sindrome de ovario poliquistico

5/16/2018 Sindrome de Ovario Poliquistico - slidepdf.com

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r Evisión dE tEma a rtiCulo dE r Evisión

RESUMENEl síndrome de ovario poliquístico (SOP) es laendocrinopatía más recuente en mujeres en edadreproductiva, se observa en el 5-7% de ellas. Eldiagnóstico se hace ante la presencia de por lo me-nos dos componentes de la triada: oligoovulación,hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos. Estasmujeres tienen niveles elevados de lutropina (LH),hiperinsulinemia e hiperandrogenismo y se ha re-portado un aumento en la incidencia de aborto eneste grupo de pacientes. Este hecho podría estarrelacionado con los cambios endometriales obser-

vados en estas mujeres y que se asocian a niveleselevados de andrógenos e insulina, provocando así,inadecuada implantación y probablemente mayorpérdida del embarazo en el primer trimestre. Me-didas terapéuticas, como el uso de sensibilizantes ala acción de la insulina, que contribuyen a disminuirlos niveles de insulina y por lo tanto de andrógenos,podrían tener un eecto avorable al disminuir laincidencia de aborto en pacientes con SOP.

Palabras clave: síndrome de ovario poliquístico,aborto, endometrio, insulina

SUMMARY Polycystic ovarian syndrome is the most requent en-docrinopathy in reproductive age women (5-7%).

The diagnosis is made when two out o threecomponents are present, such as hyperandrogen-ism, polycystic ovaries and oligoovulation. These

women have high levels o luteinizing hormone(LH), hyperisulinemia and hyperandrogenism andan increased rate o abortion has been reported inthese patients. This act could be related to changesound in the endometrium and the elevated serumlevels o androgens and insulin. These changes canlead to an inadequate implantation and probably toan increase in rst trimester pregnancy losses.

Therapeutic approaches such as the use o insulin-sensitizing drugs to decrease insulin levelscould be useul in decreasing abortion rates in thesepatients.Key words: polycystic ovarian syndrome, endome-trium, abortion, insulin.

INTRODUCCIÓNEl 5-7 % de las pacientes en edad reproductivapadecen el síndrome de ovario poliquístico (SOP).

Desde la publicación del trabajo de Stein y Leventhalen 1935, quienes describieron 7 mujeres con ame-norrea, hirsutismo, obesidad y ovarios de aparienciapoliquística, el entendimiento de esta enermedadha cambiado de manera importante. Hoy en día, esampliamente aceptado que el SOP es una condiciónasociada a una resistencia aumentada a la acción dela insulina, que produce hiperinsulinemia y, comoconsecuencia, una secreción anormal de andrógenos

Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Vol. 56 No. 4 • 2005 • (303-309)

* Especialista en Ginecología y Obstetricia. Universidad Javeriana, Proesor dela Universidad del Tolima, Calle 47 No 4 – 26, Centro Médico Javeriano.Cons. 407, Correo electrónico: [email protected]

SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO,ENDOMETRIO Y RIESGO DE ABORTO

Polycystic ovarian syndrome, endometriumand abortion risk Carlos Arturo Vivas, M.D.*

Recibido: septiembre 2/2005 - Revisado: octubre 11/2005 - Aceptado: noviembre 11/2005



r evistacolomBianaDeoBstetricia y ginecologíav ol.56no4•2005304

ováricos y gonadotropinas. Estos cambios endocri-nos se refejan en desordenes en el ciclo menstrual,anovulación y exceso de andrógenos. Se reconocetambién hoy que esta condición tiene grandes im-plicaciones, tanto en la vida reproductiva, como enel metabolismo y la salud cardiovascular presente y utura de la mujer.1-3

Se ha reportado un aumento en la incidencia deaborto (entre el 30-50%, 3 veces la incidencia enla población general) en este grupo de pacientes.4

Buscar las causas de esta asociación es el propósitode esta revisión.

