Universidad Nacional Autónoma de

México

Facultad de Medicina

Epigenética

Dr. Raúl N. Ondarza

Síndrome de

Rubinstein-Taybi

García Macedonio José Eduardo

Villegas Cano José Francisco

1

Índice

Introducción……………………………………………………………………..………2

Etiología…………………………………………………………………………………..3

Epidemiologia…………………………………………………………………………....4

Mutaciones de novo……………………………………………………………....4

Genética…………………………………………………………………………………...5

Porcentaje de genes afectados en el síndrome de Rubinstein-Taybi……….5

Epigenética……………………………………………………………………………….6

Características del síndrome………………………………………………………….9

Neonatales…………………………………………………………………………9

Neurológicas……………………………………………………………………….9

Faciales……………………………………………………………………………10

Musculoesqueleticas…………………………………………………………… 10

Oftalmológicas……………………………………………………………………11

Cutaneas……………….…………………………………………………………12

Otras anomalías………………………………………………………………….12

Enfermedades y complicaciones relacionadas con RTS……………………….12

Crecimiento en RTS……………………………………………………………………14

Diagnóstico……………………………………………………………………………...15

Estrategia de diagnóstico……………………………………………………….16

Tratamiento…..………………………………………………………………………….16

Pronostico………………………………………………………..................................17

Conclusiones……………………………………………………………………………17

Bibliográfia………………………………………………………………………………18

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Introducción

El Síndrome de Rubinstein-Taybi (RST) es una alteración genética infrecuente que representa uno de los síndromes clásicos de patrón recurrente y con múltiples anomalías congénitas. Este síndrome, llamado también Síndrome de Pulgar-Hallux[1] ancho, afecta a muchos sistemas, pero principalmente se caracteriza por retraso mental, motor y del lenguaje; retardo en el crecimiento; pulgares y primeros dedos de los pies anormalmente anchos en forma de porra o maza); baja estatura; clinodactilia del quinto dedo; y características faciales típicas (dismorfias craneofaciales), como cabeza y boca pequeña, y nariz con forma de pico. El aspecto típico de la cara puede no ser obvio hasta la infancia más avanzada. El primer caso conocido fue descrito en 1957 por tres cirujanos ortopédicos griegos en una revista francesa, pero no fue identificado como síndrome hasta 1963, en que dos médicos estadounidenses, el Dr. Jack Herbert Rubinstein (pediatra genetista) y el Dr. Hoosgan Taybi (pediatra radiólogo), publicaron un artículo en la revista “American Journal of Discases of Children” describiendo los casos que habían observado. Principales características clínicas descritas por Rubinstein y Taybi:

Retraso en el crecimiento

Retraso mental

Dismorfología facial

Dedos gordos del pie anchos

Pulgares anchos

[1]Halux: termino griego para referirse al dedo más medial del pie, dedo gordo del pie.

Figura 1: Dr. Jack Herbert Rubinstein a la izquierda y el Dr. Hoosgan Taybi a la derecha

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Etiología

Se asocia a una anomalía en el gen CREBBP (CREB[2] Binding Protein),[.] localizado en

16p13.3, y con el gen EP300[3] localizado en el cromosoma 22q13.2 . Ambos genes

codifican proteínas con el mismo nombre y la deficiencia de estas proteínas se considera

la razón del síndrome, siendo más grave y común en los pacientes que carecen

totalmente de estos genes, en especial el CREBBP.

Las proteínas CREBBP y EP300 son muy parecidas

Figura 3: Arriba.- Proteína CREBBP con sus dominios. Abajo.- Las proteínas CREBBP y EP300

son muy parecidas, por eso muchas de las características de los pacientes con una u otra

mutación son tan similares.

CREB[2]

: cAMP response element-binding protein, es un co-activador transcripcional que posee actividad

acetiltransferasa. Ep300[3]

: E1A binding protein p300.

Figura 2: Cromosoma 16, en su brazo pequeño “p” se encuentra en gen que encifra para

la proteína CREBBP

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Epidemiología

Se considera un síndrome de baja incidencia ya que solo afecta a 1 de cada 125.000

personas, independientemente de su edad, raza o condición social.

