PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN MERUPAKAN SUATU PRINSIP MELALUI DISTRIBUSI OBAT

PADA ORGANISME YANG DIARAHKAN PADA SUATU CARA DIMANA FRAKSI MAYOR BERINTER-

AKSI HANYA SEMATA-MATA DENGAN JARINGAN TARGET ATAU SASARAN DI TINGKAT SELULER

ATAU SUBSELULER.

SECARA TEORITIS, SISTEM PENGHANTRAN OBAT YANG SELEKTIF ATAU PADA SASARAN DAPAT

MEMPERBAIKI HASIL KEMOTERAPI MELALUI SATU ATAU LEBIH PROSES BERIKUT :

1. MELALUI FRAKSI MAKSIMUM DARI MOLEKUL OBAT YANG DIHANTARKAN UNTUK

HANYA BEREAKSI DENGAN SEL (MISALNYA KANKER) TANPA MEMBERIKAN EFEK

SAMPING PADA SEL NORMAL

2. MELALUI DISTRIBUSI MENDAHULUI, DARI OBAT KE SEL SASARAN

I. a. PENGHANTARAN ORDER PERTAMA IV. a. PENGHANTARAN LANGSUNG KE TEMPAT

b. PENGHANTARAN ORDER KEDUA b. PENGHANTARAN MENJAUHI TEMPAT

c. PENGHANTARAN ORDER KETIGA

II. a. PENGHANTARAN ORGAN V. a. PENGHANTARAN BIOKIMIA

b. PENGHANTARAN SELULAR b. PENGHANTARAN BIOMEKANIK

c. PENGHANTARAN SUBSELULAR c. PENGHANTARAN BIOFISIK

d. PENGHANTARAN BIOADESIF

III. a. PENGHANTARAN PASIF VI. a. TERGANTUNG PEMBAWA

b. PENGHANTARAN AKTIF b. TIDAK TERGANTUNG PEMBAWA

c. PENGHANTARAN FISIKOKIMIA

DARI TABEL MENGHADIRKAN BERBAGAI KALSIFIKASI PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN

TINGKAT PERTAMA MANGACU KEPADA LOKALISASI OBAT PADA DASAR KAPILER DARI TEMPAT

TARGET-ORGAN ATAU JARINGAN.

BAGIAN YANG SELEKTIF DARI OBAT MENUJU SASARAN (MISALNYA TUMOR) MELAWAN SEL NOR-

MAL DENGAN TARGET UTAMA MEMENUHI SYARAT KEJADIAN ATAU GEJALA UNTUK PENGHAN-

TARAN TINGKAT KEDUA DAN TRANSPORT INTRASELULAR DARI OBAT-OBAT MELALUI CARA

PENGGABUNGAN SEL, ENDOSITOSIS, ATAU PINOSITOSIS, MENCAPAI PENGHANTARAN OBAT TING-

KAT KETIGA. HAL INI MENYEBABKAN PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN TINGKAT KETIGA PA-

LING SULIT UNTUK MENYELESAIKAN DAN JUGA MEMBUTUHKAN SUATU CARA YANG MENAN-

TANG PADA PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN TINGKAT PERTAMA DAN KEDUA.

PENGHANTARAN TINGKAT PERTAMA DITENTUKAN SECARA UMUM MELALUI BENTUK DAN UKUR-

AN DENGAN SIFAT BAHAN YANG SAMA BAIK DARI PEMBAWA DAN MELALUI RUTE PEMBERIAN-NYA,

SEDANGKAN PENGHANTARAN TINGKAT KEDUA DAN KETIGA TERGANTUNG KEPADA INTER-AKSI

PALING KHUSUS ANTARA PEMBAWA, OBAT DAN SEL TARGET.

KLASIFIKASI KEDUA, DENGAN KATEGORI PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN SEBAGAI PROSES

ORGAN, SELULAR DAN SUBSELULAR, YANG ANALOG DENGAN PROSES TINGKAT PERTAMA, KEDUA

DAN KETIGA.

BERDASARKAN KLASIFIKASI KETIGA, PENGHANTARAN OBAT PASIF MENGACU PADA SIFAT DEPO-

SISI IN VIVO DARI PEMBAWA OBAT DI DALAM TUBUH. INI DAPAT DISELESAIKAN MELALUI PENGA-

WASAN UKURAN OBAT, PEMBAWA DAN RUTE PEMBERIANNYA.

PENGHANTARAN OBAT AKTIF MEMBUTUHKAN PANDUAN OBAT ATAU PEMBAWA OBAT KE SEL

SPESIFIK DALAM SUATU CARA YANG BERBEDA DARI DISPOSISI NORMALNYA PADA ORGANISME.

PEMBAWA ATAU TEKNIK YANG DITANDAI UNTUK PENGHANTARAN AKTIF MESTI MEMPUNYAI SI-

FAT YANG MEMINIMAL PENGHILANGAN OBAT DARI SEL NORMAL TUBUH, TERUTAMA FAGOSIT

DARI SISTEM RETIKULOENDOPLASMIK.

SUATU CONTOH YANG BAIK DARI PENGHANTARAN OBAT AKTIF ADALAH KONJUGASI OBAT-OBAT

DENGAN ANTIBODI KHUSUS KE ANTIGEN SEL TARGET ATAU MEMBAWANYA MELALUI PEMBAWA

OBAT YANG RESPONSIF SECARA MAGNETIK.

PADA KLASIFIKASI KE EMPAT, PENDEKATAN YANG MELIBATKAN PENGHANTARAN OBAT PASIF,

AKTIF ATAU DASAR FISIKA-KIMIA, DAPAT DIKELOMPOKKAN KE DALAM TEMPAT PENGHANTAR-AN

OBAT LANGSUNG KE SASARAN. BAGAIMANAPUN, PADA WAKTU PENGGUNAAN DARI HAL YANG

KHUSUS MUNGKIN TIDAK MEMERLUKAN PENGHANTARAN OBAT YANG DIPILIH KE SEL TARGET,

AKAN TETAPI HAL INI MUNGKIN MENGURANGI PENGHANTARAN OBAT KE SEL NORMAL YANG PA-

LING MUDAH DISERANG.

