�Síndrome de Down: características clínicas y

diagnóstico

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Down (DS) es la anormalidad cromosómica más común entre los

bebés nacidos vivos. Es la forma más frecuente de discapacidad intelectual (retraso

mental) causada por una aberración cromosómica demostrable microscópicamente.

DS se caracteriza por una variedad de características dismórficas, malformaciones

congénitas y otros problemas de salud y condiciones médicas. No todos están

presentes en cada individuo afectado. El impacto de DS para cada persona es

individual, con algunas personas que se ven profundamente afectadas, mientras

que otras son saludables y pueden vivir de forma independiente como adultos. En

general, las personas con síndrome de Down ahora están alcanzando potenciales

más completos secundarios a mejores programas educativos, avances médicos,

recursos comunitarios y el apoyo de familiares y amigos. Las características clínicas

y el diagnóstico de DS se presentarán aquí. La epidemiología, la genética y la

gestión se analizan por separado.

I. CARACTERÍSTICAS DISMÓRFICAS: las fisuras palpebrales, los pliegues

epicánticos y la braquicefalia que se abren hacia arriba son características casi

universales de DS. Las otras características dismórficas características de DS están

presentes en 47 a 82 por ciento de los casos [1,2]. Estas características afectan

predominantemente la cabeza y el cuello y las extremidades.

A. Cabeza y cuello: las características dismórficas características de la DS que afectan

la cabeza y el cuello incluyen:

• Fisuras palpebrales al descubierto

• Pliegues epicánticos (figura 1)�1

�• Perfil facial plano / puente nasal plano

• Oídos plegados o displásicos

• Orejas pequeñas de implantación baja

• Braquicefalia

• Manchas de Brushfield

• Boca abierta

• Lengua sobresaliente (figura 1)

• Lengua surcada

• Cuello corto

• Piel excesiva en la nuca del cuello

• Narrow paladar

• Dientes anormales

B. Extremidades: las características dismórficas características de la DS que afectan

las extremidades incluyen:

• Manos cortas y anchas

• Quinto dedo invertido con falange media hipoplásica

• Pliegue palmar transversal (figura 2)

• Espacio entre el primer y segundo dedos (espacio de sandalia)

• Hiperflexibilidad de las articulaciones

C. Características neonatales: Diez de las características dismórficas características

son comunes en los recién nacidos con SD y generalmente se reconocen poco

después del nacimiento. En una serie de 48 recién nacidos afectados, todos tenían

cuatro o más características, y el 89 por ciento tenía seis o más [1,3]:

• Perfil facial plano

• Fisuras palpebrales inclinadas

• Oídos anómalos

�2

�• Hipotonía (figura 3)

• Pobre reflejo de Moro

• Displasia de la mitad de la falange del quinto dedo

• Pliegue transverso palmar (Simio) (figura 2)

• Piel excesiva en la nuca del cuello

• Hiperflexibilidad de las articulaciones

• Displasia de la pelvis

II. DISCAPACIDAD INTELECTUAL (RETRASO MENTAL): Casi todas las personas con

síndrome de Down tienen deterioro cognitivo, aunque el rango es amplio. La mayoría

tiene discapacidades intelectuales de leve a moderada, con un cociente de

inteligencia (CI) en el rango de 50 a 70 o de 35 a 50, respectivamente, aunque

algunos están severamente afectados con un cociente intelectual de 20 a 35 [4]. El

deterioro del desarrollo se vuelve aparente en el primer año de vida. En general, la

edad promedio de estar sentado (11 meses), arrastrarse (17 meses) y caminar (26

meses) es aproximadamente el doble de la edad típica [5]. La secuencia de desarrollo

del lenguaje es la misma, aunque la tasa es más lenta, con la edad promedio de la

primera palabra a los 18 meses [6]. El niño con DS continúa aprendiendo nuevas

habilidades. Sin embargo, el cociente intelectual disminuye a lo largo de los primeros

10 años de edad, alcanzando un estancamiento en la adolescencia que continúa

hasta la edad adulta [2,7,8]. El perfil del deterioro cognitivo en DS parece diferir de

otras formas de discapacidad intelectual. Los déficits cognitivos se encuentran

principalmente en morfosintaxis, memoria verbal a corto plazo y memoria explícita a

largo plazo [9]. El perfil más común, en el que la comprensión del lenguaje es igual a

la edad mental y la producción del lenguaje es más tardía, se produce en dos tercios

de los niños afectados [10]. En un tercio, la comprensión del lenguaje, la edad mental

y la producción del lenguaje son iguales. La alteración en el lenguaje expresivo se

�3

�observó en otro estudio de niños con síndrome de Down, que tenían menos palabras

diferentes y totales y una disminución de la duración media de la emisión en

comparación con los controles combinados para la edad mental no verbal [11]. Las

habilidades de vocabulario se aceleraron más rápidamente que la sintaxis (longitud y

estructura de la oración promedio) y superaron la edad mental en la adolescencia.

Hallazgos similares de las diferencias cada vez mayores en la comprensión con la

edad se observaron en otro informe, en el que los niños con síndrome de Down

desarrollaron habilidades relativamente más fuertes en el vocabulario en comparación

con la sintaxis [12]. Se han descrito otros déficits selectivos, como una mayor

dificultad para comprender secuencias o reglas gramaticales [2,13].

A. Trastornos conductuales y psiquiátricos: los trastornos conductuales y

psiquiátricos son más comunes en DS que los niños típicos, pero menos comunes

que en aquellos con otras causas de discapacidad intelectual [8]. En un informe, los

trastornos psiquiátricos afectaron al 17.6 por ciento de las personas con síndrome de

Down menores de 20 años [14]. Los trastornos del comportamiento perturbador,

como el trastorno de hiperactividad y déficit de atención, el trastorno de conducta /

oposición o el comportamiento agresivo, fueron los más comunes. En el mismo

estudio, los trastornos psiquiátricos, que con mayor frecuencia consisten en una

enfermedad depresiva mayor o un comportamiento agresivo, afectaron al 25.6 por

ciento de los adultos con SD. El autismo es una comorbilidad común de la DS, que

afecta hasta el 7 por ciento de los niños con síndrome de Down [15]. El diagnóstico a

menudo se retrasa en comparación con los niños sin DS [16]. Algunos niños con

síndrome de Down presentan en la edad de la escuela un nuevo comienzo o un

empeoramiento de las características autistas, deterioro cognitivo hasta el punto de la

demencia e insomnio de nueva aparición [17]. El término "trastorno desintegrativo del

síndrome de Down" se ha sugerido para describir este conjunto de hallazgos clínicos,

�4

�aunque no está claro si se trata de un trastorno o varios diferentes con

presentaciones similares. La etiología no se conoce, pero se sospecha

autoinmunidad. No hay un diagnóstico establecido o recomendaciones de

tratamiento para esta asociación clínica. Algunos pacientes responden a la atención

psiquiátrica. Se necesita más investigación en esta área.

B. Demencia / enfermedad de Alzheimer: los adultos con síndrome de Down

generalmente desarrollan cambios neuropatológicos y funcionales típicos de la

enfermedad de Alzheimer en la sexta década de la vida [8,18,19]. En un informe, la

demencia estaba presente en 49 de 96 (51 por ciento) individuos con SD mayores de

35 años [18]. La edad promedio de inicio fue de 54 años, y las convulsiones se

desarrollaron en el 84 por ciento de los pacientes. En otro informe, más del 75 por

ciento de los pacientes mayores de 65 años se vieron afectados [9].

