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SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE
BIOLOGIA MOLECULAR Y TERAPEUTI CA
Donde estamos en 2014 ?
SERVICIO DE NEFROLOGIA PEDIATRICA “Nelson Orta” HOSPITAL DE NIÑOS “Jorge Lizarraga”
UNIVERSIDAD DE CARABOBO
VALENCIA - VENEZUELA
SINDROME NEFROTICO
CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES
(ISKDC)
Proteinuria masiva: > 40 mgs /hora/m²
Hipoalbuminemia: < 2,5 gr/dl
Hiperlipidemia
Edema
SINDROME NEFROTICO
-Incidencia: 5/c 100.000 niños (Valencia. Venezuela 2014)
-Edad más frecuente: 2 - 8 años
Max. Incidencia: 3-5 años
-Sexo: Masc. 2 : Fem. 1
-Lesion mas Frec: L Glom Min (80%) y GESF (15%)
-Orta N, Lopez M, Moriyon JC et al: Pediatric Nephrology 2002
-Orta N, Escalona B, Coronel V y col. Biopsia Renal Analisis de 27 años. Arch Ven Ped
2011
N° DE CASOS %
1. INFECCION URINARIA 1.278 32
2. TRASTORNOS METABOLICOS 1.140 28
( Hipercalciuria, Hiperuricosuria, etc)
3. GLOMERULOPATIAS 381 9
4. UROLITIASIS 275 7
5. ACIDOSIS TUBULAR RENAL / DISFUNCION TUB 224 6
6. SINDROME NEFROTICO 179 5
7. HEMATURIA PRIMARIA 152 4
8. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA 111 3
9. ENURESIS 80 2
INCIDENCIA DE PATOLOGIAS (14 centros / n = 4.018)
EPIDEMIOLOGIA DE ENFERMEDADES RENALES EN
NIÑOS EN VENEZUELA *
-Orta N. y col. Arch Ven Ped 2001
•Orta N , Lopez M, Moriyon J et al Pediatric Nephrol 2002
SINDROME NEFROTICO
CORTICOSENSIBLE
80 %
CORTICORESISTENTE
16 % (niños)
(ADULTOS: > %)
S. N. PRIMER AÑO
DE LA VIDA
4 %
CON RECAIDAS
FRECUENTES
11 %
REMISION
PROLONGADA
77 %
CORTICODEPENDIENTE
12 %
ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN
NIÑOS EN VENEZUELA *
* Orta N, Moriyon J Lopez M y col. Ped Nephrol (2002)
SINDROME NEFROTICO CLASIFICACION
DE ACUERDO CON LA RESPUESTA ESTEROIDEA:
- Corticosensible
- Corticodependiente
- Corticosensible con recaídas frecuentes
- Corticoresistente: -Temprano
-Tardío
-Riera Zubillaga Arch Ven Ped 1954
-ISKDC. J Pediat 1965
-Orta N y col. Arch Ven P y Ped 1978
-Gordillo G , Muñoz R y col Bol HIM (Varios estudios Decada del 70).
