Stevens - Johnson sendromu, psoriasis ve ilaçla tekrarlayan dev ürtiker olguları gözlenmiştir (127 -129).

Dit';cr Toks.ik Etkiler :

Terınoregülasyon merkezinde H 2 -reseptörlerinin bloke edilmesine bağlı olduğu sanılan ateş yükselme­si vak'aları bildirilmiştir (101, 130, 132).

H 2-reseptörlerinin T-lenfosit-lerde de bulunması nedeniyle si­metidin'in irnınün cevabı değiştire­

bileceği ileri sürülmüştür (133) .. A.n­cak bu konuda henüz yeterli veri yoktur.

İlaçlarla Etkiic::ne :

Simetidin varfarin ve benzeri oral antikoagülanların klerensini azaltır, sonuçta hipoprotrombinc­mik etkinin potansiyalizasyonuna se­bep olur (134,135). Bu etkinin ka­raciğer mikrozoınal cnZiınlerinin

inhibisyonuna bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Niteldm simetidin, sı­

çanda hekzobarbital uyuma zama­nını ve aminopirin yarı ömrünü doza bağlı olarak önemli ölçüd'.:! uzatır (136). Benzer etkiler ben­zodiazepin'lerle de gösterilmişlir

(137 - 139). Böylece simetidin'in en­ziın inhibisyonu yapıcı etkisi bu enzimlerle· metabolize edilen çeşitli

diğer ilaçlar için de önem taş1n1ak­tadır.

Siınetidin ve Kanser :

Simetidin ~le gastrik karsino­ma arasında bir ilişkinin varlığı

konusunda tartı,5malı yayınlar var­dır. Bazı araştırıcılar, simetidin te­davisi altındaki gastrik ülserli has­talarda- ülser lezyonunun iyileşme­si ve semptomların giderilmesi rie­deniyle gözden kaçabilen gastrik karsinoma vak'alarına dikkati çek'"

12

mişlerdir (140 - J.43). Nitekim bacı

h:ıJlerde gastrik kanser ile iyi huy­lu gastrik ülserlerin birbirinden ayırımının güç oldu'.}u bilinmekte­dir. (14). Du nedenle simetidin te-

de· tanı

davi:;;inin temeldeki neoplastit ğiŞikliği ınaskeleyerek uygun ve tedaviyi geciktirdiği ileri sürül-ınckteclir.

Diğer taraft:J.n sin1eUd:n kin1-yasal yapısı itibariyle nitrozolan­ınaya Eygun bir amin bileçlğiclir.

Nitekim simetidinin nitr:J:zo tü­revi b:ı.zı türlerde direkt olarak lo­kal gastrik karsinojen oldu}u SJ.11-

tanan 1-J - nıetil - N'-nitro-N-niLrozo guanidin (TuINl"JG) ile yapısal bci1-zerlik gösterir (145). Ayrıca simeti­din'in sebep olduğu ınide plI'sı de­ğişikliği, mide sıvısında yül;;:sek oranda nitrit ile nitratları nitritc metabolize eden bakterilerin bu­lunmasını, dolayısıyla nitro;:-;amin oluşumunu arttıracak uygun bi:r oı -tan1 sağlamaktadır (146). Ancak :N·­

nitrozo simetidin'in olu5umunun in vitro olarak gösterilmi~ olm2s1nJ (147) ve DNA'yı alkilleyici özelliği­

nin saptanmış olınasın:ı. karşın (148), bugüne lı;:adar in vivo olaral;;: oluşumuna ya da karsinojen olu­şuna ilişkin yeterli kanıt elde edi­lememiştir. Ayrıc3 gastrik ülserli­lcrde görülen kanser vak'aları en çok bir yıllık bir siınetidin ted2vi­sini takiben ortaya çıkarken nit-rozamin bileşiklerinin

nik etkisinin 15 - 20 karsinoje­yıllık bir

latent periyoddan sonra ort2ya çık­tığı bilinmektedir (149). Ancak yi­ne de özellikle uzun süreli siıne­tidin kullanımında, ortaya çıkabi­

lecek bu_ ~ip risk olasılıklarının dil;;:­katıe ara.5tırılmasına, gastrik ülscr­lilerde simetidin tedavisine başla­

madan önce çok dikkatli ve doğru tanıya ve de kullanım esnasında histolojik ve sitolojik incelemelerin tekrarlanmasına gereksinim oldu­ğu söylenebilir.

SONUÇ VE YORUM

Simetidin, klinik yararları ol­duğıi belirlenmiş yeni bir ilaçtır.

Ancak, genel kullanıma sunulnıa­

dan önce belirlenememiş bazı yan etkilerinin olduğu gözlenmektedir. A.B.D.'de genel kullanıma gırışın­

den 7 ay sonra yapılan 3 aylık bir

tarama çalışmasında 9907 hasta ile ilgili veriler incelenmi.~, yan etki ::aklığının o/o4.4 olduğu ve bunların

C'enel kullanım öncesinde belirle­nenlerden farklı olmayan hafif et­i;;:iler olduğu ileri sürülmüştür (150).

Buna karşılılc ilacın kullanıldığı

tüm ülkeleri içine alan diğer bir araştırmaya göre Kasını 1976 - Şu­

bat 1979 tarihleri arasında 11 mil·­yon kişi tarafından kullanılmıştır.

Ancak, yan etl<.i bildirimlerinin ço­~u A.B.D. ve İngiltere'den yapıldığı

için araştırma sonuçları yalnızc'.l

bu üllı;:elerden 6.2 railyon hJ.stayı

temsil etmektedir. Bu araştırmada,

«Toksisite - Yan Etkiler» başlığı al­tında sundu:1;umuz ·etkilerin çoğu

değişen oranlarda belirlenirken, mental konfüzyon (1.1/100000) in­

terslisyeJ nefrit (0.1/100.000) ve oral

antikoagülanların potansiyalizasyo­nu (0.4/100.000) gibi etkiler ön kli­nik çalışmalarda belirlenememiş

«yeni yan etkiler>> olarak tanımlan­mıştır (10).

