sist hipocret-orexin e reg sono

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En 1998, dos grupos de investigacin, con objetivosdistintos y siguiendo metodologas diferentes, identifi-caron de manera independiente un mismo sistema deneuropptidos que denominaron, respectivamente, hi-pocretinas (por su localizacin hipotalmica) y orexi-nas (por su capacidad para inducir la ingestin de ali-mentos)1,2.

La distribucin de las clulas que contienen hipocreti-na (Hcrt)/orexina ha sido establecida utilizando tcnicasde hibridacin in situ e inmunocitoqumicas. Estas clu-las se concentran bsicamente en la regin tuberal delhipotlamo, y de manera ms concreta dentro de los n-cleos perifornicales y dorsomediales3. Numerosos estu-dios indican que, aunque todas las clulas que contienenhipocretina se localizan dentro del hipotlamo, presen-tan amplias proyecciones que alcanzan no slo el hipo-tlamo, sino tambin la corteza cerebral, diversas es-tructuras lmbicas, el tlamo y la mayor parte del tron-coencfalo y la mdula espinal4.

Hasta el momento se han caracterizado dos recepto-res, conocidos como Hcrt-1 (OX1R) y Hcrt-2 (OX2R),acoplados a protenas G2,5. Ambos receptores presentanuna alta homologa. El receptor Hcrt-1 presenta una afi-nidad entre 10 y 100 veces mayor por la hipocretina-1,mientras que el receptor Hcrt-2 muestra igual afinidadpor las dos formas del pptido4. Una de las caractersti-cas ms llamativas de este sistema es la diferente distri-bucin neuroanatmica de ambos receptores6,7. As, porejemplo, el locus ceruleus (LC) noradrenrgico contienereceptores Hcrt-1 (pero no Hcrt-2), mientras que el n-cleo tuberomamilar histaminrgico contiene receptoresHcrt-2 (pero no Hcrt-1). Tanto el ncleo magno del rafecomo el rea tegmental ventral y la sustancia negra con-tienen ambos subtipos de receptores.

En mamferos, el receptor Hcrt-1 consta de 33 resi-duos de aminocidos, mientras que el receptor Hcrt-2

consta de 28 aminocidos. La estructura del primero delos receptores se encuentra completamente conservadaen humanos, rata, ratn y vaca, mientras que el receptorHcrt-2 en los roedores tiene dos sustituciones de amino-cidos en comparacin con el receptor humano2.

Los efectos celulares de los pptidos hipocretina/ore-xina parecen ser excitatorios. Este hecho se ha estableci-do claramente en el LC, una regin con receptores Hcrt-18. Tambin se han descrito efectos excitatorios en elncleo del rafe, la sustancia negra y el ncleo tuberoma-milar9. Adems de dichos efectos excitatorios, ambassustancias presentan efectos neuromoduladores a con-centraciones nanomolares sobre la neurotransmisin ga-bargica y glutamatrmica en neuronas del hipotlamomedial y lateral10. In vitro, ambos receptores se encuen-tran acoplados a protenas de la familia Gq y movilizanel calcio intracelular. Recientes experimentos sugieren,adems, que el receptor Hcrt-2 puede acoplarse bien a laprotena Gq o, en ocasiones, a la protena Go/Gi4.

Greco y Shiromani11 han comenzado a mapear la dis-tribucin del receptor de hipocretina en el puente dorso-lateral, una regin claramente asociada con la genera-cin del sueo REM12-14. Los primeros resultados obte-nidos indican que uno o ambos receptores se expresanen el rafe dorsal, el ncleo tegmental laterodorsal, elLC, el locus subceruleus, el pontis oralis, el ncleo deBarrington, el complejo trigeminal, el ncleo tegmentaldorsal de Gudden, el ncleo coclear ventral, el ncleotrapezoide, el ncleo del rafe pontino y el ncleo reticu-lar pontino.

IMPLICACIN DEL SISTEMA DE LA HIPOCRETINA/OREXINA EN EL CICLO SUEO/VIGILIA

Las neuronas que contienen hipocretina se localizanexclusivamente en el hipotlamo lateral, pero sus axo-nes se proyectan a numerosas regiones del sistema ner-vioso central, incluyendo los principales ncleos impli-cados en la regulacin del sueo. La estructura que reci-

Correspondencia: Dr. Jos Francisco Navarro.rea de Psicobiologa. Facultad de Psicologa. Universidad de Mlaga.Campus de Teatinos, s/n. 29071 Mlaga.Correo electrnico: [email protected]

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REVISIONES

Papel del sistema de la hipocretina/orexina en la regulacin del sueoM. Cavas y J.F. Navarro

rea de Psicobiologa. Facultad de Psicologa. Universidad de Mlaga.