-Habib R y col (Varios estudios) - Niaudet P: Ped Nephrol . Ed Avner et al 2009
GLOMERULOPATÍAS PRIMARIAS:
CLASIFICACIÓN
•LESION GLOMERULAR MINIMA
•HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA (GESF)
•GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA
•GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA FOCAL
•GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA MESANGIAL
•GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA ENDOCAPILAR
•GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA EXTRACAPILAR
•GLOMERULONEFRITIS MESANGIOCAPILAR
•GLOMERULONEFRITIS POR DEPOSITOS DENSOS
•GLOMERULONEFRITIS ESCLEROSANTE
Enf Heredo Familiares
12%
Glomerulopatias 23%
Uropatías 27%
Otras 9%
Hipop/ Displasia
9%
Desconocidas 15%
Vasculares 6 %
GESF 48%
REGISTRO LATINOAMERICANO DE TRASPLANTE
RENAL PEDIÁTRICO
(RELATREP) 2004-2012
n 3001 Tx
ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL
SINDROME NEFROTICO PATOGENESIS
Factores de permeabilidad circulantes
Activación y sensibilización de linfocitos
Linfocinas
Alteraciones de Inmunidad Humoral
Araya C…. Garin E et al . Pediatric Nephrology 21: 603-610 (2006)
Membrana basal glomerular Esquema clásico
Mundel & Reiser Kidney International 2009
EL PODOCITO EN SALUD Y ENFERMEDAD
PATOGENESIS DEL
S. NEFRÓTICO
Mecanismos moleculares:
Predisposicion Genética
“Factores solubles”
Agentes infecciosos
Disregulation del citoesqueleto
Disregulation de Integrinas
Disregulation inmunologica celular
Biologia Molecular y Formas Genéticas
de Sindrome Nefrotico
Nefrina
Podocina
PLCE1
CD2AP
TRPC6
Citoesqueleto de la Barrera de Filtración
Gbadegesin R, Pediatr Nephrol 2010
Mutaciones en Nefrina (NPHS1)
Síndrome Nefrótico tipo 1
Incidencia 1:8000: Finlandés
100 mutaciones descritas
Componentes del Citoesqueleto
Α Actinin 4
NMMHC-A
Citoesqueleto de los pies de los Podocitos
Gbadegesin R, Pediatr Nephrol 2010)
Mutaciones de Podocina (NPHS2)
Síndrome nefrótico tipo 2
Localizado en el
cromosoma 1q25-q31
Esencial para el transporte
de nefrina
50% de los casos de
síndrome nefrótico
congénito
Proteinas Nucleares
LMX1B
SMARCAL 1
WT1
Mutaciones en WT1
WT1 regula genes responsables del desarrollo del
riñon y gónadas
La mayoria de las mutaciones estan en los exones
8 y 9
Citoesqueleto de los pies de los podocitos
(Gbadegesin R, Pediatr Nephrol 2010)
FOSFOLIPASA CE-1 Y S Nefrótico
Presentacion clínica:
SN en edad temprana
GESFS presentation tardía
Moderada a rapida progresion a ERCT
CEI / ARB
Citoesqueleto de los pies de los podocitos
(Gbadegesin R, Ped Nephrol 2010)
Citoesqueleto de la Membrana Basal
Nuevas Mutaciones Geneticas en S Nefrótico
Myosin Heavy Chain 9 (MYH9)
Factor de riesgo para Esclerosis / ERCT en
AfroAmericanos
Inverted Formin 2 (INF2)
Se presenta con Esclerosis en adolescentes y
adultos jovenes
AD, Expresada en los podocitos
Promueve la nucleacion de actina polimerización
de la actina
Citoesqueleto de los pies de los
Podocitos (Mitocondrias)
Mutationes Geneticas, más
recientes asociadas a SN
Apolipoproteina L1 (APOL1)
Desequilibrio con MYH9
•
• Esclerosis Glomerular
“Timing” de presentacion con SN
Mutationes relacionadas con SN del Primer año de la vida
Nephrin (NPHS1)
Wilms Tumor Suppressor Protein (WT1)
Phospholipase Ce-1 (PLCE1/NPHS3)
Laminin b2 (LAMb2)
Mutationes relacionadas con SN despues del 1er año
Podocin (NPHS2)
CD2-Associated Protein (CD2AP)
Transient Receptor Potential Cation Channel (TRPC6)
Inverted Formin 2 (INF2)
a-Actinin 4 (ACTN4)
Myosin Heavy Chain 9 (MYH9)
Apolipoprotein L1 (APOL1) - UNICA QUE RESPONDE A ESTEROIDES-
-Azocar M: S Nefrotico y Dx Genético. Rev Chil Ped 82 (1) 2011
-www.podonet.org
PubMed
U.S. National Library of Medicine
Search: (2014 [Publication Date]: “ [Publication Date] AND (nephrotic Syndrome and genetic)
Results: 1 to 114 of 2372
• En la población general la proteinuria es un
factor de predicción de ERC terminal
Iseki y cols. Kidney Int 63 (2003)
Cruces de proteinuria
▲ ≥ 3 +
○ 2+
1+
◊ +/-
● negativa
Guías de Diagnóstico y Tratamiento de la ERC 2012
Aumento Mortalidad
Au
men
to e
n la
Mo
rtalid
ad
Es
tad
ios
ER
C (b
as
ad
os
en
TF
Ge
)
1 (>90)
2 (60-89)
3a (45-59)
3b (30-44)
4 (15-29)
5 (<15; ERCT)
RR mas bajo
RR mas alto
Estadios de Albuminuria (Alb/Cr U)
Normal
(<29)
Micro
(30-299)
Macro
(≥300)
Las Guías de la NKF identifican tanto a la Albuminuria como a la
TFG como predictores INDEPENDIENTES de mortalidad
SINDROME NEFROTICO
Objetivo central en el tratamiento:
CONTROL DE LA PROTEINURIA
- La albúmina activa las vías de proliferación y de
apoptosis
EFECTOS DELETEREOS DE LA ALBÚMINA
- In vitro: induce expresión de RANTES, MCP-1,
fraktalkina, osteopontina, IL-8 y TGF beta.
