sintesis de propranolol

7/24/2019 Sintesis de Propranolol

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2008

INSTITUTODEQUMICA

FACULTADDECIENCIASEXACTAS

YNATURALES

UNIVERSIDAD

DE

ANTIOQUIA

MANUAL DE LABORATORIO

PARA EL CURSO DE SNTESIS

ORGNICA

GUSTAVOA.ESCOBARP.Qumico,Ph.D


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Manual de laboratorio para el curso de sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P.

Manual de laboratorio curso de sntesis orgnica.

Las prcticas consignadas en este manual son de carcter puramenteacadmico, empleando reactivos y metodologas aptas a escala laboratorio.Por lo tanto las diferentes sntesis estarn enfocadas hacia la produccin depequeas cantidades del compuesto objetivo, suficientes como para la toma dela espectroscopia correspondiente y la implementacin de la siguiente etapasinttica.

De igual manera, los compuestos obtenidos no tienen como objeto sucomercializacin ni la determinacin de sus propiedades biolgicas.

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Un laboratorio de Sntesis Orgnica es un lugar potencialmente peligrosoy el primer objetivo de toda experiencia debe ser su realizacin de modoseguro. Para un desarrollo adecuado de las prcticas es necesario serconscientes de la peligrosidad de las operaciones realizadas y de los productosque se manipulan. A continuacin se describen las normas bsicas y los

principales riesgos que nos podemos encontrar.

NORMAS BSICAS:

1. Siempre se debe usar la bata de laboratorio, gafas de seguridad yguantes.

2. Evite el consumo de bebidas y alimentos en el laboratorio.

3. Lvese lasmanos antes de abandonar el laboratorio.

4. Nunca se debe oler, inhalar o probar un producto qumico.

5. Manipule los reactivos qumicos, con pipetas, pinzas o esptulas cuandoas se requiera.

6. Hay que dejar limpio y ordenado el puesto de trabajo al finalizar laexperiencia. Consultar con el/la profesora la manera ms adecuada delimpiar el material utilizado.

7. En caso de duda sobre cualquier aspecto de un procedimiento a

realizar hay que preguntar antes de cont inuar con la experiencia.

RIESGOS:

FUEGO O EXPLOSIONES.Uno de los riesgos ms importantes en el laboratorio de Qumica

Orgnica es la aparicin de fuego. Esta situacin en general va asociada a lamanipulacin de productos orgnicos voltiles e inflamables (solventes yaceites esenciales) cerca a fuentes de calor como llamas o mantas decalentamiento. Igualmente es comn manipular compuestos que reaccionan

violentamente con el agua como los metales (sodio, potasio), hidruros (LiAlH4,NaH, DIBAL) y organometlicos de litio y magnesio (como el RLi, LDA, RMgX)por lo tanto se requiere de una cuidadosa manipulacin de los mismos,evitando su exposicin a la humedad (solventes hmedos principalmente) ysiempre se hace necesario su neutralizacin antes de ser desechados en elrecipiente destinado para tal fin.

CORTES PRODUCIDOS POR EL MATERIAL DE VIDRIO.

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Para evitar rupturas de material y cortes es importante sujetaradecuadamente el material utilizado con las pinzas correspondientes.Recuerda que el vidrio no es muy flexible y que si se aprietan demasiado las

pinzas acabar por romperse. Cuando se intenta acoplar tubos de goma en


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material de vidrio hay que ser cuidadoso y utilizar un lubricante como porejemplo agua.Hay que ser especialmente cuidadoso cuando se lava el material de vidrio. Nolave material de vidrio con los guantes puestos, ya que este es muy resbalosolo que pondra en riesgo el equipo y su salud fsica.

En caso de ruptura de material de vidrio no hay que precipitarse y hay que sercuidadoso en la recogida de los fragmentos.Hay que utilizar adecuadamente los embudos de extraccin. Si se agita demodo continuado sin liberar la presin, de vapores generados podran reventarel embudo.

PRODUCTOS QUMICOS CORROSIVOS.Los productos corrosivos ocasionan quemaduras por contacto con la

piel. Por lo tanto hay que utilizar los guantes cuando se manipulen. Adems enel laboratorio hay que utilizar en todo momento gafas de seguridad. Losproductos corrosivos ms comunes en el laboratorio son cidos y basesconcentradas aunque muchos productos orgnicos incluyendo disolventestambin lo son.Si a pesar de todo un producto corrosivo cae sobre la piel, como norma generalconviene lavar con abundante agua durante varios minutos. Si cae en los ojospuede utilizarse el lavaojos que debe encontrarse en las cercanas o en elinterior del laboratorio. Si despus del lavado persiste la irritacin esconveniente visitar al mdico.