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Cavas M, et al. Papel del sistema de la hipocretina/orexina en la regulacin del sueo

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TABLA 1. Hipocretina/orexina y sueo

Autores y referencia bibliogrfica Ao Sujetos Resultados

Chemelli et al32 1999 Ratones Ratones knockout de orexina exhiben un fenotipo muy similar a los pacientes narcolpticos y a los perros con una mutacin en el gen canarc-1. El modafinil activa las neuronas que contienen orexina

Lin et al31 1999 Perros Identificacin de una mutacin autosmica recesiva que afecta al gen del receptor de la hipocretina-2

Bourgin et al17 2000 Ratas La administracin local de Hcrt-1 (pero no de Hcrt-2) en el LC suprimi el sueo REM de manera dosis-dependiente e increment la vigilia a expensas del sueo de ondas lentas. La aplicacin iontofortica de Hcrt-1 aument la tasa de disparo de las neuronas del LC in vivo, y su inyeccin local indujo la expresin de la protena c-fos en el rea del LC

Methippara et al19 2000 Ratas La microinyeccin de orexina-A en el rea preptica lateral indujo un aumento de la vigilia durante 70 min y suprimi todas las fases del sueo, especialmente el SWS2 y el REM, durante 80 y 90 min, respectivamente. La temperatura cerebral no result afectada

Piper et al16 2000 Ratas La administracin icv de orexina-A (1,10,30 g) produjo un aumento dosis-dependiente del tiempo de vigilia durante la segunda y tercera horas tras la administracin, as como una marcada reduccin del sueo REM y el SWS con la dosis ms alta. La latencia para el primer episodio REM se alarg

Terao et al25 2000 Ratones No se encontraron alteraciones en los valores de ARNm de la hipocretina enRatas ambas especies tras la privacin de sueo o tras la recuperacin del mismo

Thannical et al40 2000 Humanos Reduccin del 85-95 % del nmero de neuronas de Hcrt. Presencia de gliosis en la regin celular de hipocretina

Bassetti et al38 2001 Humanos Valores normales de hipocretina-1 en el LCR de 19 de 20 pacientes narcolpticos sin catapleja y pacientes con otras formas de hipersomnia

De Lecea y Fabre18 2001 Ratones La administracin local de hipocretina-1 en el LC disminuy la cantidad de sueo REM y SWS, y aument la duracin del perodo de vigilia

Espaa et al22 2001 Ratas La infusin de hipocretina 1 y 2 en los ventrculos laterales provoc un incremento de la vigilia y una reduccin del sueo de ondas lentas y el sueo REM, siendo los efectos de la hipocretina-1 ms potentes que los de la hipocretina-2

Estabrooke et al44 2001 Ratas Las neuronas que contienen hipocretina se activan durante la privacin de sueoFujiki et al 45 2001 Perros La administracin icv de hipocretina-1 no afecta el sueo en perros

narcolpticos con una mutacin en el receptor Hcrt-2Gerashchenko et al46 2001 Ratas Las neuronas de hipocretina pueden facilitar la generacin del ritmo theta

durante episodios de conductas voluntarias a travs de la activacin de neuronas gabargicas en el septum medial

Hara et al 47 2001 Ratones La ablacin gentica de las neuronas que contienen orexina se asoci a un fenotipo sorprendentemente similar a la narcolepsia humana

Hartwig et al35 2001 Humanos Deficiencia de la hipocretina-1 en un caso de narcolepsia familiarNishino et al37 2001 Perros Disminucin significativa de la histamina en la corteza y el tlamo en perros

narcolpticos con una mutacin en el receptor Hcrt-2. Los contenidos de dopamina y noradrenalina se encontraron elevados

Pedrazzoli al26 2001 Ratones 96 h de privacin de sueo REM no produjeron ningn cambio en las concentraciones de hipocretina-1 y 2. Estas concentraciones tampoco se vieron alteradas 24 h despus de la recuperacin del sueo

Siegel et al27 2001 Perros La privacin del sueo produjo un aumento de ms del 75% de los valores de hipocretina-1 en el LCR de perros normales y narcolpticos. Este aumento se correlacionaba con la cantidad de actividad motora desarrollada durante el procedimiento de privacin