Es una mutación de novo[4] en el ADN= no presente en los padres.

En México no existen aún estudios ni cifras confirmatorias oficiales de este síndrome, esto

es debido que se considera un padecimiento muy raro.

Mutaciones de novo

Estas ocurren sin necesidad de un antecedente familiar del síndrome, aunque los padres

no tengan Rubinstein-Taybi si sus células germinales o gametos tienen la mutación en

los genes CREBBP o EP300 estas afectaran al producto.

Figura 3: Aunque los padres no tengan la enfermedad si sus gametos están afectados afectan a

los hijos

Dependiendo en qué fase del desarrollo se dé la mutación, el número de células

afectadas puede ser mayor o menor, en la parte de arriba de la figura 4. ocurren en una

etapa temprana por lo tanto hay más células afectadas, en la parte de abajo la figura 4. la

mutación es después, por lo tanto hay menos células afectadas

Figura 5.- Mutaciones de novo en etapas tempranas de la gametogénesis afectan más células.

[4] De novo: Literalmente "de nueva procedencia", para referirse a algo no heredado.

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Genética

La mayoría de los casos son esporádicos y probablemente se deben a una mutación en

los genes que ocurre durante el desarrollo fetal, la cual no fue heredada por ninguno de

los dos padres.

Las eliminaciones en los cromosomas mencionados también han sido detectadas.

En algunos casos (la minoría), se hereda de una manera autosómica dominante, lo cual

significa que si uno de los padres le transmite el gen defectuoso al hijo, éste último

resultará afectado lo cual significa que si uno de los padres le transmite el gen defectuoso

al hijo, éste último resultará afectado, esto es muy poco probable ya que las personas con

RTS[5] no tienen la capacidad intelectual para procrear una familia.

Figura 6: Azul: Individuos con el síndrome Rubinstein-Taybi. Blanco: Individuos sanos. La descendencia tiene una probabilidad del 50% de verse afectada.

Porcentaje de genes afectados en el síndrome de Rubinstein-Taybi

Figura 7:El 50% de los casos se producen por una mutación en del gen CREBBP, el 3% en el gen

EP300 y el resto (47%) se desconoce que gen o genes mutados produce el síndrome

[5]RTS: Síndrome de Rubinstein.Taybi

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Epigenética

El gen CREBBP al estar alterado o ausente, afecta el desarrollo del organismo, la

proteína CREBBP se une a la CREB, la proteína por este gen tiene actividad intrínseca

de histona acetiltransferasa (HAT)[6], permitiéndole “encender” diversos genes en el

transcurso del desarrollo embrionario y que son esenciales para la diferenciación de los

tipos celulares en las etapas de la gestación.

Figura 8: Las HAT cambian de heterocromatina (DNA condensado) que es inactiva a

eucromatina (DNA menos condensado) que es activo, este mecanismo permite que los genes

se puedan encifrar. Las HDAC[7]

tienen la función contraria, silencian los genes.

Las histonas suelen estar cargadas positivamente debido a los grupos amino presentes

en los residuos de lisina y arginina. Estas cargas positivas ayudan y afianzan la

interacción con las cargas negativas de los grupos fosfato del esqueleto carbonado del

ADN. La acetilación, una reacción que se produce corrientemente en la célula, neutraliza

las cargas positivas de las histonas, convirtiendo las aminas en amidas y reduciendo así

la capacidad de las histonas para unirse al ADN. Esta reducción de la afinidad de unión

permite la expansión de la cromatina y así la transcripción genética de esa región

cromosómica.

Las HAT son enzimas que acetilan residuos conservados de lisina en las histonas por

transferencia de un grupo acetilo desde una molécula de acetil-CoA, para formar ε-N-

acetil lisina. Las histona acetiltransferasas (HATs) y las histona deacetilasas (HDACs) son

reclutadas a sus promotores diana por medio de una interacción física con un factor de

transcripción específico de secuencia. Normalmente suelen llevar a cabo su función

dentro de un complejo multimolecular en el que son necesarias otras subunidades para

llevar a cabo la modificación de los nucleosomas alrededor del sitio de unión. Estas

enzimas también pueden modificar otros factores en lugar de histonas.

