La sinapsis es el proceso esencial en la comunicacin neuronal y constituye el lenguaje bsico del sistema nervioso. Afortunadamente, las semejanzas de los mecanismos sinpticos son

mucho ms amplias que las diferencias, asociadas stas a la existencia de distintos neurotransmisores con caractersticas particulares.

Elliot en 1904 fue el primero que sugiri la posibilidad de que la informacin era transferida de una neurona a otra por la liberacin de una sustancia qumica desde las fibras nerviosas; Loewi es, sin embargo, el primero que mostr la existencia de una sustancia qumica en el

lquido perfundido con la estimulacin del nervio vago y fue su colaborador Navratil quien ms tarde demostr que esta sustancia era la acetilcolina.

Figura 2: Estructura de la membrana sinptica. Tomada de Siegel, G. J. (ed.):

La sinapsis es un hecho comunicativo entre dos neuronas, una presinptica y otra postsinptica. Es imprescindible la conduccin previa del impulso nervioso en la neurona

presinptica y particularmente, en los denominados botones terminales, que son las ltimas estructuras de la ramificacin y diversificacin axnica de la neurona presinptica. Esta

circunstancia es el primer punto de accin para los frmacos y drogas que afectan a la sinapsis, pues en concreto, la modificacin de la conductibilidad, aun no siendo un fenmeno tan asequible como otras etapas de la sinapsis, es uno de los caminos para la intervencin de

anestsicos que infiltrados a distintas concentraciones bloquean o modifican la conductibilildad.

Algunos neurotransmisores como acetilcolina (ACh), glicina, glutamato, aspartato y cido gamma-amino butrico (GABA), tienen una actividad biolgica directa aumentando la conductancia a ciertos iones por adherencia a canales inicos activados en la membrana

postsinptica. Otros neurotransmisores, como la noradrenalina (NA), dopamina (DA) y serotonina (5-HT), no tienen actividad directa pero actan indirectamente va sistemas de

segundo mensajero para causar la respuesta postsinptica. Estos sistemas implican adenosn-monofosfato-cclico (AMPc), guanidn-monofosfato-cclico (GMPc), inositol trifosfato (ITP), diacil glicerol (DAG), prostaglandinas (Pgs), leucotrienos, epxidos y Ca++.

Figura 3: Tipos de protenas de transporte de membrana. Tomado de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic

Neurochemistry"

La unin neuromuscular de los vertebrados, especialmente de los anfibios, proporciona lugares de registro convenientes y disponibles, en los cuales la actividad elctrica resultante de la liberacin neurotransmisora puede ser medida en largos periodos de tiempo. Como

desventaja de esta preparacin diremos que los electrodos no pueden ser situados dentro del terminal presinptico, usando la sinapsis de calamar gigante se evita esta limitacin. Otras

preparaciones se han convertido en populares ya que los elementos nerviosos tanto pre- como postsinticos pueden ser atravesados con xito por microelectrodos, como son las sinapsis en lamprea, langosta y cucaracha. Tomando como ejemplo la unin neuromuscular

en rana, el tiempo de difusin es aproximadamente de 50 microsegundos (sg) y el tiempo de respuesta del receptor postsinptico es de aproximadamente de 150 sg. Como dato

general el tiempo total requerido con la sinapsis vara de 0.5 a 3.5 milisegundos (msg).

Otra caracterstica importante y diferencial en la neurotransmisin es que su efecto depende de los receptores postsinpticos que lo reciben y stos al poder ser distintos dentro de la

misma neurona hacen que no sea fcil la prediccin de sus consecuencias.

Por ejemplo, Ascher y colaboradores, describen tres tipos de receptores farmacolgicamente

diferentes en la accin de los neurotransmisores tpicamente excitatorios de nuestra corteza cerebral como el aspartato y el glutamato y son receptores N-metil D-aspartato (NMDA) y receptores tipo no NMDA a su vez caracterizados como receptores quiscualicos y receptores

canicos. Cuando los receptores NMDA son activados, contribuyen mnimamente a la excitacin postsinptica ya que los canales abiertos de NMDA son rpidamente bloqueados

por la entrada de magnesio (Mg++) que inhibe el flujo de sodio (Na+) y calcio (Ca++), si son activados los receptores no NMDA se produce una significativa disminucin del bloqueo en los receptores NMDA al mitigar la entrada de Mg++ y permitir por tanto la entrada de Ca++.

La acetilcolina fue el primer neurotransmisor en ser identificado en el sistema nervioso central (SNC). Bsico para estos estudios fue el principio de Sir Henry Dale, cuando una neurona

colinrgica o adrenrgica experimenta regeneracin, el transmisor original es siempre restablecido y es inalterable. Un corolario del principio de Dale se aplica en la misma neurona

a las terminaciones perifricas y centrales. Eccles, extendi este concepto a las motoneuronas espinales de mamferos, el axn motor libera ACh en la unin neuromuscular o un axn motor colateral que se ramifica desde el axn principal en la mdula espinal y se proyecta en

las interneuronas que sucesivamente sinaptan en el axn motor y otras motoneuronas, el neurotransmisor liberado del axn motor colateral era ACh.

No obstante, el principio de Dale, aunque esencial para la identificacin final del sistema nervioso, no se mantiene actualmente, ya que cada vez son ms las sustancias que coexisten

con el neurotransmisor clsico ACh, NA, DA y 5-HT como aminas primarias, histamina, octopamina, feniletilamina, feniletanolamina y poliaminas como putrescina, espermina y espermidina. Tambin aminocidos, cido glutmico y asprtico, glicina, b-alanina, GABA,

taurina y prolina. Otras molculas relativamente pequeas son sugeridas como neurotransmisores; estas incluyen, Ca++, adenosina, adenn trifosfato (ATP), AMPc, guanidn

trifosfato (GTP), GMPc, citidn trifosfato (CTP), estrgeno, testosterona, corticosterona y varias prostaglandinas.

Actualmente el papel de pequeos pptidos como neurotransmisores tiene un desarrollo y

tratamiento principal. La sustancia P, un pptido 11-aminocido, descrita en 1931, slo recientemente se ha reconocido como un importante neurotransmisor. El tamao molecular

va desde la carnosina y el factor de liberacin de tirotropina con 2 y 3 aminocidos respectivamente hasta la neurotensina y la somatostatinan con 13 y 14 aminocidos, respectivamente. Otros pptidos incluyen las encefalinas y endorfinas, que podemos

considerar como el opiceo y otras sustancias con especfica actuacin endocrina como insulina, angiotensina I y II, polipptido intestinal vasoactivo, colecistokinina, prolactina,

vasopresina y oxitocina.

Figura 4: Modelo de biosntesis, translocacin, procesamiento y liberacin de pptidos en una neurona

peptidrgica. Tomada de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry"

El nmero de sustancias consideradas neurotransmisores en este momento es, al menos de 50 y est creciendo rpidamente. El gran nmero de sustancias reconocidas por su actividad neurotransmisora y la diversidad funcional de las mismas hace que hablemos de dos tipos de

neurotransmisin:

1. El sistema rpido que hace referencia a la accin inmediata y breve de los neurotransmisores clsicos.

2. El sistema lento que hace referencia a la accin aparentemente de larga duracin y la accin moduladora de los neurotransmisores clsicos.

Una de las caractersticas ms universales de la placa neuromuscular es la presencia de Ca++,

los iones de calcio son necesarios para la transmisin a las uniones sinpticas. Katz y Mideli

usaron la preparacin de la unin neuromuscular del msculo sartorio de la rana y perfundida por un medio deficiente en Ca++ pero con Mg++, la estimulacin del nervio motor fall para

provocar potenciales postsinpticos excitados (EPPs) en la placa con registros de potenciales

de accin al terminal nervioso, sin embargo, aplicando un voltaje menor perfundiendo 0.5

de cloruro de calcio (CaCl2), antes del estmulo hubo EPPs, lo que demuestra que para que se d la liberacin del transmisor, el Ca++ debe estar presente externamente en el terminal al tiempo que la despolarizacin llega al terminal.

El llamado canal de Ca++ que es irreversiblemente bloqueado por w-cronotoxina es responsable de la liberacin activada por voltaje de neurotransmisores en los terminales de

algunas neuronas. El calcio, una vez que entra en el terminal, tiene efectos numerosos, incluida la activacin de las kinasas.

A partir de la sinapsina I de Greengard y cols., que acta como sustrato para el AMPc,

dependiente de la calmodulina y de la protena kinasa, el mecanismo se basaba en la fosforilacin de la sinapsina I cuando el terminal nervioso se despolarizaba, y es en esas

circunstancias que se produce la liberacin y exocitosis de las vesculas con el neurotransmisor.

Llins y cols. ponen de manifiesto que la fosforilacin de la sinapsina I rompe con la afinidad

de esta protena con las vesculas sinpticas y es entonces cuando se une a la membrana del botn terminal para que en estas condiciones cuando el propio Ca++ movilizado con la

despolarizacin elctrica facilita la liberacin y difusin en la hendidura sinptica del propio neurotransmisor.