- In vitro: Aumenta la producción de radicales libres,
estimula el factor nuclear kB y subsecuente transcripción de
citocinas y otros mediadores inflamatorios
HISTORICO DEL TRATAMIENTO DEL SNCR
AGENTES INMUNOSUPRESORES:
Esteroides VO / IV y….
-Azatioprina
-Levamisole
-Ciclofosfamida
-Clorambucil
-Cyclosporina A
-Mizoribina
-Medicinas Alternativas: (MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192-9
-Micofenolatos
-Tacrolimus
-Rituximab
-”Retorno” de la ACTH (Gel sc)
-Abatacept (CTLA-4-Ig)
METYLPREDNISOLONA IV
B) Peralta C, Orta N, Coronel V y col. Arch Latinoam Nef Ped 2008 S Nefrología Ped, Valencia. Venezuela (Est retrospectivo Decada del 90)
20 pacientes con GESF tratados por 0,75-8 años (prom. 2,1
con Methylprednisolona IV y esteroides en días alternos. (Protoc de Mendoza modificado)
Resultados: 13/20 remisión y creatinina normal, 5/20
respuesta parcial, 2/23 no respuesta. 3 progresión a ERC
y la mayoría: Efectos colaterales múltiples
(Fundamentalmente retardo marcado de crecimiento)
A) López M et al Ped Neph (1998) 12 :C7
10 pac con GESF; terapia X 3,2 años) Metylpred IV,
esteroides en días alternos y agentes alquilantes (9/10). R: 7/10 remisión prolongada y creatinina normal;
2/10 remisión parcial, FR normal y 1 + en ERC:
Efectos colaterales multiples
Célula presentadora de antígeno
Primera señal Segunda señal
Tercera señal
Inducción de los genes de las
Citoquinas y otros genes de
activación de las células T
IL2
DAG
Ca intracelular
Calcineurina
NFAT
PKC
Fos
Tirosinquinasa
IL15
Ciclo celular
Síntesis de
nucleótidos de novo
Célula T
IL2
Tirosinquinasa
CD3
MPA
ACIDO MICOFENÓLICO (MPA) MECANISMO DE ACCIÓN
Orta N, Coronel V, Lunar Y, Zibaoui P, Lara, Uviedo C, Fajardo A y col
:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico CorticoResistente”. Ped Neph Sept 2010 (Abst) & Arch Ven Ped 2011 (In extenso)
-Estudio prospectivo: 42 niños, E: 3.2 +/- 4.4 a
-Histopatologia: 9 GESF, 20 Mesang P, 12 LGM+Prolif mesang,1 Memb
-Tx: Micofenolato 600 mgs/m2/dia BID 2- 14 meses
Resultados:
Remision Completa, 27 (64 %):
Remision Parcial: 9 (22%) :
Total casos: Remision C/P: 86%.
No respuesta 6 (14 %): (4 GESF, 1 Memb N, 1 GN Mesang)
-26 pacientes completaron 18 meses de seguimiento: 18 (69%) en remision y
8 (31%) tuvieron recaida completa o parcial.