Hernekadar sirnetidin'in tok­sik etkileri ile ilgili veriler kesin

bir değerlendirme yapabilmek için yeterli düzeyde değilse de, başta he­matolojik etkileri olmak üzere ba­zı Yan etl\:ilerinin dikkate alınma­

ması sakıncalı sonuçlar do~urabtlir. özellikle duyarlı kişilerde a?-ır et­kiler görülebilir. Ya~lılar, böbrek

ve karaciğer fonksiyoniarı bozuk olan hastalar özellikle mental kon­füzyona duyarlıdır. Buna karşılılc

hematolojik etkiler, kardiak dep­resyon ve aşırı duyarlık tipi hepa­iik etkiler hastalar arasında seçim

yapmamaktadır. Fertilite üzerine

olan etkileri kc.::ıinlikle aydınlatıla­

na k<ıdar genç erkeklerde kullanım

riskli ta bul edilebilir. İmnıün .sis-1cıne etkilerinin b•_'lirlenınesi i::;e daha kesin risk değerlendirınesi

y::ıpm::ı ol~naÔ'ını verecektir.

Diğer taraftan- siınetidin'in· li­

tc~·atürdc belirtilen çok çe5itli kcll­

lanım alanlarının tamamında et.

kin olduğunu ya da mevcut diS'cr

tedavi şekillerine üstün olduğunu

söyleyebilmek için vakit henüz cr-

1'-endir. Sunulan literatür örnel~le­

rinden de görüldü~ü üzere b:ı.zı

l'-linil;: olgularda etkinliği konu·;un­cl.:ı çelişkili sonuçlar ve görüşler YCır­dır. Bazı durumlarda simetidin i: c

standart antasit tedavisi arasında

iyileşme oranı yöıi.ünden fark bu­lunamaınıştır. Ancak e~er bir seçim yapılrı.ıak iste:airse bu; maliyet, gü­venirlik ve kullar ım rahatlığı yö­nünden yapılaca}.: demektir. Büyük

miktarlarda antasit alımının güç­lüğü - sıkıntısı nedeniyle simetidin

henı hekim hem hasta tarafından

tercih edilebilir. P .. yrıca antasitlerin

boş mideden -özellikle gece- hız­

lı boşalmaları nedeniyle sinıetidin

gece ağrılarını daha etkin bir

şekilde kontrol edebilir diye tercih Cdilebilir. Maliyet farkı antasitlerin lehinedir. Ho,5 olmayan, hemen alım

sonrası görülen yan etkiler ant.asit­lerle- daha fazladır. Fakat sisterrıik

dolaşıma giren simetidin ile uztuı

sürede yan etkiler ve daha ciddi re­aksiyonların oluşabileceği unutul­mamalıdır.

Ayrıca, kontrol mek:ınizmaları~

nın iyi çalıştığı ülkelerde bile, ken­dile:fine umut ba'.:'lanan yeni ilaç­ların kullanıınlarının dikkatsizce y;;ı:;rgınlaştırılabildiği göi'ülmektedir.

A.B.D.'de- bir üniversite hastanesin­de y2rpılan bir araştırma ile simeti~

din uygulanan hastalarda kullanı­

lış nedeni ve doz cetvelleri incelen­diğinde, o/ol5 oranında FDA'nın

onayladığı indikasyonlarda kulla-

l3

nım, o/o35 oranında literatürce des­teklenmiş kullanım, %50 oranında

ise indikasyon dı,5ı kullanım sapn !anmıştır (33).

O halde bu yeni ilacın yararlı

etkilerinden en iyi şekilde yararla­nabilmek için kullanımı ile ilgili şu önerilerde bulunulabilir :

- Simetidin sadece hekim tav­siyesi ve kontrolü ile kullanıl­malıdır.

2 - Kullanım kesin indikasyonlar­la sınırlandırılmalıdır.

3 - Satış ve kullanımı kesin yön­temlerle denetlenmelidir.

4 - Gözlenen yan etkiler ve toksi­si te olguları, objektif bilimsel ölçülerle değerlendirilip rapor edilmelidir.

(Geliş Tarihi : 6.10.1981)

KAYNAKLAR

1. Dale, H.H., Laidlaw, P.P., «The Physiological Action of Beta­imidazolylethylamine» J. Phsi­ol, Lond., 41, 318 - 344, 1910.

2. Dale, H.H. Laidlaw, P.P., «Further Observations on thc Action of 0 -imidazolyethyla­mine», .J. Phsiol., Lond., 43, 182 - 195, 1911.

3. Popielski, L., «S-imidazoly­liithylamin und Die Organext­rakte; (3-imidazolyl.8.thylamin Als M.8.chtiger Frreger Der Magendrüsen», Pflüg, Arch. Physiol., 178, 214 -236, 1920.

4. Bovet, D., Staub, A.M., «Pro­tective Action of Some Phe­nolic Esters in Histamin In­toxication,» Compt. rend. soc. biol., 124, 547 - 549, 1937.

5. Folkow, B., Haeger, K., Kahl­son, G., «Observations on Reactive Hyperaemia as Rela­ted to Histamine, on Drugs Antagonising Vasodilatation

14

Induced by Histamin and on Vasodilator Properties of Ade­nosine triphosphateJ> Acta Physiol. Scand. 15, 264 - 278

1948.

6. Black, J.W., Duncan, W.A.M., Duranı, G.J., Ganellin, C.R., Parsons, M.E., <(Defini ti on and Antagonism of Histamine H2 -Receptors,» Nature, Lond., 236, 385 - 390, 1972.