III. ENFERMEDAD CARDÍACA: Aproximadamente la mitad de las personas con

síndrome de Down tienen cardiopatía congénita [20-22]. En el estudio poblacional

más grande, se identificaron anormalidades cardiovasculares en 342 de 821 (42 por

ciento) niños nacidos con síndrome de Down entre 1985 y 2006 en la región noreste

de Inglaterra [22]. El veintitrés por ciento tenía más de una anomalía. La lesión

secundaria fue con mayor frecuencia un defecto del tabique auricular (TEA) o

conducto arterioso permeable (DPA). Se identificaron las siguientes lesiones

primarias:

• Defecto del tabique auriculoventricular completo (CAVSD): 37 por ciento

• Defecto del tabique ventricular (VSD): 31 por ciento

• ASD: 15 por ciento

• Defecto del septo atrioventricular parcial (PAVSD): 6 por ciento

• Tetralogía de Fallot (TOF): 5 por ciento

• PDA: 4 por ciento

�5

�• Varios - 2 por ciento

Las características clínicas de estos defectos se discuten por separado. Algunos

adolescentes y adultos asintomáticos sin cardiopatía estructural desarrollan anomalías

valvulares [23,24]. En una serie de 35 pacientes con SD, el prolapso de la válvula mitral

se produjo en el 46 por ciento y la regurgitación aórtica en el 6 por ciento a una edad

promedio de 20 años [23]. En otro informe de 30 adultos, la regurgitación de la válvula

mitral ocurrió en el 17 por ciento [24].

IV. ANORMALIDADES GASTROINTESTINALES: los niños con trisomía 21 tienen un

mayor riesgo de anomalías del tracto gastrointestinal, que ocurren en

aproximadamente el 5 por ciento de los casos [25]. La atresia o estenosis duodenal, a

veces asociada con el páncreas anular, es la lesión más característica, que ocurre en

el 2.5 por ciento [2]. El ano imperforado y la atresia esofágica con fístula

traqueoesofágica se observan con menos frecuencia. Por el contrario, la DS afecta al

28 por ciento de los pacientes con atresia duodenal o estenosis y al 20 por ciento con

páncreas anular.La enfermedad de Hirschsprung es más común en DS que en la

población general, aunque el riesgo es menor al 1 por ciento [4]. Entre los niños con

enfermedad de Hirschsprung, aproximadamente el 2 por ciento tiene trisomía 21 (con

un rango de 2 a 15 por ciento) [26-30]. Parece existir una fuerte asociación entre DS y

la enfermedad celíaca. Se ha informado que la prevalencia de enfermedad celíaca

comprobada por biopsia es entre 5 y 16 por ciento, lo que representa un aumento de

5 a 16 veces en comparación con la población general [31-35].

V. CRECIMIENTO: El peso al nacer, la longitud y la circunferencia de la cabeza son

menores en DS que en los bebés típicos. Los recién nacidos con SD pesan

aproximadamente 0,18 a 0,37 kg menos que sus hermanos [36]. La longitud media al

nacer es de aproximadamente 0,5 desviaciones estándar menos que los recién

nacidos de control [37]. En un estudio de 105 niños con síndrome de Down, los

�6

�parámetros de crecimiento se mantuvieron bajos hasta la pubertad, con un

crecimiento acelerado (11 años en niños y 9,5 en niñas), y se atenuaron en

comparación con los controles [38]. El aumento de peso durante los primeros tres

años de vida ha mejorado desde la década de 1980, al igual que la estatura en los

hombres [39-41].

A. Estatura baja: la tasa de crecimiento se reduce en DS en comparación con los niños

típicos, especialmente en la infancia y la adolescencia. El crecimiento es más

reducido en niños con cardiopatía congénita grave [37,39]. En adultos con SD, la

altura promedio en hombres y mujeres fue de 61,7 y 57 pulgadas (157 y 144 cm),

respectivamente, y el peso promedio fue de 157 y 140 lb (71 y 64 kg) en hombres y

mujeres en un estudio de 1998 [ 42]. La medición del crecimiento en pacientes con

síndrome de Down se analiza por separado. La causa del retraso del crecimiento

asociado a DS sigue siendo desconocida. En algunos pacientes se han notificado

niveles circulantes bajos de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) y

disminución de la secreción provocada y espontánea de la hormona del crecimiento

(GH) [43,44]. Los niveles séricos de GH no son bajos en niños con SD [45,46], pero se

ha demostrado una producción subóptima de GH endógena como resultado de la

disfunción hipotalámica [47]. La deficiencia selectiva de IGF-1, pero no de IGF-2, se

ha observado en pacientes con DS que tienen más de dos años [48,49]. Los

receptores de IGF-1 están presentes en las células cerebrales de fetos con trisomía

21 [49].

B. Obesidad: la prevalencia de obesidad (definida como un índice de masa corporal

[IMC]> 27.8 kg / m2 en hombres adultos y> 27.3 kg / m2 en mujeres adultas) es

mayor en DS que en la población general (45 versus 33 por ciento, 56 frente al 36 por

ciento, para hombres y mujeres, respectivamente) [42]. Se cree que esto se debe a la

reducción de la tasa metabólica en reposo en niños y adultos con SD [50,51]. En

�7

�general, el peso es menor de lo esperado para los bebés con SD y luego aumenta de

manera desproporcionada, por lo que la mayoría de los niños son obesos entre los

tres y los cuatro años [8]

VI. PROBLEMAS OCULARES: los trastornos oftalmológicos que requieren monitoreo e

intervención afectan a la mayoría de los niños con síndrome de Down. Los trastornos

que son los más comunes incluyen [8,52-56]:

• Errores de refracción (miopía, hipermetropía, astigmatismo): del 35 al 76

por ciento

• Estrabismo: del 25 al 57 por ciento

• Nistagmo: del 18 al 22 por ciento

Las cataratas ocurren en el 5 por ciento de los recién nacidos. A partir de la segunda

década de la vida, muchas personas desarrollan opacidades corneales. Los niños

ocasionalmente desarrollan glaucoma. La frecuencia de los trastornos oculares

aumenta con la edad. En un informe, las anomalías oculares se produjeron en el 38 por

ciento de los bebés de 2 a 12 meses de edad y en el 80 por ciento de los niños de 5 a

12 años [52]. Estas anomalías pueden ser más frecuentes en adultos. En un informe de

30 adultos institucionalizados con SD, solo uno tenía un estado ocular casi normal

[57]. Nueve tenían queratocono, una forma anormal o adelgazamiento de la córnea que

afecta la agudeza visual.

VII. PÉRDIDA AUDITIVA: el deterioro de la audición afecta al 38 a 78 por ciento de las

personas con síndrome de Down [8,58,59]. La otitis media es un problema frecuente

que afecta del 50 al 70 por ciento de los niños con síndrome de Down y, a menudo,

es la causa de la pérdida auditiva en esta población [4]. El monitoreo de esta

condición es importante para preservar la audición. La pérdida auditiva congénita

también es más común en DS, identificada en el 15 por ciento de los recién nacidos

con SD en comparación con el 0,25 por ciento en la población total de recién nacidos

�8

�en una revisión retrospectiva. Las características de la pérdida auditiva se ilustraron

en un estudio de 47 niños con DS , De 2 meses a 3.5 años de edad, evaluada

mediante pruebas auditivas de respuesta del tallo cerebral [59]. Se observaron los

siguientes hallazgos:

• La pérdida fue unilateral o bilateral en 28 y 38 por ciento, respectivamente;

34 por ciento de los pacientes tenían audición normal.

