sintesis y degradacion del glucogeno
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Metabolismo
del
glucógeno
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• El Glucógeno consiste en un polímero muygrande y ramificado de moléculas de glucosa,
• Los enlaces α-1,6, que se
producen aproimadamente cada
die! residuos son los
responsa"les de las
ramificaciones#
unidas por dos tipos de enlace$ α-1,% y α-1,6
• Glucógeno no es una fuente de energía menos rica energéticamente que los&cidos grasos 'donde el car"ono est& m&s reducido(#
•)*or q+e almacenar el eceso de energía en forma de glucógeno$ porque laglucosa es fácilmente movilizable$
• para mantener los niveles de glucosa en sangre 'necesaria para
ciertos teidos(
• para o"tener glucosa rápidamente, que puede ser usada como fuente de
energía en condiciones anaerobias 'eercicio físico .igoroso( a diferencia
de los &cidos grasos#
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• Los dos lugares principales de
almacenamiento del glucógeno
son el hígado '1/0 en peso( y el
músculo esquelético '0 enpeso(, aunque se acumula
muc2o m&s glucógeno en
m+sculo dado que tiene una
masa muc2o mayor en total que
el 2ígado# El glucógeno esta
presente en forma de gr&nuloscon un di&metro .aria"le deentre
1/-%/ nm#
• En el hígado los procesos síntesis y degradación de glucógeno tienen la función
de mantener los niveles de glucosa sanguíneos tal y como se requieren para
satisfacer las necesidades globales del organismo#
• En cam"io en el músculo el glucógeno uega un papel de almacén de glucosa
para sus propias necesidades#
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34* 5 Glucosa 1-fosfato • íntesis y degradación de glucógeno son
procesos químicos relati.amente simples#
7l igual que glicolisis y gluconeogénesis no
operan eactamente las mismasreacciones en am"os sentidos#
38*-glucosa
• La regulación de am"os procesos escomplea$
•Regulación alostérica: control delas acti.idades en!im&ticas para
austar el meta"olismo del glucógeno
a las necesidades de la célula#
•Regulación hormonal$ austar el
meta"olismo del glucógeno a las
necesidades del organismo entero
Glucógeno
Glucosa 1-fosfato
Glucosa 6-fosfato
*iru.ato Glucosa'sangre(
9i"osa:78*;
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<iosíntesis de glucógeno• La síntesis de glucógeno precisa de tresacti.idades en!im&ticas$
34* 5 Glucosa 1-fosfato
• para acti.ar la molecula de glucosa$glucosa pirofosforilasa
38*-38*-glucosa
• para a=adir la molécula de glucosa acti.adaal etremo de la molécula de glucógeno$
glucógeno sintasa
para generar las ramificaciones del
glucógeno$ en!ima ramificante
Glucógeno •
• La síntesis de glucógeno se
reali!a mediante adición de unidades de
glucosa (unidades glicosilo) siendo la
molécula dadora !"#$glucosa#
• El &tomo de car"ono >-1 de la
38*-glucosa se acti.a porque su grupo
2idroilo esta esterificado con el difosfato del
38*#
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HO
; ?