PRODUCTOS QUMICOS TXICOS Y MUTGENOSHay muchos compuestos orgnicos, especialmente los nitrogenados,

que son txicos o incluso mortales si se ingieren en pequeas cantidades. Laprincipal regla de seguridad a este respecto es que nunca se debe ingerir ollevar a la boca ningn compuesto. Esto incluye no tocarse los labios o lacara mientras se estn utilizando guantes. De igual manera, debe evitarseabrir puertas y en general tocar con las manos cualquier lugar de uso comnmientras se utilizan guantes, los cuales deben ser desechados inmediatamentedespus de ser utilizados.Antes de realizar cualquier experimento hay que ser especialmente conscientede la toxicidad de los productos que se van a manejar. Para ello debenconsultarse las etiquetas de los productos o los catlogos disponibles. Encualquier caso si no se dispusiera de informacin por tratarse de un compuesto

nuevo o no estudiado hay que minimizar la exposicin a los vapores de todoslos compuestos orgnicos, incluyendo los que tienen olores agradables,mediante el trabajo en la campana.

SMBOLOS DE PELIGROSIDAD (http://www.sigmaaldrich.com)

B Biohazard

FF+

Altamente inflamableExtremadamente inflamable

O Oxidante

C Corrosivo

XnXi

nocivoIrritante

R Radioactivo

E Explosivo

N Peligroso para el medioambiente

TT+

Toxicomuy Toxico

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CUADERNO DE LABORATORIODado que el objetivo de la prctica es sintetizar una molcula compleja

en varias etapas, se requiere de un cuaderno de laboratorio en el que quedereflejado el experimento realizado, de modo que su lectura permita reproducircon xito el procedimiento descrito. Esta descripcin debe de ser lo ms

detalladamente posible y que refleje la realidad. Por ejemplo, los pesos debenser los que se obtienen en la balanza y no su redondeo, igual con los tiemposde reaccin y la temperatura. Igualmente en caso de accidentes o prdidas dematerial estos hechos deben estar descritos en el cuaderno con las posiblescausas que los ocasionaron. Tambin es necesario que se describa la reaccinqumica (cambios de temperatura, color, precipitados etc).

El cuaderno debe elaborarse individualmente.Un cuaderno de laboratorio, en general, no necesita de una presentacin

esmerada en exceso pero s debe ser ordenado y claro.La parte referente a los procedimientos experimentales del cuaderno

debe completarse exclusivamente durante la estancia en el laboratorio y debenincluir todos los clculos realizados.

La respuesta a las cuestiones as como las anotaciones tomadas sobrelas explicaciones realizadas no debe mezclarse con el procedimiento.

Por ejemplo en la sntesis del tosilato del butanol, el cuaderno de notasse hara de la siguiente manera:

Fecha: dd/mm/aaaa

Reaccin:

Procedimiento:Una mezcla de 10 g de A (0.135 moles), 15 g de Et3N (0.150 mol) y 28.3 g de B

(0.148 mol)en 100 ml de CH2Cl2se calienta a reflujo por 4 horas, al cabo de lascuales se adiciona agua fra y se extrae el producto de reaccin con CH2Cl2(3x50 ml). La fase orgnica se seca con 10 g Na2SO4 y se destila al vaciogenerando g de mezcla de reaccin. Una placa cromatografca enhexano/AcOEt 1:1, muestra la presencia de tres manchas dos de ellascorresponden a B y A que no reaccionaron.

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La mezcla de reaccin se purifico mediante cromatografa de columna en slica

gel (Hexano/AcOEt 2:1) generando g del tosilato (rendimiento = %), el cual sele tomo un espectro de resonancia magntica nuclear de protn, confirmandoefectivamente la formacin del producto tosilado.

OS

O O

CH3

012345678PPM

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Practica No 1.