• La pérdida fue conductiva en 19 oídos, neurosensorial en 16 y mixta en 14.

• La extensión de la pérdida fue leve, moderada y severa a profunda en 33, 13

y 3 oídos, respectivamente.

Otra serie de 332 niños con DS nacidos en Utah encontró que [61]:

• El cuarenta y seis por ciento tenía pérdida de audición, el 32 por ciento de

los cuales fueron identificados en el cribado de recién nacidos y el resto en la

infancia tardía.

• La mayoría de los recién nacidos y bebés tenían pérdida de audición

conductiva debido a la otitis media serosa y la colocación requerida de tubos

de timpanostomía, aunque algunos niños se identificaron con pérdida

auditiva neurosensorial o mixta, principalmente identificados por el cribado

neonatal.

VIII.TRASTORNOS ENDOCRINOS: las anomalías endocrinas en DS incluyen disfunción

tiroidea y diabetes.

A. Enfermedad de la tiroides: los trastornos de la tiroides son comunes en DS. La

prevalencia varía, dependiendo en parte de la población estudiada y la edad de la

prueba. La prevalencia de hipotiroidismo varió de 3 a 54 por ciento en los informes de

adultos con SD [62]. El hipertiroidismo también es relativamente frecuente y ocurre en

el 2.5 por ciento de los adultos institucionalizados [63]. La enfermedad tiroidea

�9

�también se observa con frecuencia en niños con síndrome de Down, como se indica

en los siguientes informes:

• En un estudio longitudinal de 85 pacientes con SD de hasta 25 años de

edad, el 35 por ciento tenía hipotiroidismo. La mitad desarrolló el trastorno

antes de los ocho años [62]. El dos por ciento tenía hipertiroidismo.

• En 320 niños con SD de cinco días a 10 años, el 28 por ciento tenía pruebas

anormales de la función tiroidea [64]. De estos, los diagnósticos incluyeron

hipotiroidismo congénito primario en 6, hipotiroidismo adquirido en 1,

hipertiroarropinemia transitoria en 2, hipotiroidismo compensado

(concentración de T4 normal o cercana al límite inferior de la hormona

estimulante de la tiroides normal y nivel de TSH [TSH]) en 16, y

hipotiroidismo levemente compensado (concentración de TSH levemente

elevada) en 65. Ninguno tuvo hipertiroidismo.

• En un estudio de cohortes retrospectivo de 122 lactantes < 4 meses de edad

con SD, el 17,5% tenía hipotiroidismo primario que requirió tratamiento y el

15% tenía hipotiroidismo compensado [65].

Sin embargo, hay un cambio en los niveles de hormona tiroidea en pacientes con SD

que no tienen síntomas evidentes de enfermedad tiroidea, lo que sugiere que los

valores normales pueden ser diferentes en este grupo. En una gran cohorte de un

programa de cribado neonatal, las concentraciones de T4 en los recién nacidos con

SD tenían una distribución normal, pero se desplazaron a concentraciones más bajas

que en la población general [66]. La concentración media de TSH aumentó

significativamente (9.76 frente a 3.96 unidades internacionales milli / L) y la globulina

de unión a T4 fue normal en comparación con los controles. Los diagramas de

distribución para TSH y T4 libre se cambiaron a valores más altos en otro estudio de

pacientes con SD (mediana de edad 10, rango de seis meses a 64 años) [67].

�10

�

Diabetes: el riesgo de diabetes tipo 1 parece aumentar en DS [35,68-70]. Los datos de

un estudio holandés en niños de hasta 14 años de edad sugieren que el riesgo de

diabetes tipo 1 es tres veces mayor en DS que en la población general (50 versus 12.4

por 100,000 por año) [69,70]. En otro estudio, la prevalencia estimada de diabetes tipo

1 en niños con SD de hasta nueve años de edad fue ocho veces mayor que la

población de control emparejada por edad (335 versus 40 por 100,000) [69].

IX. TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS: las anomalías hematológicas que afectan a los

glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas son comunes en el síndrome de

Down, especialmente durante la infancia. El riesgo de por vida de la leucemia en DS

es de 1 a 1.5 por ciento [71,72].Aproximadamente el 65 por ciento de los recién

nacidos con trisomía 21 tienen policitemia [73]. En un informe, la concentración

plasmática de eritropoyetina medida en la sangre del cordón umbilical fue mayor en

los lactantes con SD en comparación con los controles, lo que sugiere que la

hipoxemia fetal crónica puede explicar la alta incidencia de policitemia [74]. (Ver

"policitemia neonatal".) Los niños con síndrome de Down a menudo tienen

macrocitosis [73,75]. En un estudio, el volumen corpuscular medio (VCM) fue mayor

en los niños con SD de dos a seis años en comparación con los controles (86,9 frente

a 80,6 fL) y el MCV> percentil 95 para la edad fue más probable (66 versus 11 por

ciento) [75 ] Los hematocritos fueron más altos en los pacientes con SD (39.1 versus

36.9 por ciento), aunque todos fueron normales para la edad.Los recuentos de

glóbulos blancos disminuyen en DS [73,75]. En el estudio citado anteriormente, los

recuentos de glóbulos blancos < 5 percentil para la edad ocurrieron con mayor

frecuencia en DS que en los controles (33 versus 6 por ciento) [75]. La macrocitosis y

la leucopenia no se explicaron por la deficiencia de folato, porque las

concentraciones de folato en el suero y en los glóbulos rojos fueron similares entre los

�11

�pacientes y los controles. La trombocitosis es frecuente en la infancia y la

trombocitopenia es rara [73].

A. Trastorno mieloproliferativo transitorio: el trastorno mieloproliferativo transitorio

(TMD), también conocido como leucemia transitoria o mielopoyesis transitoria

anormal (TAM), es una forma de leucemia que afecta casi exclusivamente a los recién

nacidos con síndrome de Down. Típicamente se detecta en el cribado de rutina con

un hemograma completo (identificación de blastos en el frotis periférico). La mayoría

de los recién nacidos son asintomáticos, con una resolución espontánea del trastorno

de dos a tres meses (mediana de 54 días), aunque algunos desarrollan una

enfermedad grave que incluye hidropesía fetal, hiperleucocitosis, insuficiencia

hepática e insuficiencia cardiopulmonar. TMD se analiza con mayor detalle por

separado.

B. Leucemia megacarioblástica aguda: en estudios prospectivos y retrospectivos,

hasta 26 por ciento de los niños con leucemia transitoria desarrollaron posteriormente

el sistema de clasificación franco-americano-británico (FAB) del subtipo M7 de

leucemia mieloide aguda (AML-M7), también conocida como leucemia

megacarioblástica aguda (AMKL) o leucemia mieloide de DS (ML-DS) [76-78]. AMKL

ocurre en aproximadamente 1 de cada 50 a 200 niños con síndrome de Down. La

incidencia es aproximadamente 500 veces mayor en niños con y sin DS. (Consulte

"Clasificación de la leucemia mieloide aguda".) AMKL se desarrolla durante los

primeros cuatro años de vida. Se ve con más frecuencia a los dos años de edad y se

asocia invariablemente con mutaciones en el gen del factor 1 de unión guanina-

adenina-timina-adenina (GATA) (GATA1) [72,77,79-84]. Por el contrario, las leucemias

mieloides en personas con SD de cuatro años o más suelen ser negativas para las

mutaciones de GATA1, y su pronóstico no difiere de la AML en pacientes sin DS.