Strecker et al48 2001 Ratas Los valores de hipocretina-1 en el hipotlamo lateral medidos en distintos momentos durante el sueo, vigilia y vigilia forzada varan en funcin de la hora del da, no del estado de sueo-vigilia del animal

Thakkar y Strecker49 2001 Ratas La microdilisis de oligonucletidos antisentido contra el receptor Hcrt-2 en el ncleo subceruleus produjo catapleja y un aumento del sueo REM. La microinyeccin de hipocretina-1 en el cerebro basal anterior provoc un aumento dosis-dependiente del perodo de vigilia y una disminucin de la cantidad de sueo de ondas lentas

Torterolo et al29 2001 Gatos El mayor nmero de neuronas con hipocretina que expresan c-fos se produce durante la vigilia con actividad locomotora; un bajo nmero de estas neuronas expresan c-fos durante la vigilia tranquila y la vigilia activa sin actividad motora, y ninguna durante el sueo tranquilo

Xi et al20 2001 Gatos La administracin de hipocretina-1 en el ncleo tegmental laterodorsal produjo un incremento significativo del tiempo de vigilia y una reduccin de la frecuencia de episodios de sueo activo (sin afectar a su duracin)

Yoshida et al50 2002 Ratas La privacin de sueo incrementa la liberacin de hipocretina-1 utilizando microdilisis in vivo

SWS: sueo de ondas lentas; LC: locus ceruleus.



be la mayor inervacin de estos axones es el LC, ncleoclave en la modulacin de los estados de atencin. Laadministracin de hipocretina-1 en esta estructura au-menta la tasa de disparo de las neuronas noradrenrgi-cas, incrementando el arousal y la actividadlocomotora15. De modo consistente se ha observado,adems, un aumento de la activacin y una disminucindel sueo REM, en concordancia con la elevada tasa dedisparo de las neuronas del LC16-18. Asimismo, la ad-ministracin de hipocretina en otras estructuras inerva-das por este sistema y relacionadas con el ciclo sueo-vigilia, como el rea preptica lateral y los ncleos late-rodorsal y pednculo pontino del tegmento, produceeste mismo patrn de aumento de la vigilia y disminu-cin del sueo REM19-21. Parece ser que los efectos dela hipocretina-1 sobre el ciclo sueo-vigilia son mspotentes que los de la hipocretina-2, y que los efectosson tambin mayores en estructuras del cerebroanterior22.

En conjunto, pues, los estudios farmacolgicos (tabla 1) ponen de manifiesto un potente efecto estimu-lador de la vigilia, as como una reduccin del sueoREM, tras la administracin de hipocretina-1, ya seacentral o local en estructuras enceflicas especficas.

Recientemente se ha planteado que los efectos activa-dores de la hipocretina estn relacionados con la activa-cin del ncleo tuberomamilar, intensamente inervadopor los axones de las clulas que contienen este neuro-pptido23. Por otro lado, la administracin de dosis altasde hipocretina incrementa la actividad locomotora y lasconductas de grooming, observndose tambin estereo-tipias, que son suprimidas cuando se administran anta-gonistas dopaminrgicos24.

Respecto a los estudios realizados con privacin desueo, parece que los valores de hipocretina o la expre-sin de ARNm de hipocretina/orexina no resultan afecta-dos por la privacin de sueo o tras su recuperacin25,26.A pesar de ello, Siegel et al27 han descrito en perros unaumento en los valores de hipocretina-1 en el lquido ce-falorraqudeo (LCR) tras la privacin de sueo; sin em-bargo, este efecto parece estar estrechamente relacionadocon la actividad motora previa. En este sentido, los tra-bajos que han analizado las variaciones circadianas delos valores de hipocretina han encontrado que estos valo-res en LCR parecen ser mayores durante los perodos deoscuridad (actividad) en roedores, y ms bajos durantelos perodos de luz (descanso)28. Se ha comunicado quelas clulas que contienen hipocretina expresan c-fos du-rante el perodo de vigilia, pero esta expresin se produ-ce slo durante la activacin locomotora, y no en pero-dos de vigilia tranquila o vigilia activa sin locomocin,por lo que se ha postulado que estas neuronas podran es-tar implicadas en las conductas locomotoras y de explo-racin29.

IMPLICACIN DEL SISTEMA DE LA HIPOCRETINA/OREXINA EN LA NARCOLEPSIA

La narcolepsia es un sndrome caracterizado por 4sntomas que representan la ttrada narcolptica: som-nolencia diurna acompaada de ataques repentinos desueo, catapleja, parlisis del sueo y alucinacioneshipnaggicas30.