TEKNIK PENGHANTARAN OBAT YANG MENGHINDARI TEMPAT INI DIPERTIMBANGKAN. APLIKASI

LIPOSOM UNTUK MENGURANGI KARDIOTOKSISITAS DARI DOKSORUBISIN MERUPAKAN CONTOH

YANG BAIK DARI JENIS PENGHANTARAN INI.

BEBERAPA CARA LAIN MENGKLASIFIKASIKAN PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN BERDASAR-

KAN TRANSPORT PEMBAWA MELEWATI JARINGAN TARGET PEMBULUH DARAH KECIL. OLEH KA-

RENA ITU, BERDASARKAN KLASIFIKASI KELIMA, PENGHANTARAN BIOKIMIA MENGACU KEPADA

TRANSPORT EKSTRAVASKULER MELALUI INTERAKSI SPESIFIK ANTARA LIGAN SEL TARGET DAN

PEMBAWA OBAT.

PENGHANTARAN KE SASARAN SECARA BIOKIMIA MENGACU KEPADA PENGHANTARAN OBAT

EKSTRAVASKULAR MELALUI PEMBUKAAN DAERAH SEMENTARA DARI PERSIMPANGAN ENDOTHE

LIAL SEBAGAI HASIL DARI KETIDAKSEIMBANGAN OSMOTIK ATAU EMBOLISASI AKIBAT ANOKSIA.

PENGHANTARAN BIOFISIK MENGACU KEPADA TARIKAN MAGNETIK DARI PEMBAWA OBAT YANG

RESPONSIF MELALUI ENDOTHELIUM ATAU MENGGUNAKAN PEMBAWA YANG SENSITIF TERHADAP

SUHU DENGAN HIPERTEMIA DAERAH YANG COCOK.

PENGHANTARAN BIOADHESIF KOMBINASI DENGAN BIOKIMIA DAN BIOFISIK MEMPENGARUHI SU-

ATU PROSES, MISALNYA DALAM PENGIKATAN SPESIFIK DARI PEMBAWA OBAT PADA ENDOTHELI-

UM YANG DIAKIBATKAN OLEH KERUSAKAN SEMENTARA PADA BARRIER PEMBULUH DARAH KE-

CIL, YANG PADA AKHIRNYA TERCAPAI PERPINDAHAN EKSTRAVASKULAR DARI PEMBAWA OBAT.

PADA TEMPAT PENGHANTARAN OBAT DALAM JARINGAN TARGET PROSESNYA DAPAT DITETAP-KAN

SEBAGAI PEMBAWA DEPENDENT ATAU PEMBAWA NON DEPENDENT.

AWALNYA, PEMBAWA OBAT DIBAWA KE SEL TARGET DAN TERJADI PELEPASAN OBAT SECARA

INTRASELULAR, AKHIRNYA OBAT LEPAS DARI PEMBAWA, YANG TERJADI SECARA EKSTRAVAS-

KULAR. KARENA ITU AKSI OBAT DI DALAM SEL TARGET TIDAK DIPENGARUHI OLEH PEMBAWA.

BENTUK LAIN DARI PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN MENGACU PADA SIFAT DEPOSISI IN VIVO

DARI PEMBAWA OBAT DI DALAM TUBUH ATAU PENGGOLONGAN PENGHANTARAN OBAT PADA

PROSES ORGAN, SELULAR DAN SUBSELULAR.

JADI PENDEKATAN YANG MELIBATKAN PENGHANTARAN OBAT PASIF, AKTIF ATAU DASAR FISIKA-

KIMIA DAPAT DIKELOMPOKKAN KE DALAM PENGHANTARAN OBAT LANGSUNG KE TEMPATNYA.

PENYAKIT KANKER SERING DIJUMPAI SEBAGAI PENYAKIT TERLOKALISASI. PEMBEDAHAN ATAU

PENGOBATAN RADIASI TIDAK SELALU MEMUNGKINKAN ATAU MEMBERIKAN ARTI. PENGHAN-

TARAN OBAT LANGSUNG KE SASARAN MERUPAKAN SALAH SATU CARA PENGOBATAN ANTITU-MOR

SETEMPAT ATAU LOKAL.

PENGHANTARAN OBAT TERKONTROL SECARA MAGNET MERUPAKAN SATU DARI BERBAGAI KE-

MUNGKINAN PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN.

TEKNOLOGI INI DIDASARKAN ATAS PENGIKATAN OBAT ANTIKANKER YANG TELAH TERBUKTI

(ESTABLISH) DENGAN FERROFLUIDS, DIMANA OBAT TERKONSENTRASI PADA DAERAH YANG DIO-

BATI (TEMPAT TUMOR) MELALUI MEDAN MAGNIT. KEMUDIAN, OBAT DIKELUARKAN DARI FERRO-

FLUIDS DAN MEMBERIKAN AKSI YANG DIINGINKAN.

APLIKASI MUTAKHIR DARI FERROFLUIDS (CAIRAN MAGNET) YANG MENGALAMI KONJUNGSI DE-

NGAN MEDAN MAGNIT, DAN INI MERUPAKAN KEMAJUAN TERAKHIR DALAM APLIKASI MEDIK,

TERUTAMA PADA PENGOBATAN ANTIKANKER.

SISTEM PENGHANTARAN OBAT YANG DIUJI RUTE PEMBERIAN

MEDIA CAIR BLEOMISIN INTRATUMORAL

FAKTOR NEKROSIS TUMOR INTRATUMORAL

VINBLASTIN SULFAT INTRATUMORAL

EMULSI W/O/W BLEOMISIN INTRATUMORAL

EMULSI O/W MITOMISIN INTRATUMORAL

EMULSI S/O BLEOMISIN INTRATUMORAL

LIPOSOM BLEOMISIN INTRATUMORAL

ANALOG CISPLATIN INTRAVENA

DAUNORUBISIN INTRAARTERI

DOKSORUBISIN INTRAVENA

MIKROSFER STARCH CARMUSTIN INTRAARTERI

FLUROURASIL INTRAARTERI

MITOMISIN INTRAARTERI

DOKSORUBISIN INTRAARTERI

MIKROKAPSUL ETILSE CISPLATIN INTRAARTERI

LULOSA MITOMISIN INTRAARTERI

MIKROSFER ALBUMIN CISPLATIN INTRAARTERI

DOKSORUBISIN INTRAARTERI

MITOMISIN INTRAARTERI

POLI(la) MIKROSFER AKLARUBISIN INTRAARTERI

POLI(MTKL) NANOPARTIKEL DOKSORUBISIN INTRAVENA

ANTIBODI VINDESIN INTRAVENA

Kemajuan dalam biologi sel dan molekuler membantu

dalam pengertian lebih jauh tentang fisiologi normal maupun

patologis. Telah diyakini bahwa suatu pengetahuan baru akan

menghasilkan definisi yang lebih jelas tentang tingkatan penyakit

dan manajemennya melalui intervensi biokimia. Pengontrolan

ekspresi gen yang lebih baik dalam eukariota dan prokariota

mengarah kepada produksi mediator peptidergik homolog dan

heterolog sangat spesifik dan kompleks.

