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Anna Merino
Hospital Clínic de Barcelona
Simposio 3: Contribución del Laboratorio
Clínico al diagnóstico de las LMA y papel de las
nuevas tecnologías.
Morfología y nueva clasificación de la OMS
2016 de las LMA
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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Expansión clonal de blastos mieloides en médula ósea,
sangre periférica (SP) u otros tejidos
Anemia/ Trombocitopenia/ Neutropenia en SP
> 20 % blastos en SP o MO (clasificación OMS)
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Proliferación + stop madurativo
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G, et al. Blood 2009
Nuevos casos por 100 000 habitantes, basado en la población Suecaen 2005
Incidencia de la LMA: Swedish Acute
Leukemia Registry (1997-2005)
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Fallo de la médula ósea
• Anemia
• Neutropenia
• Trombocitopenia
Afectación extramedular (Piel, SNC, otros)
Síntomas de proliferación
Coagulopatía
Leucostasis
Alteraciones metabólilcas (síndrome de lisis tumoral)
LMA: SÍNTOMAS CLÍNICOS
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LMA: SÍNTOMAS HEMORRÁGICOS
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LMA: AFECTACIÓN EXTRAMEDULAR
MUCOSAS (infiltración
gingival)
PIEL (sarcoma granulocítico)Congreso Nacional Laboratorio Clínico
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MORFOLOGÍA
Los mieloblastos, aunque presentan morfologías diferentes en
relación a las mutaciones genéticas y aberraciones citogenéticas que
los originan, muestran mayoritariamente algunos rasgos
morfológicos característicos:
Tamaño variable
Elevada relación núcleo-citoplasmática
Núcleo de perfil cuadrangular (excepto LPA)
Citoplasma basófilo, a menudo con granulación primaria azurófila
y con presencia ocasional de bastones de Auer.
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LMA: MÉDULA ÓSEA
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LMA: CITOCENTRÍFUGA DE LCR
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LPA: CITOCENTRÍFUGA DE LCR
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LPA: CITOCENTRÍFUGA DE LCR
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LMA: IMMUNOFENOTIPO
Los mieloblastos muestran positividad para
marcadores granulocíticos (CD13, CD33, CD15,
CD65, MPO) o monocíticos (CD14, CD4, CD11b,
CD11c, CD64, CD36, lysozyme). Los blastos más
inmaduros expresan CD34 y CD117.
Es interesante remarcar que en muchos casos los
mieloblastos expresan antígenos que usualmente no
son característicos de la línea mieloide, tales como
CD7, CD19 or CD56.
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LMA: IMMUNOFENOTIPO
Blastos: CD34+ CD117+ CD13+ CD33+ HLA-DR+ CD64+ CD123+ MPO+
T negativos excepto CD7 B negativos
CD15- CD66- CD65- CD14- CD11c- CD61- CD235A- CD36- NG2- CD11b-
Blastos Linfocitos Eritrocitos MonocitosNeutrófilos
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LMA: CITOGENÉTICA
El análisis citogenético proporciona una
información importante en el diagnóstico, en
el pronóstico, así como en la estrategia
terapéutica de las LMA.
La detección de una t(8;21), inv(16), t(16;16) o
t(15;17) demuestran el diagnóstico de la
correspondiente LMA aunque el número de
blastos sea inferior al 20 %.
El 50 % de las LMA se acompañan de
alteraciones citogenéticas.Congreso Nacional Laboratorio Clínico
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CITOGENÉTICA MOLECULAR
(FISH)
• Cuando no se obtienen suficientes metafases para el
análisis citogenético convencional, y en presencia de
núcleos celulares, (interfases), las alteraciones
citogenéticas pueden ser detectadas mediante
“Hibridación in situ fluorescente” o FISH.
• Utilizando fragmentos de DNA fluorescente, que se
une a la secuencia de DNA complementaria,
cualquier aberración citogenética puede detectarse
en la interfase.Congreso Nacional Laboratorio Clínico
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FISH en la Leucemia promielocítica
aguda
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GENÉTICA MOLECULAR
Para la detección de mutaciones se requiere la
amplificación (multiplicación) del DNA de interés.