7. Brimblecombe, R. W., Parsons, M.E., «Histamine H2-Receptor Antagonists», Pharmacological and Biochemical Properties of Drug Substances'da. Ed. M.E. Goldberg, Anı. Pharm. Assoc., Washington, D.C., 1977, s. 329.

8. Forrest, J.A.H., Shearman, D. J.C., Spence, R., Celestin, L.R., «Neutropenia Associated with Metiamide», Lancet, 1,392 - 393, 1975.

9. Brimblecombe, R.W., Duncan, W.A.M., Duran!, G.J., Em­meth, J.C., Ganellin, C.R., Parsons, M.E., «Cimetidine - A Non-Thiourea H2-Receptor An­tagonist», J. Int. Med. Res., 3,86 - 92, 1975.

10. Davis, T.G., Pickett, D.L., Sch­losser, J.H., «Evaluation of a Worldwide Spontaneous Re­porting System with Cimeti­

dine», JAMA., 243, 1912 - 1914, 1980.

11. Duran!, G.J., Emmet, J.C., Ga­nellin, C.R., Iviiles, P.D., Par­sons, M.E., Prain, H.D., White, G.R., «Cyano Guanidine - Ti­ourea Equivalance in the De­velopment of the Histamine H2-Receptor Antagonist, Ci­metidine» J. Med. Chem., 20, 901 - 906, 1977.

12. Brimblecombe, R.W., Duncan, W.A.M., Duran!, G.J., Em­mett, J.C., Ganellin, C.R., Les-

lie, G.B., Parsons, M.E., «Cha­ractcrization and Develop­mcnt of Cimetidine as a His· tamine H 2aReceptor Antago­nist», Gd3tror·nı~ ı.uiogy, 74, 339 - 347, 1978.

13. Burland, \V.L., Duncan, W.A.­M., Hesselbo, T., Mills, J.G., Sharpe, P.C., Haggie, S.J,, Wylie, J.H., «Pharmalcolögical Evaluation of Cimetidine, a Nevr Histamine H 2 ·Receptor Antago:nist in Healthy Man)>, Brit. J. Clin. Phann.acol., 2, 481 · '-!:SG, 1975.

14. Walkenstein, S.S., Dubb, J. W., Randolph, W.C., Westla­ke, VV.J., Stote, R.M., Intoccia, A.P., «Bioavailability of Cime· tidine in Man», Gast:roenteroa Iogy, 74, 360 - 365, 1978.

15. Henn, R.M., Isenberg, J.I., Maxwell, V., Sturdevant, R.A.L., «Inhibition of Gastric Acid Secretion by Cirnetidine in Patients with Duedenal Ul­cer», N. Eng . .J. Med., 293, 371 -375, 1975.

16. Burland, W.L., Darkın, D.W., Milis, M.W., «Effect of Anta­cid on Absorption of Cimeti­dine», Lancct, 2, 965, 1976.

17. Spence, R.W., Creak, D.R., Celestin, L.R., «lnfluence of a Cimetidine», Digestion, 14, 127 - 132, 1976.

13. Pounder, R.E., Williams, J.G., Russell, R.C.G., Milton -Thompson, G.J. Misievıicz, J. J., «Inhibition of Food Sti­mulated Gastric Acid Secreti­on by Cimetidine,» Gut, 17, 161 - 168, 1976.

19. Griffiths, Ro, Lee, R.M., Tay­lar, D.C., «l{inetics of Cimeti­dine in Man and Experimen­tal Anirrıals>), Cimetid:i:ne -Proceedings of the Second In-

ternational Symposium on l"listamine H 2-Receptor Anta­gonists'de. Ed. W.L. Burland, M.A. Simlüns. Excepta Medica, Amsterdam, 1977. s. 38.

20. Parsons, M.E. «The Antago­nism of Histamine H 2-Recep­tors in vitro and in vivo vvith Particular Reference to the Actions of Cimetidine», Cirnetidine .. P:roceedings of tlıe Second Intern.ational Symposium on Histamine H2~

Recepto:r A:ntagonists'de. Ed. W.L. Burland, M.A. Simkins, Excepta Medica, Amsterdam, 1977 s. 13.

21. Aadland, E., Berstad, A., Semb., L.S., «Inhibition of Pentagast· rin Stiınulated Gastric Secre­tion by Cimetidine in Healthy Subjects», Cimetidine - Procee~

dings of the Second Interna­tional Symposium on Hista­mine H2-Receptor Antagonist'­de. Ed. W.L. Burland, M.A. Simkins, Excerpta Medica, Amsterdam, 1977, s. 87.

22. Konturek, S.J., Biernat, J., Olesky, J., «Effect of Metia­mide a Histamine H 2-Recep­tor Antagonist on the Gastric Response to Histarnine, Pen­tagastrin, Insulin and Pepto­ne Meal in Man,» Am. J. Dig. Dis., 19, 609 - 616, 1974.

23. Carter, D.C., Forrest, J.A.H., Logan, R.A., Ansell, I., Lid­gard, G., Heading, R.C., She­arınan, D.J.C., «Effect of the Histamine H2-Receptor Anta­gonist, Cimetidine on Gastric Secretion and Serum Gastrin During Insulin Infusion in Man», Scand. J. Gastroente­rol., 11, 565 - 570, 1976.

24. Pounder, R.E., Hunt, P~.H.,

Vincent, S.H., Milton - Thomp­son, G.J., 1rı:isiewicz, J.J.,

15

«Twenty - four Hour Intra­gastric Acidity and Nocturnal Acid Secretion in Patients with Duedenal Ulcer During Oral Administration of Ciıne­tidine and Atropine», Gut, 18, 85 - 90, 1977.