Sntesis del matamalezas propanil (Arrosol, Bay 30130, Cekupropanil, Chem-Rice, DPA, DCPA, Dropaven, Erban, FW-734, Herbax, Prop-Job, Propanex,Propanilo, Riselect, S 10145, Stam, Stam 80 EDF, Stam M-4, Stampede, Strel,

Supernox, Surcopur, Surpur, Vertac, Wham DF, y Wham EZ).

HN

O

Cl

Cl

Propanil

Este compuesto es ampliamente empleado para el control de malezasde hoja ancha y ciperceas en cultivos de arroz, papa, trigo y cebada.

La dosis promedio es de 380 g/L a 20oC, cantidad empleada para

fumigar entre 7-10 hectreas. Sigma-Aldrich vende 250 mg del 99% de purezaa un costo de US 38.10.

El propanil es moderadamente toxico (clase II) ya que irrita los ojos y la

piel. No hay evidencia de problemas asociados con mutagnesis, teratognesisni carcinognesis. Tampoco hay evidencia de que afecta los rganosreproductivos. Se le considera de bajo impacto ambiental (no persistente).

La retrosntesis de este compuesto es la siguiente:

HN

O

Cl

Cl

NH2

Cl

Cl

O

X+

IGF

NO2

Cl

Cl

Cl

Cl

C-Namida

nitracin

Primero se desconecta la amida a amina y esta, medianteinterconversin de grupo funcional se convierte a un grupo nitro el cual puedeser desconectado del anillo aromtico aprovechando que la posicin dondeesta unido esta orientada por lo dos cloros (o, pdirectores).

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Sntesis:

HNO3

H2SO4

Cl

Cl

NO2

i. H2,Pd/C

ii. O

X Cl

Cl

HN

O

T.MCl

Cl

Parte experimental:

1,2-dicloro-4-nitrobenceno: una mezcla de 1 mL de 1,2-diclorobenceno(0.009 mol, =1.30 g/mL) disuelto en 3 mL de H2SO4concentrado, se enfra a 0oC y se le adiciona gota a gota, 0.7 mL de HNO3 del 65 % (0.0095 mol). Se dejaen agitacin hasta alcanzar temperatura ambiente (r.t.) hacindose unseguimiento del progreso de la reaccin mediante TLC (cromatografa de capafina) con una fase mvil Hexano/CH2Cl25:1. Una vez se ha consumido el 1,2-diclorobenceno se adiciona cuidadosamente entre 10 -15 ml de agua fra, locual genera un precipitado blanco que corresponde al nitro-compuesto. Elfiltrado se lava varias veces con agua fra y una vez seco se emplea como tal

en la siguiente etapa.

1,2-dicloro-4-aminobenceno: En un baln esmerilado de fondo redondo (50mL) se agitan 1 g de 1,2-dicloro-4-nitrobenceno, 10 mL de acetato de etilo(AcOEt) y 0.10 g de Pd/C del 10 %. Un globo unido a una jeringa se infla conhidrogeno (cuidado) y se conecta a travs de un septum con el baln. Denuevo, el progreso de la reaccin se sigue mediante TLC. La amina se puedepurificar mediante reacciones acido-base, es decir, convirtiendo la amina en suclorhidrato (sal soluble en agua) y generando de nuevo la amina en mediobsico (base libre soluble en CH2Cl2)

Cloruro de propanoilo. En un baln conectado con un condensador a reflujose adicionan 0.7 mL de cloruro de tionilo (SOCl2, 0.009 mol, =1.64 g/mL) y 0.7

mL de cido propanoico (0.009 mol, =0.99 g/mL) y se calientan a 90oC, por 1

y 2 horas. Se hace el seguimiento de la reaccin por TLC. El cloruro de tionilose puede destilar al vaco y se emplea inmediatamente se obtiene. Unprocedimiento alternativo emplea PCl5en lugar de SOCl2.

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Propanil . Se mezclan en un baln de fondo redondo de 50 mL, 1 mL de 1,2-dicloro-4-aminobenceno y 1 mL de cloruro de propanoilo en 2 ml de piridinacomo solvente a temperatura ambiente. Se sigue el progreso de reaccin por

TLC. Una vez se han consumido los reactivos, se adiciona agua a la mezcla dereaccin y se extrae el propanil con CH2Cl2. la fase orgnica se lava 2 veces


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con una solucin de HCl al 5%. Finalmente se rotoevapora el solvente dejandola molcula objetivo como residuo.Se debe buscar un buen sistema de recristalizacin para purificar elcompuesto.