Las técnicas basadas en la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR), consisten en multiplicar 100-5000
de pares de bases in vitro.
Las técnicas basadas en next-generation sequencing
(NGS) permiten la búsqueda de nuevas mutaciones
en un número amplio de genes.
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I.- LMA con anomalías citogenéticas recurrentes
– LMA con t(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNXT1
– LMA con inv(16) or t(16;16)(p13;q22)/CBF-MYH11
– Leucemia Promielocítica aguda con t(15;17) & PML-RARA
– LMA con t(9;11)(p21;q23)/KMT2A-MLLT3
– LMA con t(6;9)(p23;q34)/DEK-NUP214
– LMA con inv(3) or t(3;3)(q21;q26)/GATA2,MECOM
– LMA megacarioblástica con t(1;22)(p13;q13)/RBM15-MKL1
– LMA con mutación en NPM
– LMA con mutación bialélica en CEBPA
– Entidad provisional entity: LMA con BCR-ABL1
– Entidad provisional: LMA con mutación RUNX1
Clasificación OMS-2016 de las LMA:definición molecular de las diferentes entidades
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CASO CLÍNICO
Paciente hombre de 53 años, acude a Urgencias con
una historia de tres semanas de evolución de
equimosis a mínimos traumatismos junto a debilidad.
Los datos del hemograma mostraron:
Leucocitos: 3,5 x 109/L
Hemoglobina: 84 g/L
Hematocrito: 0,24 L/L
Plaquetas: 17 x 109/L
Tiempo de Protrombina : 73 %Congreso Nacional Laboratorio Clínico
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INMUNOFENOTIPO
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Tinción inmunoquímica rápida: anticuerpo PML
mostrando en SP el característico patrón nuclear
multigranular debido al gen PML-RARA
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ANÁLISIS DEL PATRÓN DE BANDAS
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Estudio citogenético por FISH
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DIAAGNÓSTICO: LEUCEMIA
PROMIELOCITICA AGUDA
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I.-LMA con anomalías citogenéticas recurrentes
– LMA con t(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNXT1
– LMA con inv(16) or t(16;16)(p13;q22)/CBF-MYH11
– Leucemia Promielocítica aguda con t(15;17) & PML-RARA
– LMA con t(9;11)(p21;q23)/KMT2A-MLLT3
– LMA con t(6;9)(p23;q34)/DEK-NUP214
– LMA con inv(3) or t(3;3)(q21;q26)/GATA2,MECOM
– LMA megacarioblástica con t(1;22)(p13;q13)/RBM15-MKL1
– LMA con mutación en NPM
– LMA con mutación bialélica en CEBPA
– Entidad provisional entity: LMA con BCR-ABL1
– Entidad provisional: LMA con mutación RUNX1
Diagnóstico (OMS-2016):
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CASO CLINICO
Mujer de 83 años, en seguimiento por el Servicio de
Nefrología por fallo renal crónico, acude a su visita de
control.
Los datos del hemograma mostraron:
Leucocitos: 15,5 x 109/L
Hemoglobina: 71 g/L
Hematocrito: 0,22 L/L
Plaquetas: 151 x 109/L
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Congreso Nacional Laboratorio Clínico
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Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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ANALISIS DEL PATRÓN DE BANDAS
+5
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Secuenciación Next Generation DNA
Mutación del gen NPM1
El gen NPM1 que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 codifica la proteína
nucleofosmina, localizada en el nucleolo, que contribuye a numerosas funciones
celulares
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I.-LMA con anomalías citogenéticas recurrentes
– LMA con t(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNXT1
– LMA con inv(16) or t(16;16)(p13;q22)/CBF-MYH11
– Leucemia Promielocítica aguda con t(15;17) & PML-RARA
– LMA con t(9;11)(p21;q23)/KMT2A-MLLT3
– LMA con t(6;9)(p23;q34)/DEK-NUP214
– LMA con inv(3) or t(3;3)(q21;q26)/GATA2,MECOM
– LMA megacarioblástica con t(1;22)(p13;q13)/RBM15-MKL1
– LMA con mutación en NPM
– LMA con mutación bialélica en CEBPA
– Entidad provisional entity: LMA con BCR-ABL1
– Entidad provisional: LMA con mutación RUNX1
Diagnóstico (OMS-2016):
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REDEFINICIÓN DE LMA CON DISPLASIA MULTILÍNEA
SMD o SMD/mieloproliferativo previo
Cambios citogenéticos relacionados con SMD
Displasia multilínea
Más frecuente en pacientes de edad avanzada
Pancitopenia (leucopenia+anemia+plaquetopenia)
Displasia presente en >50 % de las células y en al
menos 2 series hematopoyéticas
20 % blastos
+
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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CASO CLÍNICO
Mujer de 46 años acude a Urgencias por astenia y
epistaxis de una semana de evolución.