Muchos pacientes afectados (20 a 69 por ciento) presentan síndrome mielodisplásico,

�12

�que consiste en trombocitopenia progresiva seguida de anemia [71]. Algunos

desarrollan hepatomegalia e insuficiencia hepática debido a la fibrosis [85]. La

neutropenia y la infección raramente se ven [85]. Los problemas de tratamiento son

complejos ya que los niños con síndrome de Down y con leucemia linfoblástica aguda

(LLA) o AMKL están sujetos a altas tasas iniciales de mortalidad relacionada con el

tratamiento [86].Existe evidencia de que estas mutaciones de GATA1 se adquieren en

el útero y que encontrar tales mutaciones al nacer podría servir como un biomarcador

para un mayor riesgo de leucemia transitoria y posterior AMKL [87,88]. En un estudio,

tres de cuatro niños con SD y AMKL tenían la misma mutación GATA1 en una mancha

de sangre neonatal (tarjeta Guthrie) que se encontró en el momento del diagnóstico

clínico de AMKL 12 a 26 meses después [89]. El perfil de expresión del gen puede

ayudar a distinguir la leucemia transitoria de AMKL [90] e identificar a aquellos en

riesgo de progresar de leucemia transitoria a AMKL [91], así como a distinguir la

AMKL observada en niños con síndrome de Down de AMKL en personas sin DS [92].

C. Leucemia linfoblástica aguda: el riesgo de desarrollar LLA es aproximadamente de

10 a 20 veces mayor en los DS que en los niños sin DS [35,93-95] y representa del 1

al 3 por ciento de todos los pacientes con LLA. La presentación clínica es similar a la

de los niños sin DS.En un informe que compara la LLA en niños con y sin DS, se

observaron los siguientes hallazgos en la presentación [71,93]:

• El recuento de leucocitos y la masa de células leucémicas fueron similares.

• La distribución por edad y el inmunofenotipo fueron similares.

• Clínicamente, eran indistinguibles [72].

• La masa mediastínica (1,6 versus 8,9 por ciento) y la leucemia del sistema

nervioso central (SNC) (0 frente al 2,7 por ciento) fueron menos frecuentes en

el síndrome de Down, ambos signos pronósticos favorables.

�13

�• Se observaron menos leucemia de células T o translocación de (9; 22) o t (4;

11) en DS, ambos signos pronósticos desfavorables.

• Se produjeron diferencias citogenéticas, incluida menos hiperdiploidía en DS,

un signo pronóstico desfavorable.

Los niños con SD que desarrollan ALL a menudo responden a la quimioterapia, similar

a los niños sin DS. El tratamiento y el resultado para los niños con DS y ALL se

discuten por separado.

X. TRASTORNOS PULMONARES: Sesenta por ciento de 208 niños con SD en una

encuesta de 2004 fueron informados por sus padres de tener afecciones

respiratorias, incluyendo apnea del sueño y asma [96], aunque esto puede ser una

subestimación basada en los resultados de otros estudios [97]. Otras complicaciones

pulmonares que son más comunes en los niños con síndrome de Down incluyen

trastornos de la vasculatura pulmonar, enfermedad pulmonar parenquimatosa,

anomalías de las vías respiratorias superiores e inferiores y aspiración crónica [98].

Las infecciones del tracto respiratorio también son más frecuentes y a menudo más

graves que en los niños sin DS.

A. Apnea del sueño: la apnea obstructiva del sueño (AOS) ocurre en al menos 30 a 75

por ciento de los niños con síndrome de Down, incluidos los que no son obesos

[97,99-105]. En una población de 65 niños de 3,5 años no seleccionados con SD, los

polisomnogramas se clasificaron como anormales con evidencia de AOS en el 57 por

ciento. Entre los 45 niños cuyos padres no informaron problemas de sueño, el 54 por

ciento tuvo resultados anormales [97]. El mecanismo incluye alteraciones del tejido

blando y del esqueleto que conducen a la obstrucción de la vía aérea superior. En los

niños con SD, la AOS se asoció con disfagia, afecciones gastrointestinales como la

enfermedad por reflujo gastroesofágico y cardiopatía congénita [105]. La hipoxemia

�14

�intermitente puede provocar hipertensión pulmonar y contribuir a la discapacidad

mental [106].

XI. TRASTORNOS DE LA PIEL: la mayoría de los niños con SD tienen trastornos

cutáneos asociados, que se consideran benignos [107-109]. En una serie, 62 de 71

niños (87 por ciento) tenían anormalidades en la piel en las siguientes proporciones

[110]:

• Hiperqueratosis palmoplantar: 41 por ciento

• Dermatitis seborreica: 31 por ciento

• Lengua fisurada: 20 por ciento

• Cutis marmorata: 13 por ciento

• Lengua geográfica: 11 por ciento

• Xerosis: 10 por ciento

• Alopecia areata: 8 por ciento [107,108]

En los adolescentes, los problemas dermatológicos se vuelven particularmente

molestos. La condición más común en este grupo de edad es la foliculitis, que afecta

al 50 a 60 por ciento de los pacientes [111].

XII. REPRODUCCIÓN: las mujeres con síndrome de Down son fértiles y pueden quedar

embarazadas. En una serie, 30 embarazos en 26 mujeres dieron como resultado 10

crías con síndrome de Down, 18 (incluido un grupo de gemelos) sin síndrome de

Down y 3 abortos espontáneos [112]. Se debe proporcionar asesoramiento apropiado

para el manejo de la menstruación y la anticoncepción [113]. Casi todos los hombres

con síndrome de Down son infértiles. El mecanismo es el deterioro de la

espermatogénesis [114]. Sin embargo, se han reportado casos de descendientes de

padres con DS [115,116].

XIII.ANORMALIDADES UROLÓGICAS: los estudios sugieren una mayor incidencia de

anomalías urológicas en individuos con síndrome de Down. Estos incluyen

�15

�hipospadias (1 en 250 hombres), criptorquidia (14 a 27 por ciento de los hombres),

cáncer testicular y malformaciones renales (3.5 por ciento) [117].

XIV.INESTABILIDAD ATLANTOAXIAL: La inestabilidad atlantoaxial (AAI), definida como

la movilidad excesiva de la articulación del atlas (C1) y el eje (C2), puede conducir a la

subluxación de la columna cervical [118]. Aproximadamente el 13 por ciento de las

personas con SD tienen AAI asintomática, mientras que la compresión de la médula

espinal debido al trastorno afecta aproximadamente al 2 por ciento [119]. El

diagnóstico se realiza mediante radiografías laterales del cuello tomadas en posición

neutral, flexión y extensión. (Ver "Síndrome de Down: Manejo", sección sobre

"inestabilidad atlantoaxial"). Los pacientes con compresión sintomática de la médula

espinal pueden presentar dolor de cuello, tortícolis, anormalidades de la marcha,

pérdida del control intestinal o de la vejiga o signos de cuadriparesia o cuadriplejia y

requieren estabilización inmediata . Las personas asintomáticas parecen permanecer

asintomáticas independientemente de si la actividad física está restringida o no

[120,121]. En un estudio, los niños con SD con SD se asignaron aleatoriamente para

participar o no en actividades atléticas consideradas de riesgo y evaluadas después

de un año. Los grupos fueron similares en la función motora, la frecuencia de los

signos neurológicos y los cambios en la distancia atlantoaxial y también fueron

similares a los niños con SD y sin AAI [120].