;
o
%iosíntesis de!"#$&lucosa
;@
Oj
N/
o
p
o
p
o1
1
p
1
·
-o
o•-o o oOCH2
-o -o• 38*-glucosa es sinteti!ada a
partir de glucosa 1-fosfato y
34* mediante reacción
catali!ada por la !"#$glucosa
pirofosforilasa'
34*
• 9eacción f&cilmente re.ersi"le#
Es dirigida 2acia formación de
38*-glucosa por la degradación
r&pida e irre.ersi"le del
pirofosfato mediante una
pirofosfatasa inorgánica
Clucosc-1-P Inorganic
pyrophosphatase
AAUDP-glucosc pyro phosphorylas
e
2
>;2/;o
HO o
1
1
P-
o
1
1
p
1
OH O- 0
1
-o -o
HO OH
UOP-glucose
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&lucógeno sintasa
• Las unidades glicosilo acti.adas de la
38*-glucosa son transferidas a losetremos no reductores del glucógeno#• e forma un enlace
α-1,%-glicosídico#
• Esta reacción est& catali!ada por la
glucógeno sintasa' nzima
regulador clave en la síntesis delglucógeno
• 38* es regenerado a 34* de
nue.o por la
nucleósido difosfoquinasa a partirde 74*
38* 5 74* 34* 5 78*
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Regulación de &lucógeno sintasa
• La acti.idad de la glucógeno sintasa se encuentra regulada por fosforilación:
• *uede ser fosforilada en .arios puntos por la acción de la *rotein Buinasa 7
'*C7( y otras Dinasas#
• a fosforilación produce una alteración de cargas en la proteína *
produce su inactivación$ con.ierte la forma acti.a a de la sintasa en una
forma " totalmente inacti.a#
• La forma " fosforilada requiere un ele.ado ni.el del acti.ador alostérico glucosa 6-fosfato para acti.arse, mientras que la forma a es acti.a esté o no esté presente
glucosa 6-fosfato#
• Glucógeno sintasa solamente puede a=adir residuos glucosilo si la cadena depolísac&rido contiene m&s de cuatro residuos# :ecesita la acción pre.ia de uniniciador o ce"ador, función desempe=ada por la glucogenina#
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nzima ramificante
• Glucógeno sintasa solamente catali!a la formación de enlaces α-1,%-glucosídicos#
Es necesario otro en!ima para formar enlaces α-1,6 para 2acer del glucógeno unpolímero ramificado#
• La ramificación tiene lugar después de que un cierto n+mero de unidades
glicosilo se 2ayan unido mediante enlaces α-1,% por la glucógeno sintasa# Las
ramas se forman por ruptura de un enlace α-1,% y formación de un enlace α-1,6#• El en!ima que reali!a esta transformación es el en!ima ramificante$
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nzima ramificante
br anching enzyme
• transfiere "loques de residuos de glucosa 2acia un lugar m&s interior#
• altamente específico$ el "loque de glucosas que transfiere de"e incluir el
etremo no reductor y proceder de una cadena de al menos 11 residuos#
• el nue.o punto de ramificación que se genera de"e distar de otro preeistente al
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• La ramificación es importante porque• incrementa la solubilidad del glucógeno,
• genera un gran n+mero de residuos terminales no reductores 'lugares de
acción de glucógeno fosforilasa y sintasa($ incrementa la velocidad de
síntesis * degradación del glucógeno
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8egradación de glucógeno• &lucógenolisis: degradación del glucógeno
#• La ruptura del glucógeno da lugar a glucosa 1-fosfato que puede ser con.ertida
a glucosa 6-fosfato que puede seguir diferentes caminos meta"ólicos
Glucógeno • 9equiere cuatro en!imas$
• uno para ruptura terminal del
glucógeno$ glucógeno fosforilasa
dos para remodelar y 2acer apto el
glucógeno para su posterior
degradación$ transferasa y α-1,6-
glucosidasa 'en!ima ramificante(
uno para transformar el productode ruptura del glucógeno en forma
apropiada para su meta"olismo
posterior$ fosfoglucomutasa
Glucosa 1-fosfato •
Glucosa 6-fosfato•
*iru.ato Glucosa'sangre(
9i"osa:78*;
Gl ó f f il