Los neurotransmisores pueden alterar la excitabilidad de una clula postsinptica cambiando

el potencial de membrana y resistencia. La adherencia de un neurotransmisor a receptores especficos, provoca un cambio en la permeabilidad transmembrana para uno o ms iones. El

efecto en el potencial postsinptico depende de qu permeabilidades inicas se cambien. Puesto que los iones en un tejido no estn presentes en igual concentracin a ambos lados de la membrana celular. Las concentraciones inicas asimtricas se mantienen por la relativa

impermeabilidad de la membrana a algunos iones, y la actividad de la bomba Na+-K+. El potencial de membrana en reposo (RMP) puede ser descrito por la ecuacin de Goldman-

Hodgkin-Katz, la cual considera las contribuciones de Na+, K+ y Cl-, siendo el interior de las clulas alto en K+ y bajo en Na+ y Cl-.

Figura 5: Canal inico dependiente del voltaje. Tomado de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry"

El aumento en la permeabilidad a cualquier in, puede ser detectable fcilmente, midiendo su

resistencia transmembrana. La permeabilidad tiene una relacin inversa con la resistencia, la cual cae durante una respuesta asociada con un aumento en la permeabilidad a cualquier in.

Los receptores son los componentes de una clula que tienen la capacidad de identificar una sustancia, hormona o neurotransmisor. La actividad de los neurotransmisores es mediada por

interaccin con los miembros de un nmero limitado de familias de receptores. Estas familias incluyen los ligandos de canales inicos de apertura, los receptores asociados a la protena G,

factor de crecimiento que tienen actividad tirosina kinasa y los receptores esteroideos que son macromolculas intracelulares que funcionan para transportar esteroides dentro del ncleo donde actan para modular la actividad transcriptora.

Figura 6: Protenas G. Tomado de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic Neurochemistry"

Los ligandos de canales inicos de apertura son receptores heteromricos que contienen mltiples subunidades. El miembro prototpico es el receptor colinrgico nicotnico compuesto por cinco subunidades alfa 2, beta, delta y gamma. El receptor beta-adrenrgico, fue el

primer miembro de lo que se conoce como la superfamilia de receptores asociados a la protena G. Los miembros de esta familia tienen secuencias y semejanzas estructurales entre

unos y otros, as como con los pigmentos rodopsina y opsina. Se piensa que estas protenas tienen siete hlices con un terminal amino extracelular especfico para la glucosilacin y un terminal carboxi intracelular caracterstico de la fosforilacin.

Los miembros de la familia de receptores asociados a la protena G, actan a travs de un mecanismo que implica la adherencia de GTP y el desplazamiento de GDP desde una protena

que se adhiere a GTP.

La modulacin de los niveles intracelulares de AMPc y los cambios en la hidrlisis fosfoinositida son reacciones mediadas por una protena G asociada a receptores. La

terminacin de la seal implica hidrlisis enzimtica de AMPc por la fosfodiesterasa y la conversin de GTP a GDP por la actividad expresada de GTPasa por las subunidades alfa de

varias protenas G.

En otros casos, se da la activacin mediada por el transmisor de la fosfolipasa C. Esto

produce la escisin del fosfaditil inositol bifosfato. Tanto el diaciglicerol (DAG) como el inositol trifosfato (IP3) resultantes de esta reaccin, son activos biolgicamente. El diacilglicerol, que contiene dos molculas de cido graso, se difunde en el plano de la membrana y activa una

enzima, la protena kinasa C. El inositol trifosfato, por otro lado, provoca la liberacin de Ca++ desde los almacenes en el retculo endoplasmtico.

Seguramente, la mejor manera de entender lo que ocurre en un botn terminal es la referencia al sinaptosoma, que no es otra cosa que el modelo in vitro de una sinapsis. El sinaptosoma presenta una estructura cerrada de membrana plasmtica intacta que mantiene

una bomba de sodio activa, con el aporte energtico de glucosa, igual que en un botn terminal; es decir, la salida de sodio (Na+) conlleva una acumulacin de potasio (K+).

Tambin mantiene los orgnulos celulares, sobre todo vesculas sinpticas y mitocondrias. El fenmeno ms significativo quiz sea la liberacin del neurotransmisor dependiente de calcio;

de ah que en la actualidad las investigaciones dirigidas hacia el conocimiento de los mecanismos de accin de los distintos antagonistas del calcio constituyan uno de los grupos ms importantes en la teraputica y prevencin de los trastornos cerebrovasculares y

cardiovasculares.

Volviendo al botn terminal, podramos describir el aporte a travs de los neurotbulos de

todos aquellos sistemas enzimticos y sustratos que mantienen la actividad energtica y funcional del sinaptosoma. Es decir, garantizan la sntesis del neurotransmisor que se almacena en las vesculas sinpticas y es regulada a partir de su propia disponibilidad y

liberacin.

Primera etapa: regulacin de la sntesis del

neurotransmisor.

Un botn terminal en equilibrio mantiene una polarizacin de su membrana y una regulacin de su capacidad de sntesis del neurotransmisor o de las protenas asociadas a la

consolidacin de las vesculas sinpticas, de acuerdo con las exigencias funcionales de la neurona y de su propio control metablico sobre la disponibilidad de neurotransmisor.

Asumiendo esta condicin, la conduccin de un impulso nervioso, que rompe el esfuerzo

fisiolgico para el mantenimiento de la polarizacin, produce una significativa movilizacin de las vesculas sinpticas que almacenan neurotransmisores, los cuales llegan a unirse a la

propia membrana plasmtica; y la entrada de Ca++, como consecuencia de la despolarizacin, que abre los canales de Ca++, rompe la anastomosis vescula-membrana y libera al espacio sinptico el neurotransmisor. El aumento de la superficie de membrana que supone la ruptura

de las vesculas sinpticas, es posteriormente restaurado por la pinocitosis interna, es decir, el desprendimiento interno de estas membranas que van a ser, desde luego, precursoras

para la formacin de nuevas vesculas sinpticas. Asimismo, el Ca++ que ha intervenido en el proceso es transportado extracelularmente por las protenas transportadoras de

Ca++ similares a la bomba de sodio-potasio, con lo que se vuelve al equilibrio en la neurona presinptica.

Segunda etapa: liberacin del neurotransmisor.

Una vez que el neurotransmisor ha sido liberado al espacio sinptico, se difunde por el mismo

y puede seguir las siguientes rutas:

Figura 7: Recaptacin de neurotransmisores. Tomado de Siegel, G. J (ed.):

Fijacin en los lugares especficos de membrana tanto presinptica como postsinptica, que son los receptores.

Dispersin en el espacio sinptico y actuacin fuera de la sinapsis como un neuromodulador.

Recaptacin presinptica del neurotransmisor.

Catabolizacin enzimtica del neurotransmisor y por tanto degradacin de la estructura.

Tercera etapa: activacin de receptores.

Receptores postsinpticos

Las estructuras de unin del neurotransmisor en la membrana postsinptica son protenas

especficas de membrana que constituyen los receptores postsinpticos y que son la clave del reconocimiento de la liberacin de neurotransmisores presinpticos. Es decir, los receptores

postsinpticos son la estructura bsica para interpretar la comunicacin interneuronal, constituyen, por tanto, autnticas estructuras de diferenciacin neuronal a la vez que son un claro exponente de la diversidad especfica.

La afinidad del neurotransmisor como ligando por el receptor postsinptico es una caracterstica inherente a la diferenciacin y especializacin de las propias neuronas, hasta tal

punto que un neurotransmisor determinado no produce efectos, por muy constante e intensa que sea su liberacin, si la membrana postsinptica no contiene en su diferenciacin los receptores especficos para ese neurotransmisor concreto.

Una vez que el receptor potsinptico y neurotransmisor se unen, aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsinptica. Indudablemente, hay una alteracin

constitucional que puede ser suficiente para modificar los canales inicos de polarizacin de esa membrana, generando rpidamente una despolarizacin o una hiperpolarizacin, lo que conllevara un aumento de la activacin o inhibicin, respectivamente, de la membrana

postsinptica.

Normalmente, la activacin de los receptores postsinpticos por un neurotransmisor ejerce su

efecto, es decir, es interpretada postsinpticamente, mediante la utilizacin de un

neuromediador o de un segundo mensajero. En el primer caso, lo que ocurre es que la accin neurotransmisor-receptor es indirecta y necesita de una protena de membrana mediadora

ante la modificacin de su permeabilidad inica, o lo que es lo mismo, hacia la alteracin de su polarizacin. En el segundo caso, bien por la neuromediacin, bien por el complejo

especfico neurotransmisor-receptor, se activa un sistema enzimtico de membrana, normalmente la adenilato-ciclasa, cuya actuacin inmediata se realiza sobre el adenosn trifosfato (ATP) que se transforma en adenosn monofosfato cclico (AMPc). El AMPc no slo

activa la apertura de los canales inicos sino que tambin conduce la informacin de la actividad de membrana de la que procede, hacia las estructuras somticas y nucleares de la

neurona, por lo que las consecuencias de una comunicacin interneuronal pueden perfectamente trascender a mecanismos bioqumicos que impliquen cambios estructurales y/o funcionales a partir de la utilizacin del segundo mensajero.