XV. ARTHROPATÍA: la artropatía por DS tiene una prevalencia de 8 a 10 por 1000, o

aproximadamente seis veces la prevalencia de la artritis idiopática juvenil en la

población general [122]. En una revisión de 30 casos, 17 tenían enfermedad

poliarticular al inicio de los síntomas y 13 tenían enfermedad oligoarticular al inicio de

los síntomas, pero siete de ellos evolucionaron a enfermedad poliarticular. La demora

promedio desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico fue de dos años.

�16

�XVI.INMUNODEFICIENCIA: DS se asocia con una variedad de alteraciones

inmunológicas que se cree que están relacionadas con la mayor susceptibilidad a la

infección, trastornos autoinmunes y tumores malignos [123-127]. Los defectos

quimiotácticos [128], la disminución de los niveles de inmunoglobulina G4 (IgG4) [129]

y las anomalías cuantitativas y cualitativas de los sistemas de células T y B se han

demostrado de manera incoherente [123-125,130]. Si estos representan una

inmunodeficiencia primaria o la senescencia temprana del sistema inmune es

incierto.El apoyo para una inmunodeficiencia intrínseca se proporciona mediante un

estudio transversal en el que se utilizó el inmunofenotipo para evaluar subpoblaciones

de linfocitos en 96 niños con síndrome de Down con edades comprendidas entre 1 y

20 años [131]. En otro estudio, los niños con síndrome de Down tenían una expansión

disminuida de las células T y B en los primeros años de vida en comparación con los

datos publicados previamente sobre niños sanos sin síndrome de Down [132]. Las

células B permanecieron disminuidas (con el 88 por ciento de los valores por debajo

del percentil 10), aunque las células T finalmente se aproximaron a los niveles

normales. En un estudio pequeño se observaron números de células B maduras y de

memoria negativas reducidas y pruebas de una selección de antígenos alterada para

las células B de memoria IgM + e IgA + [133].

XVII.DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME DE DOWN: el diagnóstico de DS a menudo se

realiza mediante un examen prenatal.confirmado con una prueba genética (por

ejemplo, un cariotipo realizado en una muestra de sangre). Se pueden usar métodos

alternativos (p. Ej., Hibridación fluorescente in situ interfase [FISH] para la trisomía 21

o reacción en cadena de la fluorescencia cuantitativa por fluorescencia [QF-PCR])

para agilizar el diagnóstico, pero estas investigaciones siempre deben ir

acompañadas de un cariotipo completo para detectar DS debido a translocaciones

�17

�(p. ej., translocaciones Robertsonianas que involucran el cromosoma 21) o mosaico

DS.

�18

�XVIII.RESUMEN

• Las características dismórficas características del síndrome de Down (SD)

afectan predominantemente a la cabeza y el cuello y las extremidades. Diez

de las características dismórficas características son comunes en recién

nacidos con SD y generalmente se reconocen poco después del nacimiento.

• Casi todas las personas con SD tienen deterioro cognitivo, aunque el rango

es amplio. La mayoría tiene discapacidades intelectuales de leve a

moderada, aunque algunas están severamente discapacitadas. Los

trastornos conductuales y psiquiátricos son más comunes en DS que los

niños típicos, pero menos comunes que en aquellos con otras causas de

retraso mental.

• Aproximadamente la mitad de las personas con síndrome de Down tienen

cardiopatía congénita. Los defectos septales son los más comunes. Algunos

adolescentes y adultos asintomáticos sin cardiopatía estructural desarrollan

anomalías valvulares.

• Los niños con trisomía 21 tienen un mayor riesgo de anomalías del tracto

gastrointestinal, como atresia duodenal o estenosis, ano imperforado y

atresia esofágica con fístula traqueoesofágica. También tienen un mayor

riesgo de enfermedad celíaca y enfermedad de Hirschsprung.

• El peso al nacer, la longitud y la circunferencia de la cabeza son menores en

DS que en los bebés típicos. La tasa de crecimiento para la altura se reduce

en DS en comparación con los niños típicos. En general, el peso es menor

de lo esperado para los bebés con SD y luego aumenta de manera

desproporcionada, por lo que la mayoría de los niños son obesos entre los

tres y los cuatro años.

�19

�• Los trastornos oftalmológicos son comunes en pacientes con SD y

aumentan en frecuencia con la edad. Estos trastornos incluyen errores de

refracción, estrabismo, nistagmo, cataratas y queratocono. La pérdida de

audición también es común y la otitis media es un problema frecuente.

• Las anomalías endocrinas en DS incluyen disfunción tiroidea y diabetes tipo

1.

• Las anomalías hematológicas que afectan a los glóbulos rojos, los glóbulos

blancos y las plaquetas son comunes en el SD e incluyen policitemia,

macrocitosis, leucopenia, trombocitosis y leucemia (transitoria,

megacarioblástica aguda y linfoblástica aguda).

• Las mujeres con síndrome de Down son fértiles y pueden quedar

embarazadas. Sin embargo, casi todos los hombres con DS son infértiles

• También se observan tasas elevadas de anomalías urológicas, artropatía,

enfermedad pulmonar y trastornos cutáneos benignos en pacientes con

síndrome de Down.

• Las personas con SD tienen un mayor riesgo de inestabilidad atlantoaxial

(AAI), definida como movilidad excesiva de la articulación del atlas (C1) y el

eje (C2), aunque la compresión de la médula espinal debido a la subluxación

de la columna cervical es poco frecuente.

• DS se asocia con una variedad de deficiencias inmunológicas que se cree

que están relacionadas con la mayor susceptibilidad a la infección,

trastornos autoinmunes y tumores malignos. Sin embargo, estos defectos

son inconsistentemente demostrados. Si estos representan una

inmunodeficiencia primaria o la senescencia temprana del sistema inmune es

incierto.

�20

�• El diagnóstico de DS a menudo se realiza mediante un examen prenatal. Por

lo general, DS se reconoce por las características fenotípicas características

presentes en el recién nacido. El diagnóstico clínico de DS debe confirmarse

mediante pruebas genéticas siempre que sea posible.

�21

�REFERENCIA BIBLIOGRAFICA

1 Jones KL. Down syndrome. In: Smith's recognizable patterns of

human malformation, 6th ed, Elsevier Saunders, Philadelphia 2006.

p.7.

2 Epstein CJ. Down syndrome (Trisomy 21). In: The metabolic and

molecular bases of inherited disease, 8th ed, Scriver CR, Beaudet AL,

Sly WS, Valle D (Eds), McGraw-Hill, New York 2001. p.1223.

3 Hall B. Mongolism in newborn infants. An examination of the criteria

for recognition and some speculations on the pathogenic activity of

the chromosomal abnormality. Clin Pediatr (Phila) 1966; 5:4.

4 Bull MJ, Committee on Genetics. Health supervision for children with

Down syndrome. Pediatrics 2011; 128:393.

5 Winders PC. Gross motor milestone statistics. In: Gross motor skills

in children with Down syndrome: A guide for parents and

professionals, Woodbine House, Baltimore 1997. p.228.

6 Kumin L. Speech and language skills in children with Down

syndrome. MRDD Research Reviews 1996; 2:109.

7 Brown FR 3rd, Greer MK, Aylward EH, Hunt HH. Intellectual and

adaptive functioning in individuals with Down syndrome in relation to

age and environmental placement. Pediatrics 1990; 85:450.