Ped Nephrol 2013. (Abst). IPNA Congress Shangai 2013
RESPONSE TO MYCOPHENOLATE IN PEDIATRIC PATIENTS
WITH STEROID-RESISTANT NEPHROTIC SYNDROME AT
PABLO TOBÓN URIBE HOSPITAL (MEDELLÍN-COLOMBIA)
Lina Maria Serna, Catalina Velez, Gustavo Zuluaga, Ana Katherina
Serrano, Carolina LOchoa, Luisa F Rosas et al
29 Pac / SNCR / Protocolo 18 m / 90 % Remision/ Rec 37 %
“Conclusion:
Treatment with Mycophenolate showed positive results such as a
decrease in the frequency of relapses, less proteinuria, and a
reduction in the dose of steroids administered without deterioration of
GFR”
CONCLUSIONES MMF y SNCR
MMF ES UNA BUENA ALTERNATIVA PARA EL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON SNCR
REMISION COMPLETA O PARCIAL EN 86 % DE LOS CASOS
APROXIMADAMENTE 70% DE LOS CASOS SE MANTIENEN EN REMISION DESPUES DE SUSPENDER TERAPIA DE 18 MESES
EFECTOS COLATERALES MENORES CONTROLABLES: Sintomas Gastrointestinales (3) y moderada leucopenia (1)
Orta N y col:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico Cortico Resistente”. Ped Neph Sept 2010 (Abst) & Arch Ven Ped 2011 (In extenso)
TACROLIMUS
Antibiótico macrólido
Inhibición “selectiva” de LT CD4 ayudadores
> Potencia en la supresión de citoquinas
“Probablemente más potente en suprimir el
factor de permeabilidad, responsable de la
GEFS”
Tacrolimus therapy in pediatric patients with
treatment-resistant nephrotic syndrome
Nº pac: 16 (13 GEFS, 1 LCM, 2 IgA)
Dosis : 0.18 mg/kg/día + Prednisona
RESULTADOS:
Remisión completa: 13/16 (81%)
Remisión parcial: 2/16 (12.5%)
Sin respuesta: 1/16 ( 6.25%)
Recaídas: 3/13 (23%)
Progresión ERCT: 0
Loeffler K et al Pediatr Nephrol (2004) 19:281-287
TACROLIMUS EN SNCR Lara E, Ortega M, Orta N, y col. Valencia - Venezuela 2011
IX Cong ALANEPE . Brasil 2011
-Pacientes 14 SNCR. 7.1 +/- 4 a
-TAC 0.1-02 mgs /K/ dia (niveles 5-10) 18 m
-Prednisona: Esq piramidal
-Resultados (seg 3-16 meses)
- 9 Rem Completa (64%) - 42 % Recaidas antes 6 m
- 1 Rem Parcial (7 %)
- 2 Aband Tratam (8 %)
2 ERC
X: Remision: 150 dias / Nefrotoxicidad ?
EVOLUCIÓN DE PROTEINURIA Pre y post
Tratamiento con Tacrolimus.
Eficacia de la combinación Tacrolimus-
PDN comparada con Ciclosporina-PDN en
el tratamiento del Síndrome Nefrótico
Idiopático Corticorresistente
Medeiros Mara y col
Lab de Investigación en Nefrología, Departamento de Nefrología y Departamento de Patología.
Hospital Infantil de México Federico Gómez
OBJETIVO
Estudiar si el tratamiento con prednisona y tacrolimus en pacientes pediátricos con SNCR por un periodo de 12 meses condiciona una mayor frecuencia de remisiones completas o parciales en relación al tratamiento estándar con ciclosporina y prednisona
Comparación de datos de laboratorio.
Valores de mediana (percentilas 25 y 75).
CsA+PDN n = 10
Tac+PDN n= 10
valor p
Proteinuria (mg/m2SC/h)
Basal 161 (45, 277) 54.5 (27, 276) 0.24
6 meses 2 (0.0, 45) 0.9 (0.3,3.5) 0.54
12 meses 3.5 (0.2,15) 0.67 (0.0,2.5) 0.13
Creatinina mg/dL
Basal 0.35 (0.30,0.55) 0.55 (0.40,0.80) 0.35
6 meses 0.35 (0.30,0.55) 0.55 (0.40,0.72) 0.10
12 meses 0.40 (0.37,0.55) 0.55 (0.30,0.80) 0.78
Evolución de proteinuria por grupo de
tratamiento: CyA vs Tacrolimus. HIMFG 2012
Conclusiones
El tratamiento Tac-PDN tiene mayor
porcentaje de remisión completa que el
tratamiento CsA-PDN, y menor incidencia
de hipertensión arterial en SNCR en niños
Medeiros M y col. Cong SLANH. Cartag Abril 2012
Rituximab puede depletar
células B efectivamente en:
Citotoxicidad mediada por
complemento.