25. Blackwood, W.S., Northfield, T.C., «Nocturnal Gastric Acid Secretion : Effect of Cimeti­dine and Interaction with Anticolinergics», Cimetidi:ne ~

Proceedings of tlı.e Secon.d ln~ ternational Symposium on Histamine 112-Recepto:r An.ta~

gonists'de. Ed. W.L. Burland, M.A. Simkins, Excerpta J:./Iedi­ca, Amsterdam, 1977. s. 124.

26. Malageda, J.R., Cortot, A., «H2-Receptor Antagonists in Perspective», Mayo Clin.. Proc., 53, 184 -189, 1978.

27 - Burland, W.L., Huni, R.H., Mills, J.G., Milton - Thomp­son, G.J., «1970 - 79 Cimetidi­ne» J. Pharmacother., 2, 24 -40, 1979.

28. Longstreth, G.F., Go, V.L.W., Malagelada, J. - R., «Postpran­dial Gastric, Pancreatic and Biliary Response to Histami ~ ne H 2-Receptor Antagonists in Active Duedonal Ulcer», Gastroenterology, 72, 9 - 13. 1977.

29. Osborne, D.H., Lennon. J., Henderson, M., Lidgard, G., Creel, R., Carter, D.C., «Effect of Cimetidine on the Humarı

Lower Oesophageaı Sphinc­ter», Gut, 18, 99 -105, 1977.

30. Black, J.W., Owen, D.A.A.,

16

Parsons, M.E., «An Analysis of the Depressor Responses to Histamine in the Cat and Dog: Involvement of both H1 - and H 2-Receptors», Erit. J. Phar~ macol., 54, 319 - 324, 1975.

31. Brimblecombe, R.W., Duncan, W.A.NL, «Relevance to Man of Preclinical Data for Cime­tidine», Cimetidin.e a PrGcee­dings of the Secon.ii In.tern.a~

tional §ynuposium on lllistami~ ne H 2 ~ Recepte:r A:ntagonJ.sts' de Ed. W.L. Bur!and, M.A. Simkins, Excerpta Medica1

Aınsterdam 1 1977, s. 54.

32. Kruss, D.IVI., Littman, A., «Sa­fety of Cimetidine)), Gasiroen­tesology, 74, ~78 - 433, 1978.

33. Iafrate, ILP., Russell, VJ.L., «Nonindicated Use of Cimeti­dine», J. Am. ııro.sp. Pha:rm,, 37, 1462, 1980.

34. Ivey, lCJ., «Anticholiner-gics : Do rfhey ·work in Pep­tic Ulcer?», Gastroen.te.rology1

63, 154 - 166, 1975.

35. Peterson, W .L., Sturdevant, R.A.L., Franl<l, H.D., Richard­son, L.T., Isenberg, J.L, Elas­hoff, J.D., Sones, J.Q., Gross, R.A., McCallum, H.W., Fordt­ran, J.S., «Healing of Ducde­nal Ulcer With an Antacid Regimen)), N. Eng·ı. J. 1'-Ieıl.,

297, 341 - 345, 1977.

36. Richardson, C.T., «Effect of H 2-Receptor Antagonists on dastric Acid Secretion and Serum Gastrin Concentrati­on)), Gastroenterology, 74, 36G -370, 1978.

37. Binder, H.J. 1 Cocco, A., Cross~ ley, R.J., Finkelstein, VV., Font, R., Friedman, G ., Goar­ke, J., Hughes, V., Johnson, A.F., McGuigan, J.E., Sum­ıners, R., Vlahceric, R., \ıilil­

son, E.C., Winship, D.II., <{Ci­metidine in the Treatınent of Duedenal U1cer. A :f:./Iulticent­re Double-blind Study1>, Gastq roenteroliıgy, 74, 380 ~ 388, 1978.

38. Bank, S., Barbezat, G.O., No­ris, B.I-I., «I-iistamin H 2-Recep­tor Antagonists in the Treat­ment of Duedonal Ulcer», So­uih Afr. l\led, J., 50, 1781 - 1785, 1976.

39. Bodemar, G., Norlander, B., Walan, A., «Cimetidine in the Treatınent of Active Peptic Ulcer Disease», Cimetirliue ~ Pıı'oceı:xli:ngs of the Second In_,. ter:ı.1ationr~ı Symposium on 1-listas.n:iine H2~Receptor Anta~

gonists'de. Ed. W .L. Burland, I\ı:I.P .... Siınkins, Excerpta 11edi­ca, P~:r...1sterdaın, 1977, s. 224.

40. BlaclÇ1VOOd, VJ.S,, Maudgal, D. P,, Pickard, R.G., Lawrence, D., Northfield, T.C., «Cimeti­dine in Duedenal UlcerDa Controlled Triab>, Lan.cet 2, 174 - 176, 1976.

41. Gray, G.R., McKenzie, I., Sınitlı, I.S., Crean, G.P., Gil­lespie, G., «Oral Cimetidine in Severe Duedenal Ulcerati~

on. A Double - blind Control~

led Triab), Lancet, 1, 4 - 7, 1977.

42. Hetzel, D.J., Hansky, J., She­arman, D.J.C., Karman, M.G., Hecker, R., Taggart, G.J., Jack­son, R'., Gabb, B.W., «Cimeti­dine Treatınent of Duedenal Ulceration. Short - terın Clini­cal Trial and l\tlaintenance Study», Gastroenterology, 74, 389 - 392, 1978.

43. Seınb, L.S., Berstad, A., Myren, J.C., Carlsen, E., Kruse Jen­sen, A., «A Double - blind Mul­ticentre Coınparative Study of Cimetidjne and Placebo in Short - terın Treatment of Active Duodenal Ulceration», Cimetidine : Proceedings of the Second International Symposium on Histamine H 2-

Receptor Antagonists. Ed. W.