Kemampuan Biologis Bagi Penghantaran

Obat Tempat Spesifik

Jelas bahwa obat yang digunakan saat ini tergantung pada dua

proses untuk menjamin efisiensi dan keamanan, yaitu pertama,

bahwa setelah pencapaian tempat aksi secara pasif, obat mampu

untuk berinteraksi secara spesifik dengan reseptor

farmakologisnya dan kedua, bahwa kapasitas tubuh untuk

mendetoksifikasi dan mengeliminasi obat yang tidak diinginkan,

sehingga efek yang tidak diinginkan tidak akan timbul.

Sebagai contoh adalah masalah zat sitotoksik atau kortikosteroid

untuk antiinflamasi.

Juga penggunaan mediator peptidergis yang menyerupai parakrin

dan endokrin, bila diberikan sebagai obat dengan pembagian dosis

tradisional, dapat dikatakan tidak efisien, sering disebabkan

disposisi dan penempatannya yang meluas, inaktifasi yang cepat

(katabolis dan ektraksi hati), ekstravasasi yang bervariasi dan

tidak efisien, dan memiliki toksisitas yang sangat tinggi karena

level sirkulasi yang tinggi dibutuhkan untuk mencapai tempat

kerjanya.

Agar penghantaran obat tempat spesifik terjadi, sistim terapi mesti

dirancang sedemikian rupa sehingga sediaan yang memiliki fungsi

pencapaian tempat dan penahanan, bahwa masalah waktu

pelepasan bisa menjadi penting untuk penggunaan obat yang

mendatangkan hasil. Pendekatan kepada penghantaran tempat

spesifik termasuk sintesa de novo bangun (menggunakan

pendekatan sintesis dan bioengineering) dan/atau penggunaan

sistim pembawa.

Pensasaran obat adalah istilah kerjanya, meskipun ini hanya

dalam tahun terakhir bahwa kesempatan biologis yang ada untuk

penghantaran tempat spesifik telah dielusidasi.

Hal ini telah diikuti dari pengertian kesempatan dan hambatan

anatomis dan patofisiologis dan dari pertimbangan sifat alami

interaksi obat dengan penyakit termasuk, sebagai contoh, dengan

mediator peptidik, respon sel sasaran, hubungan dosis-respon yang

unik, dan pengaruh efek waktu pada ini, lokalisasi intravaskuler ke

ekstravaskuler yang dibutuhkan, efek samping yang berpotensi

dan penggunaan klinis sistem terapi yang dikembangkan.

Dua tipe sistim dapat dikatakan sebagai pembawa obat yaitu

partikulat dan (bio)(makro) molekul yang mudah larut. Kegunaan

partikel koloidal dan non koloidal sebagai penghantaran obat

tempat spesifik (POTS) akan dijelaskan berkenaan dengan

kemampuan biologis yang terjadi.

Pembawa partikulat berukuran 20 nm – 200 μm telah disarankan

karena, (a) dugaan obat ini dapat dilepas secara terkontrol dan

perlahan, dan (b) jalur biologis yang unik yang mana dapat

dimiliki oleh material.

Referensi akan berpusat sekitar gambaran dari penggunaan,

penahanan dan waktu. Partikel dapat berupa monolitik atau

kapsular dan termasuk suatu bangun sebagai nanopartikel lipid

dan protein liposom dan sebagainya

Bagaimanapun masih dipertentangkan bahwa pengetahuan saat ini

menyatakan bahwa ketidakmampuannya meninggalkan sirkulasi

umum pembawa partikulat hanya memiliki kegunaan yang terbatas

kepada sasaran biokimia atau selular diantara vaskulatura, untuk

memisahkan bahagian anatomi atau kepada sasaran ekstravaskular

pada daerah yang sangat spesifik, atau dimana kondisi patologis

mengizinkannya.

Tabel 1 memberikan sifat-sifat yang kelihatan dibutuhkan untuk

pembawa tempat spesifik.

Tabel 1. Karakteristik ideal sistem POTS

Faktor-faktor biologis : -Pembawa vaskular kepada tempat aksi -Penempatan pada tempat (secara aktif dan pasif) -Saluran epi-dan/endotelial -Distribusi obat terbatas kepada tempat sasaran

-Perlindungan obat dan host satu sama lainnya

-Pelepasan terkontrol oleh proses-proses biologis

-Pelepasan yang berhubungan dengan kepekaan target

Faktor-faktor yang berhubungan dengan obat : -Modalitas terkontrol dan frekwensi lepas

-Tidak ada pelepasan yang prematur selama transit -Kadar yang cukup dari obat yang dibawa

Faktor-faktor yang berhubungan dengan pembawa

-Kompetibel secara biologis

-Dapat didegradasi/ekskresi -Tidak ada modulasi pembawa dari penyakit -Menyenangkan dan murah untuk dibuat dan diformulasi -Sistem stabil secara kimia dan fisika dalam bentuk sediaannya

Pertimbangan Anatomis Dan Fisiologis

Dua bentuk kontak partikel ditentukan terutama oleh lokalisasi

biologisnya yaitu ukuran dan karakter permukaan.

POTS dengan partikel tergantung kepada kombinasi

peristiwa/halangan/kemampuan anatomis dan pato-fisiologis,

termasuk bahagian yang dapat dicapai secara anatomis, dan proses

selular normal dan disfungsi dari kedua tipe aktif dan pasif.