HAT[6]

: Histona acetiltransferasa, HDAC[7]

: Histona deacetilasas

7

Figura 9.- Esquema que muestra como las HAT y las HDAC actúan en la expresión o

silenciamiento de genes.

El gen CREBBP regula muchos otros procesos en el cuerpo, si hay mutaciones en este

gen en las primeras etapas de la gestación, la afectación del paciente puede ser

importante.

Figura 10: TF.- Factor de transcripción, CREBBP.- CREB Binding Protein Output.- resultado

8

Al igual que los CREB, las proteínas EP300 (E1A binding protein p300) están

relacionadas con la regulación de la trascripción de muchos productos génicos que se

encargan de la regulación del crecimiento y división celular, incluyendo procesos de

especialización celular.

La deficiencia de estas proteínas explica, en parte, las deficiencias en el desarrollo y los

patrones anatómicos distintivos de este padecimiento, como el desarrollo anormal de los

dedos.

Figura 11: Izquierda.- mano de una persona con RTS por mutación en el gen EP300. Derecha.- mano de una persona con RTS por mutación en el gen CREBBP. Nótese que las deformaciones (dedos pulgares arqueados y anchos) son más notables en el segundo caso.

Recientemente se ha detectado una deficiencia en la acetilación, por una

haploinsuficiencia[8] en la acetiltranferasa. Este defecto se encuentra fuertemente

relacionado con la presencia de la enfermedad.

La anterior haploinsuficiencia puede afectar de dos formas; una es en conjunto con la

hipoactividad del CREB donde la poca acetilación de las histonas en los promotores de

los genes neuronales y gliares afecta y modifica la correcta trascripción y control génico

de los productos relacionados con el desarrollo de las células neuronales. El otro

mecanismo es por hipoacetilacion en las histonas donde se encuentran los genes

CREBBP, CREB y EP300. Provocando al igual que en la eliminación poca cantidad de

genes activos o en casos severos, ausencia de estos mismo.

Se ha encontrado que las histonas más afectadas por este mecanismo son la H2B [9] y la

H2A.[10]

Haploinsuficiencia[8]

: Situación en la cual solo un cromosoma de los 2 es capaz de producir los genes

correspondientes, dando una insuficiencia génica y produciendo un funcionamiento y un fenotipo anormal)

H2B[9]

y H2A[10]

: Histonas, forman la cromatina junto al DNA.

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Al igual que en otras enfermedades relacionadas con eventos epigeneticos, se ha

identificado que la vitamina A puede ser un factor importante para la regulación de la

acetilación, una deficiencia de dicha vitamina puede favorecer una acetilación pobre

modificando los procesos normales. Por lo cual una alimentación con cantidades

suficientes de vitamina A por parte de la madre podría ayudar a bajar el riesgo de que el

producto tenga esta afectación.

Es Importante marcar que los problemas de acetilación son síntomas de este

síndrome no su causa.

Características del Síndrome

Neonatales

1. –Infecciones respiratorias (78%). 2. –Infecciones del oído medio. 3. –Dificultades severas en el amamantamiento (76,3%). 4. –Estreñimiento (54%). 5. –Alergia (31%). 6. –Hipotonía [bajo tono muscular].

Figura 12.- Neonato con RTS. Muestra hipertelorismo y pulgares de pies y manos anchos y arqueados.

Neurológicas

1. –Retardo motor, del lenguaje y mental (98,5%). 2. –Coeficiente intelectual entre 30 y 79. 3. –Marcha inestable (85%). 4. –Convulsiones (23%). 5. –Movimientos estereotipados. 6. –Reflejos profundos del tendón hiperactivos (53%). 7. –Electroencefalograma anormal (30%).