Los datos del hemograma mostraron:
Leucocitos: 3,88 x 109/L
Hemoglobina: 55 g/L
Plaquetas: 29 x 109/L
LUC (large unstained cells) : 27 %
LDH 1773 UI/LCongreso Nacio
nal Laboratorio Clínico 2018
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Sangre periférica
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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Médula ósea
39 % blastos
Displasia en
las 3 series
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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Médula ósea
Displasia
multilínea
en ≥ 50 %
de las
células
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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Estudios complementariosInmunofenotipo: 2 poblaciones de blastos (MPO+, CD33+):
14 % FSC/SSC intermedio, CD45++, DR++, CD15+, CD64+, CD11b+, CD4+
30 % FSC/SSC low, CD117+, DR+, CD13+, CD123+
Citogénetica:
46XX 20/20
FISH: t(8;21)(q22;q22) y inv/t(16)(p13;q22), sin reordenamiento
Análisis molecular : NPM1, FLT3-ITD, CBFB-MYH11, BCR-ABL (p190 and p210) and RUNX1-RUNX1T1, negativosCongreso Nacio
nal Laboratorio Clínico 2018
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I. LMA con anomalías citogenéticas recurrentes
II. LMA con cambios relacionados con
mielodisplasia
III. LMA/SMD en relación con tratamientos previos
IV. LMA, no especificada previamente
V. Sarcoma mieloide
VI. Proliferaciones mieloides relacionadas con el
síndrome de Down
VII. Neoplasia de células dendríticas
plasmocitoides
DIAGNÓSTICO (OMS 2016)
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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I. LMA con anomalías citogenéticas recurrentes
II. LMA con cambios relacionados con
mielodisplasia
III. LMA/SMD en relación con tratamientos
previos: Agentes alquilantes, radiaciones,
inhibidores de la Topoisomerasa II …
IV. LMA, no especificada previamente
V. Sarcoma mieloide
VI. Proliferaciones mieloides relacionadas con el
síndrome de Down
VII. Neoplasia de células dendríticas
plasmocitoides
LMA: CLASIFICACIÓN/ OMS 2016
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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LMA relacionada con tratamiento previo
Agentes alquilantes (Clorambucil) Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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IV. LMA, no especificada previamente
– LMA mínimamente diferenciada
– LMA sin maturación
– LMA con maduración
– Leucemia aguda mielomonocítica
– Leucemia aguda monoblástica & monocítica
– Leucemia aguda eritroide*
– Leucemia aguda megacarioblástica
– Leucemia basofílica aguda
– Panmielosis aguda con mielofibrosis
*Leucemia aguda eritroide pura. La variante eritroide/mieloide de la
clasificación OMS/2008, se clasifica como LMA con cambios
relacionados con mielodisplasia en la clasificación OMS 2016.