L. Burland, M.A. Siınkins, Ex­cerpta Medica, Amsterdam, 1977, s. 248.

44. Gillespie, G., Gray, G.R., Sınith, I.S., MacKenzie, I., Crean, G.P., «Short -terın and Maintenance Ciınetidine Tre­atnıent in Severe Duedenal Ulceration», Cimetidine 3 Pro­ceedin.gs of the Second Inter­national Symposium on His­taminıe H 2wReceptor Antago~

n:ists'de. Ed. W .I. Burland, M...-\. Simkins, Excerpta Medi­ca, Amsterdam 1977, s. 260.

45. Dardhan, KD., Saul, D.M., Ed­vıard, J,L., Smith, P.M., Fettes, M., Forrest, J., Heading, R'.C., Logan, R.F.A., Dronfield, M.W., Longman, M.J., Larkworthy, W., Haggie, S.J., Wyllie, J.H., Cor­bett, C., Duthie, H.L., Fussey, I.V., Holdsworth, C.D., Balm­forth, G.V,, Maruyına, T., «Coınparison of Two Doses of Ciınetidine and Placebo in the Treatınent of Duedenal Ulcer : A Multicentre Trial,» Gut, 20, 68 - 74, 1979.

46. Ippoliti, A.F., Sturdevant, R. A.L., Isenberg, J.I., Binder, M., Camacho, R., Cano, R·., Cooney, C., Kline, M.M., Ko­retz, K.L., Meyer, J.H., Sem­loff, I.M., Schwabe, A.D., Strom, E.A., Valenzuela, J.E., Wintroub, R.H., «Cimetidine versus Intensive Antacid The~ raphy for Duedenal Ulcer. A Multicentre Trial.» Gastroen~

terology 74, 393 - 400, 1978.

47. Fordtran, J.S., «Placebos, An­tacids and Ciınetidine for Duedenal Ulcer», N. Engl J. Med., 298, 1081 -1082, 1978.

48. Bardhan, K.D., Blum, A., Gil­lespie, G., Larkworthy, W., Moshal, M., Smith, P.M., Ve­nables, C.W., Van Tongeren,

17

J.H.M., Walan, A., «Long Term Treatment With Cimetidine in Duedenal Ulceration», Lan­cet, 1, 900 - 901, 1977.

49. Gray, G.R., Smith, I.S., Mac­Kenzie, I., Gillespie, G., «Long Term Cimetidine in the Ma­nagement of Severe Duedenal Ulcer Dyspepsia», Gastroente­rology, 74, 397 - 401, 1978.

50. Bodemar, G., Walan, A., {{Ma­

intenance Treatment of Re­current Peptic Ulcer by Cime­tidine», Lancet, 1, 403 - 407, 1978.

51. Hansky, J., Karman, M.G., Hetzel, D.J., Shearman, D.J.C., «Relapse Rate After Cessa­tion of 12 Months Cimetidine in Duedenal Ulcer», Gastroenm terology 76, 1151, 1979.

52. Gudman - Hoyer, E., Birger -Jansen, K., Krag, E., Rask -Madsen, J ., Rahbek, 1., Rune, S.J., Wulff, H.R., «Prophylac­tic Effect of Cimetidine in Duedenal Ulcer Disease», Erit. Med. J., !, 1092 - 1097, 1978.

53. Bader, J.P., Marin, T., Bernier, J_.J., Bertrand, J., Betourne, C., Gastard, J ., Lt'1ı1(ı;··ı t1 R.,

Ribet, A., Sarles, It, TouJet. J., «Treatment of Gastric Ul­cer by Cimetidine. A Multi­center Trial,» Cimetidine -Proceedings of the Second In­ternational Symposium on Histamine H2-Receptor Anta­gonists'de. Ed. W.L. Burland, M.A. Simkins, Excerpta Medi­ca, Amsterdam, 1977, s. 287.

54. Frost, F., Rahbek, I., Rune, S.J., Birger - Jensen, K., Gud­man - Hoyer, E., Kraag, E., Rask - Madsen, J., Wulff, H.R., Gerbol, J., Gotlieb - Jensen, K., Hoylund, M., Nissen, V. R., «Cimetidine in Patients

18

'iVith Gastric Ulcer, A Multi­center Trial», B:rit. Med. J., 2, 795 - 797, 1977.

55. Dyck, W.P., Belsito, A., Flesh­ler, B., Liebermann, T.R,, Dis­kinson, P.B., Wood, JJ\I., «Ci­metidine and Placebo in the Trcatment of Benign Gastric Ulcer. A Multicenter Double -blind Study», Gastroentero­logy, 74, 410 - 415. 1978.

56. Machell, R.J., Ciclitira, P.J. Farthing, M.J., Rose, J., Dick, A.P., Hunter, J., {(Cimetidine and Gastric Ulcer }1ealing», llrit. Med. J., 2, 1023, i977.

57. Machell, R.J., Ciclitira, P.J. Farthing, M.J., Dick, A.P., Hunter, J.O., «Maintenance Cimetidine in the Prevention of Gastric Ulcer Relapse~>,

Lancet, 1, 663, 1978.

58. Rahbek, I., Rune, S.J., Moll­man, K - M., Birger - Jensen, K., Rask - Madsen, J., Wulff, H.R., {(Prophylactic Effect of Cimetidine in Gastric Ulcer Patients», Scand. J. Gastroen­terol. 14, 175 - 176, 1979.

59. Martin, L.F., Staloch, D.K., Simonovıitz, D.A., Dellinger, E.P., Max, M.H., «Failure of Cimetidine Prophylaxis in the Critically Ilb>, Arch. Surg,, 114, 492 - 496, 1979.

60. Priebe, H.J., Skillman, J.J., Bushnell, L.S., Long, P.C., Si­len, W ., «Antacid versus Ci­metidine in Preventing Acute Gastrointestinal Bleeding», N. Engl. J. Med., 302, 426 - 430, 1930.