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Faciales 1. –Microcefalia [cabeza pequeña] (87%). 2. –Microrretrognatia [mandíbula pequeña y retraída] (70%). 3. –Frente amplia y prominente. 4. –Puente nasal ancho (81,8%). 5. –Orificios nasales anormalmente grandes. 6. –Hendiduras palpebrales descendentes (antimongoloides) (90%) 7. –Nariz prominente en forma de pico de loro (87%). 8. –Pestañas largas (87%). 9. –Cejas muy arqueadas (73%) y gruesas. 10. –Hipertelorismo [ojos excesivamente separados] (83%). 11. –Anormalidades en el pabellón auricular en posición, tamaño, rotación o forma

(71,7%). 12. –Micrognatia [mandíbula pequeña] (49%). 13. –Hipoplasia de maxilar superior. 14. –Paladar ojival (93%). 15. –Boca pequeña (55%). 16. –Anomalías dentales (67,4%). 17. –Pliegue epicántico (68%). 18. –Mueca característica cuando sonríen.

Figura 13: Rostro de niños con RTS

Musculoesqueléticas

1. –Pulgares y halluces con falanges terminales anchas (99%). 2. –Otros dedos con falanges distales anchas (74%). 3. –Clinodactilia [curvatura o desviación] del 5º dedo (50,3%). 4. –Talla baja (93%). 5. –Marcha rígida (83,8%). 6. –Retardo en la maduración ósea (49%). 7. –Anomalías vertebrales (75,3%). 8. –Hipotonía, hiperlaxitud ligamentaria y articular (71,6%). 9. –Anomalías de las costillas. 10. –Anormalidades pélvicas (60,7%). 11. –Hiperextensibilidad de las articulaciones. 12. –Dedos del pie traslapados (48%). 13. –Alta incidencia de fracturas. 14. –Pie plano (72%).

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15. –Ala de íleon pequeña. 16. –Polidactilia [algún dedo de más]. 17. –Sindactilia [fusión de dos o más dedos]. 18. –Huesos de los grandes dedos del pie anormalmente duplicados.

Figura 14: Izquierda.- Escoleiosis en un niño con RTS. Centro.- Mano con pulgar ancho y arqueado. Derecha.- Pie con pulgar ancho.

Oftalmológicas

1. –Estrabismo (71%). 2. –Errores refractivos (56%). 3. –Epicantus. 4. –Astigmatismo. 5. –Megalocórnea. 6. –Obstrucción del conducto nasolacrimal(37%). 7. –Ptosis palpebral(29%). 8. –Colobomas. 9. –Cataratas. 10. –Queratitis intrauterina. 11. –Leucoma córneo. 12. –Cicatriz córnea congénita. 13. –Glaucoma.

Figura 15: Niño con RTS, nótese estrabismo.

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Cutáneas –Hirsutismo (76%) [exceso de vello en mujeres, en zonas asociadas a madurez sexual masculina]. –Hemangioma capilar plano (61%). –Hemangiomas capilares (56,6%). –Pliegue plantar profundo entre los primeros y segundos dedos del pie (56%). –Pliegue simiano. –Formación de queloides.

Figura 16.- Paciente con RTS, presenta queloides.

Otras anomalías –Testículos incompletos o retardo en el descenso (82%). –Criptorquidia (67%). –Pene pequeño. –Anormalidades en electrocardiograma (57,6%). –Anormalidades renales (50,7%). –Escroto en bufanda (rodea el pene). –Telarquía.

Enfermedades y complicaciones relacionadas con RTS

En el embarazo Se han descrito casos de bajo peso al nacer (menos de 2.500 grs.) en un 16% de los nacimientos y polihidramnios [exceso de líquido amniótico] en el 30% de las embarazadas con hijos afectados por el RTS.

Neonatales

Problemas al amamantar en el 80% de los neonatos, desaparecen los problemas de alimentación al año de vida.

Alimentación

Desarrollo de un apetito voraz en la infancia y adolescencia.

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Estreñimiento

El 67% de las personas con RTS presentan estreñimiento. En niños con discapacidades como el SRT la capacidad de asociar la necesidad con la defecación se halla disminuida, como resultado tienden a contraer en vez de relajar sus esfínteres anales, lo que lleva a una evacuación inefectiva o incompleta.

Anestesia Un 32% de pacientes con SRT tienen problemas con la anestesia. Si se requiere cirugía por cualquier motivo, el anestesista debe saber que la pared de la laringe puede colapsarse fácilmente y que el niño debe ser intubado antes de lo normal, y extubado después de lo que se extubaría a un niño normal. Las operaciones repetidas pueden provocar alergia al látex o que el paciente tenga que ser tratado como si lo fuera.