Al igual que ocurra en la segunda etapa, es decir, la dependencia del Ca++ en la liberacin del neurotransmisor, todava aqu nos encontramos con una incuestionable dependencia del

Ca++ que es tanto ms acusada cuanto mayor es la repercusin metablica del AMPc.

Figura 8: Liberacin y metabolismo de purinas. Tomado de Siegel, G. J.; (ed.):

Como resultado final de esta etapa, lo que ocurre localmente es una movilizacin de los canales inicos que afectan al Na+, K+, Cl- y Ca++. Como sabemos, la polarizacin de la membrana establece particularmente unas concentraciones de Na+ extracelular y de

K+ intracelular. Si se abre el canal de Na+, aparece una nica entrada que genera automticamente una despolarizacin, es decir crea un potencial postsinptico excitador. Si lo

que se activa es el canal de K+, se establece una acumulacin excesiva de K+ intracelular cuya consecuencia es la contraria, es decir, una hiperpolarizacin de la membrana y por tanto un potencial postsinptico inhibidor. La accin sobre el canal de Cl- tiene efecto cuando la

membrana est ligeramente despolarizada, en cuyo caso la apertura de este canal se opone a la aparicin de un potencial postsinptico excitador. Cuando la membrana est polarizada,

cuyo resultado final es una clara electronegatividad intracelular, la apertura de un canal de Cl- no tiene mayor repercusin al reafirmar la electronegatividad, y adems es rpidamente reequilibrada por difusin.

Por su parte los iones Ca++ situados extracelularmente actan igual que los iones Na+; es decir, despolarizan la membrana y producen potenciales postsinpticos excitatorios, adems

de ser un potente activador enzimtico.

Receptores presinpticos o autorreceptores

Es tambin enormemente transcendente la activacin de los receptores especficos de

membrana, situados en la neurona presinptica, que responden a la liberacin del neurotransmisor con la misma eficacia y afinidad que los receptores postsinpticos. Ahora bien, el resultado de este mecanismo es un servomecanismo, es decir, la autorregulacin de

la liberacin del neurotransmisor con el fin de que la comunicacin neuronal sea eficaz, ajustada y est adecuada a los niveles de excitabilidad que han provocado los potenciales de

accin en los botones terminales. Estos receptores, a diferencia de los postsinpticos, no controlan canales inicos. Sin embargo, s que regulan la movilizacin de las vesculas, intervienen esencialmente en la disponibilidad del neurotransmisor y, por tanto, en su sntesis

y en su liberacin. Normalmente, su control es por retroalimentacin y su activacin favorece los mecanismos de inhibicin presinptica que, lgicamente, se asientan en el funcionamiento

de los segundos mensajeros.

Cuarta etapa: inactivacin del neurotransmisor

Una vez cumplido el objetivo sinptico, es decir la comunicacin a la neurona postsinptica, se produce la inactivacin del neurotransmisor. El mecanismo de inactivacin ms importante

es la recaptacin presinptica, que se produce no por la utilizacin de receptores especficos para su fijacin, sino por autnticos transportadores de membrana que vuelven a incorporarlos al espacio presinptico. Estos transportadores de membrana actan bien sobre

el neurotransmisor ntegramente liberado y reconocido por sus receptores o bien sobre metabolitos intermediarios fruto de la accin catablica de sistemas enzimticos

postsinpticos. Indudablemente, la recaptacin o la degradacin catablica del neurotransmisor termina con la activacin de los receptores de membrana y desde luego termina con la actividad de los neurotransmisores.

Quinta etapa: difusin del neurotransmisor.

La ultima etapa que podemos definir en la sinapsis es la difusin del neurotransmisor. Esto nos permite incluir el concepto de neuromodulador, que produce sus efectos a grandes

distancias del lugar de secrecin, y que afecta a grupos neuronales y otras reas de intervencin. Este concepto es fundamental en la secrecin de neuropptidos ms que de neurotransmisores clsicos, y aunque los propios neuropptidos de secrecin sinptica

pueden actuar como autnticos neurotransmisores, la propia estructura de la molcula favorece su difusin y alejamiento de su actuacin local, por lo que pueden ser considerados

como neuromoduladores.

La naturaleza de la materia transmisora no es en realidad quien define el efecto postsinptico de la neurotransmisin, sino que es la naturaleza de los canales inicos controlados por los

receptores de membrana postsinpticos la que define el efecto excitatorio o inhibitorio; de ah que podamos encontrarnos con efectos claramente inhibitorios de un determinado

neurotransmisor que en su generalidad es excitatorio.

Catecolaminas

La tirosina hidroxilasa (TH) se encuentra en todas las clulas que sintetizan catecolaminas y es el enzima de cantidad limitada en sus rutas biosintticas. La TH es una oxidasa de accin

combinada que usa el oxgeno molecular y la tirosina como sustratos y la biopteridina como cofactor. Cataliza la adicin de un grupo hidroxilo a la meta posicin de la tirosina, formando de esta manera 3,4-hidroxi-L-fenilalanina (L-dopa). A pesar de la disponibilidad de tirosina no

limita ordinariamente la proporcin de sntesis de aminas, el cofactor biopterina podra estar en concentraciones subsaturadas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y de

esta manera podra jugar un importante papel en la regulacin de la biosntesis de la Adrenalina.

Adrenalina y noradrenalina

Aunque la adrenalina puede funcionar como neurotransmisor, su papel en el funcionamiento del SNC queda en realidad completamente relegado por la accin de la noradrenalina; si bien utilizamos generalmente el termino adrenrgico. Esta paradoja se debe a que la potente

produccin de adrenalina desde la mdula de las glndulas suprarrenales, como consecuencia de la activacin simptica, tiene unas consecuencias generalizadas e iguales que las de la

accin de la noradrenalina liberada por la neurona postsinptica de una va autnoma.

La noradrenalina es, por tanto, la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa ms compacta y densa de

neuronas adrenrgicas la constituye el locus ceruleus, el cual est perfectamente identificado en el tronco cerebral.

Precisamente es desde el locus ceruleus, y tambin desde otras reas noradrenrgicas inferiores como el ncleo del tracto solitario o los ncleos reticulares laterales, desde donde surgen dos grandes fascculos de proyeccin ascendente: el fascculo noradrenrgico dorsal y

el fascculo noradrenrgico ventral. Ambos fascculos tienen una especial implicacin en el nivel de actividad crtico-subcortical precisamente por su proyeccin al crtex, al sistema

lmbico (hipocampo, amgdala y septum) y al diencfalo, tlamo e hipotlamo. Asimismo, se proyectan descendentemente a la formacin reticular de la mdula, con lo que su principal papel estriba en la regulacin de los niveles de vigilancia y, particularmente, en la actividad

mnima de la vigilia, definiendo claramente los niveles de atencin, emocin e hiperexcitabilidad; por lo que su repercusin conductual es tremendamente significativa, si

bien es cierto que la divisin simptica del sistema nervioso autnomo tambin tiene una especial relevancia.

Dopamina

Podemos decir que la dopamina es la catecolamina ms importante precisamente porque

presenta una localizacin enceflica ms elevada que la noradrenalina y, por tanto, su repercusin comportamental es ms comprometida (ver Ruta 3). Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen dopamina se localizan principalmente en el cerebro medio.

Las neuronas que contienen dopamina pueden dividirse en tres grupos principales: nigroestriadas, mesocorticales y tuberhipofisales. El principal tracto dopaminrgico en el

cerebro se origina en la zona compacta de la sustancia negra, y proyecta axones que proporcionan una densa inervacin al ncleo caudado y al putamen del cuerpo estriado; aproximadamente un 80% de toda la dopamina que se encuentra en el cerebro se halla en el

cuerpo estriado. En la enfermedad de Parkinson, el tracto nigroestriado degenera. Esto da explicacin a la profunda disminucin de dopamina en el estriado y a los sntomas de esta

enfermedad. La neurotoxina MPTP puede ser formada como un producto secundario en la sntesis de un anlogo del opiceo snttico meperidina. La ingestin o la administracin de pequeas cantidades de MPTP causa cambios bioqumicos y clnicos como los vistos en la

enfermedad de Parkinson.

Los cuerpos celulares que contienen dopamina que estn situados de forma medial a la

sustancia negra proporcionan una inervacin difusa, aunque modesta, al cerebro anterior, incluyendo el cortex frontal y el cingulado, el sptum, el nucleus accumbens y el tubrculo olfatorio. Se ha hipotetizado que los frmacos neurolpticos antipsicticos ejercen su accin

teraputica a travs del bloqueo de los efectos de la dopamina liberada por este sistema.