8 Roizen NJ, Patterson D. Down's syndrome. Lancet 2003; 361:1281.

�22

� 9 Lott IT, Dierssen M. Cognitive deficits and associated neurological

complications in individuals with Down's syndrome. Lancet Neurol

2010; 9:623.

10 Miller JF. Profiles of language development in children with Down

syndrome. In: Improving the communication of people with Down

syndrome, Miller JF, Leddy M, Leavitt LA (Eds), Brookes, Baltimore

1999. p.11.

11 Chapman RS, Seung HK, Schwartz SE, Kay-Raining Bird E.

Language skills of children and adolescents with Down syndrome: II.

Production deficits. J Speech Lang Hear Res 1998; 41:861.

12 Chapman RS, Schwartz SE, Bird EK. Language skills of children and

adolescents with Down syndrome: I. Comprehension. J Speech Hear

Res 1991; 34:1106.

13 Kernan KT. Comprehension of syntactically indicated sequence by

Down's syndrome and other mentally retarded adults. J Ment Defic

Res 1990; 34 ( Pt 2):169.

14 Myers BA, Pueschel SM. Psychiatric disorders in persons with Down

syndrome. J Nerv Ment Dis 1991; 179:609.

15 Kent L, Evans J, Paul M, Sharp M. Comorbidity of autistic spectrum

disorders in children with Down syndrome. Dev Med Child Neurol

1999; 41:153.

�23

� 16 Rasmussen P, Börjesson O, Wentz E, Gillberg C. Autistic disorders in

Down syndrome: background factors and clinical correlates. Dev Med

Child Neurol 2001; 43:750.

17 Worley G, Crissman BG, Cadogan E, et al. Down Syndrome

Disintegrative Disorder: New-Onset Autistic Regression, Dementia,

and Insomnia in Older Children and Adolescents With Down

Syndrome. J Child Neurol 2015; 30:1147.

18 Lai F, Williams RS. A prospective study of Alzheimer disease in Down

syndrome. Arch Neurol 1989; 46:849.

19 Visser FE, Aldenkamp AP, van Huffelen AC, et al. Prospective study

of the prevalence of Alzheimer-type dementia in institutionalized

individuals with Down syndrome. Am J Ment Retard 1997; 101:400.

20 Freeman SB, Taft LF, Dooley KJ, et al. Population-based study of

congenital heart defects in Down syndrome. Am J Med Genet 1998;

80:213.

21 Dennis J, Archer N, Ellis J, Marder L. Recognising heart disease in

children with Down syndrome. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2010;

95:98.

22 Irving CA, Chaudhari MP. Cardiovascular abnormalities in Down's

syndrome: spectrum, management and survival over 22 years. Arch

Dis Child 2012; 97:326.

�24

� 23 Geggel RL, O'Brien JE, Feingold M. Development of valve

dysfunction in adolescents and young adults with Down syndrome

and no known congenital heart disease. J Pediatr 1993; 122:821.

24 Hamada T, Gejyo F, Koshino Y, et al. Echocardiographic evaluation of

cardiac valvular abnormalities in adults with Down's syndrome.

Tohoku J Exp Med 1998; 185:31.

25 Fabia J, Drolette M. Malformations and leukemia in children with

Down's syndrome. Pediatrics 1970; 45:60.

26 Moore SW, Johnson AG. Hirschsprung's disease: genetic and

functional associations of Down's and Waardenburg syndromes.

Semin Pediatr Surg 1998; 7:156.

27 Sarioglu A, Tanyel FC, Büyükpamukçu N, Hiçsönmez A.

Hirschsprung-associated congenital anomalies. Eur J Pediatr Surg

1997; 7:331.

28 Menezes M, Puri P. Long-term clinical outcome in patients with

Hirschsprung's disease and associated Down's syndrome. J Pediatr

Surg 2005; 40:810.

29 Garver KL, Law JC, Garver B. Hirschsprung disease: a genetic study.

Clin Genet 1985; 28:503.

30 Ikeda K, Goto S. Additional anomalies in Hirschsprung's disease: an

analysis based on the nationwide survey in Japan. Z Kinderchir 1986;

41:279.

�25

� 31 Carlsson AK, Axelsson IE, Borulf SK, et al. Serological screening for

celiac disease in healthy 2.5-year-old children in Sweden. Pediatrics

2001; 107:42.

32 Book L, Hart A, Black J, et al. Prevalence and clinical characteristics

of celiac disease in Downs syndrome in a US study. Am J Med Genet

2001; 98:70.

33 Zachor DA, Mroczek-Musulman E, Brown P. Prevalence of celiac

disease in Down syndrome in the United States. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 2000; 31:275.

34 Mäki M, Mustalahti K, Kokkonen J, et al. Prevalence of Celiac disease

among children in Finland. N Engl J Med 2003; 348:2517.

35 Goldacre MJ, Wotton CJ, Seagroatt V, Yeates D. Cancers and

immune related diseases associated with Down's syndrome: a record

linkage study. Arch Dis Child 2004; 89:1014.

36 Pueschel SM, Rothman KJ, Ogilby JD. Birth weight of children with

Down's syndrome. Am J Ment Defic 1976; 80:442.

37 Cronk CE. Growth of children with Down's syndrome: birth to age 3

years. Pediatrics 1978; 61:564.

38 Toledo C, Alembik Y, Aguirre Jaime A, Stoll C. Growth curves of

children with Down syndrome. Ann Genet 1999; 42:81.

39 Cronk C, Crocker AC, Pueschel SM, et al. Growth charts for children

with Down syndrome: 1 month to 18 years of age. Pediatrics 1988;

81:102.

�26

� 40 Zemel BS, Pipan M, Stallings VA, et al. Growth Charts for Children

With Down Syndrome in the United States. Pediatrics 2015;

136:e1204.

41 Styles ME, Cole TJ, Dennis J, Preece MA. New cross sectional

stature, weight, and head circumference references for Down's

syndrome in the UK and Republic of Ireland. Arch Dis Child 2002;

87:104.

42 Rubin SS, Rimmer JH, Chicoine B, et al. Overweight prevalence in

persons with Down syndrome. Ment Retard 1998; 36:175.

43 Annerén G, Gustavson KH, Sara VR, Tuvemo T. Growth retardation in

Down syndrome in relation to insulin-like growth factors and growth

hormone. Am J Med Genet Suppl 1990; 7:59.

44 Torrado C, Bastian W, Wisniewski KE, Castells S. Treatment of

children with Down syndrome and growth retardation with

recombinant human growth hormone. J Pediatr 1991; 119:478.

45 Milunsky A, Lowy C, Rubenstein AH, Wright AD. Carbohydrate

tolerance, growth hormone and insulin levels in mongolism. Dev Med

Child Neurol 1968; 10:25.

46 Annerén G, Sara VR, Hall K, Tuvemo T. Growth and somatomedin

responses to growth hormone in Down's syndrome. Arch Dis Child

1986; 61:48.

�27

� 47 Castells S, Beaulieu I, Torrado C, et al. Hypothalamic versus pituitary

dysfunction in Down's syndrome as cause of growth retardation. J

Intellect Disabil Res 1996; 40 ( Pt 6):509.

48 Sara VR, Gustavson KH, Annerén G, et al. Somatomedins in Down's

syndrome. Biol Psychiatry 1983; 18:803.