Apnea obstructiva del sueño

La apnea del sueño afecta al 39% de los pacientes con SRT. Puede ser un problema considerable en un número reducido de personas con SRT . Esta puede estar causada por la combinación de paladar estrecho, micrognatia, hipotonía, obesidad y un fácil colapso de las paredes de la laringe.

Ataques

Se ha reseñado que los ataques son una manifestación significativa del síndrome Rubinstein-Taybi. Un ataque es un episodio súbito de comportamiento involuntario (alteración en la actividad motora, función autonómica, consciencia o sensación) que ocurre a menudo como resultado de una actividad eléctrica anormal en el cerebro. En un ataque hay una despolarización desordenada y paroxismal de las neuronas (células cerebrales), que se expande por el cerebro. El comportamiento manifestado es estereotípico y repetitivo. El término epilepsia se utiliza cuando ha tenido dos o más ataques no inducidos e implica que la persona está predispuesta a futuros ataques debido a un desorden cerebral. Hay muchas condiciones que pueden confundirse con los ataques. Es importante reconocer estas otras condiciones dado que tienen un tratamiento diferente: síncope (desmayo), episodio de mantener la respiración, ataques isquémicos pasajeros, dolores de cabeza migrañosos complicados, vértigo, hipoglucemia (azúcar bajo en sangre), narcolepsia / cataplexia, complicaciones de trauma de la cabeza, reflujo gastroesofágico (síndrome de Sandifer), terrores nocturnos, movimientos normales durante el sueño, temblores, apnea, ensoñaciones, tiritonas, tics, distonia paroxismal o coreoatetosis, espasmos musculares y clonus, y pseudoataques. Se han reseñado ataques en el 27% de las personas afectadas por SRT y el 53% mostraban anomalías en en encefalograma y el 36% anomalías en imágenes cerebrales.

Enfermedades Auditivas Los problemas auditivos del SRT son:

1. •Otitis media recurrente 75% 2. •Pueden necesitar drenajes. 3. •Mayor riesgo de perforación de la membrana del tímpano. 4. •Defecto auditivo 35%

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Cáncer Los individuos con SRT tienen mayor riesgo de desarrollar tumores, incluyendo rabdomiosarcomas, feocromocitomas, meningiomas, otros tumores cerebrales y leucemias. No hay cifras exactas disponibles. La experiencia del Dr. Hennekam en Holanda indica que la frecuencia es del 10%. Aproximadamente la mitad de los tumores son malignos. Los tumores normalmente se manifiestan antes de los 15 años (86%).

CRECIMIENTO EN RTS Al nacer, la talla (49 cm. de media, rango:43,9-53,3), el peso (3.100 gr. de media, rango: 2.050-4280 gr.), y el perímetro craneal (34,2 cm. en hombres, 32,2 cm. en mujeres) están entre los percentiles 25-50. Es frecuente una escasa ganancia de peso durante la infancia. En los primeros meses, todos los parámetros de crecimiento tienden a descender a percentiles inferiores: la talla al percentil 5, el peso por debajo de percentil 5, y el perímetro craneal al percentil 2. El estirón puberal está suprimido y la edad ósea retrasada. Es frecuente talla baja final y sobrepeso. En cuanto al tratamiento con hormona del crecimiento en estos niños, no hay suficientes datos longitudinales para apoyar su utilización. Los chicos tienden al sobrepeso en la edad del colegio, mientras que las chicas pueden tener sobrepeso en la adolescencia. La llegada de la pubertad ocurre al mismo tiempo que en la población normal y las características sexuales secundarias se desarrollan con normalidad. La fertilidad en mujeres con el síndrome probablemente es normal. No se conocen hombres adultos con SRT que hayan tenido hijos.

Figura 17.- Tabla con talla, masa e IMC en donde se muestra cual es la estatura que llegan a

alcanzar las personas con RTS

Figura 18.-Izquierda.- Curva de altura en hombres con RTS (líneas continuas) comparada con

hombres normales (líneas descontinuas). Derecha.- Curva de peso en hombres con RTS.