61. Bivins, B.A., Rogers, E.L., Rapp, R.P., Sachatello, C.R., Hyde, G.L., Gr!ffen, W., «Cli­nical Failures with Ciınetidi­

ne», Surgery, 88, 417 - 423. 1980.

62. Fox, P.S., Hoffman, J.W., WH­son, S.D., «Surgical Manage­ment of the Zollinger - Elli­son Syndrome», Surg. Clin. Nor!h. Am., 54, 395 - 407, 1974.

63. McCarthy, D.M., «Report on the United States Experience with Cimetidine in Zollinger -Ellison Syndrome and Otheı Hypersecretory States», Gast­roenternlogy, 74, 453 - 458, 1978.

64. Roserberg, H.A., Dougherty, J.T., Mayron, D., Baldinus

1

J .G ., «Cimetidine Hydrochlo­ride Compatibility. I. Chemical Aspects and Room Tempera·­ture Stability in Intraveneous Infusion Fluids», Am. J. Hosp Plıarm., 37, 390 - 392, 1980.

65. Leslie, G.B., Walker, T.F., «A Toxicologicaı Profile of Ciıne­tidine», Cimetidine - Proce.c­dings of ihe Second Interna­tional Symposium on Hista­min H2~Reccptor Antagonists'­de. Ed. W.L. Burland, MA. Simkins. Excerpta Medica, Amsterdam, 1977. s. 24.

66. Gill, G.V., «Cimetidine Over­dose», Lancet, 2, 99, 1978.

67. Van, R., Thaven, A.W.A.M, «Cimetidine Intoxication», Lancet, 2, 370, 1979.

68. Illinworth, R.N., Jarvie, D.R., «Absence of Toxicity in Ci· metidine Overdosage», Erit. Med. J., 1, 45.3 - 454, 1979.

69. Wilson, J.B., «Cimetidine Overdose», Brit. Med. J., 1, 955, 1979.

70. Kruss, D.M., Littman, A., «Sa. fety of Cimetidine», Gastro­enterology, 74, 478 -483, 1978

71. Grimson, T.A., «Reactions to Cimetidine», Lancet, 1, 858, 1977.

72. McMillan, M.A., Ambis, D , Siegel, J.H., «Cimetidine aııd

IVIental Confusion», N. Engl. J. Me<l., 298, 284 - 285, 1978.

73. Wood, C.A., Isaacson, M.L. Hibbs, M.S., «Cimetidine and Mental Confusion», JAMA, 239, 2550 - 2551 1978.

74. Spears, J.B., «Cimetidi;ne and Mental Confusion» Am. J. Hosp. Pharm., 35, 1035, 1978.

75. Barnhart, C.C., Bowden, C.L., «Toxic Psychosis With Cime­tidine», Anı. J. Psychiatry., 136, 725 - 726, 1979.

76. Schentag, T.T., Cerra, F.B., Calleri, G., Rose, J.Q., Bern­hard, H., «Pharmacokinetic and Clinical Studies in Pati­ents with Ciınetidine Associ~

ated Iviental Confusion», Lan .. cet, 1, 177 - mı, 1979.

77. Agarwal, S.K., «Cimetidine and Visual Hallucinations», JAMA, 240, 214, 1978.

78. Jefferson, J.W., «Central Ner-­vous System Toxicity of Ci­metidine : A Case of Depres. sion», Anı. J. Psychiatry, 136, 346, 1979.

79. Bacigalupo, A., Vanlint, M.T., Marmont, A.M., «Cimetidine -Induced Coma», Lancet, 2, 45 - 46, 1978.

80. Levine, M.L., «Cimetidine -Induced Coma in Cirrhosis of the Liver», JAMA, 240, 1238, 1978.

81. Arneson, G .A., «More on To~ xic Psychosis with Cimetidi­ne», Am. J. Psychiatry. 136, 1348 - 1349, 1980.

82. Jeffreys, D.B., Vale, J.A., «Ef. fect of Cimetidine in Glucose Handling», Lancet, 1, 383, 1978

83. Pomare, E.W., «Hyperosmolar Non - Ketotic D1abetes and

19

Cimetidine», Lan.cet, 1, 1202, 1978.

84. Eversmann, T., Landgraf, R., Londeng, W., Von Werder, K., «Effect of Cin1etidine on Prolactin Secretion and Gluco­se Tolerance in Men)), Horm. Metab. Res., 11, 412 - 413, 1979.

85. VVolf, M.M., «Iınpotence on Cimetidine Treatment, <,N, Engl. J. Med., 300, 94, 1979.

86. Peden, N.R., Cargill, J.M., Browning, M.C., Saunders, J. H., Worınsley, K.G., «Male Sexual Dysfunction During Treatment», Erit. Med. J., 1, 659, 1979.

87. Biron1

P., «Diminished Libido with Cimetidine Therapy», Can. Med. Assoc. J., 121, 404 -405, 1979.

88. Van Thiel, D.H., Gavaler, J.S., Smith, W.I., Paul, G., «Hypot­halamic - Pituitary - Goned Dysfunction in Men Using Ciınetidine», N. Engl. J. Med. 300, 1012 - 1015, 1979.

89. Winters, S.J., Banks, J.L., Lo­riaux, D.L., «The Histamine H2-Antagonist Cimetidine is an Antiandrogen», Gastroen­terology, 76, 504 - 508, 1979.

90. Delle Fave, G.F., Taınburra­

no, G ., deMagistris, L., Nato~

li, C., Santoro, IYI.L., Carratu, R., Torsoli, A., «Gynaecosmas~ tia with Cimetidine», Lancet, l, 1319, 1977.

91. Bateson, M.C., Brovvning, M.­C.K., Maconnadine, A., «Ga­lactorrhora with Cimetidine», Lancet, 2, 247 -248, 1977.

92. Hal!, W.H., «Breast Changes in Males on Cimetidine)), N. Eng. J. Med., 295, 841, 1976.

93. Spence, R.W., Celestin, L.R., «Gynaecomastia, Associated

20

with Cimetidine}), Gu~., 20, 154 - 157, 1979.