Se realizará una mirada a los conceptos siopato-lógicos básicos del SOP, su posible relación con loscambios endometriales y el riesgo de aborto.

Fisiopatología del síndromede ovario poliquísticoLas sociedades europea y estadounidense de medici-na reproductiva se pronunciaron recientemente lle-gando a un consenso para el diagnóstico y denicióndel síndrome de ovario poliquístico. Se denieroncomo criterios diagnósticos los siguientes:2,5

1. Oligo o anovulación;2. Signos clínicos y/o bioquímicos de

hiperandrogenismo;3. Al menos un ovario con 12 o más olículos

entre 2-9 mm y/o un volumen mayorde 10 ml .Dos de los tres criterios deben estar presentes

para el diagnóstico y otros desordenes endocrinosdeben ser excluidos (por ejemplo, enermedadtiroidea, hiperplasia suprarrenal congénita, hi-perprolactinemia, tumor secretor de andrógenos,

síndrome de Cushing, entre otros). El consensono recomienda medir resistencia a la insulina,aunque muchos autores recomiendan realizarprueba de tolerancia a la glucosa en este grupode pacientes.2

Recordemos que la LH estimula la producción deandrógenos en las células de la teca y la olitropina(FSH) estimula la producción de estrógenos a partirde los andrógenos en las células de la granulosa.

La biosíntesis de los andrógenos es mediada por elCitocromo P-450c17, una enzima con actividad 17α- hidroxilasa y 17,20-liasa, que son requeridas parala ormación de androstenediona, que a su vez esconvertida en testosterona por la 17ß hidroxieste-roidedeshidrogenasa (17ßHSD) o aromatizada porla aromatasa (P-450arom) a estrona.6

En el SOP se observa una concentración pro-porcionalmente elevada de LH con respecto a lade FSH, por lo que los ovarios de estas mujeressintetizan preeriblemente andrógenos. Como la se-creción de gonadotropinas depende de los cambiosen la recuencia y amplitud de los pulsos de gona-doliberina (GnRH), se sugiere que un incrementoen la recuencia de los pulsos de GnRH explicaría elaumento de la secreción de LH. Se sugiere además,que esta recuencia acelerada de los pulsos puedeser secundaria a los bajos niveles de progesteronaresultantes de la oligoovulación de estas pacientes.6 En 1970 Yen y cols.7 propusieron estas alteracionescomo el enómeno siopatológico básico en el SOPal encontrar niveles elevados de LH, asociados conun incremento en la recuencia y amplitud de suspulsos.1,3

Posteriormente, Kenneth Ryan en 1983, su-girió una relación entre la hiperinsulinemia y elhiperandrogenismo, asociado con un aumentode la resistencia a la insulina. Estudios in vivo e in

vitro han sugerido que las células de la teca de lasmujeres con SOP, producen una mayor cantidadde testosterona que las de mujeres normales, re-orzando la idea de una relación causa eecto entrela resistencia a la insulina, el hiperandrogenismo y la anovulación.1,6,8-10

La insulina ha mostrado un papel directo eindirecto en la hiperandrogenemia de las mujerescon SOP; de manera directa, aumentando la pro-ducción de andrógenos por las células de la teca,potenciando la acción de la LH sobre estas células,

y de manera indirecta inhibiendo la síntesis de laglobulina ligadora de hormonas sexuales (SHGB),incrementando la proporción de testosterona libreque es biológicamente activa.



sínDromeDeovarioPoliquístico,enDometrio y riesgoDe aBorto 305

En síntesis una mujer con SOP tiene niveleselevados de LH, hiperinsulinemia e hiperandroge-nismo. La infuencia de estos cambios hormonalessobre la adecuada implantación y placentación seráobjeto de análisis posterior.