Kesempatan biologis ini akan dievaluasi selanjutnya, dengan

memberikan contoh beberapa kemungkinan potensi terapeutik

yang dapat timbul.

Ciri Bagian Anatomi Beberapa bagian anatomi berada, dimana pengenalan langsung

partikulat menyebabkan penahanan yang disebabkan oleh fisika

ruang. Kesempatan ini terjadi untuk pengobatan penyakit yang

membutuhkan dosis yang tepat dan lepas diperlambat pada

tempatnya.

Bahagian tersebut seperti mata, persendian, vagina, anus dan alat

pernafasan.

Penting sekali, meskipun partikel kecil kurang dari 5 µm dapat

diambil oleh jaringan histiosit fagositis, yang dapat menyebabkan

penahanan pada tempat pemberian ini.

Dengan injeksi intra artikular pada pengobatan kanker dan

inflamasi kronis partikel liposome dan monolitik telah dipelajari

memiliki agregat koloid sederhana dan atau radio koloid.

Kesinambungan zat seperti itu pada tempat ini sangat penting

dan Noble dan kawan-kawan telah menunjukkan hal ini

berhubungan dengan ukuran partikel, partikel yang lebih besar (7

– 15 µm) diameter akan tetap tertinggal untuk periode yang lebih

lama.

Tidak jelas bagaimana partikel tertinggal diantara persendian

meskipun beberapa golongan telah menyarankan bahwa ini

disebabkan oleh pengambilan oleh sel makrofagus tetap yang

berada diantara sinofium.

Penggunaan partikel untuk obat lepas terkontrol pada paru-paru

telah disarankan. Paten yang baru telah menunjukkan bahwa

system penghantran aerosol liposomal lepas diperlambat secara

teknis adalah memungkinkan.

Ukuran adalah sangat penting untuk retensi. Iritasi mata yang

terjadi dengan hampir semua butir-butiran dapat disingkirkan

dengan membuatnya hidrofilik, terikat dengan pengeluarannya

setelah pelepasan obat.

Penelitian terakhir telah menunjukkan bahwa sistim pembentukan

gel in situ dari nanopartikel dapat digunakan untuk memberikan

efek terapi yang diperpanjang pada mata dikombinasi dengan

mudahnya pemakaian dan toleransi yang baik.

Mata yang mengandung sel fagositosis tinggi mampu mengambil

material partikulat. Sebagai contoh telah dibuktikan bahwa

partikel lateks polisteirin diambil (diduga melalui fagositosis) oleh

endothelium kornea kelinci.

Salah satu penelitian yang paling ambisius adalah penelitian

Klipstein dan kawan-kawan yang menunjukkan bahwa imunisasi

oral biasa dicapai dengan membungkus enterotoksin yang tidak

tahan panas dan mikrosfer yang tergantung pH (albumin).

Mikrosfer disini berperan sebagai pelindung dari asam dan dari

ajuvan, memberikan peningkatan dari respon serum yang kuat

dan antitoksin mukosa. Penyakit gastrointestinal yang dapat

disarankan untuk pencapaian melalui rute ini termasuk karsinoma

kolon dan penyakit Crohn.

Saluran Epitelial Membran epitelial gastrointestinal terdiri dari sawar yang

bersambung secara anatomi dari sel yang mana dapat dilewati oleh

material dengan BM kecil melalui difusi sederhana dan berbagai

proses pembawa. Sebagai tambahan material BM rendah yang polar mampu untuk

berdifusi melalui sambungan sel epitelial yang sempit (rute

paraselular), dan makromolekul dapat diadsorbsi dari lumen oleh

proses vesikuler selular oleh pinositosis fasa cair atau endositosis

(reseptor yang diberi zat antara) yang dikhususkan.

NANOPARTIKEL

Nano partikel adalah partikel padat koloidal dengan rentang ukuran dari 10 nm

sampai 1000nm (1 μm). Terdiri dari bahan makromolekul pada mana bahan aktif

(obat atau bahan aktif secara biologi) terlarut, dijerat, atau di enkapsulasi,

dan/atau dimana BA di absorbsi (attached)

Dalam pengertian ini termasuk pula apa yang dikenal sebagai “nano

pellet”, “nano kapsul” dengan membentuk dinding cangkang seperti

“mikrosfer”, jika ukurannya kurang dari 1 μm.

Termasuk pula kisi polimer seperti “obat yang dijerat dalam skala

molekuler”

Definisi nanopartikel sering sangat sukar disepakati, apakah partikel ini berupa matrik kontinu atau dinding seperti cangkang, atau diadsorbsi pada partikel

Nanopartikel. (a) tipe monolitik (b) tipe kapsul

METODE PREPARASI

A. Polimerisasi emulsi

B. Polimerisasi pada/dalam fasa kontinu air

C. Polimerisasi emulsi pada/dalam fasa kontinu organic

D. Polimerisasi antarmuka

E. Deposisi pelarut

F. Evaporasi pelarut

G. Preparasi nano partikel poliakrilat dengan desolvasi dari larutan

organic polimer

H. Produksi nanopartikel albumin dalam emulsi minyak

I. Produksi nanopartikel gelatin dalam emulsi minyak

J. Nano partikel dihasilkan melalui desolvasi makro molekul

K. Nano partikel karbohidrat

A. Polimerisasi Emulsi.

Cara polimerisasi emulsi ini merupakan cara paling banyak digunakan

untuk menghasilkan nano partikel

Terminologi “polimerisasi emulsi” ini tidak selalu tepat/benar, karena

kadang-kadang proses berlangsung tanpa zat pengemulsi

Terminologi ini digunakan karena monomer di emulsifikasikan dalam

suatu non solven dengan bantuan pengemulsifikasi. Sesudah

polimerisasi akan diperoleh suspensi polimer halus

Awalnya diduga bahwa partikel polimer ini dihasilkan melalui

polimerisasi dari tetesan emulsi monomer. Belakangan diketahui

bahwa partikel polimer yang dihasilkan lebih

halus dari tetesan emulsi awal

Karena alasan tersebut, teori polimerisasi emulsi direvisi dari

polimerisasi lokasi menjadi pengemulsi misel

Misel ada bersama molekul pengemulsi tunggal, yang berada dalam

larutan dan dengan molekul pengemulsi yang diadsorbsi pada antar

muka emulsi/tetesan, hal ini menstabilkan tetesan emulsi.