94. Savvyer, D., Conncr, C.S., Scalley, R., <(Cimetid:lne f-ıd­

verse Reactions and Acute ~ro~ xicity», Anı. J. liosp. Ph;.u:·m, 33, 183 - 197, 1981.

95. Craven, E.R., Whittington, J .­M., «Agranulocytosis. Four l\1onths After Ciınetidlne The­rapy>), Lancet, 2, 294 - 295, 1977.

9G. Johnson, N.M., Black, A.Pv, Hughes, A.S.B., Clarke, S.W., «Leucopenia ·with Cimetidineı>,

La:ncet, 2, 1226 - 1227, 1977.

97. Ufberg, M.I-1., Broolı::e, C.1.1., Bosanac, P.P~., Kintzel, J.E, «Transient Neutropenia in J.

Patient Receiving Cimetidirreı>, Gastroentero1ogy. 73, 635 - 638, 1977.

93. Littlejohn, G.0 Urowitz, M.B., «Cimetidine, Lupus Erythematosus and Granu· locytopenia», Ann. Intern. Med., 91, 317 - 318, 1979.

99. Klotz, S.A., Kay, B.F., «Cime· tidine and Granulocytosis», Ann. Intem. Meil., 88, 579 -580, 1978.

100. Lopcz - Luquc, A., Rodri.quez · Cuartero, .A., Perez - Glavez, :t{, Pomares - Mora, J., Pena -Yanez. A., «Cimetidine and Bone murrovv Toxicity», Luncet, 1, 444, 1978.

101. Corbett, C.I., Holdworth, C.D, «Fever, Abdon1inal Pain , and Leucopenia During Treatment with Cimetidine», Brit. Meii. J., 1, 752 - 754, 1978.

102. Al-Kawas, F.H., Lenes, B.A., Sacher, R.A., «Cimctidine and Agronulocytosis)>, Ann. Intern. Med., 90, 992 - 993, 1979.

103. James, C., Pront, B.J., <(Th./Iar­ro-ı..v Suppression and Intrave· neous Cimetidine», Lancet, 1, 987, 1978.

104. DeGalocsy, C., Van Ypersele de Strinon, C.,» Pancytopenia \vith Cimetidine», Ann. In~

iern. Med., 90, 274, 1979.

105. Chc_ng, K.H., Morrison, Tul.D., ((Bone - nıarrovv Suppression vrith Ciınetidine», An.n. In.te:rn. Th!e'1., 91, 580, 1979.

106. McDaniel, J.L., Stein, J.J., «Thron1bocytopenia '\Vith Ci­metidine Thera:py», N. Engl. J. ft'll:eı:.l 1 300, 864, 1979.

107. Idwall, J., <(Cimetidine - lis­sociated Thron1b.ocytopenia)>, Lan.cet, 2, 159, 1979.

108. Tsau, 11.F., Ivlehlınan, D.J., Green, R.S., Bell, W.R., «Di· ı.s~:ntin Agranulocytosis and Plıagocytic Iv.ı:arru'w I-Ii.stocy­tes}), Ann.. Inte:rn. l'Vlıed., 34, 710 - 7!1, 1976.

109. Tonkonovv, B., Hoffman, R., «iı.plastic Anemia and Cime­tidine», Aı'ch. Intcrn.. Me;l., 140, 1123 - 1124, 1980.

110. Pofoli, B., Formisane, S., Al­finito, F., «Autoimınune Hae. molytic Aneınia .tlssociated with Ciıneticline}), «Lan.cet, 2, 583, 1979.

111. Reding, P., Devroede, P., Ne­idhardt, A., ((Bradycardla Af­ter Cimetidineı), Lan.cet, 2, 1227, 1977.

112. Jeffreys, D.B., Vale, J,A., «Ci-metidine and Bradycardia», Lancet, 1, 828, 1973.

113. Ligumsky, M., Shochina, 11., Rachmielevvitz, D., «Cimetidi­ne and Arrhthmia Supressi· OTI)), Aran. Inte:rn. Med., 89, 1008 - 1009, 1978.

114. Stiınınesee, B., Daoudal, P,, Neidhardt 1 A., «Bradycardia an Cours d'un Traiteınent

per Cimetidine», Nouv. Presse. Med., 7, 4223, 1978.

115. !viahon, W.A., Kolton, M., «Hypotension After Intrave. nous Ciınetidine», Lancet, 1, 828, 1978.

116. Sharpe, P.C., Hawkins, B.W., «Efficacy and Safety of Ci­metidine», Cimetidine ~ P:ro­ceedings of the §ıecond Inter­n.ational §ymposium on Hism ta.mine H2PReceptor Anta.go­nists'de. Ed. W.L. Burland, M. A. Simkins. Excerpta Medica, Amsterdam, 1977. s. 358.

117. Zuchner, H., «Cholestatische Hepatose Unter Cimetidine», Deut. Meal Wochenschr., 102, 1788 - 1789, 1977.

118. Villenenve, J.P., Warner, H.A, «Cimetidine Hepatitis», Gast­roente:rologyJ 77, 143 -144, 1979.

119. Hoste, P., Ingels, J., Elewant, A., Barbier, F., «Duedenal Perforation After Cimetidine»1

Lancet, 1, 666, 1978.

120. VVallace, W.A.~ Orr, C.M.E., Bearne, A.R., «Perforation of Chronic Peptic Ulcers After Cimetidine», R:rit. Med. J., 2, 865 - 866, 1977.

121. Gill, M.J., Saunders, J.B, <(Perforation of Chronic Pep­tic Ulcers After Cimetidine», llrit. Med. J., 2, 1149, 1977.