Lin et al31 comunicaron en 1999 la existencia de unamutacin en el receptor Hcrt-2 en perros con narcolep-sia (modelo canino). Dicho hallazgo fue reforzado por elhecho de que ratones con una delecin del gen de la hi-pocretina/orexina exhiben tambin sntomas de narco-lepsia32. Curiosamente, los animales con una delecindel gen para el receptor Hcrt-2 se ven menos afectadosque los animales con una delecin del gen para el ligan-do hipocretina/orexina33. Adems, los animales que ca-recen del gen que codifica el receptor Hcrt-1 presentanligeras alteraciones del sueo34, por lo que este receptorpodra desempear un papel regulador del sueo en ra-tones4.

Sin embargo, en contraste con lo observado en mode-los animales de narcolepsia, la mayora de los casos denarcolepsia humana no son familiares, existe una bajaconcordancia entre gemelos monocigticos y no han si-do relacionados hasta el momento con mutaciones delsistema de la hipocretina/orexina. A pesar de ello, sehan publicado recientemente algunas investigacionesque involucran tambin este sistema en la narcolepsiahumana. As, Hartwig et al35 han comunicado una defi-ciencia de los valores de hipocretina-1 en el lquido ce-falorraqudeo (LCR) de un sujeto diagnosticado con nar-colepsia perteneciente a una familia con numerososmiembros afectados. Resultados similares han sido tam-bin descritos por Nishino et al36,37, quienes hallaronuna disminucin significativa de los valores de este pp-tido en 32 de los 38 pacientes con narcolepsia examina-dos. No obstante, otros autores no han encontrado valo-res anormales de hipocretina en el LCR de pacientesnarcolpticos sin catapleja38.

La implicacin del sistema de la hipocretina/orexina enla narcolepsia humana se ha visto reforzada por el hallaz-go de que los pacientes narcolpticos pueden presentaruna prdida de neuronas que contienen hipocretina39,40.Thannical et al40 han observado un 85-95% de reduccinen el nmero de neuronas con hipocretina en el tejido ce-rebral de pacientes narcolpticos. La prdida de estas neu-ronas parece ser selectiva, puesto que el proceso no afectaa las neuronas que contienen MCH, cuyas clulas se en-cuentran normalmente entremezcladas con las neuronasque contienen hipocretina. En conjunto, la evidencia dis-ponible sugiere que, en humanos, la narcolepsia estara

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ms ligada a valores reducidos de este pptido, posible-mente debido a un proceso degenerativo de estas clulas,que a una disfuncin del receptor Hcrt-2.

Puesto que parece existir una prdida de las clulas dehipocretina en la narcolepsia, podra ser razonable intentartratar esta enfermedad mediante la administracin de di-cha sustancia ya que, a diferencia de la mayora de lospptidos, puede atravesar la barrera hematoenceflica pordifusin41. En este sentido, se ha encontrado que la admi-nistracin intravenosa de hipocretina en perros narcolpti-cos produjo un inmediato incremento en el nivel de activi-dad, con una reduccin de la catapleja42. Por otro lado, laadministracin de modafinil, frmaco utilizado para el tra-tamiento de la narcolepsia43, produce una activacin delas neuronas que contienen hipocretina32.

BIBLIOGRAFA1. De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao XB, Foye PE, Daniel-

son PE, et al. The hypocretins: hypothalamus-specific pepti-des with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA1998;95:322-7.

2. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM,Tanaka H, et al. Orexins and orexin receptors: a family of hy-pothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptorsthat regulate feeding behavior. Cell 1998;92:573-85.

3. Kilduff TS, Peyron Ch. The hypocretin/orexin ligand-receptorsystem: implications for sleep and sleep disorders. TrendsNeurosci 2000;23:359-65.

4. Mignot E. A commentary on the neurobiology of the hypocre-tin/orexin system. Neuropsychopharmacology 2001;25:S5-S13.

5. Shibahara M, Sakurai T, Nambu T, Takenouchi T, Iwaasa H,Egashira S, et al. Structure, tissue distribution, and pharmaco-logical characterization of Xenopus orexins. Peptides1999;20:1169-76.

6. Trivedi P, Yu H, MacNeil DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM.Distribution of orexin receptor mRNA in the rat brain. FEBSLett 1998;438:71-5.