Selanjutnya molekul monomer akan berdifusi dari tetesan emulsi

kedalam misel pengemulsi dan selanjutnya mensolubilisasi molekul

monomer dalam misel, dimana kemudian terjadi polimerisasi

membentuk latek polimer

Fitch dkk mengamati bahwa konsentrasi pengemulsi tidak

mempengaruhi kecepatan polimerisasi, dan pembentukan partikel

(diamati melalui alat pemencar Tyndall) adalah independen dari

kecepatan polimerisasi

Pembentukan partikel dalam pelarut spesifik, dalam kasus ini air,

selalu terjadi pada konsentrasi spesifik, yang merupakan hal

karakteristik untuk polimer.

Sebagai tambahan, jumlah misel pengemulsi yang ada tidak

mempengaruhi jumlah partikel terbentuk. Bahkan pada konsentrasi

monomer rendah, polimerisasi emulsi dapat berlangsung tanpa

keberadaan molekul pengemulsi

Fitch berkesimpulan bahwa : lokasi dari inisiasi polimerisasi berada

dalam fasa pelarut.

Inisiasi berlangsung dalam fasa ini apabila molekul monomer terlarut di

tumbuk (hit) oleh molekul pemula (stater) atau karena radiasi energi

tinggi. Polimerisasi dan pertumbuhan rantai tetap dijaga oleh molekul

monomer selanjutnya, yang berdifusi pada polimer yang sedang

tumbuh. Difusi molekul monomer pada partikel polimer yang sedang

tumbuh lebih cepat dari pada proses polimerisasi, hal ini menyediakan

monomer yang cukup pada lokasi sekitar (vicinity) dari lokasi polimer.

Tetesan monomer dan misel pengemulsi terutama berperilaku sebagai

reservoir untuk monomer, selanjutnya dan pada tahap selanjutnya

sebagai reservoir untuk molekul pengemulsi yang menstabilkan partikel

polimer sesudah pemisahan fasa dan mencegah terjadinya koagulasi

Jadi beberapa system dapat berpolimerisasi tanpa keberadaan zat

pengemulsi

Catatan :

1. Pada awalnya, selama polimerisasi emulsi, pertumbuhan molekul polimer

masih berada dalam keadaan terlarut pada fasa kontinu sekitar

2. Sesudah mencapai (sampai) bobot molekul tertentu molekul terbentuk

menjadi tidak larut, sehingga pemisahan fasa dan pembentukan partikel

(dapat dilihat melalui alat pencar Tyndall)

3. Sesudah pemisahan fasa, penambahan monomer dan molekul polimer,

termasuk mikro dan makromolekul, berdifusi kedalam partikel poloimer

yang sedang tumbuh, menjaga pertumbuhan partikel selanjutnya

1. Terminasi polimerisasi melalui reaksi dua radikal, dapat berlangsung

sebelum atau sesudah pembentukan partikel

2. Jadi, suatu partikel tunggal polimer terdiri dari sejumlah besar

makromolekul. BM nanopartikel berada diantara : 103 Da pada

nanopartikel poli (alkil siano akrilat) dan 4 x 105 Da pada nano partikel

poli (metil metakrilat)

Sebagai contoh : untuk ukuran partikel 100nm dan BJ sekitar 1,0 g/cm2

(BJ nyata nanopartikel antara 1,00 – 1,15 g/cm2), suatu partikel akan

terdiri dari sekitar 103 dan 5 x 10

5 makromolekul tunggal, tergantung

pada BM dan polimer akhir

a. Pertimbangan Umum

Bila diberikan kedalam vaskulatura, partikel dapat mencapai target selama sirkulasi atau saat meninggalkan vaskulatura dapat mencapai target lain. Bagaimanapun diskusi berikut akan menunjukkan kesempatan untuk yang terakhir adalah sangat terbatas. Ekstravasasi pada endotelia normal adalah mungkin melalui gap endothelial khusus atau proses vesikuler fasa cair dan bahan alam yang reseptornya dimediasi secara konstitutif atau non konstitutif.

PEMBERIAN PARENTERAL

Tabel 2 memberikan gambaran anatomi kapiler endotelia.

Terlihat bahwa kapiler dengan enditolia berlanjut dan membran

dasar yang tak terganggu adalah sangat tersebar dan meskipun

zat terlarut dengan BM yang rendah dan jumlah makromolekul

yang banyak mampu untuk melalui sawar (barrier) ini, umumnya

prtikel yang besar dari 40 nm tidak bisa.

Sebagai contoh , penyelidikan dengan electron mikroskop menunjukan

pori berukuran hingga 150 nm dalam sinusoid hati.

Tipe/Karakter Jaringan

Bersambung Otot rangka, polos dan jantung;

jaringan ikat, CNS, pankreas;

Sambungan kuat gonad, paru-paru

Vesikular trafficking

Membran dasar bersambung

Tak Bersambung

Berjendela Kelenjar eksokrin dan endokrin,

Jarak 20 – 80 nm saluran pencernaan, glomerulus-

Membran tipis 4 – 6 nm ginjal, kapiler peritubular,

Membran dasar bersambung plexus choroid

Sinusoidal

Jarak sekitar 150 nm Hati, empedu, sum-sum tulang

Membran dasar tidak

ada pada hati, terputus pada

empedu dan sum-sum tulang

Tabel 2. : Gambaran anatomi sawar (barrier) endotelia.

b. Target Intaravaskuler

1. Penyaringan kapiler

Partikel yang berukuran besar dari kapiler yang paling sempit akan

tersaring. Fenomena ini telah diteliti untuk berbagai kondisi penyakit

termasuk kanker, emfisema dan pembentukan thrombus. Alasanya bahwa

diantara organ yang sakit pada titik filtrasi konsentrasi obat akan tinggi

untuk waktu tertentu menyebabkan meningkatnya ketersediaan obat untuk

aksi langsung atau absorpsi melalui endotelia.