El endometrio en el SOPLos cambios siológicos del endometrio en unciclo ovulatorio se pueden resumir de la siguientemanera: inicialmente los niveles de estrógenos seelevan progresivamente produciendo un estímuloen la prolieración endometrial, que se refeja ensu crecimiento. Después de la ovulación y comoconsecuencia de los niveles circulantes de estradiol

y progesterona, se inicia la ase secretora, en ellaes importante el eecto de la progesterona sobrela síntesis del receptor de estradiol, inhibiendo laprolieración, disminuyendo la mitosis y la síntesisde ADN. Siete a diez días después de la ovulación y bajo la infuencia de la progesterona el endometriose vuelve receptivo para la implantación (ventanade implantación). Las células predeciduales, queaparecen hacia la mitad de la ase secretora, cum-plen un importante papel al secretar una serie deactores de acción paracrina (prolactina, IGF, IGFBP,relaxina y otros) que actúan sobre la receptividadendometrial, la adhesión embrionaria y la invasióntrooblástica.

Cuando no hay ovulación los eectos de la pro-gesterona no se producen, no sobreviene la transor-mación secretora y el endometrio es continuamenteexpuesto al eecto mitogénico de los estrógenos,produciéndose un crecimiento anormal del endo-metrio y patrones impredecibles de sangrado.

La normalidad de estos cambios endometria-les se ve refejada en la aparición sincrónica deuna serie de elementos que se han estudiado demanera extensa y que pueden predecir el gradode receptividad endometrial. Algunos de estosmarcadores de receptividad endometrial hanmostrado en pacientes con SOP dierencias conel patrón normal. A continuación mencionaremosalgunas de ellas.

Receptores esteroideos: los niveles de losreceptores de andrógenos (RA), los receptores deestrógenos (RE) y los receptores de progesterona(RP) cambian de acuerdo con el momento del ciclomenstrual normal.2

• Los RA se observan disminuidos desde la aseolicular temprana hasta la ase lútea media.

• Los RE (α y ß) tienen su más alta concentraciónen la ase prolierativa tardía y disminuyendespués de la ovulación.

• Los RP (A y B) tienen su pico en el momento dela ovulación.

A dierencia de estos hallazgos normales, en lasmujeres con SOP se encuentran niveles elevadosde RA y un aumento de los RE (α) en la ase lúteamedia.2

Marcadores de receptividad endometrial:Dentro del proceso siológico de la implantación sehan identicado una serie de elementos tales como,la aparición de los pinópodos, el aumento de laglicodelina A, presencia de moléculas de adhesión(mucinas, integrinas, tropininas), citocinas y actoresde crecimiento (actor de crecimiento epidérmico,actor estimulante de colonias-1, actor inhibidorde la leucemia, interleucina 1, IGFBP, actor decrecimiento transormador β), y genes HOXA, quehan sido asociados con una adecuada receptividadendometrial y al éxito de la implantación.11,12

Algunos de estos marcadores también han sidoestudiados en mujeres con SOP:• Las integrinas, son moléculas de adhesión y la

expresión de sus unidades ∝ y β es asociada ala receptividad endometrial. La aparición de la

integrinaανβ

3 el día 19 del ciclo correspondecon la implantación del blastocisto.12 Se haencontrado ausencia o aparición tardía de laintegrina ανβ3 en el SOP.2

• La glicodelina A, que es una glicoproteína conpropiedades inmunosupresoras, que aumenta enla ase secretora,12 se encuentra disminuida enpacientes con SOP, por acción de los andrógenos,que inhiben su secreción.2




Estos cambios podrían relacionarse con unabaja tasa de implantación o una alta incidencia deaborto.

Insulina, actor de crecimiento similara la insulina (IGF) y sus receptores en elendometrio: como ya se mencionó, los niveleselevados de insulina cumplen un papel importanteen la siopatología del SOP. La insulina actúa en elendometrio a través de su propio receptor, y en altasconcentraciones, a través del receptor de IGF.