122. Bullman, A.S., «Cimetidine and Duedenal Ulcer», Brit. Med. J., l, 409 - 410, 1979.

123. Field, R., Meyer, G.W., «Di­arrhea From Cimetidine», N. Engi. J. Med., 299, 262, 1978.

21

124. Steinberg, W., King, C., TOS· kes, P ., «Cin1elidine Inhibits the Absorption of Protein -Bound Vitan1in B - 12 but no

125.

126.

Crystalline Vitamin B - 12» Gastroenterology, 74, 1099, 1973.

I'.1cElligot, IVL, «Impaired Cre­atinine Clearance after Cin1e­tidine», Lan~et1 1, 09, 1978.

Cl2yman, C.G ., of Cimetidine

«Evaluation (Tagamet)

_,l\n Antagonist of Hydrochlo­ric Acid Secretion)>, JAMA, 233, 1289 - 1290, 1977.

127. Ahmet, A.H., McLarty, D.G, Sharnıa, SJ{., Iv'Iasavve, A.E., «Stevens - Johnson Syndrome During Treatment with Cime­tidine}>, Lan.cet, 2, 433, 1978.

128. Rai, G.S., Webster, S.G.P., «Ciınetidine and Psoriasis», Lancc!, 1, 50, 1979.

129. Hadfield, W.A., «Cimetidine and Giant Urticaria)), Ann. In­tern. Med., 128 -129, 1979.

130. Ramboer, C., «Drug Fcver 1vith Cimetidine», Lancet, 1, 330, (1978).

131. McLauglin, J.C., M.E., Love, A.H.G., dine Fever», Lancet, 1979.

Ca11ender, «Cimeti-

1, 499-500,

132. Nistico, G., Rotiroti, D., de Sarra, A., «Mechanism of Ci­metidine Induced Fever», Laııd cet, 2, 256 - 257, 1978.

133. McGregor, C.G.A., Cochran,

22

A.J., Ogg, L.J., Smith, I.S, Gillespie, G., Forrester, J., «Iınmunological and Other Laboratory Studies of Pati­ents Receiving Short - term Cimetidine Therapy», Lancet, 1, 122 - 123, 1977.

134. Serlin, M.J., Sibbon, R.G,

135.

Mossman, S., Breckenrid'.5e, A.M., Wi.lliams, J.R.B., At­wood, J.L., Willoughby, J.!v:I.T., «Cimetidine Interaction vıith

Oral Anticoagulants», Lancet, 2, 317 - 319, 1979.

Silver, B.A., Bell, \V.R., «Ci· metidine Potentiation of the Hypoprothrombineınic Effect of Warfarin}>, Ann. Intern. Med., 90, 348 - 349, 1979.

136. Punrunen, J ., Pelkonen, O., «Ciınetidine Inhibits Microso­mal Drug Metabolism in the P.at», Eu:r. J. Pharınacol., 55, 335, 1979.

137. Klotz, U., Antilla, V. - J., Rei­mann, I., «Cimetidine/Diaz~··

pam Interaction», Lancet, 2, 699, 1979.

138. Klotz, U ., Reimann, L, «De­layed Clearance of Diazepanı due to Cimetidine», N. Engl. J. Pıied., 302, 1012 - 1014, 1980.

139. Ruffalo, R.L., Thompson, J.F., «Effect of Cimetidine on the Clearancc of Benzodiazepinesı>, N. Engl. J. Med., 303, 753, 1980.

140. Taylor, R.H., Lovell, D., Men­zies ~ Go\.v, !i., La Brooy, S . .J., Tuiisiev,ricz, J.J., ({MisleJ.ding Response of Maiign Gastric Ulcers to Cimetidine», Lancet, 1, 686 - 687, 1978.

141. Murray, C., Chapman, R., Isa~ acson, P., Baınforth, J., «Ci­metidine and Malignant Gast .. ric Ulcer.~m, Lancet, 1, 1092, 1978.

142. Elder, J.B., Ganguli, P.C, Gillespie, LE., «Cimetidine and Gastric Cancer», Lancet, 1, 1005 -1006, 1979.

143. Stoddard, C.J., Smith, J.A.R, Johnson, A.G., «Cimetidine, Delay in Diagnosis and Car­cinorna of the Stomaclı», Lan­cet, 2, 199 - 200 (1980).

144, :rvicGuigan, J.E., «A Conside­ration of the Adverse Effects of Cimetidine)>, GastrocnterU· Iogy, 80, 181 - 192, 1981.

145. Sugimura, T., Fujiınura, S, «Tumour Production in the Glandular Stoınach of the Rat by N-methyl-N'-nitro-N­nitrosoguanidinc}), Naturc (Lonıl..) 216, 943 - 944, 1967.

146. Reed, P.L, Haines, K,, Sınith,

P.L.R., House, F.R., Walters, C.L,, «Effect of Cimetidinc

on Gastric Juice N-nitrosami­ne Concentration», Lancet, 2,

553 - 555, 1981.

147. Bavin, P.M.G., Duran\, G.J., Miles, P.D., Mitchell, R.C., Pcpper, E.S., <(t·Jitrosatton of Cimetidine N" - Cyano - N -methyl-N'- 2 [(5-methyl-imi­dazol-4-yl) methylthiol ethy: guanidine, J. Chenı. Res. (SuppL) 212 - 213, 1980.

148. Jenscn, D.E., Magee, P.rr., ({Methylation of DNA by Nit­roso Cimetidine in vitro», Cancer Res., 41, 230 236, 1981.

149. I"iill, M.J., «Gastric Cancer in Patients Who Have Taken Cimetidine)), Lancet, 1. 1235, 1979.

150. Gifford, L.M., Aeugle, M.E .. Myerson, RJv'L, Tannenbaun1, P.J., «Ciınetidine Postın;ırket

Out:patient Surveillance Prog-. ram)>, JAMA, 243, 1532 -1535, 1980.

23