Semua partikel seperti itu diinjeksikan secara intra vena (jauh dari vena

portal) akan terperangkap dalam kapiler paru-paru. Sesungguhnya ini

dasar penggunaan partikel berlebel serum albumin manusia untuk

pengujian skintigrafis berbagai massa dalam paru-paru. Menariknya,

meskipun pengiriman ke paru-paru adalah secara arteri awalnya, massa

tumor ditunjukkan sebagai titik dingin yaitu partikel menyebar di paru-

paru kecuali massa tumor.

Penelitian oleh Martodam dkk., jelas menunjukan bahwa partikel

berukuran 15 µm dihalangi dalam paru-paru (filtrasi) dari tikus yang

emfisema setelah pemberian intra vena . pelengketan pada inhibitor leukosit

elastase manusia menyebabkan peningkatan simptoma emfisema.

2. Sistem Mononuklear Fagosit (MPS)

Partikel yang mampu untuk bergerak bebas melalui sistem kardiovaskuler

umumnya dieliminasi dalam beberapa menit dari sirkulasi oleh MPS.

Eliminasi partikel menunjkkan hubungan dengan berbagai factor termasuk

ukuran, dosis, muatan permukaan, sifat matriks partikel, kestabilan partikel

dan kondisi fisiologis spesies. MPS dapat digolongkan sebagai pemaksaan

penghantaran tempat spesifik atau sebagai kesempatan untuk pensasaran

dan sebagai sasaran penyakit.

MPS adalah sistem jaringan ikat sel yang terdistribusi diseluruh tubuh. Sel-

sel sistem retikuloendotelial (RES) termasuk MPS; bagaimanapun RES lain

tidak memfagositosis, termasuk sel endotelial hati yang berperan dalam

penghilangan partikel asing oleh proses endositik (non fagositik). Sebagai

tambahan, sel-sel Langerhans dan sel-sel yang berhubungan dapat

merupakan sel tambahan yang berguna tetapi sering non fagositik dan dapat

tanpa reseptor Fe dan C3.

Fungsi utama MPS termasuk penghilangan berbagai substansi yang merusak dari

plasma, katabolisme makromolekul yang dicerna, partisipasi dalam respon immun

dan sistesis dan sekresi berbagai molekul efektor. Efek ini kadang-kadang tergantung

pada umur. Material yang dihilangkan termasuk sel darah merah yang tak berguna

lagi, sel tumor yang bersirkulasi, koloid inert, pecahan jaringan autologous,

kompleks immun, protein yang denaturasi, glikoprotein spesifik, endotoksin bakteri,

steroid dan lipoprotein.

Makrofagus dan sel fagositik lain mensintesa dan mengeluarkan monokin

termasuk enzim seperti kalaginase dan beberapa efektor seperti pirogen,

prostgalandin, prokoagulan, faktor stimulasi koloni, interferon dan tumorisidal

faktor.

Sel-sel MPS adalah messenkimal pada aslinya dan termasuk sel-sel retikulum

fagositikal aktif dari jaringan ikat retikulat, sel Kupffer stellat yang membatasi

dinding sinosoid hepar, sel Hortega (mikroglia) dari CNS, histiosit (yaitu

makrofag jaringan) dan makrofag darah atau mastosit.

Fagositosis ini merupakan rute yang potensi untuk mengambil sistem

penghantaran obat koloid dan sangat menarik untuk dicatat bahwa sel-sel

termasuk platelet yang mengambil partikel lateks (diameter 87 nm) dalam

sistem saluran terbukanya, diikuti oleh lokasinya di dalam vakuola platelet,

dengan fagositosis secara kronologis serupa seperti yang diberikan leukosit

polimorfonukleat.

Apabila partikel asing masuk secara intra vena lebih kurang 90% diekstraksi

oleh sel Kupffer, 5% oleh empedu dan beberapa % memasuki sum-sum tulang.

Ada pertimbangan variasi spesies yang terobservasi, dengan kelinci terutama

menunjukkan pengambilan yang lebih besar oleh sum-sum tulang dari pada

spesies lain.

Dominasi hati tidak menunjukkan konsentrasi makrofag dalam tubuh. Setelah

100% transit melalui paru-paru lebih kurang 28% darah dari jantung melalui

hati dan memasuki empedu dan usus dengan <10% melalui rangka.

Beberapa faktor dapat berpengaruh terhadap interaksi partikel dengan

makrofag jauh dari adanya ligan permukaan spesifik seperti mannosa dan

galaktosa. Dengan adanya sterilamin yang terikat pada permukaan kolesterol

liposompospatidil telur sejumlah vesikal yang lebih besar (diameter 100 – 160

nm) bergabung dengan makrofag peritoneal tikus secara in vitro adalah 100 kali

lebih kecil dari pada yang didapat pada vesikel yang lebih kecil dari 25 nm.

3. Sistem sirkulasi/target lain intravaskuler

Untuk tetap tinggal didalam darah adalah menarik sebagai partikel yang dapat

berperan sebagai gudang depo jangka panjang untuk pelepasan sebagai contoh

anti infektif, sitostatik dan fibronolitik. Berbagai sistim selain dari partikel

sintesis yang distabilkan secara sterik telah disarankan. Sebagai contoh eritrosit

telah dipelajari sebagai gudang untuk asparaginase dalam mengobati kanker.

Sel-sel darah saat ini didefenisikan berkaitan dengan bagian yang memiliki

tanda perbedaan, dan klasifikasi detail menjadi memungkinkan.

Bagian ini mewakili sasaran instravaskular yang ditentukan yang dapat dikenal

oleh berbagai ligan, termasuk antibodi, hormon, dan gula sederhana.

Mikropartikel berikatan dengan satu ligan telah berhasil ditargetkan terhadap

sel darah secara in vitro dan in vivo. Pelengktan kovalen eritrosit anti tikus

F(ab’)2 antibodi terhadap liposom diperkuat ikatannya terhadap eritrosit secara

in vivo dan menurunkan pengambilan vesikel oleh hati.

Kandungan liposom juga disebarkan ke sel-sel dimana mereka terikat. Demikian

juga untuk memperkuat eliminasi sel-sel telah tergambar dalam penemuan ini.

Meskipun pendekatan tersebut kelihatan menarik internalisasi partikel

kelompok darah berbeda dan ini membutuhkan pertimbangan selanjutnya.