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Glucógeno fosforilasa• Glucógeno fosforilasa$ en!ima cla.e en la ruptura del glucógeno
• >atali!a reacción de fosforolisis$ escisión de una molécula de glucosa deletremo del glucógeno mediante la adición
1-fosfato#
de ortofosfato, para producir glucosa
• Este en!ima catali!a la
eliminación secuencial de
residuos glicosídicos desde los
etremos no reductores de lamolécula de glucógeno
• El enlace glicosídico entre el
>1 del residuo terminal y el >%
del residuo adyacente se rompe
por el ortofosfofato,
manteniendose la configuración
en α del >1
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Glucógeno fosforilasa
• La reacción que catali!a la fosforilasa es f&cilmente reversible in vitro:
• el enlace glicosídico se sustituye por un enlace fosforilester que tiene
potencial de transferencia casi idénticos#•in em"argo la reacción transcurre in vivo en el sentido de la
degradación de la glucosa porque la proporción F*iHFGlucosa 1-fosfato es
generamente superior a 1//, fa.oreciéndose el sentido de la fosforolisis#
• La fosforolisis del glucógeno tiene una serie de venta+as:• proceso energéticamente .entaoso$ se libera un azucar que *a esta
fosforilado# 3na 2idrólisis li"eraria glucosa, que tendria que ser
fosforilada a epensas de un 74* para poder entrar en la .ia glicolitica#
• la glucosa ,$fosfato que se li"era no puede difundir fuera de la célula
ya que se encuentra cargada negati.amente en condiciones fisiológicas#
9egulación de Glucógeno fosforilasa
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9egulación de Glucógeno fosforilasa
• El en!ima que reali!a la fosforilación de glucógeno fosforilasa es la fosforilasa
quinasa$
• proteína muy grande '1// Cd( Estructura 'αIJK(%#
• resto de su"unidades$ función reguladora• acti.idad cat&litica$ su"unidad J
• ometida a do"le control$
• regulada por fosforilación$
la fosforilacíon de la
su"unidad I, aumenta suacti.idad# *rotein quinasa 7
'*C7( es la quinasa que
reali!a esta fosforilación# 7
su .e! *C7 es acti.ada por
7* cíclico
• activada por -a./ $ la
su"unidad K es calmodulina,
una proteina sensora de >a5
• Mosforilasa quinasa alcan!a su m&ima acti.idad cuando se dan tanto la
fosforilación como unión de >a5
9egulación de Glucógeno fosforilasa
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9egulación de Glucógeno fosforilasa
• *rotein Buinasa 7 es a su .e! acti.ada por la
ele.ación de los ni.eles de 7* cíclico,
producidos por$• adrenalina 'epinefrina( en m+sculo$
eercicio• glucagón#en 2ígado$ ayuno
• 7l unirse unen a receptores específicos de
mem"rana, desencadenan la cascada del 01#
cíclico, que amplifica los efectos de las
2ormonas#
• En 2ígado adem&s de esta cascada, adrenalina
se une a un segundo receptor específico
acti.ando una segunda cascada de se=ali!ación
'cascada del fosfoinosítido( que induce la
elevación de los niveles de -a./: glucagón y
adrenalina dan lugar a la m&ima mo.ili!ación del
glucógeno 2ep&tico#
• Eiste otra cascada de se=ali!ación que
defosforila a fosforilasa quinasa y glucógeno
fosforilasa 'mediante el en!ima protein fosfatasa
1, '**1(( y acti.a la síntesis de glucógeno# e
e.ita así su desperdicio cuando las necesidades
energéticas se cu"ren
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En!ima desramificante• Glucógeno fosforilasa solo es capa! de
li"erar glucosas 6-fosfato 2asta llegar a
cuatro residuos de un punto de
ramificación, no es capa! adem&s deromper los enlaces α-1,6#
• 7 este ni.el inter.iene el en!ima
desramificante, que posee dos acti.idades
en!im&ticas$
• 4ransferasa$ traslada un "loque detres residuos glicosilo desde una rama
eterna a otra
• α-1,6-glucosidasa$ li"era el residuo
de glucosa restante 2idroli!ando el
enlace α-1,6, li"erando una glucosa