49 Sara VR, Sjögren B, Annerén G, et al. The presence of normal

receptors for somatomedin and insulin in fetuses with Down's

syndrome. Biol Psychiatry 1984; 19:591.

50 Allison DB, Gomez JE, Heshka S, et al. Decreased resting metabolic

rate among persons with Down Syndrome. Int J Obes Relat Metab

Disord 1995; 19:858.

51 Luke A, Roizen NJ, Sutton M, Schoeller DA. Energy expenditure in

children with Down syndrome: correcting metabolic rate for

movement. J Pediatr 1994; 125:829.

52 Roizen NJ, Mets MB, Blondis TA. Ophthalmic disorders in children

with Down syndrome. Dev Med Child Neurol 1994; 36:594.

53 Shapiro MB, France TD. The ocular features of Down's syndrome. Am

J Ophthalmol 1985; 99:659.

54 Caputo AR, Wagner RS, Reynolds DR, et al. Down syndrome.

Clinical review of ocular features. Clin Pediatr (Phila) 1989; 28:355.

55 Kim JH, Hwang JM, Kim HJ, Yu YS. Characteristic ocular findings in

Asian children with Down syndrome. Eye (Lond) 2002; 16:710.

�28

� 56 Creavin AL, Brown RD. Ophthalmic abnormalities in children with

Down syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2009; 46:76.

57 Hestnes A, Sand T, Fostad K. Ocular findings in Down's syndrome. J

Ment Defic Res 1991; 35 ( Pt 3):194.

58 Shott SR, Joseph A, Heithaus D. Hearing loss in children with Down

syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2001; 61:199.

59 Roizen NJ, Wolters C, Nicol T, Blondis TA. Hearing loss in children

with Down syndrome. J Pediatr 1993; 123:S9.

60 Tedeschi AS, Roizen NJ, Taylor HG, et al. The prevalence of

congenital hearing loss in neonates with Down syndrome. J Pediatr

2015; 166:168.

61 Park AH, Wilson MA, Stevens PT, et al. Identification of hearing loss

in pediatric patients with Down syndrome. Otolaryngol Head Neck

Surg 2012; 146:135.

62 Karlsson B, Gustafsson J, Hedov G, et al. Thyroid dysfunction in

Down's syndrome: relation to age and thyroid autoimmunity. Arch Dis

Child 1998; 79:242.

63 Sare Z, Ruvalcaba RH, Kelley VC. Prevalence of thyroid disorder in

Down syndrome. Clin Genet 1978; 14:154.

64 Tüysüz B, Beker DB. Thyroid dysfunction in children with Down's

syndrome. Acta Paediatr 2001; 90:1389.

65 Purdy IB, Singh N, Brown WL, et al. Revisiting early hypothyroidism

screening in infants with Down syndrome. J Perinatol 2014; 34:936.

�29

� 66 van Trotsenburg AS, Vulsma T, van Santen HM, et al. Lower neonatal

screening thyroxine concentrations in down syndrome newborns. J

Clin Endocrinol Metab 2003; 88:1512.

67 Meye rov i t ch J , An teb i F, G reenbe rg -Do tan S , e t a l .

Hyperthyrotropinaemia in untreated subjects with Down's syndrome

aged 6 months to 64 years: a comparative analysis. Arch Dis Child

2012; 97:595.

68 Anwar AJ, Walker JD, Frier BM. Type 1 diabetes mellitus and Down's

syndrome: prevalence, management and diabetic complications.

Diabet Med 1998; 15:160.

69 Van Goor JC, Massa GG, Hirasing R. Increased incidence and

prevalence of diabetes mellitus in Down's syndrome. Arch Dis Child

1997; 77:186.

70 Ruwaard D, Hirasing RA, Reeser HM, et al. Increasing incidence of

type I diabetes in The Netherlands. The second nationwide study

among children under 20 years of age. Diabetes Care 1994; 17:599.

71 Lange B. The management of neoplastic disorders of haematopoiesis

in children with Down's syndrome. Br J Haematol 2000; 110:512.

72 Malinge S, Izraeli S, Crispino JD. Insights into the manifestations,

outcomes, and mechanisms of leukemogenesis in Down syndrome.

Blood 2009; 113:2619.

73 Kivivuori SM, Rajantie J, Siimes MA. Peripheral blood cell counts in

infants with Down's syndrome. Clin Genet 1996; 49:15.

�30

� 74 Widness JA, Pueschel SM, Pezzullo JC, Clemons GK. Elevated

erythropoietin levels in cord blood of newborns with Down's

syndrome. Biol Neonate 1994; 66:50.

75 Roizen NJ, Amarose AP. Hematologic abnormalities in children with

Down syndrome. Am J Med Genet 1993; 46:510.

76 Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al. A prospective study of the

natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down

syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481.

Blood 2006; 107:4606.

77 Zipursky A. Transient leukaemia--a benign form of leukaemia in

newborn infants with trisomy 21. Br J Haematol 2003; 120:930.

78 Zipursky A, Peeters M, Poon A. Megakaryoblastic leukemia and

Down's syndrome: a review. Pediatr Hematol Oncol 1987; 4:211.

79 Shivdasani RA. Molecular and transcriptional regulation of

megakaryocyte differentiation. Stem Cells 2001; 19:397.

80 Izraeli S. Leukaemia -- a developmental perspective. Br J Haematol

2004; 126:3.

81 Hitzler JK, Zipursky A. Origins of leukaemia in children with Down

syndrome. Nat Rev Cancer 2005; 5:11.

82 Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, et al. Mutagenesis of GATA1

is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 2003;

101:4298.

�31

� 83 Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al. GATA1 mutations in transient

leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome.

Blood 2003; 101:4301.

84 Alford KA, Reinhardt K, Garnett C, et al. Analysis of GATA1 mutations

in Down syndrome transient myeloproliferative disorder and myeloid

leukemia. Blood 2011; 118:2222.

85 Zipursky A, Rose T, Skidmore M, et al. Hydrops fetalis and neonatal

leukemia in Down syndrome. Pediatr Hematol Oncol 1996; 13:81.

86 Rao A, Hills RK, Stiller C, et al. Treatment for myeloid leukaemia of

Down syndrome: population-based experience in the UK and results

from the Medical Research Council AML 10 and AML 12 trials. Br J

Haematol 2006; 132:576.

87 Taub JW, Mundschau G, Ge Y, et al. Prenatal origin of GATA1

mutations may be an initiating step in the development of

megakaryocytic leukemia in Down syndrome. Blood 2004; 104:1588.

88 Pine SR, Guo Q, Yin C, et al. Incidence and clinical implications of

GATA1 mutations in newborns with Down syndrome. Blood 2007;

110:2128.

89 Ahmed M, Sternberg A, Hall G, et al. Natural history of GATA1

mutations in Down syndrome. Blood 2004; 103:2480.

90 McElwaine S, Mulligan C, Groet J, et al. Microarray transcript profiling

distinguishes the transient from the acute type of megakaryoblastic

�32

�leukaemia (M7) in Down's syndrome, revealing PRAME as a specific

discriminating marker. Br J Haematol 2004; 125:729.

91 Kanezaki R, Toki T, Terui K, et al. Down syndrome and GATA1

mutations in transient abnormal myeloproliferative disorder: mutation

classes correlate with progression to myeloid leukemia. Blood 2010;

116:4631.

92 Bourquin JP, Subramanian A, Langebrake C, et al. Identification of

distinct molecular phenotypes in acute megakaryoblastic leukemia by

gene expression profiling. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:3339.