7. Marcus JN, Aschkenasi CL, Lee CE, Chemelli RM, SaperCB, Yanagisawa M, et al. Differential expression of orexinreceptors 1 and 2 in the rat brain. J Comp Neurol2001;435:6-25.

8. Sutcliffe JG, De Lecea L. The hypocretins: excitatory neuro-modulatory peptides for multiple homeostatic systems, inclu-ding sleep and feeding. J Neurosci Res 2000;62:161-8.

9. Hungs M, Mignot E. Hypocretin/orexin, sleep and narcolepsy.Bioessays 2001;23:397-408.

10. Van den Pol AN, Gao XB, Obrietan K, Kilduff TS. Presynap-tic and postsynaptic actions and modulation of neuroendocri-ne neurons by a new hypothalamic peptide, hypocretin/orexin.J Neurosci 1998;18:7962-71.

11. Greco MA, Shiromani PJ. Hypocretin receptor protein andmRNA expression in the dorsolateral pons of rats. Mol BrainRes 2001;88:176-82.

12. Navarro JF. Estructuras troncoenceflicas y sueo paradjico.Vigilia/Sueo 1993;4:22-5.

13. Garzn M, De Andrs I. Mecanismos neurales generadores delas distintas fases del ciclo vigilia-sueo. Vigilia/Sueo 1997;9:95-106.

14. Manquillo A, Garzn M, De Andrs I. Bases anatomo-fisiol-gicas del sueo paradjico y de sus distintas manifestacionespoligrficas. Vigilia/Sueo 1998;10(Supl):S5-S13.

15. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, Evans ML, Wattam TA, Hol-mes S, et al. Orexin A activates locus ceruleus cell firing and

increases arousal in the rat. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:10911-6.

16. Piper DC, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. The novel brainneuropeptide, orexin-A, modulates the sleep-wake cycle ofrats. Eur J Neurosci 2000;12:726-30.

17. Bourgin P, Huitran RA, Spier AD, Fabre V, Morte B, CriadoJR, et al. Hypocretin-1 modulates rapid eye movement sleepthrough activation of locus coeruleus neurons. J Neurosci2000;20:7760-5.

18. De Lecea L, Fabre V. Activation of hypocretina neuronos andsleep. Act Fisiol 2001;7:30.

19. Methippara MM, Alam MN, Szymusiak R, McGinty D. Ef-fects of lateral preoptic area application of orexin-A on sleep-wakefulness. Neuroreport 2000;13:3423-6.

20. Xi MC, Morales FR, Chase MH. Effects on sleep and wake-fulness on the injection of hypocretin-1 (orexin-A) into the la-terodorsal tegmental nucleus of the cat. Brain Res 2001;901:259-64.

21. Yamuy J, Xi M, Fung SJ, Torterolo P, Zhang J, Rojas MJ, etal. Effects of hipocretin (orexin) in pontine nuclei involved inactive sleep. Act Fisiol 2001;7:57.

22. Espaa RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. Wake-pro-moting and sleep-suppressing actions of hypocretin (orexin):basal forebrain sites of action. Neurosci 2001;106:699-715.

23. Huang Z, Qu W, Li W, Mochizuki T, Eguchi N, Watanabe T,et al. Arousal effect of orexin A depends on the activation ofhistaminergic neurotransmission via H1 receptors. Act Fisiol2001;7:177.

24. Nakamura T, Uramura K, Nambu T, Yada T, Godo K, Yana-gisawa M, et al. Orexin-induced hyperlocomotion and stere-otypy are mediated by the dopaminergic system. Brain Res2000;873:181-7.

25. Terao A, Peyron C, Ding J, Wurts SW, Edgar DM, Heller HC,et al. Prepro-hypocretin (prepro-orexin) expression is unaffec-ted by short-term sleep deprivation in rats and mice. Sleep2000;30:867-74.

26. Pedrazzoli M, Lin L, DAlmeida V, Hipolide D, Mignot E.Hipocretin levels in mice brain after paradoxical sleep depri-vation. Act Fisiol 2001;7:300.

27. Siegel JM, Wu MF, John J, Maidment N. Hipocretin (Orexin)and motor activity. Act Fisiol 2001;7:31.

28. Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, Matsumara H, Yoneda H,Mignot E, et al. Diurnal variation of CFS and extracellular hy-pocretin/orexin levels in rats in relation to sleep/wake cycleand response to food deprivation. Act Fisiol 2001;7:200.