Citotoxicidad mediada por
anticuerpos.
Fagocitosis anticuerpo dependiente.
Apoptosis.
Short
Rituximab
MECANISMO DE ACCIÓN
Rituximab: Anticuerpo quimérico monoclonal que inhibe
CD20 (linf B) (Reduce proliferación y diferenciación celular).
Revisión: 10 pacientes con Rituximab
SNCR
Rx 375 mgs /m2/semanal
Resultados: Remisión 8/10 (antes de 8 meses de tto) . No efectos colaterales.
Haffner D & Fischer DC. Rituximab in NS. Facts and perspectives. Ped Nephrol 24 (2009)
Rituximab
Efficacy of Rituximab in Steroid Dependent and S Resistant Nephrotic Syndrome in Children and Young Adults.
20 cases, 4 female and 16 male were treated with Rituximab. 10 were steroid resistant and 10 steroid
dependent.
Results. 16/20 cases responded to the first course of Rituximab in 2 to 4 weeks. 3 non-responders had advanced disease, 1 did not deplete B cells. No
significant adverse side effects were noted
J Am Soc Nephrol (Nov) 20:416 A 2009
Rituximab
Total 9 pacientes adultos (5 Cortico Dep y 4 Cortico Resist):
500 mgs ( 2 dosis)
Resultados: 7 pacientes remisión completa,
1 remisión parcial , 1 no respuesta
( 33 % recaída)
Bruchfeld A et al. Rituximab for Steroid dependant or resistant Min Change
nephropathy. Nephrology Reviews 2:2 (2010)
Rituximab
SINDROME NEFROTICO CORTICO-RESISTENTE
SINDROME NEFROTICO CORTICRRESISTENTE
Survey of rituximab treatment for childhood-onset refractory nephrotic syndrome. Questionnaires were sent to 141 hospitals in Japan. Results :Seventy-four patients (52 SDNS; 3 FRNS; 19 SRNS) were treated with RTX
because of resistance to various immunosuppressive agents.
Ito S et al Pediatric Nephrology 2013.
SINDROME NEFROTICO
CORTICRRESISTENTE
RITUXIMAB EN SNCR LATINOAMERICA ?
-Informacion diversa y disímil: Casos aislados 1-3… pacientes
(Comunicaciones personales)
- Serna L, Vanegas JJ, Serrano G y col . Hosp P Tobon Uribe. Medellin Colombia.
“Uso de Rituximab en SN”. X Cong ALANEPE 2014
7 pacientes: 2 SN C Dependiente
5 SN C Resistente
Rituximab: 325 mgs/m2 - Dosissemanal x 4
Resultados:
Reduccion significativa de la proteinuria en los SNCD y en 4 casos SNCR.
Recurrencia del S Nefrotico antes de 12 meses post tratamiento
RESUMEN DE RESULTADOS CON RITUXIMAB EN
SINDROME NEFROTICO .
Aparentemente efectivo en SNC-Dependiente
Sin embargo….SN recae despues de 5-6 meses
Aparentemente el añadir MMF puede ser efectivo
para prevenir mas recaidas
Efectivo en 20-44 % de pacientes con SNCR
incluyendo algunos pacientes con formas
geneticas de SN. Recaida post tratamiento 6-12
meses
Amerita estudios controlados randomizados Cara-Fuentes G et al: Rituximab in idiophatic Nephrotic Syndrome: does it
make sense ? (Review). Pediatr Nephrol (2014) 29:1313-19
Efecto antiproteinurico de Aliskiren en
Glomerulopatías
30 pxs ERC de etiología glomerular no diabéticos con
FG > 30 ml/min, recibieron tto. previo
antiproteinúrico (IECA y ARA II) y con Aliskiren
durante 3 meses.
Resultados: 15 pxs proteinuria basal media 1.46+/-
1.29, con una reducción media 0.46 gramos/día
No se evidenció deterioro agudo de la función renal ni
hiperpotasemia.