93 Dördelmann M, Schrappe M, Reiter A, et al. Down's syndrome in

childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical characteristics and

treatment outcome in four consecutive BFM trials. Berlin-Frankfurt-

Münster Group. Leukemia 1998; 12:645.

94 Hasle H, Clemmensen IH, Mikkelsen M. Risks of leukaemia and solid

tumours in individuals with Down's syndrome. Lancet 2000; 355:165.

95 Whitlock JA. Down syndrome and acute lymphoblastic leukaemia. Br

J Haematol 2006; 135:595.

96 Thomas K, Bourke J, Girdler S, et al. Variation over time in medical

conditions and health service utilization of children with Down

syndrome. J Pediatr 2011; 158:194.

97 Shott SR, Amin R, Chini B, et al. Obstructive sleep apnea: Should all

children with Down syndrome be tested? Arch Otolaryngol Head Neck

Surg 2006; 132:432.

�33

� 98 McDowell KM, Craven DI. Pulmonary complications of Down

syndrome during childhood. J Pediatr 2011; 158:319.

99 Marcus CL, Keens TG, Bautista DB, et al. Obstructive sleep apnea in

children with Down syndrome. Pediatrics 1991; 88:132.

100 Stebbens VA, Dennis J, Samuels MP, et al. Sleep related upper

airway obstruction in a cohort with Down's syndrome. Arch Dis Child

1991; 66:1333.

101 Southall DP, Stebbens VA, Mirza R, et al. Upper airway obstruction

with hypoxaemia and sleep disruption in Down syndrome. Dev Med

Child Neurol 1987; 29:734.

102 Levanon A, Tarasiuk A, Tal A. Sleep characteristics in children with

Down syndrome. J Pediatr 1999; 134:755.

103 Dyken ME, Lin-Dyken DC, Poulton S, et al. Prospective

polysomnographic analysis of obstructive sleep apnea in down

syndrome. Arch Pediatr Adolesc Med 2003; 157:655.

104 Fitzgerald DA, Paul A, Richmond C. Severity of obstructive apnoea in

children with Down syndrome who snore. Arch Dis Child 2007;

92:423.

105 Goffinski A, Stanley MA, Shepherd N, et al. Obstructive sleep apnea

in young infants with Down syndrome evaluated in a Down syndrome

specialty clinic. Am J Med Genet A 2015; 167A:324.

�34

� 106 Breslin J, Spanò G, Bootzin R, et al. Obstructive sleep apnea

syndrome and cognition in Down syndrome. Dev Med Child Neurol

2014; 56:657.

107 Barankin B, Guenther L. Dermatological manifestations of Down's

syndrome. J Cutan Med Surg 2001; 5:289.

108 Madan V, Williams J, Lear JT. Dermatological manifestations of

Down's syndrome. Clin Exp Dermatol 2006; 31:623.

109 Daneshpazhooh M, Nazemi TM, Bigdeloo L, Yoosefi M.

Mucocutaneous findings in 100 children with Down syndrome. Pediatr

Dermatol 2007; 24:317.

110 Ercis M, Balci S, Atakan N. Dermatological manifestations of 71 Down

syndrome children admitted to a clinical genetics unit. Clin Genet

1996; 50:317.

111 Pueschel SM. Clinical aspects of Down syndrome from infancy to

adulthood. Am J Med Genet Suppl 1990; 7:52.

112 Bovicelli L, Orsini LF, Rizzo N, et al. Reproduction in Down syndrome.

Obstet Gynecol 1982; 59:13S.

113 American Academy of Pediatrics. Committee on Genetics. American

Academy of Pediatrics: Health supervision for children with Down

syndrome. Pediatrics 2001; 107:442.

114 Johannisson R, Gropp A, Winking H, et al. Down's syndrome in the

male. Reproductive pathology and meiotic studies. Hum Genet 1983;

63:132.

�35

� 115 Zühlke C, Thies U, Braulke I, et al. Down syndrome and male fertility:

PCR-derived f ingerprinting, serological and andrological

investigations. Clin Genet 1994; 46:324.

116 Sheridan R, Llerena J Jr, Matkins S, et al. Fertility in a male with

trisomy 21. J Med Genet 1989; 26:294.

117 Mercer ES, Broecker B, Smith EA, et al. Urological manifestations of

Down syndrome. J Urol 2004; 171:1250.

118 Cohen WI. Atlantoaxial instability. What's next? Arch Pediatr Adolesc

Med 1998; 152:119.

119 Pueschel SM, Scola FH. Atlantoaxial instability in individuals with

Down syndrome: epidemiologic, radiographic, and clinical studies.

Pediatrics 1987; 80:555.

120 Cremers MJ, Bol E, de Roos F, van Gijn J. Risk of sports activities in

children with Down's syndrome and atlantoaxial instability. Lancet

1993; 342:511.

121 Pueschel SM, Scola FH, Pezzullo JC. A longitudinal study of atlanto-

dens relationships in asymptomatic individuals with Down syndrome.

Pediatrics 1992; 89:1194.

122 Juj H, Emery H. The arthropathy of Down syndrome: an

underdiagnosed and under-recognized condition. J Pediatr 2009;

154:234.

123 Ugazio AG, Maccario R, Notarangelo LD, Burgio GR. Immunology of

Down syndrome: a review. Am J Med Genet Suppl 1990; 7:204.

�36

� 124 Nespoli L, Burgio GR, Ugazio AG, Maccario R. Immunological

features of Down's syndrome: a review. J Intellect Disabil Res 1993;

37 ( Pt 6):543.

125 Cuadrado E, Barrena MJ. Immune dysfunction in Down's syndrome:

primary immune deficiency or early senescence of the immune

system? Clin Immunol Immunopathol 1996; 78:209.

126 Bloemers BL, van Bleek GM, Kimpen JL, Bont L. Distinct

abnormalities in the innate immune system of children with Down

syndrome. J Pediatr 2010; 156:804.

127 Ram G, Chinen J. Infections and immunodeficiency in Down

syndrome. Clin Exp Immunol 2011; 164:9.

128 Novo E, García MI, Lavergne J. Nonspecific immunity in Down

syndrome: a study of chemotaxis, phagocytosis, oxidative

m e t a b o l i s m , a n d c e l l s u r f a c e m a r k e r e x p r e s s i o n o f

polymorphonuclear cells. Am J Med Genet 1993; 46:384.

129 Annerén G, Magnusson CG, Lilja G, Nordvall SL. Abnormal serum

IgG subclass pattern in children with Down's syndrome. Arch Dis

Child 1992; 67:628.

130 Berman S, Lee B, Nuss R, et al. Immunoglobulin G, total and

subclass, in children with or without recurrent otitis media. J Pediatr

1992; 121:249.

�37

� 131 de Hingh YC, van der Vossen PW, Gemen EF, et al. Intrinsic

abnormalities of lymphocyte counts in children with down syndrome. J

Pediatr 2005; 147:744.

132 Comans-Bitter WM, de Groot R, van den Beemd R, et al.

Immunophenotyping of blood lymphocytes in childhood. Reference

values for lymphocyte subpopulations. J Pediatr 1997; 130:388.

133 Verstegen RH, Driessen GJ, Bartol SJ, et al. Defective B-cell memory

in patients with Down syndrome. J Allergy Clin Immunol 2014;

134:1346.

�38

�FIGURA 1

�39

�FIGURA 2

�40

�FIGURA 3

�41