29. Torterolo P, Yamuy J, Sampogna S, Morales FR, Chase M.Fos immunoreactivity in hypocretinergic neurons of the catduring active wakefulness, quiet wakefulness and quiet sleep.Act Fisiol 2001;7:198.

30. Navarro JF, Espert R. Sndrome narcolptico. Psicol Conduc1994;2:283-95.

31. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, et al.The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a muta-tion in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell1999;98:409-12.

32. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, ScammellT, Lee C, et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecu-lar genetics of sleep regulation. Cell 1999;98:437-51.

33. Tokita S, Chemelli RM, Sinton CM, Yanagisawa M. Behavio-ral characterization of orexin-2 receptor knockout mice. Sleep2001;24(Suppl):A21.

34. Kinasuki YV, Chemelli RM, Sinton CM, Williams SC, Ri-chardson JA, Hammer RE, et al. The role of orexin receptortype-1 (OX1R) in the regulation of sleep. Sleep 2000;23(Suppl 2):A91.

35. Hartwig G, Harsh J, Ripley B, Nishino S, Mignot E. Low ce-rebrospinal fluid hypocretin levels found in familial narco-lepsy. Sleep Med 2001;2:451-3.

36. Nishino S, Riehl J, Hong J, Kwan M, Reid M, Mignot E. Is nar-colepsy a REM sleep disorder? Analysis of sleep abnormalitiesin narcoleptic Dobermans. Neurosci Res 2000;38:437-46.

86 Psiq Biol 2002;9(2):83-87



37. Nishino S, Fujiki N, Ripley B, Sakurai E, Kato M, WatanabeT, et al. Decreased brain histamine content in hypocretin/ore-xin receptor-2 mutated narcoleptic dogs. Neurosci Lett2001;313:125-8.

38. Bassetti CL, Gugger M, Mathis J, Sturzenegger C, RadanovB, Ripley B, et al. Cerebrospinal fluid levels of hypocretin(orexin) in hypersomnolent patients without cataplexy. ActFisiol 2001;7:205.

39. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Char-nay Y, et al. A mutation in a case of early onset narcolepsyand a generalized absence of hypocretin peptides in humannarcoleptic brains. Nat Med 2000;6:991-7.

40. Thannical TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulya-ni S, Aldrich M, et al. Reduced number of hypocretin neuronsin human narcolepsy. Neuron 2000;27:459-74.

41. Kastin AJ, Akerstrom V. Orexin A but not orexin B rapidlyenters brain from blood by simple diffusion. J Pharmacol ExpTher 1999;289:219-23.

42. John J, Wu MF, Siegel JM. Systemic administration of hypo-cretin-1 reduces cataplexy and normalizes sleep and wakingdurations in narcoleptic dogs. Sleep Res Online 2000;3:23-8.

43. Navarro JF. Tratamiento farmacolgico del sndrome de nar-colepsia-catapleja. Vigilia/Sueo 1998;10:102-11.

44. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, ChemelliRM, Yanagisawa M, et al. Fos expression in orexin neuronsvaries with behavioral state. J Neurosci 2001;21:1656-62.

45. Fujiki N, Yoshida Y, Ripley B, Mignot E, Nishino S. Effectsof systemic and central administration of hypocretin-1 in nar-coleptic (hcrtr2 mutated) and control dogs. Sleep 2001;24(Suppl):A96-A7.

46. Gerashchenko D, Salin-Pascual R, Shiromani PJ. Effects ofhypocretin-saporin injections into the medial septum on sleepand hippocampal theta. Brain Res 2001;901:106-15.

47. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM,Sinton CM, et al. Genetic ablation of orexin neurons in miceresults in narcolepsy, hypophagia, and obesity. Neuron 2001;30:345-54.

48. Strecker RE, Dauphin LJ, Wilkemeyer M, Ramesh V, SintonCM, McCarley RW, et al. Diurnal variation in orexin-A levelsin the lateral hypothalamus (LH) of rat. Act Fisiol 2001;7:194.

49. Thakkar MM, Strecker RE. Orexin: activity regulators. ActFisiol 2001;7:32.

50. Yoshida Y, Fujuki N, Nakajima T, Ripley B, Matsummara H,Yonega H, et al. Fluctuation of extracellular hypocretin-1 le-vels in the rat in relation of the light dark cycle and sleep/wa-ke activities. [En prensa]. Eur J Neurosci, 2002.

Psiq Biol 2002;9(2):83-87 87


sist hipocret-orexin e reg sono

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