Cong Nefrología SLANH- Cartag 2012
.
ALISKIREN
Curso de la Enfermedad Renal Crónica Enfermedad Compleja que requiere Estrategias Múltiples de Tratamiento
INSUFIC
RENAL NORMAL
RIESGO
AUMENTADO DAÑO ↓ TFG MUERTE
Complicaciones
ERCT Estadio 4 Estadio 3 Estadio 2 ERC Estadio1
Desbalance Mineral
Anemia
HPTS
Inflamación Albuminuria Hiperfiltración
Atrasentan Bardoxolona
ATRASENTAN: El bloqueo selectivo del
receptor ET-A puede reducir la presión
intraglomerular, potencialmente
reduciendo el daño a podocitos que
conlleva al desarrollo y perpetuación
de la proteinuria
Efectos Cardiovasculares
BARDOXOLONA: El factor de
transcripción Nrf2 puede controlar vías
antioxidantes e inhibir moléculas pro-
inflamatorias que pudieran mejorar la
función renal
ORIGINAL ARTICLE
Abatacept in B7-1–Positive Proteinuric Kidney Disease Chih-Chuan Yu, M.Sc., Alessia Fornoni, M.D., Ph.D., Astrid Weins, M.D., Ph.D., Samy Hakroush, M.D., Dony Maiguel, Ph.D.,
Junichiro Sageshima, M.D., Linda Chen, M.D., Gaetano Ciancio, M.D., Mohd. Hafeez Faridi, Ph.D., Daniel Behr, Kirk N. Campbell,
M.D., Jer-Ming Chang, M.D., Hung-Chun Chen, M.D., Jun Oh, M.D., Christian Faul, Ph.D., M. Amin Arnaout, M.D., Paolo Fiorina,
M.D., Ph.D., Vineet Gupta, Ph.D., Anna Greka, M.D., Ph.D., George W. Burke, III, M.D., and Peter Mundel, M.D.
N Engl J Med 2013; 369:2416-2423 December 19, 2013
DOI: 10.1056/NEJMoa1304572
Blockade of Disease-Associated Podocyte Migration by Abatacept. Disruption of the Binding of Talin to β1 Integrin, but
Not to β3 Integrin, by B7-1.The renal glomeruli are highly specialized structures that ensure selective ultrafiltration of
plasma, by which most proteins are retained in the blood.1 The glomerular filtration barrier consists of the glomerular
capillary endothelium, the glomerular basement membrane, and specialized cells, the podocytes, that serve as a final
barrier to urinary loss of plasma proteins.1 Disrupted podocyte function damages the kidney filtration mechanism,
resulting in proteinuria and, in some circumstances, the nephrotic syndrome.1 Proteinuria is common to a heterogeneous
group of kidney diseases, including minimal-change disease, FSGS, membranous nephropathy, and diabetic nephropathy,
all of which affect millions of persons worldwide and often result in end-stage renal disease (ESRD).1 In particular,
primary FSGS as well as recurrent FSGS after kidney transplantation remain largely untreatable, leading to ESRD and,
after transplantation, to allograft loss.
CONCLUSIONES
El SNCR corresponde aproximadamente a 16-20% de los casos en pacientes pediátricos y es |mayor en adultos
Está ligado a condición genética, mecanismos inmunológicos y efectos deletéreos por la proteinuria
El tratamiento actual consiste en el uso de inmunomoduladores,
La CyA es recomendada en casos de corticodependencia. Nefrotoxicidad ?
SN corticoresistente
CONCLUSIONES
Los Micofenolatos han mostrado efectividad pocos efectos
colaterales y aproximadamente 30% de recaídas al suspenderse. Tiempo de Administracion ?
El Tacrolimus muestra buena efectividad y aprox. 20 % de recaídas. Nefrotoxicidad ? Tiempo de Administración ?
Rituximab esta aún en fase de evaluación clínica:
Aparentemente util en SN Corticodependiente
SNCR: Amerita estudios randomizados (Review 2014)
Abatacept : Resultados preliminares alentadores en GESF
Se preconiza asociar bloqueantes ECA y de receptores AII, Omega 3, antioxidantes, bloq Spironolactona en todas las terapias
SN Corticoresistente