LMA: CLASIFICACION OMS / 2016link con clasificación FAB
M0
M1
M2
M4
M5a+b
M6
M7
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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Leucemia eritroide pura
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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IV. LMA, no especificada previamente
– LMA mínimamente diferenciada
– LMA sin maturación
– LMA con maduración
– Leucemia aguda mielomonocítica
– Leucemia aguda monoblástica & monocítica
– Leucemia aguda eritroide
– Leucemia aguda megacarioblástica
– Leucemia basofílica aguda
– Panmielosis aguda con mielofibrosis
LMA: CLASIFICACION OMS / 2016link con clasificación FAB
M0
M1
M2
M4
M5a+b
M6
M7
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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Leucemia aguda megacarioblástica
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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I. LMA con anomalías citogenéticas recurrentes
II.LMA con cambios relacionados con
mielodisplasia
III. LMA/SMD en relación con tratamientos
previos
IV. LMA, no especificada previamente
V. Sarcoma mieloide
VI. Proliferaciones mieloides relacionadas con el
síndrome de Down
VII. Neoplasia de células dendríticas
plasmocitoides
DIAGNÓSTICO (OMS 2016)
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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Sarcoma Mieloide: Blastos mieloides en otros
lugares distintos a MO o SP: piel, tracto
gastrointestinal, hueso etc
“De novo”
Recaída LMA
Progresión de LMA
Previo SMD
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2018
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I. LMA con anomalías citogenéticas recurrentes
II.LMA con cambios relacionados con
mielodisplasia
III. LMA/SMD en relación con tratamientos
previos
IV. LMA, no especificada previamente
V. Sarcoma mieloide
VI. Proliferaciones mieloides relacionadas
con el síndrome de Down
VII. Neoplasia de células dendríticas
plasmocitoides
DIAGNÓSTICO (OMS 2016)
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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CASO CLÍNICO
Consultan desde el Hospital Casa Maternidad por un
frotis de sangre periférica de un recién nacido.
Embarazo no controlado.
Madre de 35 años, sin antecedentes patológicos de
interés.
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2018
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2018
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DIAGNÓSTICO
Se contacta con el Servicio de Obstetricia para
informar de los hallazgos morfológicos del frotis son
compatibles con una “Proliferación mieloide
relacionada con el síndrome de Down”.
Nos informan que debido a algunas anomalías
detectadas en el R.N. sugestivas de síndrome de
Down habían solicitado un estudio citogenético.
El estudio del cariotipo reveló una trisomía 21.Congreso Nacional Laboratorio Clínico
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Proliferaciones mieloides
asociadas al síndrome de Down
Mielopoyesis anormal transitoria (MAT)
Al nacimiento, o durante los primeros días de via
Se resuelve sin tratamiento en 1-2 meses
Leucemia aguda megacarioblástica
Aparece en los primeros 3 años de vida
Requiere tratamiento
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I. LMA con anomalías citogenéticas recurrentes
II.LMA con cambios relacionados con
mielodisplasia
III. LMA/SMD en relación con tratamientos
previos
IV. LMA, no especificada previamente
V. Sarcoma mieloide
VI. Proliferaciones mieloides relacionadas con el
síndrome de Down
VII. Neoplasia de células dendríticas
plasmocitoides
DIAGNÓSTICO (OMS 2016)
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
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Tumor agresivo
Predilección por la piel
Blastos con escaso
citoplasma
basófilo con granulación poco
visible, microvacuolas o
pseudópodos
NEOPLASIA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS
BLÁSTICAS PLASMOCITOIDES
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LMA: CONCLUSIONES
La LMA es una enfermedad heterogénea desde el
punto de visa clínico y biológico.
La clasificación de las LMA según la OMS/2016 se
basa en la morfología, inmunofenotipo, citogenética y
análisis molecular, junto a la información clínica para
definir tanto los subtipos ya reconocidos, como nuevas
entidades
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2018
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LMA: CONCLUSIONES
En la actualidad todavía la citología, junto a las
“clásicas” pruebas del laboratorio y los signos clínicos,
son indispensables para la detección y diagnóstico
inicial de las LMA.
La contribución del análisis molecular a la comprensión
de los mecanismos implicados en el origen de las LMA
ha sido esencial y será fundamental en el desarrollo de
nuevos tratamientos futuros.Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
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