Rendimiento global de la reaccin =

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Practica No 2.

Sntesis del antihipertensivo propranolol (propanolol, tenormin, atenolol)

O

OH

NH

propranolol

El propranolol (propanolol) es un -bloqueador que inactiva losreceptores beta presentes principalmente en el corazn y pulmones. Albloquear estos receptores previene la accin de la noradrenalina y laadrenalina presentes de manera natural en el cuerpo. El aumento de laconcentracin de uno de estos dos compuestos, ante una situacin estresante,afecta fuertemente la decisin que tomemos ante la misma, de ah que se lesdenomine como correr o pelear

Bloquear los receptores- ayuda a la disminucin del ritmo cardiacopreviniendo las arritmias cardiacas y disminuyendo la presin arterial, por loque es un medicamento ampliamente empleado para el control de la

hipertensin arterial.Un efecto inesperado fue notado recientemente en pacientes con

periodos prolongados de consumo de este medicamento, cual es la capacidadde disminuir seriamente de la memoria, los malos recuerdos asociados conhechos traumticos, lo que abre las puertas a una clase completamente nuevade medicamentos.

1.0 g de propranolol del 99% (mezcla de ismeros) es vendido porSigma-Aldrich en US 27.80

Anlisis retrosinttico:

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O

OH

NH

H2N+

C-Oter

propranolol

1,2 C-Calcohol

OO

OH

OCl+

-naftol epiclorhidrina

La retrosntesis comienza con la desconexin 1,2 C-C del alcohol,generando un epxido e isopropilamina (comercial). El epxido se desconecta

a los reactivos comerciales -naftol y la epiclorhidrina.


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Sntesis:

OH

i. Na2CO3ii.

ClO

OO

H2N

ii. H3O+

O NH

OH

propranolol

1 g de -naftol (0.007 moles) se mezclan con 5-10 ml de una solucin

saturada de bicarbonato de sodio hasta completa solubilidad del -naftol

(formacin del -naftxido). A esta solucin se le adiciona 0.55 mL deepiclorhidrina (0.007 moles, =1.18) y se calienta a 50

oC hasta consumo

completo de la epiclorhidrina. Se acidifica la solucin y se extrae el productocon un solvente orgnico (CH2Cl2, AcOEt). Una vez rotoevaporados lossolventes, al residuo obtenido se calienta con 1 mL de diisopropilamina (DIPA,0.0075 mol, =0.72).

La reaccin se sigue por TLC hasta consumo del epxido y esrecomendable revelar la placa cromatogrfica con Dragendorff. El productoobtenido se puede purificar mediante el mtodo acido-base, aprovechando lascaractersticas bsicas de la amina.

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Practica No 3.

Sntesis de la feromona Blattellaquinone (gentisil quinona isovalerato)

O

O

O

O

Blattellaquinona

Esta feromona de atraccin sexual es generada por la hembra de lacucaracha (Blattella germanica), indicndole al macho adulto que estadisponible para el apareamiento.

La cucaracha es quizs el insecto de mayor presencia en los hogares detodo el mundo, gracias a su enorme capacidad de adaptacin y reproduccin(300.000 huevos por ao y tardan tan solo entre 3-4 meses para convertirse enadultos). Ampliamente asociada a enfermedades alrgicas y de asma, estebicho es controlado frecuentemente por el uso de insecticidas no selectivoscomo los carbamatos, organofosfatos, piretroides e hidrocarburos clorados

disueltos en un cebo, que usualmente se coloca dentro de una trampa. Sinembargo es notaria la resistencia que cada vez adquiere la cucaracha a estoscompuestos qumicos.

El uso de feromonas se presenta como una alternativa viable y eficientepara el control de cualquier peste, ya que tienen una serie de ventajas como laselectividad hacia le especie que se quiere controlar, la cantidad de material(10 -1000 ug de blattellaquinona atrapa entre 10 - 30 cucarachas por noche enuna granja porcina), fcilmente biodegradables y no se espera que adquieranresistencia. Por todo lo anterior, a las feromonas se les considera como losmetabolitos con mayor aplicabilidad en la industria de los insecticidas.