Los cuerpos celulares que contienen dopamina en los ncleos arcuato y periventricular del hipotlamo envian axones que inervan el lbulo intermedio de la pituitaria y la eminencia

media. Estas neuronas desempean un importante papel en la regulacin de la liberacin de las hormonas pituitarias, especialmente la prolactina. Adicionalmente a estas vias principales,

se han encontrado interneuronas que contienen dopamina en el bulbo olfatorio y en la retina neural.

Los ncleos cuneiformes, el ncleo rojo, la sustancia negra y las reas tegmentales son

estructuras claramente dopaminrgicas. Lo ms significativo de estas estructuras, es que sus fibras constituyen tres fascculos altamente caractersticos del encfalo: el fascculo

nigroestriado, que se proyecta esencialmente a los ncleos grises basales; el fascculo mesolmbico, que se proyecta sobre el sistema lmbico; y el fascculo mesocortical, que alcanza, adems de estructuras internas de la corteza, la gran estructura prefrontal. De ah

que la accin de la dopamina debe estar inexorablemente implicada en el control y regulacin del movimiento, en la expresin de los estados afectivos y en la capacidad de proposicin y

juicio, como anteriormente hemos referido.

Hay, asimismo, presencia dopaminrgica a nivel talmico e hipotalmico, de una manera menos concreta, por lo que se habla de proyecciones inespecficas que se proyectan sobre las

estructuras hipotlamo-hipofisarias y tienen una clara repercusin en la regulacin de la economa y el metabolismo orgnico a travs de la secrecin de factores de liberacin de las

hormonas hipofisarias.

Aunque en algunas patologas, como en la esquizofrenia y otras psicosis, no se tiene clara la

etiologa dopaminrgica, s que al menos, la mayor parte de la prescripcin psicofarmacolgica es antidopaminrgica. No ocurre lo mismo en el caso de la enfermedad de Parkinson, que es una clara consecuencia de la degeneracin de las neuronas de la sustancia

negra y consecuentemente de la afectacin de la va de proyeccin dopaminrgica, o fascculo nigroestriado. Por ello se utiliza teraputicamente la L-dopa, que es precursor de la

dopamina, para paliar los efectos de la disminucin de la actividad dopaminrgica como consecuencia de la degradacin de sus neuronas.

Implicaciones funcionales y patologa relacionadas

Los receptores D2L y D2S se acoplan para la inhibicin de la actividad de la adenilciclasa. El

receptor D3, otro miembro de la familia se ha encontrado en areas lmbicas del cerebro, as como en el nucleus accumbens. Una comparacin entre las propiedades de los receptores D2 y D3 muestra que los receptores D3 presentan una relativamente alta afinidad por los

neurolpticos atpicos y por los inhibidores de los autorreceptores de dopamina. De inters particular es la alta afinidad de los receptores D4 por el neurolptico atpico clozapina.

Receptor D4 se ha detectado en el cortex frontal, cerebro medio, amgdala y mdula, y en ms bajos niveles en los ganglios basales.

La densidad de los receptores D2 en el estriado de las ratas se incrementa produciendo

lesiones con 6-hidroxidopamina o la administracin de antagonistas.

El incremento en la densidad de los receptores D2 siguiendo la administracin crnica de

antagonistas podra ser responsable del desarrollo de un desorden del movimiento denominado discinesia tarda.

Los agonistas a los receptores de dopamina, incluyendo las anfetaminas, bromocriptinas.

Existe una fuerte correlacin entre las dosis clnicas de los neurolpticos y su afinidad por los receptores D2 en el cerebro. Esto ha conducido a la hiptesis de que los desrdenes psicticos

son el resultado de una hiperestimulacin de los receptores D2. La adminstracin prolongada de neurolpticos a humanos o a animales de laboratorio pueden llevar a un incremento en la

densidad de los receptores D2 del estriado y en la aparicin de efectos secundarios extrapiramidales, incluyendo desrdenes del movimiento parkinsonianos y discinesia tarda. Las afinidades relativas de los receptores D2, D3 y D4para los neurolpticos tpicos y atpicos,

conjuntamente con la expresin selectiva del ARNm para el receptor D3 en reas lmbicas del cerebro, ha conducido a la hiptesis de que la utilidad clnica de los neurolpticos en el

tratamiento de enfermedades psiquitricas puede ser debido, por lo menos en parte, a su capacidad para antagonizar la estimulacin de los receptores D3 o D4, mientra que la

disfuncin motora observada al seguir un tratamiento crnico con neurolpticos tpicos, podra ser debida a alteraciones en la densidad de los receptores D2 en el estriado.

Actualmente se aceptan dos receptores dopaminrgicos centrales: D1 y D2, y otros dos receptores dopaminrgicos perifricos: DA1 y DA2. Los receptores D1 son postsinpticos y los D2 postsinpticos y presinpticos. Los receptores D1utilizan el segundo mensajero (AMPc)

para su actuacin y su consecuencia immediata es la activacion de la adenilatociclasa. Sin embargo, los receptores D2 inhiben la actividad de la adenilatociclasa. Es, por tanto,

indudable que las consecuencias de su alteracin funcional, as como de la actividad de agonistas y antagonistas depender de la densidad de receptores de uno u otro tipo que se presenten en las estructuras enceflicas y del umbral de sensibilidad que presentan en

respuesta a la dopamina. Parece ser que los receptores D1 son mayoritarios en las proyecciones nigroestriadas y mesolmbicas y que las D2 lo son en las proyecciones

mesocorticales.

Los receptores D1 modifican sus umbrales y presentan una mayor sensibilidad en la esquizofrenia y no en el Parkinson; luego sus antagonistas podran tener un buen efecto

antipsictico sin alterar la regulacion motora. La densidad de los receptores D2 es mayor en la esquizofrenia y en el Parkinson, por lo que sus antagonistas podran presentar fuertes efectos

antipsicticos, pero tambin extrapiramidales. A nivel perifrico, el receptor DA1 es postsinptico y el receptor DA2 es presinptico o autorreceptor.

Los agonistas dopaminrgicos presinpticos podran ser definidos como antipsicticos al controlar la liberacin de dopamina, mientras que los agonistas dopaminrgicos postsinpticos, como la apomorfina, que es un agonista D1 y D2ofrecera una clara

consecuencia psictica y extrapiramidal.

Un antagonista D1 selectivo tendra un valor potencial antipsictico muy importante al no

producir efectos extrapiramidales. En la enfermedad de Parkinson hay, como hemos referido, una degeneracin de la sustancia negra y consecuentemente una deficiente proyeccin dopaminrgica sobre el ncleo caudado y putamen; stos, a travs del plido, regulan la

actividad motora. Parece ser que las neuronas del estriado estn reguladas por la Acetilcolina, cuyo papel es excitador, y la dopamina, que tiene una accin inhibidora al estar regulada por

el GABA; al faltar esta ltima se producen muchos efectos motores extrapiramidales que resultan de una hiperactividad colinrgica.

En teraputica del Parkinson, como la DA no atraviesa la barrera hematoenceflica, se ha

recurrido a la L-dopa, que es el precursor inmediato y que a su vez se administra con carbidopa que la protege de la accin enzimtica degradante de la MAO, lo que permite que

las dosis de L-dopa sean mucho ms reducidas, garantizando as una menor presencia de los efectos perifricos indeseables.

Los alcaloides del cornezuelo del centeno presentan una amplsima gama de actividades

psicotrpicas. Son antagonistas a-adrenrgicos y agonistas dopaminrgicos. Derivan de una estructura tetracclica, la ergolina, y entre ellos se encuentra, por ejemplo, la dietilamida del

cido lisrgico (LSD). Entre otros derivados de la ergolina, se encuentran la bromocriptina, empleada para inhibir la secrecin de prolactina y por tanto en la interrupcin de la lactancia natural, la limida, y otros, que en general coinciden en su accin agonistas de los receptores

dopaminrgicos D2.

Por otra parte, los antagonistas utilizados como neurolpticos o antipsicticos, presentan dos

grandes grupos: las fenotiacinas y las butirofenonas. La caracterstica ms esencial de las fenotiacinas es el bloqueo de los receptores dopaminrgicos postsinpticos D2, aunque el representante ms caracterstico de este grupo, la clorpromacina, es tambin un potente

antagonista dopaminrgico D1, y tambin presenta efectos anticolinrgicos y antiadrenrgicos. El representante ms caracterstico de las butirofenonas es el haloperidol.