El actor de crecimiento similar a la insulina-1(IGF-1), el actor de crecimiento similar a la in-sulina-2 (IGF-2) y la proteína ligadora del actorde crecimiento similar a la insulina - 1 (IGFBP-1),son importantes en los cambios de prolieración,desarrollo e implantación a nivel del endometrio.El IGF-1 se correlaciona con los niveles de estra-diol y participa como mediador de sus eectos; encambio el IGF-2 es producido en la ase secretora y es regulado por la progesterona, su expresión en elcitotrooblasto le atribuye un importante papel en lainvasión al endometrio.11 La IGFBP-1, es producidapor el estroma endometrial decidualizado y regulalos IGF, disminuyendo sus niveles libres. Su papeles undamental en el anclaje del embrión y limitala invasión trooblástica. Bajos niveles de IGFBP-1se asocian a niveles altos de insulina.2,11

En las pacientes con SOP, tanto la insulina comoel IGF, inhiben la decidualización endometrial. Estu-dios in vitro sugieren que la insulina interere con ladecidualización a través de un eecto sobre las célulasestromales endometriales.2 Algunos autores sostie-nen que la hiperinsulinemia también tiene eectos

adversos sobre la unción endometrial aectandola ventana de implantación por disminución en laexpresión de la glicodelina y la IGFBP-1.13

En resumen las pacientes con SOP tienencambios endometriales que se refejan en: a) unaalteración del patrón de aparición y concentraciónde los receptores de hormonas esteroideas, b)anormalidad en la aparición de los marcadoresde receptividad endometrial y c) decidualización

anómala como consecuencia de los niveles elevadosde insulina y los IGF. Se podría especular que comoconsecuencia clínica de estos cambios se observa, nosolo una disminución de la tasa de embarazo, sinotambién una implantación anormal y un aumentoen la incidencia de aborto.

ABORTO Y SOPSe ha reportado una incidencia de aborto entre el30-50% de las pacientes con SOP que se embarazan.4

A su vez, el 30% de las pacientes abortadorashabituales tienen SOP. Hallazgos recuentes en estaspacientes con pérdidas recurrentes, tales como,niveles elevados de LH, aumento de la testosteronalibre, niveles bajos de progesterona en ase lútea

y desarrollo endometrial tardío, son similaresa aquellos observados en pacientes con ovariospoliquísticos.

Se han hecho estudios que sugieren que la hi-persecreción de LH en las mujeres con SOP podríapredisponer al aborto después de la concepciónespontánea o asistida.14-16

Otros actores de riesgo para pérdida tem-prana del embarazo en el SOP son la obesidad y la elevación sérica de los niveles de andrógenos.La obesidad se caracteriza por un aumento dela resistencia a la insulina con una hiperinsuli-nemia compensatoria. En un reciente estudiose correlacionó la hiperinsulinemia como unactor de riesgo independiente para la pérdidadel embarazo.17

La actividad del inhibidor del activador del plas-minógeno plasmático 1 (PAI-1) es mayor en muje-res con SOP. Aunque la actividad hipobrinolítica

del PAI es un actor de riesgo independiente paraaborto, también se ha asociado con un aumento dela resistencia a la insulina.18,19

No se podría dejar de mencionar que la receptividad endometrial no es el único determinante parala exitosa implantación, otros actores, como calidaddel ovocito y del embrión infuyen directamente enla adecuada implantación y producen conusión alrealizar estos análisis.




OPCIONES TERAPéUTICASEl uso de sensibilizantes a la acción de la insulina,especialmente la metormina (medicamento cate-goría B para su uso en el embarazo),20 ha mostradodisminución en la tasa de abortos4,21,22 en las mujerescon SOP.