La estructura de la blattellaquinona solo fue aislada y caracterizada en el

2005 (S. Nojima, C. Schal, F. X. Webster, R. G. Santangelo, W. L. Roelofs,Science 2005, 307, 1104-1106.) en las que se emplearon cerca de 15.000cucarachas hembras vrgenes, que permitieron asilar unos 15 ug decompuesto, el cual es inestable trmicamente. Uno de las principalesinconvenientes que tuvo esta investigacin (aparte de la cantidad y facilidad dedegradacin de la molcula) fue la creencia generalizada, por parte de losentomlogos (y no de los qumicos obviamente), de que las cucarachas nonecesitaban producir feromonas ya que viven en cuartos cerrados en donde elmacho encuentra fcilmente a la hembra.

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Aunque el grupo que descubri la feromona tiene varias patentespendientes para su comercializacin, se habla de recipientes que contendran10 mg de fipronil (veneno), 0.02 mg de blattellaquinona y 1500 mg de maltosa a


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US 6, con un mercado de ventas alrededor de 2500.000 de dosis por ao soloen los Estados Unidos.

Anlisis retrosinttico:

O

O

O

O

Blattellaquinona

C-Oester

O

O

OH

Cl

O

+HO

OIGF

O

O

OH IGF

OCH3

OCH3

OH

La retrosntesis comienza por la desconexin del ester, seguida de un

intercambio de grupo funcional para la quinona resultante a la 2,5-dimetoxi-hidroximetil benceno.

Sntesis:La sntesis requiere de dos pasos, la reaccin entre el 2,5-dimetoxi-

hidrometil benceno y el isovaleril cloruro en medio bsico (piridina) para formar

3-metilbutanoato de 2,5-dimetoxibencilo:

OMe

OMe

OH+

Cl

O

OMe

OMe

O

O

Py + Py-HCl

3-metilbutanoato de 2,5-dimetoxibencilo

Finalmente la oxidacin del compuesto obtenido con CAN (hexanitratode cerio y amonio, (NH4)2Ce(NO3)6 en una mezcla de agua/acetonitrilo:

OMe

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OMe

O

O O

O

O

O

(NH4)2Ce(NO3)2

H2O/MeCN

Blattellaquinona

Preparacion de 3-metilbutanoato de 2,5-dimetoxibencilo.


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En un baln de 2 bocas y bajo agitacin se disuelven 336.4 mg de 2,5-dimethoxi-hidroximetil benceno (2 mmol, = 1.17 g/mL), 0.18 mL de piridinaseca y 10 mL de CH2Cl2. Una vez disueltos los reactivos adicione 0.268 mL deisoveleril cloruro (2.2 mmol). Haga el seguimiento de la reaccin por TLC (n-hexano-AcOEt 1:1) y determine el tiempo en que se consumen los reactivos

(45 min. aproximadamente). Transfiera la mezcla de reaccin a un embudo deseparacin y adicione inicialmente una solucin saturada de bicarbonato desodio (2 x 10 mL) y finalmente con una solucin saturada de sulfato de cobre (2x 10 mL). La fase orgnica se seca con sulfato de sodio anhidro y se destila alvaco. El residuo obtenido se emplea directamente en el siguiente paso.

Preparacion de Blattellaquinone.En un baln de 2 bocas pese 1 g del producto obtenido con anterioridad

y disulvalo en 10 mL de una mezcla acetonitrilo/agua (1:1). Bajo agitacin ygota a gota, adicione una solucin de 1.64 g de hexanitrato de cerio y amonio,CAN (3 mmol) disuelto en 3 mL de agua. Siga el progreso de la reaccinmediante TLC (n-hexano-AcOEt 1:3) y determine el tiempo en que seconsumen los reactivos (1 hora mximo).

Cuando se ha completado la reaccin, filtre los slidos formados y saturela solucin con NaCl. Cuidadosamente extraiga el producto de reaccin conCH2Cl2(3 x 10 mL), tenga muy claro cual es la fase diclorometanica. Lave estafase con una solucin saturada de bicarbonato de sodio y squela con sulfatode sodio anhidro. Finalmente destile al vaco el CH2Cl2 y obtenga un aceiteviscoso de color caf.

La blattellaquinona puede ser purificada por cromatografa de columnasobre silica gel (n-hexano-AcOEt 3:1) o recristalice la mezcla de reaccin con

una solucin 1:1 n-hexano/ter etlico.

Cuanto obtiene de producto y cual es el rendimiento global?

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