El problema de estos antipsicticos ha sido y sigue siendo, la tremenda repercusin sobre la regulacion motora provocada por sus efecto antidopaminrgicos, y sobre todo, la cronicidad

de su tratamiento. De ah que actualmente se incida en la utilizacin de antidopaminrgicos selectivos, de manera que antagonizando o bloqueando los receptores dopaminrgicos D2 el

efecto no sea generalizado, sino que la actuacin se circunscriba a reas cerebrales concretas, con lo que podramos perfectamente situar una accin de bloqueo D2 en el sistema

lmbico que no afecte a los receptores D2 de los ncleos grises basales, evitando por tanto cualquier efecto de tipo motor al no alterar la funcionalidad de las vias extrapiramidales.

serotonina La indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) fue inicialmente identificada por el inters de sus efectos cardiovasculares (ver Ruta 1).

Desde mediados del siglo diecinueve se sabe que la musculatura lisa de los vasos sanguneos y por tanto con un importante efecto hipertensor. A principios del siglo veinte, las plaquetas

fueron identificadas como la fuente de esta sustancia, a finales de la dcada de los 40, Page y sus colaboradores, aislaron y caracterizaron esta sustancia tnica del suero (serum; desde aqu, serotonina).

Implicaciones funcionales de la serotonina

Los receptores 5-HT1A estn presenten en alta densidad en el hipocampo, sptum, amgdala, hipotlamo y neocrtex. La destruccin de neuronas serotoninrgicas con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina (5,7-DHT), no reduce el nmero de receptores 5-HT1A en reas del

cerebro anterior, lo que indica que los receptores de 5-HT1A estn localizados postsinpticamente en stas regiones del cerebro. Muchas de estas reas terminales del

campo serotoninrgico, son componentes del sistema lmbico, el curso que se piensa que est implicado en la modulacin de la emocin. La presencia de receptores 5-HT1A en alta densidad en el sistema lmbico, indica que los efectos propuestos de 5-HT o medicamentos

serotoninrgicas en los estados emocionales, pueden estar mediados por los receptores 5-HT1A.

El receptor 5-HT1B en ratas y ratones y el receptor 5-HT1D en cerebro bovino y humano est situado en alta densidad en los ganglios basales, particularmente en globo plido, y la sustancia negra. Los receptores 5-HT1B y 5-HT1D estn situados postsinpticamente donde

pueden modular la liberacin de otros neurotransmisores, como Acetilcolina. La presencia de estos receptores en alta densidad en los ganglios basales, aumenta la interesante posibilidad

de que estos receptores puedan estar implicados en trastornos del cerebro que implican a los ganglios basales, como la enfermedad de Parkinson.

Los receptores 5-HT1C estn presentes en alta densidad en el plexo coroideo. Se ha propuesto

que la activacin inducida por 5-HT de los receptores 5-HT1C podra regular la composicin y volumen del lquido cefalorraqudeo.

Una alta densidad de los receptores 5-HT2 se encuentra en muchas reas del cortex. En el neocortex, estos receptores estn concentrados en las capas I y V. Los receptores 5-HT2 tambin se encuentran en una particular alta densidad en el claustrum, una regin que

est conectada al cortex visual, a partes del sistema lmbico, y a los ganglios basales y al ncleo olfatorio

Los receptores 5-HT3 inicialmente parecen estar confinados a neuronas perifricas, donde median acciones despolarizantes de 5-HT y modulan la liberacin del neurotransmisor. Los receptores 5-HT3 se encuentran en alta densidad en ganglios y nervios perifricos (ganglio

superior cervical y nervio vago) as como en la sustancia gelatinosa de la mdula espinal. Su situacin en el cordn espinal y mdula sugiere que 5-HT puede modular mecanismos

nocioceptivos por medio del receptor 5-HT3. La mayor densidad del receptor 5-HT3 en el cerebro, es en el rea postrema, el lugar de la zona de disparo del receptor qumico.

El receptor 5-HT4, originalmente caracterizado por la medida en la produccin AMPc de neuronas coliculares cultivadas de ratones, ha sido tambin localizado en el hipocampo.

Muchos de los subtipos de receptores de serotonina no parecen experimentar cambios

reguladores compensatorios, como en un principio describieron Cannon y Rosenblueth en 1949 para receptores colinrgicos nicotnicos en el perifrico.

Clsicamente, una disminucin en la exposicin de un tejido a su transmisor endgeno, lleva a una reaccin hipersensible o exagerada a agonistas exgenos, lo cul puede justificarse por un incremento en la densidad de receptores postsinpticos para el transmisor (regulacin al

alza). A la inversa, la exposicin aumentada de un tejido a agonistas, puede, con el tiempo, resultar en una reaccin disminuida al agonista (desensibilizacin), que puede ser debida a

un decremento en la densidad del receptor (regulacin a la baja).

La administracin crnica o repetida de medicamentos antidepresivos (ej., inhibidores de la MAO o inhibidores de la recogida de serotonina) o receptores agonistas de 5-HT1A en ratas de

laboratorio, produce una desensibilizacin de reacciones conductuales y electrofisiolgicas que se crea eran mediadas por receptores 5-HT1A. Lesionando neuronas serotoninrgicas se

produce un incremento de respuestas conductuales y electrofisiolgicas. Sin embargo, estos tratamientos, no producen cambios en los receptores 5-HT1A medidos con ensayos de unin.

Algunos investigadores han propuesto la disminucin de la inhibicin de adenilciclasa mediada por el receptor 5-HT1A.

Las lesiones de neuronas serotoninrgicas no causa cambios detectables en receptores 5-

HT1B en reas del cerebro anterior y se ha propuesto que causan regulacin a la alta o a la baja o no afectan a la densidad de los receptores 5-HT1B en la sustancia negra.

Siguiendo la lesin de neuronas serotoninrgicas con neurotxico, el receptor 5-HT1C mediado por hidrlisis PI en el plexo coroideo; aumenta, y estos receptores experimentan supersensibilidad a la denervacin.

Los receptores 5-HT2, tampoco producen cambios en la exposicin al agonista en la forma clsica. Especficamente, no se observa cambio en la densidad del receptor 5-HT2 tras la

lesin de neuronas serotoninrgicas o tras la depleccin de almacenes serotoninrgicos. As, parece que ni el receptor 5-HT2 ni el camino de su segundo mensajero son regulados por un decremento en la exposicin al neurotransmisor. Tras la administracin de agonistas

alucingenos del receptor 5-HT2, la administracin crnica de inhibidores selectivos de recogida de serotonina, o antagonistas del receptor 5-HT2, la hidrlisis PI mediada por el

receptor 5-HT2 se convierte en desensibilizada y los receptores 5-HT2 regulan a la baja.

Los receptores 5-HT3, localizados en neuronas en el sistema nervioso central y perifrico, median rpido, reacciones excitatorias (depolarizacin de la membrana) a la serotonina.

Como muchos otros receptores que estn directamente asociados a un canal inico, el receptor 5-HT3 exhibe una rpida desensibilizacin tras la exposicin sostenida al agonista.

La serotonina est entre los muchos neurotransmisores que participan en el control hipotalmico de la secrecin pituitaria, particularmente en la regulacin de prolactina, adrenocorticotropina (ACTH), y hormona del crecimiento. La medida de estas reacciones

endocrinas tras la administracin de medicamentos que incrementan la funcin de la serotonina en el cerebro, proporciona uno de los pocos mtodos actualmente disponible para

evaluar dicha funcin en humanos. Por ejemplo, la administracin del precursor de serotonina, L-triptfano, aumenta las concentraciones en plasma de prolactina y hormona de crecimiento. Cuando se administra a humanos agonistas serotoninrgicos que estimulan los

receptores 5-HT1A, 5-HT1C y 5-HT2, tambin aumentan en plasma las concentraciones de ACTH, prolactina y hormona de crecimiento. La reaccin neuroendocrina en humanos, al

agonista no selectivo del receptor serotoninrgico m-CPP (m-clorofenilpiperazina), o a L-

triptfano, ha sido utilizada clnicamente para evaluar el funcionamiento del sistema central serotoninrgico en pacientes con trastornos psiquitricos.

La investigacin en gatos, ha implicado a la serotonina en el sueo y en estados de activacin (arousal). Las neuronas serotoninrgicas en el ncleo de Raphe dorsal muestran un cambio

dramtico en la actividad a lo largo del ciclo de sueo-vigilia-activacin. Bajo condiciones de vigilia tranquila, las neuronas serotoninrgicas exhiben una actividad lenta, imitando a un reloj, la cul muestra una disminucin gradual conforme el animal va volvindose

somnoliento y entra en el sueo de ondas lentas. Un decremento en la regularidad del disparo acompaa esto, sobre todo disminucin de la actividad neuronal. Durante el sueo

REM, (movimientos rpidos de ojos), la actividad de estas neuronas cesa. En respuesta al estimulo activado, la tasa de disparo de estas neuronas serotoninrgicas aumenta. Un estmulo auditivo (golpe) o visual (destello), produce una excitacin de las neuronas

serotoninrgicas del Raph dorsal, seguida por una inhibicin. Sin embargo, exponiendo un gato a estresores ambientales como un sonido fuerte o la visin de un perro, aunque produce

una activacin simptica fuerte y una reaccin conductual tpica, no altera la tasa de disparo de estas neuronas serotoninrgicas. Ya que la actividad tnica de neuronas serotoninrgicas parece variar de forma general en asociacin con un estado conductual y no asociado con

ninguna reaccin conductual especfica, Jacobs y colaboradores han propuesto que el papel de las neuronas centrales serotoninrgicas es coordinar la actividad del sistema nervioso, fijar

el tono de actividad en conjuncin con el nivel de activacin del organismo.

