sindroamele adreno-genitale
TRANSCRIPT
Sindroamele adreno-genitale
(Hiperplazii congenitale ale suprarenalei)
Definiție Tulburări genetice în steroidogeneza
suprarenală care afectează sexualizarea prenatală și/sau postnatală.
Este cauza cea mai frecventă a virilizării la copii.
Virilizarea – apariția caracterelor sexuale secundare masculine androgendependente la fetițe: musculatura scheletică de tip masculin; hirsutism (pilozitate cu dispoziție masculină); modificări a OGE (hipertrofia clitorisului, atrofia labiilor mici ș.a.).
EtiopatogenieSunt determinate de defecte genetice a
enzimelor implicate în steroidogeneza suprarenală (a cortizolului).
La fetițe se manifestă prin sindrom de virilizare.
La băieței – dezvoltare sexuală precoce.
Trăsătura principală a acestor sindroame este deficitul relativ sau grav de cortizol, care determină creșterea de ACTH, cu hiperplazia suprarenalelor, de unde și denumirea de hiperplazie congenitală a suprarenalelor.
Fiziopatologia generală1. Defect a uneia din enzimele implicate în
steroidogeneză.
2. Deficit de Cortizol.
3. Exces de ACTH determinat de deficitul de Cortizol.
4. Hiperplazia suprarenalelor cu acumulare de 17 hidroxiprogesteron, predecesor al cortizolului. Dar 17- OHP este substrat și pentru formarea androgenilor suprarenalieni, care se vor sintetiza în cantități mari.
5. Hiperplazia suprarenalei stimulează steroidogeneza în catenele care nu prezintă enzima afectată, cu creșterea concentrației plasmatice și a metaboliților urinari rezultați din căile de sinteză neafectate.
6. Stimularea sintezei a precursorilor steroidogenezei cu creșterea eliminării urinare a 17-OHP, concentrația depașind valoarea normală de 10 ori.
Dacă defectul enzimatic nu afectează sinteza androgenilor, crește biosinteza androgenilor cu:
La fetiță: virilizarea OGE (Prader I – V); La băieței: macrogenitosomie.
Sinteza cortizolului în SR fătului are loc la 10-12 săptămîni de viață intrauterină, cînd OGI sunt deja formate. Deci virilizarea nu va afecta OGI, ci doar OGE.
După Prader există 5 grade de ambiguitate a OGE:
Prader I: hipertrofia clitoridiană.
Prader II: hipertrofia crlitoridiană şi grad variabil de fuziune a labiilor mari.
Prader III: hipertrofia crlitoridiană mai importantă şi fuziune accentuată a labiilor mari dinspe posterior spre anterior şi deschidere comună a vaginului şi uretrei ca sinus urogenital.
Prader IV: hipertrofia crlitoridiană importantă, mimînd un penis mic, fuziune completă a labiilor mari cu aspect scrotal, deschiderea vaginului în uretră şi deschiderea uretrei la baza clitorisului.
Prader V: aspect masculin a OGE, cu penis normal sau hipospadias, fuziune labială completă, deschidere uretrală în vîrful sau pe faţa ventrală a penisului. Nu există testicule în scrot.
În formele în care deficitul enzimatic afectează sinteza de androgeni nu se produce pubertatea, la fetițe cu amenoree primară.
În formele cu exces de androgeni se produce pseudopuberatea precoce: la fete – musculatură de tip masculin, hirsutism, acnee, seboree, îngroșarea vocii, dar fără glande mamare și menstre; la băieți – sexualizare precoce, cu penis hipertrofiat la naștere, accelerarea creșterii către vîrsta de 3-4ani cu oprire precoce, dezvoltarea precoce a pilozității, testiculele rămîn însă mici.
Defectul pe linia sintezei de mineralocorticoizi duce la deficit de sinteză a aldosteronului, cu sindromul ,,pierderii de sare”, cu hiponatriemie, hipercaliemie.
Dacă defectul enzimatic nu afectează sinteza mineralocorticoizilor, această ramură este hiperstimulată cu hipertensiune, hipokaliemie.
Morfologic:Hiperplazia marcată
a suprarenalelor pînă la greutate de 30 g.
Explorarea biologicăExplorarea biologică Deficitul produșilor de
steroidogeneză, situați în aval de enzima afectată;
Excesul produșilor de steroidogeneză, rezultați la finalul catenei care nu conține enzima afectată și care este puternic stimulată de ACTH. Creșterea metaboliților urinari.
Administrarea de Dexametazonă, care inhibă ACTH, normalizează tabloul biologic.
Sindromul adreno-genitalSindromul adreno-genital
Deficit de 21 - hidroxilazăDeficit de 21 - hidroxilază
Ca rezultat a deficitului de 21-hidroxilază se acumulează progesteron și 17-oxiprogesteron.
Scăderea cortizolului stimulează ACTH-ul prin feed-back negativ.
Creșterea ACTH-lui cauzează creșterea sintezei de androgeni
Deficitul de 21 – hidroxilază determină deficit de mineralocorticoizi, glucocortioizi și producție excesivă de androgeni.
Tip I Deficitul de 21 hidroxilază, Tip I Deficitul de 21 hidroxilază, forma de hiperplazie virilizantă forma de hiperplazie virilizantă simplăsimplă
Afectează numai sinteza de cortizol. Nu afectează sinteza de mineralocorticoizi.
Rezultă deficit de cortizol, creșterea ACTH, creșterea 17-OHprogesteron, înainte de bloc și hipersecreție de androgeni.
Forma clasică – virilizarea fătului de sex feminin, fără pierdere de sare.