Penelitian yang saat ini dilakukan menunjukkan bahwa dengan membangun

liposom berisikan transferin dapat digunakan secara in vivo untuk transportasi

DNA eksogen ke eritroblas sum-sum pada kelinci anemia. Sel-sel tersebut

memiliki reseptor transferin pada permukaannya.

4. Endotelial normal/abnormal dan sasaran

yang berhubungan dengan endotelial.

Antigen yang spesifik terhadap organ berada dalam sel kapiler endotelial,

berperan sebagai pemberi tanda penyakit yang berkaitan. Sebagai contoh

telah ditunjukkan adanya pemberi tanda endotelial yang unik pada

endotelial yang diturunkan dari kaposisarkoma yang berkaitan dengan

AIDS.

Pensasaran dengan ligan mampu untuk menentukan dan bersatu dengan

pemberi tanda tersebut telah sering dijadikan pokok pembicaraan tetapi hanya

sedikit penelitian yang dilakukan.

Tidak diragukan lagi pemberi tanda endotelial tertentu ini dapat digambarkan

oleh skintigrafi tetapi apakah ini signifikan untuk kemoterapi masih belum

jelas.

Meskipun banyak penelitian penggambaran telah dilakukan dengan konjugat

yang mudah larut, pembawa partikulat telah diarahkan dengan baik ke sasaran

endotelial dimana kondisi patologis berada. Sebagai contoh berbagai kondisi

penyakit sistem kardiovaskular dimana struktur subendotelial yang secara

trombogenik normal masuk ke dalam berkontak dengan darah. Ini adalah

kasus di dalam angioplastik transluminal dari saluran stenotik yang

menyebabkan pendadaran yang dekat dan sering struktur dinding vaskular

media.

Dengan mengikat antibodi antikolagen tipe I, atau fibronektin manusia

terhadap kolesterol liposom yang mengandung oleat di dalam perfusi arteri

secara in situ dengan parsial tertutup dari pendadaran struktur membran

dasar, bangun tersebut secara selektif terikat dengan zoba bebas endotelial dari

segmen arteri.

c. Target ekstra vaskuler

Seperti didiskusikan diatas membran endotelial dapat memberikan sawar bersambung

atau tak bersambung terhadap saluran partikulat. Perameabilitas membran berubah

oleh beberapa penyakit.

1. Ekstravasasi partikel yang berhubungan dengan penyakit

1.a Inflamasi

Hipermiabilitas endotelial pada berbagai tempat inflamasi telah diketahui dengan

baik. Ini merupakan penggunaan yang penting untuk pencapaian obat-obat

antiinflamasi untuk daerah ekstra vaskuler yang terinflamasi. Sebagai contoh pada

area inflamasi yang diinduksi oleh karagenin akumulasi lipid mikrosfer berukuran

diameter ± 200 nm disekitar sel endotelial saluran darah dan penetrasinya ke

lapisan lebih luar dari saluran darah telah dilaporkan.

1.b Iskemia/levivaskuler hipertensif

Peningkatan permiabelitas didalam endotelial kelihatan sebagai factor yang penting

didalam patogenesis lesi hipertensif yang menyebabkan infiltrasi dan akumulasi

material plasma. Sebagai contoh pada percobaan hipertensi malignan, koloid bese

dan partikel karbon antara 5 – 50 μm mampu untuk lewat.

Sebagai tambahan, kapiler terlihat permeable pada tempat iskimia jaringan pada

arteri mesenteric dan miokardium, meskipun apakah ini kesempatan untuk

penggunaan obat masih belum jelas.

1.c Tumor endotelial

Meskipun adalah benar peramebilitas mikrosirkulasi pada tumor sering lebih tinggi

dari pada yang ditemukan pada jaringan normal ini adalah sangat bervariasi dan

merupakan komponen yang tak dapt diduga dari fisiologi tumour. Untuk koloid

anorganik hanya pencapaian terbatas telah ditunjukkan dan kemudian apabila

partikel diameternya <30 nm. Pengetahuan tentang vaskulatura tumor adalah jarang.

Dalam beberapa model kanker, sel-sel endotelial dapat terlihat seperti bocor

(contohnya karsinoma paru-paru Lewis) tetapi karena bangun jaringan nekrotik,

daerah yang rusak terperfusi secara buruk dengan hanya mungkin pencapaian

terbatas.

2. Saluran melalui endotelial normal

Saluran makromolekul yang mudah larut dan partikulat melalui kapiler endotelial

normal adalah mungkin pada kondisi tertentu.

2a. Endotelaial bersambung

Permeabelitas dinding kapiler untuk makromolekul yang mudah larut telah

diketahui dengan baik. Material yang larut dengan <60 nm mampu untuk melewati

endotelial bersambung yang mana ini berlawanan dengan partikel liposom diameter

30 – 80 nm yang tidak mampu melewati endotelial alveolar.

SISTEM PENGHANTARAN OBAT SECARA ORAL

Penghantaran obat secara oral telah dikenal semenjak lama

sebagai rute pemberian yang paling banyak digunakan

dibandingkan dengan semua rute yang telah dikembangkan untuk

menghantarkan obat dengan berbagai bentuk sediaan yang

berbeda. Alasan mengapa rute oral paling banyak digunakan

adalah disamping alasan tradisional yaitu obat akan diserap

sebaik makanan yang dikonsumsi setiap hari. Kenyataannya

pengembangan produk farmasi untuk penghantaran oral,

disamping bentuk fisik (bentuk sediaan padat, setengah padat dan

cair), juga melibatkan karakteristik bentuk sediaan yang harus

sesuai dengan fisiologi saluran cerna.

Semua produk farmasi yang diformula untuk penghantaran

sistemik melalui rute oral, disamping model penghantaran (lepas

cepat, lepas lambat atau lepas terkendali) dan disain bentuk

sediaan (padat, semi padat dan cair), harus dikembangkan juga

sesuai dengan karakteristik intrinsik dari fisiologi saluran cerna.

Oleh karena itu, pengertian dasar dari berbagai disiplin ilmu

seperti fisiologi saluran cerna, farmakokinetik, farmakodinamik

dan disain formulasi adalah penting untuk pendekatan

pengembangan sistem penghantaran obat (SPO) secara oral

dengan baik. Sistem penghantaran adalah ilmu yang lebih

kompleks terdiri dari berbagai disiplin ilmu yang diperlukan

dalam mendisain dan optimisasi dari sistem.