li"re, que posteriormente serafosforilada por glucosa 2eoquinasa
'glicolisis(
Mosfoglucomutasa
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Mosfoglucomutasa• Glucosa 1-fosfato formada por acción de la glucógeno fosforilasa de"e ser
con.ertida a glucosa 6-fosfato para poder ser meta"oli!ada#
• Este despla!amiento del grupo
fosforilo esta catali!ado por la
fosfoglucomutasa
• En su mecanismocatalítico inter.iene
un residuo fosforiladode serina de su centro
acti.o, que act+a
como dador y aceptor
de grupo fosforilo
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9egulación recíproca de la síntesis ydegradación del glucógeno
• íntesis y degradación de glucógeno son reguladosrecíprocamente por la cascada de 7* cíclico a tra.és de la
protein quinasa 7 '*C7($• 0ctiva a la fosforilasa quinasa
• 2nactiva a glucógeno sintasa#
• Eiste tam"ién un sistema de re.ersión de estas acti.idades en!im&ticas deforma que se detiene la degradación del glucógeno y se estimula su síntesis#
9egulación recíproca de la síntesis y
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9egulación recíproca de la síntesis ydegradación del glucógeno
• Los cam"ios en la acti.idad en!im&tica producidos por las
protein quinasas pueden in.ertirse por las #rotein 3osfatasasque catalizan la hidrólisis de los residuos fosforilados de
serina y treonina de las proteínas#
• *rotein fosfatasa 1 '**1($• 8efosforila a$
• fosforilasa quinasa y glucógeno fosforilasa a desacti.andolas$
disminu*e la .elocidad de degradación de glucógeno
• glucógeno sintasa ", con.irtiendola en forma a, muc2o m&s acti.a$
acelera la síntesis de glucógeno#
constituida por tres componentes$
•su"unidad catalítica **1 'N Cd(
•
•su"unidad 9G1 '1N Cd(, con alta afinidad por glucógeno# ;ace que elen!ima solo sea acti.o cuando se asocia a moléculas de glucógeno#•su"unidad in2i"idora 1, cuando est& fosforilada in2i"e a **1
• La acti.idad fosfatasa de **1 es regulada a su .e! por fosforilación
9egulación recíproca de la síntesis y
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9egulación recíproca de la síntesis ydegradación del glucógeno
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9egulación del meta"olismo del glucógeno 2ep&tico por glucosa
• 8espués de una comida rica en car"o2idratos$
glucosa en sangre síntesis de glucógeno en el 2ígado
• 7unque la insulina es la primera se=al para la síntesis de glucógeno en el 2igado,funcionan tam"ién otros mecanismos no 2ormonales#
• 3na se=al es la concentración de glucosa en sangre, que se mantiene
normalmente entre O/-1/ mgH1// ml '%,%-6, m(# El 2ígado detecta la
concentración de glucosa sanguínea y, en consecuencia, consume o li"era este
a!+car
• >uando se administra glucosa, después de unperíodo de latencia$
• "isminu*e la cantidad de fosforilasa a
2ep&tica
• 0umenta el total de glucógeno sintasa a
2ep&tica
9egulación del meta"olismo del glucógeno 2ep&tico por glucosa
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• Glucosa se une a fosforilasa a del 2ígado , despla!ando el equili"rio desde la forma acti.a
9 a la conformación 4 inacti.a# En esta conformación 4 el grupo fosforilo del en!ima es m&s
accesi"le a **1 de tal manera que puede ser 2idroli!ado para pasar a ser fosforilasa "
'inacti.a(
• Glucosa tam"ién produce laacti.ación de glucógeno sintasa$ la
con.ersión a fosforilasa " produce la
li"eración de **1 'solo puede unirse
a fosforilasa a(, que queda disponi"le
para defosforilar a glucógeno sintasa", acti.andola a su forma a#
• ?nicialmente, 2ay unas 1/ moléculas de fosforilasa a por cada molécula de fosfatasa# Esta
proporción asegura que la acti.idad de la glucógeno sintasa empiece a aumentar sólo
después de que la mayor parte de la fosforilasa a se 2aya con.ertido a la forma "