La serotonina tambin parece estar implicada en la regulacin de ritmos circadianos. El

ncleo supraquiasmtico del hipotlamo genera ciclos electrofisiolgicos y metablicos que repite aproximadamente cada 24 horas. Generalmente, este ritmo esta sincronizado al fotoperiodo del ambiente, tambin de alrededor de 24 horas. Ha sido postulada una

contribucin serotoninrgica a la regulacin del ritmo circadiano porque el quiasmtico recibe una inervacin serotoninrgica muy densa del ncleo de Raph desde el cerebro medio. Muy

poco se conoce, no obstante, sobre la funcin de esta densa entrada serotoninrgica. Las lesiones de neuronas serotoninrgicas en animales de laboratorio han sido presentadas por algunos investigadores, pero no por todos, para romper los ritmos locomotores o que resultan

en la prdida del ritmo diario de corticosterona. Cuando se asla in vitro, el quiasmtico continua produciendo ritmos en el metabolismo de 24 horas, secretando vasopresina y

realizando actividad elctrica espontnea, indicando que las funciones conservadas de tiempo circadiano o actividad de establecedor del ritmo son caractersticas endgenas del quiasmtico. El agonista no selectivo de 5-HT, quipazina se ha mostrado que reajusta o

traslada el ritmo de la actividad elctrica espontnea de clulas simples registradas extracelularmente en el quiasmtico aislado en partes de cerebro. Estos resultados sugieren

que el establecedor de ritmo circadiano del quiasmtico o reloj es modulado por estimulacin de los receptores serotoninrgicos en el mismo y que las proyecciones serotoninrgicas al quiasmtico pueden modular la fase del quiasmtico en animales intactos.

La investigacin neuroqumica, se ha focalizado en cmo afecta la alimentacin a las concentraciones de triptfano en el cerebro y en la sntesis y disponibilidad de serotonina,

mientras que la investigacin farmacolgica ha estado basada en el control del apetito por medio de medicamentos serotoninrgicos. La administracin de agonistas serotoninrgicos no selectivos indirectos, como la fenfluramina, cuyo trabajo es liberar serotonina, o 5-

hidroxitriptfano, un precursor de sntesis de serotonina, en ratas de laboratorio, disminuye el apetito. De estos datos, se ha inferido que la serotonina inhibe la toma de comida. Los

agonistas serotoninrgicos activando los receptores postsinpticos 5-HT1C y 5-HT1Btambin disminuyen el apetito. Los inhibidores selectivos de recogida de serotonina tienen efectos anorxicos, tambin presumiblemente por acciones fisiolgicas de intensificacin de

serotonina endgena. Por contraste, las dosis pequeas de agonistas selectivos de 5-HT1A aumenta la toma de comida en ratas. El aumento de consumicin de comida, puede ser

debido a actividad agonista de autorreceptores serotoninrgicos en el ncleo de Raph. La activacin de receptores somatodendrticos 5-HT1A podra esperarse que inhiba el disparo neuronal serotoninrgico y la liberacin de serotonina. Los efectos hipofgicos de la

fenfluramina o agonistas de 5-HT1 son ms pronunciados en ratas hembras, un efecto de potencial relevancia para los trastornos de la alimentacin en humanos, como anorexia

nerviosa y bulimia nerviosa, que tienen una mayor tasa de incidencia en mujeres jvenes que en hombres jvenes.

El papel de la serotonina (5-HT) en el SNC est completamente ligado al de la NA, ya que interviene en la regulacin de la vigilancia, en el proceso activo del sueo, la atencin, en los

procesos motivacionales y en la regulacin de los estados de nimo. Por otra parte, no debemos olvidar que el control de entrada del dolor parece depender de la liberacin de serotonina, que facilita la produccin de endomorfinas medulares.

Todo este enorme papel se realiza fundamentalmente a travs de una localizacin sucesiva de estructuras, los ncleos del Raphe. Las proyecciones de estos ncleos a travs del

fascculo medio del telencfalo suelen ser inhibitorias, de ah que el papel regulador de la actividad de las Catecolaminas sea inseparable del de la serotonina, hasta tal punto que para describir las reas catecolaminrgicas del tronco enceflico se utiliza la terminologa A y, por

ejemplo, el locus ceruleus es la estructura A-6. Pues bien, para los distintos ncleos serotoninrgicos se emplea la terminologa B, y as llamamos B1 al ncleo del Raphe plido,

B2 al Raphe oscuro y B3 al Raphe magnus, como ncleos bulbares que se caracterizan por las proyecciones descendentes y, por tanto, medulares coincidiendo con las estructuras A1 y A2noradrenrgicas. Los ncleos B4, B5 y B6 son los ncleos pontinos del Raphe. Los grandes

ncleos B7, B8 y B9, que son los ncleos dorsal y medianos del Raphe, son las estructuras ms rostrales, y desde ellos se ofrecen las proyecciones serotoninrgicas ascendentes hacia el

hipotlamo, el tlamo, los ncleos grises basales, el sistema lmbico y la corteza frontal.

La destruccin de los ncleos del Raphe, o la administracin de una sustancia como la

dihidroxitriptamina, conduce a un incremento de la actividad nerviosa. Sin embargo, tambin hay una serie de situaciones en las que la serotonina en lugar de inhibir, excita, demostrndose esta accin con los efectos activadores autnomos y motores, y no olvidemos

los efectos alucingenos de los propios agonistas de la serotonina que, mediante una actuacin sobre los receptores presinpticos, ofrecen una consecuencia de hiperactividad

tpica de las alucinaciones tctiles y visuales.

La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor especfico en las sinapsis del sistema nervioso somtico (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autnomo (SNA), as

como en los rganos diana de la divisin parasimptica (ver Ruta 11). Esta situacin ha permitido una amplia dedicacin cientfica y, por tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobacin del papel excitatorio de la sinapsis colinrgica en

la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresbamos sobre la consecuencia

derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales inicos controlados por los receptores colinrgicos postsinpticos. En la musculatura esqueltica el control se ejerce sobre el canal inico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal inico del potasio.

La acetilcolina se encuentra tambin ampliamente distribuida en el encfalo y es un neurotransmisor clave en la regulacin de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de

grandes reas de asociacin.

acetilcolina

Implicaciones funcionales de la acetilcolina

Existen tres diferentes apoyos empricos que relacionan la acetilcolina con funciones cognitivas.

En primer lugar, hay que hacer mencin de la "hiptesis colinrgica" de la disfuncin geritrica de memoria, la cual intenta dar explicacin al deterioro cognitivo que experimentan los sujetos de edad avanzada y aquellos que padecen la enfermedad de Alzheimer, como

resultado de una disfuncin colinrgica. As, se estn llevando a cabo estudios con drogas colinrgicas (sobre todo anticolinesterasas [antiACE]) y su posible influencia a la hora de

detener o incluso mejorar el rendimiento cognitivo. Tambin se ha visto que tras la administracin de anestsicos y agentes antidepresivos anticolinrgicos, aparecen sntomas

tpicos de la demencia, tales como el olvido y la confusin. Adems, hay una mayor predisposicin en los ancianos de padecer experimentalmente un bloqueo colinrgico. Esto es consistente con las observaciones que atribuyen esta supuesta mayor sensibilidad de los

ancianos respecto a los jvenes, en lo referente a los efectos anticolinrgicos adversos de frmacos tales como los antidepresivos tricclicos (ATCs), que como hemos mencionado

anteriormente induciran a un deterioro cognitivo. Parece estar claro que ciertos aspectos de la actividad colinrgica del cerebro se ven mermados a medida que envejecemos a nivel de inervacin cortical y del hipocampo; sin embargo, los relativamente pequeos efectos de la

escopolamina (antagonista muscarnico) no explican por s mismos el significativo deterioro cognitivo general debido a la edad avanzada. Ms bien hay que tomar en conjunto la

influencia del declive normal por la edad de otros neurotransmisores, tales como las catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina), la serotonina o el glutamato, que se hallan tambin implicados tanto en la cognicin como en la memoria.