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Figura: 19.- Izquierda.- Curva de altura en mujeres con RTS (líneas continuas) comparada con

mujeres normales (líneas descontinuas). Derecha.- Curva de peso en mujeres con RTS.

Diagnóstico Es esencialmente clínico. El diagnóstico se hace normalmente en base a ciertas características típicas: pulgares y dedos gordos del pie anchos/angulados, retraso generalizado (crecimiento, mental, etc.), problemas de comportamiento, microcefalia, anomalías faciales (frente prominente, fisuras de los párpados inclinadas hacia abajo, puente nasal ancho, perfil nasal convexo, paladar arqueado, labio inferior en eversión (hacia afuera), micrognatia (barbilla estrecha) leve), y anomalías menores en la forma, posición o rotación de las orejas, la mueca o sonrisa poco usual, junto con el cierre casi completo de los ojos al sonreír. Pueden realizarse estudios de citogenética molecular por FISH, pero sólo permiten confirmar el diagnóstico en el 25% de los casos. La facilidad del diagnóstico clínico aumenta con la edad por la evolución y acentuación de los signos, siendo un tanto difícil en el nacimiento y mas fácil conforme avanza la edad.

Figura 20.- Izquierda: Cariotipo, se muestra donde se encuentran los genes CREBBP y Ep300.

Derecha: técnica FISH donde se muestra una translocación del brazo corto del cromosoma 16 que es donde se encuentra el gen CREBBP

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Estrategia de diagnóstico.

Figura 21.- Estrategia para diagnosticar RTS

Tratamiento

Al ser un padecimiento completamente genético no hay cura, solo terapias para atenuar o evitar evoluciones muy drásticas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Atención individualizada por lo general, la terapia física, terapia del habla y la alimentación y la educación especial, son complementos importantes de la infancia y la niñez temprana. Intervención quirúrgica en casos de cardiopatías, también para el tratamiento estético si así lo piden los padres o el paciente.

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Pronostico

Estos pacientes tienden a tener problemas en la alimentación, infecciones recurrentes, complicaciones cardiológicas (en caso de presentar alguna cardiopatía), pero en general es bueno si se tiene todos los cuidados y se tratan las complicaciones mencionadas. En la actualidad hay reportes de adultos con este síndrome y que viven en condiciones de salud óptimas.

Figura 22: Aultos con RTS con los cuidados adecuados las personas con este padecimiento tienen

una esperanza de vida alta.

Conclusiones

1. El SRT es un síndrome genético pero que rara vez se hereda debido a que los pacientes con RTS no tienen la capacidad intelectual para reproducirse

2. Se origina por una mutación en el gen CREBBP

3. La proteína CREBBP tiene acción de histona acetiltranferasa por lo que prende muchos genes, por lo tanto aunque es solo uno el gen anormal se producen muchas alteraciones ya que no se activan los genes en las etapas de gestación.

4. La deficiencia en la actividad HAT de la proteína CREBBP es un

síntoma del síndrome y no su causa.

5. Dependiendo de en qué etapa se da la mutación del gen se agravan más las alteraciones.

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Bibliografía

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3. http://www.scielo.org.ar/scielo.php?pid=S002576802011000600020&script=sci_arttext

4. Duplication 16p13.3 and the CREBBP gene: Confirmation of the phenotype Bénédicte Demeera, Joris Andrieuxb,

5. http://www.biochem.uci.edu/resources/PDFs/Mar15/chromatin%20and%20ddiseas%20March%2015_2010.pdf

6. http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/HeterochromDEEPID20044SL.html 7. Defect of histone acetyltransferase activity of the nuclear transcriptional

coactivator CBP in Rubinstein–Taybi syndrome. Takashi Murata,Riki Kurokawa

8. Rubinstein-Taybi syndrome with normal FISH result and CREBBP gene analysis: a case report. Sevim Balcı, Mehmet Ali Ergün

9. http://www.nature.com/ejhg/journal/v14/n9/pdf/5201594a.pdf 10. http://www.rubinsteintaybi.es/Portals/RubinsteinTaybi/Descargas/SRT/Holan

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