La metormina es una biguanida que actúamejorando la sensibilidad a la insulina en el tejidoperiérico (músculo esquelético) y en el hígado,disminuye la producción basal de glucosa hepática,reduce los niveles de insulina, LH y testosterona, y aumenta los niveles de globulina ligadora de hor-monas esteroideas.20

La terapia con metormina en pacientes conSOP ha mejorado la tasa de embarazo en ciclosestimulados con clomieno. En pacientes con ni-

veles elevados de insulina y clomieno resistentestratadas con metormina, llevadas a ertilización in

vitro (FIV), se observó un mayor número de ovocitosmaduros aspirados y una mayor tasa de ertilización

y de embarazo.23

Algunos estudios sugieren una disminución delriesgo de aborto con el uso de metormina duranteel primer trimestre de embarazo en pacientes conSOP.4,20 Un estudio controlado con placebo eviden-ció niveles superiores de glicodelina y de IGFBPen el grupo que tomó metormina.22 La terapiacon metormina disminuyó la actividad del PAI-1sin disminuir los niveles de glucosa plasmática enmujeres euglucémicas con SOP y esto podría portánto, reducir la recuencia de aborto espontáneo enel primer trimestre.4 Esta acción de la metorminade reducir la actividad del PAI-1 esta relacionada conla reducción sérica de los niveles de insulina.19

Varios reportes del doctor Glueck, en hijos na-cidos de mujeres tratadas con metormina duranteel embarazo no han mostrado eectos teratogénicos,ni alteraciones en el desarrollo durante los primeros6 meses de vida.24,25

A su vez es claro que otros sensibilizantes a laacción de la insulina tales como la rosiglitazona y la pioglitazona (tiazolidinedionas), pertenecen a lacategoría C para su uso en el embarazo y probable-

mente no son medicamentos útiles en la prevencióndel aborto en pacientes con SOP. Las tiazolidi-nedionas en estudios en roedores mostraron queatraviesan la placenta y pueden producir disminu-ción del peso etal y pérdida posimplantación.26 Nohay estudios controlados en mujeres embarazadas,como tampoco hay estudios en embarazadas con elD- Chiroinositol.

Otras medidas terapéuticas que contribuyen a ladisminución de los niveles de insulina, tales comolos cambios en el estilo de vida (ejercicio, dismi-nución del peso), mejoran el ambiente hormonal y metabólico de las pacientes con SOP27 y por lo tanto,se podría especular que mejorarían la receptividadendometrial, la implantación y eventualmente, elriesgo de aborto.

CONCLUSIONESSe acepta que las mujeres con SOP tienen un mayorriesgo de aborto. Los actores etiológicos descritospara explicar este hecho son: concentraciones ele-

vadas de LH, concentraciones elevadas de insulina y concentraciones elevadas de andrógenos. El refejode estos enómenos a nivel endometrial demostradoen una alteración en los niveles de los receptoresde andrógenos, receptores de estrógenos, integri-na α v β3, glicodelina, IGFs, IGFBP-1, entre otros,podría promover la inadecuada implantación y eventualmente aumentar el riesgo de aborto. Ya enel pasado otras enermedades como la preeclampsia,se han asociado a anormalidades en los procesos deimplantación.28

Aunque los enómenos antes mencionados po-drían explicar el aumento de la tasa de aborto en las

pacientes con SOP, algunos autores como el doctorNorman,26 piensan que aun no está plenamenteconrmada la asociación entre el aborto y el SOP,

y sugiere que esta asociación es producida más poractores independientes como la obesidad y la re-sistencia a la insulina.

Hay algunos estudios observacionales que su-gieren que la metormina disminuye el riesgo deaborto en pacientes con SOP, asociado esto a una




mejor sensibilidad a la insulina, un aumento en los

niveles de glicodelina y de IGFBP, y una disminución

de los niveles de LH.26,28 Con recuencia tendremos

pacientes con SOP que se embarazan recibiendo

metormina. Es probable que mantener su uso

durante el primer trimestre de embarazo pueda

disminuir el riesgo de aborto. Se necesitan estudios

aleatorizados y prospectivos que conrmen la utili-

dad de la metormina para este propósito.

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