El segundo apoyo se halla en los efectos anticolinrgicos derivados del uso de antidepresivos tricclicos y su perjudicial influencia en la cognicin; desde que los antidepresivos son cada

vez ms especficos, se ha observado que no slo ahora esos efectos anticolinrgicos son cada vez menos frecuentes, sino que adems, algunos de estos antidepresivos (ej. ISRS) han

demostrado ser incluso beneficiosos para un buen rendimiento cognitivo. Tras la primera ingestin de un antidepresivo se han descrito efectos tales como la sedacin, detrimento psicomotor y perturbaciones en la memoria; tras un tratamiento prolongado con los mismos,

los aspectos sedativos y psicomotores van disminuyendo, pero no as los desrdenes en la memoria. De este modo, frmacos tricclicos tales como la nortriptilina y la amitriptilina, o

tetracclicos como la maprotilina, tienen comprobados efectos perjudiciales en la memoria, la atencin y la concentracin que pueden ser continuos mientras dure el tratamiento. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) tienen efectos anticolinrgicos similares a los

antidepresivos tricclicos, pero menos pronunciados. La segunda generacin de antidepresivos y los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) se consideran como libres

de efectos anticolinrgicos, e incluso los inhibidores reversibles de la recaptacin de la monoaminooxidasa (IRMAOs) pueden hasta mejorar las funciones cognitivas.

Por ltimo, hay una serie de estudios centrados en el uso de drogas colinrgicas como

instrumentos con los que analizar la base neuroqumica de la cognicin humana. Desde este punto de vista, hay que ver si existe una relacin directa entre efectos anticolinrgicos y

detrimento en la memoria, o si este efecto se debe a los diferentes procesos de seleccin atencional, esfuerzo invertido y reduccin de los recursos debidos a los mismos. Tanto la escopolamina (antagonista de los receptores muscarnicos de la acetilcolina) como la nicotina

(agonista de los receptores nicotnicos de la acetilcolina) han sido usados para el estudio de la funcin de la acetilcolina en la atencin y la memoria y para averiguar qu aspectos de la

memoria y otros cambios cognitivos se producen al envejecer. En concreto, la accin de la escopolamina se ve reflejada en varios aspectos del funcionamiento cognitivo: perjudica la memoria (tanto de trabajo como a largo plazo), altera la seleccin y evaluacin de la

informacin ambiental y causa sedacin (lo cual interfiere en la atencin y la vigilancia; hay que resaltar que los efectos sedativos de la escopolamina se han mostrado como

independientes al dficit de memoria). En general, las disfunciones cognitivas inducidas por la escopolamina pueden ser contrarrestadas si se administra nicotina o cualquier otro tipo de droga que sea agonista del sistema colinrgico, si bien este efecto no se da siempre con

estimulantes del SNC (lo cual indica que los efectos anticolinrgicos se hallan estrechamente relacionados con las alteraciones en las funciones de memoria).

Existen una serie de trabajos que tratan de analizar los efectos de la escopolamina en la cognicin, o lo que es lo mismo, cmo influye la escopolamina en la ejecucin de diversas tareas para establecer el efecto que el bloqueo muscarnico tiene en los procesos psicolgicos

llevados a cabo en dichas actividades. W. Riedel et al. (1997) administraron 0,5 mg. de escopolamina a 16 sujetos sanos de entre 25 y 35 aos, y se evaluaron los efectos de la

escopolamina en la cognicin dos horas despus de su administracin, usando una batera de tests neuropsicolgicos y comparando los resultados con una lnea base de rendimiento.

1. Efectos de la escopolamina en el aprendizaje de palabras: Esta prueba consista en 5

presentaciones de una lista de 15 palabras monosilbicas no relacionadas emparejadas por su frecuencia. Despus de cada presentacin se cuantificaba el rendimiento en el recuerdo de palabras y el porcentaje de palabras errneas (Figuras siguientes).

Figura 13: Efectos de la escopolamina en el aprendizaje de palabras. Tomado de Siegel, G. J. (ed.):

"Basic Neurochemistry"

Como se aprecia en las grficas, la escopolamina incide negativamente en el aprendizaje de nuevas palabras, pero su efecto ms saliente parece ser el de la combinacin del deficiente recuerdo correcto de palabras y el significativo incremento en el porcentaje de

\"intrusiones\"; pareciera que la escopolamina incrementara el porcentaje de \"ruido\" a la hora de recuperar las palabras correctas de la memoria.

2. Efectos de la escopolamina en la probabilidad de recuerdo de palabras aprendidas en

funcin de la posicin serial de las mismas en una lista.

Figura 14: Efectos de la escopolamina en la probabilidad de recuerdo de palabras aprendidas en

funcin de la posicin serial de las mismas en una lista. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic

Neurochemistry"

La "probabilidad de recuerdo" se refiere al porcentaje de sujetos que recordaron la palabra en la posicin serial dada. En las grficas se aprecia que esta probabilidad de recuerdo no est

influida por la escopolamina en lo referente a palabras que se sitan al final de la lista en ninguna de las tres primeras condiciones. Este efecto puede explicarse por la distincin entre

MCP o memoria primaria y MLP o memoria secundaria, siendo esta ltima la que se vera afectada por la escopolamina y no la primaria (no se dara un efecto primaca, pero s el efecto recencia). La recuperacin se ve tambin cuantitativamente disminuida, como

muestran los tiempos de reaccin que se obtuvieron en el reconocimiento, los cuales fueron muy prolongados. Esto tambin se puede interpretar por la dificultad asociada a la

accesibilidad de la informacin, la cual es procesada con menor profundidad cuando est siendo retenida en la memoria de trabajo.

3. Efectos de la escopolamina en la bsqueda de memoria empleando diferentes objetivos en las pruebas de memoria (W. Riedel et al., 1997). En este caso se le presentaban al sujeto

uno o ms \"tems-objetivo\" que deba memorizar para posteriormente tratar de identificarlos en una hoja que contena 20 de esos mismos tems y 100 tems-objetivo que no eran correctos.

Figura 15: Efectos de la escopolamina en la bsqueda de memoria empleando diferentes objetivos en

las pruebas de memoria. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic Neurochemistry"

Se observ un incremento en el tiempo de respuesta a medida que aumentaba el nmero de elementos a retener en la memoria tras la administracin de escopolamina. Esto presta un

mayor apoyo emprico a la hiptesis de que los procesos de recuperacin en la memoria se ven particularmente demorados por la escopolamina. As, en la segunda grfica podemos

observar que en condiciones en las que apenas haya carga de memoria (menor nmero de elementos retenidos en la memoria de trabajo), ni el tiempo de codificacin visual ni el tiempo de ejecucin de la respuesta se ven alterados por la escopolamina, siendo nicamente

en situaciones de carga superior de memoria donde se aprecia el efecto del bloqueo muscarnico.

4. Efectos de la escopolamina en el tiempo de respuesta: se cuantific el tiempo de respuesta de los sujetos ante una tarea en funcin del nmero de alternativas de respuesta que se les daba y de la compatibilidad entre E-R (simple: una sola R; 3 opciones: elegir 1 de

tres opciones; incompatible: R falsa).

Figura 16: Efectos de la escopolamina en el tiempo de respuesta. Tomado de Siegel, G. J.; Agranoff,

B.W.; Wayne, R.; Molinoff, P.B. (eds.): "Basic Neurochemistry"

Tanto el tiempo de decisin como el de movimiento se ven incrementados de forma significativa por efecto de la escopolamina, lo cual sugiere que sta tiene una influencia

persistente a nivel tanto cognitivo como perceptivo-motor.

5. Efectos de la escopolamina en tareas de sensibilidad perceptual y en el test de Stroop: En

la tarea de seleccin perceptual, los sujetos deban presionar una tecla de ordenador lo ms rpidamente posible cuando en la pantalla apareciese un determinado estmulo.

Aqu se puede ver la accin de la escopolamina, que es perjudicial para la resolucin de este tipo de tareas. Sin embargo, en tareas en las que se ha de inhibir un tipo de respuesta

predominante en el sujeto (como en el test de Stroop), la escopolamina no influye negativamente en la ejecucin.

Esto es consistente con la hiptesis de que la escopolamina slo dificulta los procesos que son atencionalmente automticos. En definitiva, todos estos experimentos vienen a demostrar

que los efectos de la escopolamina en la cognicin son selectivos; de este modo, las funciones de memoria relativas al recuerdo libre desde la MLP, la bsqueda de informacin el

la MCP (memoria de trabajo) o el tiempo de reaccin en la eleccin de estmulos, se ven significativamente mermadas. Esto no ocurre con otras funciones ejecutivas tales como la inhibicin de una respuesta dominante ante estmulos de entrada que son distractores o

conflictivos.

Dentro de los antagonistas muscarnicos selectivos (M1) de la acetilcolina, destaca la

biopteridina, la cual ha demostrado ser el nico de este tipo de antagonistas que est activo en humanos como inhibidor del procesamiento de informacin. La biperidina, a causa de su especifidad M1, podra ser la sucesora de la escopolamina a la hora de estudiar los efectos

que el bloqueo muscarnico tiene en la atencin, el aprendizaje y la memoria, por la ventaja que su uso ofrece en cuanto a sus nulos efectos cardiovasculares.