Forma non-clasică – ușoară, cu debut tardiv, cu avans statural la fete, hirsutism, amenoree primară. La băieți – avans statural
Tip II Deficitul de 21 hidroxilază,Tip II Deficitul de 21 hidroxilază,cu virilizare și pierdere de sarecu virilizare și pierdere de sare
Este afectată și sinteza de GC, și sinteza de Este afectată și sinteza de GC, și sinteza de aldosteron, cu androgenizare severă.aldosteron, cu androgenizare severă.
Este severă cu virilizare prenatală importantă și Este severă cu virilizare prenatală importantă și sindromul pierderii de sare cu deshidratare, sindromul pierderii de sare cu deshidratare, hiponatremie, hiperkaliemie, acidoză.hiponatremie, hiperkaliemie, acidoză.
Este o Este o insuficiență suprarenală gravăinsuficiență suprarenală gravă , care netratată duce la deces.
Diagnostic: nivel crescut de 17-OH progesteron și metabolitului urinar al acestuia – 17 KS.
Administrarea de Dexametazonă normalizează valorile parametrilor menționați.
Virilizare severă la fetiță (cariotip 46XX) cu deificit de 21-hidroxilază.
Această pacientă a asociat o severă pierdere de sare.
Sindromul adreno-genitalSindromul adreno-genital
Deficit de 11 – Deficit de 11 – ßß - hidroxilază - hidroxilază
Acumularea 11-deoxycorticosterone și 11-deoxycortisol ca rezultat a deficitului de 11-ß hidroxilază
Tip III Deficitul de 11 Tip III Deficitul de 11 hidroxilazăhidroxilază
Hiperplazie virilizantă cu HTAHiperplazie virilizantă cu HTA
Există 2 gene care codifică 11 hidroxilaza: una ACTH-dependentă din zona fasciculata și alta ACTH-independentă din zona glomerulată.
Asociază sindrom de virilizare cu HTA (prin retenție salină prin exces de dezoxicorticosteron).
Defectul enzimei produce: deficit de cortizol, exces de ACTH, stimularea sintezei de androgeni (nu
necesită pentru sinteză 11 hidroxilază), Stimularea sintezei de 11-
deoxycorticosteron și 11-deoxycortisol pe calea accesorie a din zona fasciculata hiperplazică.
11-deoxycorticosteronul produce HTA cu hipokaliemie, iar androgenii – virilizare.
Diagnostic: creșterea 17OH-progesteron, creșterea 11-deoxicortisol, creșterea 17 KS urinari.
Tabloul se normalizează la Dexametazonă.
Tip IV Deficit de 3 Tip IV Deficit de 3 ßß hidroxisteroid-dehidrogenazăhidroxisteroid-dehidrogenază
Deficit de cortizol, androstendion, testosteron, mineralocorticoizi.
Exces de DHEA, androgen cu capacitate redusă de virilizare.
Rezultă sindrom de pierdere de sare, ușoară virilizare la fete.
Absența 17α-hydroxylase afectează sinteza tuturor hormonilor androgeni și producția de cortizol.
Tip V Deficit de 17 – hidroxilazăTip V Deficit de 17 – hidroxilază
Nu este posibilă producția de androgeni în suprarenale și gonade.
Băieții au aspect genital feminin sau intersexuat.
Fetele se nasc cu morfologie genitală normală.
Pubertatea nu se produce.
Fenotipul este feminin cu amenoree primară.
Secreția de mineralocorticoizi este stimulată generînd HTA cu hipokaliemie.
Tip VI defectul proteinei StAR ,Tip VI defectul proteinei StAR ,
Hiperplazia lipoidică a suprarenaleiHiperplazia lipoidică a suprarenalei
Hormonii din corticosuprarenală derivă din colesterol, care e preluat din LDL circulante sau sintetizat de novo în corticosuprarenală sub acțiunea ACTH.
Steroidogeneza debutează prin transportul colesterolului din citoplasmă în mitocondrii, unde este convertit în pregnenolon.
Transportul colesterolului este realizat sub acțiunea ,,proteinei care reglează răspunsul steroidogenic acut la ACTH,, - StAR.
Întreaga steroidogeneză din suprarenale și gonade e compromisă.
Suprarenalele sunt hiperplaziate cu depozite de colesterol.
Este un sindrom grav de pierdere de sare.
Dacă supraviețuiesc, evoluiază spre infantilism genital.
Tratamentul sindroamelor adreno-genitale Substituția cu GC și inhibarea ACTH pentru reducerea
excesului de androgeni.
Substituția cu MC în formele cu pierdere de sare.
Profilaxia complicațiilor, în special a avansului vîrstei osoase.
Substituția deficitului de GC și inhibarea Substituția deficitului de GC și inhibarea ACTHACTH
Cu GC naturali: Hidrocortizon sau Cortizon.
La adulți inhibiția poate fi realizată cu Dexametazonă 5 mg/zi. Administrarea dozei seara, cît mai tîrziu, crește capacitatea supresivă pentru ACTH.
Substituția de mineralocorticoiziSubstituția de mineralocorticoizi
Cu 9fluoro-hidrocortizon.
Dacă terapia cu cortizon nu supresează suficient androgenii și vîrsta osoasă continuă să avanseze, se pot administra blocanți a receptorilor de androgeni: Acetat de Cyproteron – Androcur.
Monitorizarea tratamentuluiMonitorizarea tratamentului:1. Determinarea periodică a ritmului de
creștere, a vîrstei osoase.2. Determinarea periodică a 17 OH-
progesteron, 17 KS, a testosteronului, care trebuie menținute la limita inferioară. Se va evita hipercortizolismul în încercarea de a menține hormonii la limita inferioară.