Figura 17: Efectos de la escopolamina en tareas de sensibilidad perceptual y en el test de Stroop.

Tomado de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic Neurochemistry"

Respecto al antagonismo muscarnico inducido por antidepresivos, casos como la trazodona o la mianserina apenas presentan actividad anticolinrgica, pero son altamente sedativos. Los ISRS (excepto la paroxetina) y los IRMAOs estn desprovistos de efectos bloqueantes tanto

anticolinrgicos como antihistaminrgicos, con lo que no provocan ningn tipo de sedacin tras una administracin repetida.

En la siguiente grfica podemos comparar las diferencias obtenidas en varios experimentos con frmacos y placebo en cuanto a la ejecucin en tareas de memoria siguiendo el paradigma de Sternberg (basado en la idea de que el tiempo extra que se necesitara para

completar un test en el que haya un paulatino incremento en la cantidad de informacin que se debe retener en la memoria, sera una medida de la facilidad con que esa informacin

sera procesada en la memoria de trabajo).

En concreto, se les pidi a los sujetos que memorizaran los tems correspondientes a cada Set de memoria, para posteriormente tratar de identificar en una lista si haba alguno de

estos tems en ella. Lo que se ha denominado como "interferencia" sera el detrimento psicomotor inducido por las sustancias. Los resultados muestran que la amitriptilina parece

ser an ms potente que la escopolamina en cuanto a sus efectos perjudiciales para el rendimiento cognitivo. Estos resultados podran quedar explicados por la suma de los efectos combinados de la interferencia y la funcin de bsqueda de memoria tras la administracin de

amitriptilina. As, el perjuicio de la funcin de bsqueda de memoria estara determinado colinrgicamente, mientras que la interferencia (detrimento psicomotor) vendra definida

principalmente por dficits en otros neurotransmisores. Una forma de investigar esta hiptesis queda reflejada en las siguientes grficas.

Figura 18: Ejecucin en tareas de memoria siguiendo el paradigma de Sternberg. Tomada de Siegel, G.

J.; (ed.): "Basic Neurochemistry"

Como podemos ver, quedan relacionadas las acciones de diversos antidepresivos en funcin de su potencia anticolinrgica. En la Grfica A se plasma la accin de los antidepresivos en la

funcin de bsqueda de memoria, y en la B el detrimento psicomotor causado por los mismos. Estos resultados parecen confirmar que la disminucin en la funcin de bsqueda de

memoria es un indicador conductual de la funcin colinrgica, mientras que la interferencia puede estar determinada por funciones histaminrgicas, noradrenrgicas o a-adrenrgicas.

En referencia a los agonistas nicotnicos, recientemente (McGehee et al.1995) se ha

demostrado que la nicotina estimula tambin la liberacin de glutamato, lo cual podra suponer que ste fuera el principal mecanismo neural que explicase la consolidacin de

memoria. Este mecanismo de rpida excitacin de la transmisin sinptica podra indicar que la nicotina estimulara la Potenciacin a Largo Plazo (PLP).

Por ltimo, hay que sealar que con la administracin de ciertas hormonas (estrgenos) a sujetos ancianos con quejas de memoria se podra detener o prevenir el declive cognitivo o la propia enfermedad de Alzheimer, presumiblemente por su accin facilitadora del sistema

colinrgico.

Aminocidos neurotransmisores

Los aminocidos son, esencialmente, la molcula constitutiva de un pptido, un polipptido y

de una protena, es decir, las grandes y complejas estructuras moleculares sobre las que descansa nuestra diferenciacin plstica y funcional por excelencia. Como hemos visto

anteriormente, las aminas bigenas, las Monoaminas, presentan aminocidos como precursores, por lo que no es de extraar que tambin los aminocidos puedan funcionar como neurotransmisores. Sin embargo, presentan una tremenda diferencia con los

neurotransmisores clsicos que hemos visto anteriormente, y es que el papel como neurotransmisor de un aminocido se reduce exclusivamente a su accin dentro del SNC, lo

que pudiendo ser sorprendente es lgico por la abundante presencia de los mismos en un tejido como consecuencia del metabolismo intermediario.

En la actualidad, los aminocidos reconocidos como neurotransmisores son cinco: el cido g-

aminobutrico (GABA), la glicina, la Taurina y los aminocidos cidos, cido glutmico, cido asprtico e Histamina. Los tres primeros, que son aminocidos neutros, tienen un efecto

inhibitorio mientras que los dos ltimos son claramente excitatorios. El glutamato y el aspartato estn presentes en altas concentraciones en el SNC y son liberados de forma dependiente del Ca2+ ante estimulacin elctrica. Los sistemas de captacin de alta afinidad

se localizan en los terminales nerviosos de muchas vas neuronales.

Aminocidos excitadores

Se denominan aminocidos excitadores a aquellos aminocidos que actan como

neurotransmisores y que tienen un efecto especfico de activacin en los efectores,

particularmente en las neuronas postsinpticas del sistema nervioso. Por ejemplo, el cido

glutmico y el asprtico son los tpicos aminocidos excitadores de nuestra corteza cerebral.

Funciones de la histamina endgena La histamina desempea actividades fisiolgicas importantes. Dado que es uno de los mediadores preformados almacenados en la clula cebada, su liberacin como consecuencia de la interaccin del antgeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha clula

interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alrgicas. Las acciones de la histamina en msculo liso de bronquios y de vasos sanguneos explican en

parte los sntomas de la reaccin alrgica. Adems, algunos frmacos de utilidad clnica actan directamente en las clulas cebadas para liberar histamina, y as se explican algunos de sus efectos adversos. La histamina interviene de manera importante en la regulacin de la

secrecin de cido gstrico y en fecha reciente se ha identificado su funcin como neurotransmisor en el sistema nervioso central.

La descarga de histamina explica, slo en parte, los diversos efectos que surgen por las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Con la activacin de las clulas cebadas, se libera toda una gama de mediadores de la inflamacin.

La estimulacin de los receptores IgE adems de activar la fosfolipasa C y la hidrlisis de los fosfolpidos de inositol, tambin activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy

diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas (PAF) y metabolitos del cido araquidnico. El leucotrieno D4, generado por esta va, es un constrictor potente del

msculo liso del rbol bronquial. Las cininas tambin son generadas durante algunas respuestas alrgicas; de este modo, las clulas cebadas secretan muy diversos compuestos inflamatorios adems de la histamina, y cada une contribuye en medida diversa a los

sntomas principales de la respuesta alrgica: constriccin bronquial, hipotensin arterial, mayor permeabilidad capilar y formacin de edema.

La gran variedad de mediadores liberados durante la reaccin alrgica explica la ineficacia de frmacos orientados contra un solo mediador. Se ha dado gran importancia a la regulacin de la descarga de mediadores desde las clulas cebadas y los basfilos, y ellas contienen

receptores vinculados con sistemas de envos de seales que intensifican o bloquean la liberacin de mediadores inducida por IgE.

Los compuestos que actan en los receptores muscarnicos y a-adrenrgicos intensifican la liberacin de mediadores, si bien dicho efecto tiene poca importancia en seres humanos (Beaven, 1976). Puede lograrse inhibicin notable de la respuesta secretora con adrenalina y

frmacos afines que actan en receptores b-adrenrgicos. El efecto es el resultado de la acumulacin de AMPc. Sin embargo, los efectos beneficiosos de los agonistas b-adrenrgicos

en estados alrgicos como el asma dependen ms bien de su efecto relajante en el msculo liso de bronquios.

Hay pruebas abundantes de que la histamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso

central (SNC). En dicho sistema estn distribuidos de manera irregular la histamina, histidina descarboxilasa y las enzimas que catalizan la degradacin de histamina, y stas se hallan

concentradas en las fracciones sinaptosmicas de homogeneizados cerebrales. Los receptores de H1 estn distribuidos en todo el SNC y se concentran densamente en el hipotlamo. La histamina intensifica el estado de vigilia por medio de los receptores H1 (Monti, 1993), lo cual

explica la capacidad sedante de los antihistamnicos clsicos. La histamina acta en los

receptores H1 e inhibe el apetito (Ookuma y col., 1993). Las neuronas que contienen histamina pueden participar en la regulacin de la ingestin de lquidos, temperatura corporal

y secrecin de hormona antidiurtica, as como en el control de la presin arterial y percepcin del dolor. En las respuestas mencionadas, al parecer, intervienen los receptores

H1 y H2 (Hough, 1988).

Aminocidos inhibidores

Se denominan aminocidos inhibidores a aquellos aminocidos que actan como

neurotransmisores y que tienen un efecto especfico de inhibicin en los efectores,

particularmente en las neuronas postsinpticas del sistema nervioso. Por ejemplo, el cido

gamma-aminobutrico y la glicina son los tpicos aminocidos inhibidores del sistema

nervioso.