Dalam kasus ini, kerangka keilmuan diperlukan untuk

keberhasilan pengembangan sistem penghantaran obat secara oral

yang meliputi 3 aspek dasar yaitu : (1) karakteristik fisikokimia,

farmakokinetik dan farmakodinamik obat, (2) karakteristik

anatomi dan fisiologi saluran cerna, (3) karakteristik fisikomekanik

dan model penghantaran obat dari bentuk sediaan yang didisain.

Bentuk sediaan oral lepas terkendali bukanlah istilah baru bagi

orang-orang yang bekerja dibidang penelitan dan pengembangan

farmasi.

Pemberian obat lepas terkendali berarti tidak hanya memperlama

durasi penghantaran obat, yang sama halnya dengan obat lepas

tunda dan lepas diperlama, tetapi juga memberikan kinetika

pelepasan obat yang dapat diramalkan dan dapat berulang.

Penghantaran obat lepas terkendali oral adalah suatu sistem

penghantaran obat yang dapat menghantarkan obat secara terus

menerus dengan kinetika yang dapat diramalkan dan berulang

dalam periode waktu yang telah ditentukan selama melalui saluran

cerna. Juga mencakup sistem yang dapat menghantarkan obat

langsung ke tempat bekerjanya dalam saluran cerna baik untuk

efek lokal maupun sistemik.

Pada pengembangan pemberian obat lepas terkendali oral, ada 3

faktor yang mempengaruhinya yaitu :

1. Pengembangan suatu sistem penghantaran obat : untuk

mengembangkan suatu sistem penghantaran obat lepas

terkendali yang dapat menghantarkan obat dengan kecepatan

yang efektif secara terapetik menuju tempat yang diinginkan

selama waktu yang diperlukan untuk pengobatan yang optimal.

2. Modulasi waktu transit dalam saluran cerna : untuk mengatur

waktu transit dalam salurancerna agar pengembangan sistem

penghantaran obat dapat menghantarkan obat ketempat

bekerjanya atau ke sekitar tempat absorpsinya dan menetap

disana selama periode waktu tertentu untuk memaksimalkan

penghantaran dosis obat.

3. Meminimalkan eliminasi pertama dihati : obat yang digunakan

dapat mengalami eliminasi pertama dihati, perlu dilakukan usaha

untuk meminimalkan pengaruh eliminasi pertama dihati ini.

Semuanya dibicarakan dalam bagian ini, usaha dan pendekatan

yang dapat dilakukan untuk mencapai tujuan diatas.

PENGEMBANGAN SISTEM BARU PENGHANTARAN OBAT UNTUK

PEMAKAIAN OBAT LEPAS TERKENDALI ORAL

1. Sistem Penghantaran Saluran Cerna yang Dikendalikan oleh

Tekanan Osmotik

Sistem ini dibuat dengan menyalut suatu inti yang mengandung

obat yang aktif secara osmotik (atau kombinasi dari obat yang

tidak aktif secara osmotik dengan suatu garam yang aktif secara

osmotik seperti NaCl) dengan suatu membran semipermiabel

berupa membran polimer “biocompatible” seperti selulosa asetat

(Gambar 33). Celah penghantaran dibuat dengan diameter

tertentu menggunakan sinar laser, melalui membran penyalut

untuk mengatur pelepasan obat yang terlarut.

Membran polimer ini tidak hanya semipermeabel tetapi juga kaku

dan dapat mempertahankan keutuhan struktur dari sistem

penghantran saluran cerna selama terjadi proses pelepasan obat.

Karena sifatnya semipermeabel, maka air dapat masuk ke dalam

sistem melalui membran sedangkan obat terlarut tidak dapat

dilewatkan.

Gambar 33

Sistem penghantaran obat lepas terkendali melalui tekanan osmotik

(Yie, W. Chin., 1989)

Ketika air masuk secara kontinu ke dalam sistem melalui

membran semipermeabel untuk melarutkan obat atau garam yang

aktif secara osmotik, terjadilah perbedaan tekanan osmotik

sehingga obat yang sudah terlarut akan dilepaskan ke luar sistem

melalui celah yang terbentuk.

Prinsipnya sistem penghantaran obat ini melepaskan obat yang

sudah terlarut secara terus menerus menurut kinetika orde nol

sampai konsentrasi obat yang aktif secara osmotik dalam sistem

berkurang sampai ketingkat dibawah kelarutan jenuh. Kemudian

pola pelepasan menjadi tidak mengikuti orde nol tapi mengikuti

persamaan berikut :

dQ (Q/t)

---- = --------------------------------

dt {[1 + (Q/t)/SDVt](tr – tz)}2

dimana : (Q/t) = pelepasan obat dengan kecepatan orde nol, Vt =

volume total obat dalam depo, tz = total waktu sistem melepaskan

obat dengan kecepatan orde nol, tr = lamanya waktu tinggal

sistem.

Gambar 34. : Pengaruh ketebalan membran penyalut terhadap kecepatan dan lama

pelepasan indometasin secara orde nol dari sistem penghantaran

saluran cerna yang dikendalikan oleh tekanan osmotik

(Yie, W. Chin., 1992)

Persamaan (1) menunjukkan bahwa kecepatan pelepasan orde nol

obat dari sistem penghantaran obat yang dikendalikan oleh

tekanan osmotik dapat diatur dengan memvariasikan ketebalan

membran penyalut (hm) sehingga dapat mengatur lama

penghantaran obat (Gambar 34). Persamaan ini juga menyarankan

bahwa kecepatan pelepasan obat tergantung pada perbedaan

tekanan osmotik πs – πe. Makin besar perbedaan tekanan osmotik,

makin tinggi kecepatan pelepasan obat (Gambar 35).

Sistem penghantaran saluran cerna yang dikendalikan oleh

tekanan osmotik ini telah digunakan untuk menghantarkan

indometasin. Profil pelepasan indometasin dalam saluran cerna

dari sistem penghantaran saluran cerna dengan dua kecepatan

pelepasan telah dievaluasi secara klinis dibandingkan dengan

kapsul indometasin.

Gambar 35. : Pengaruh tekanan osmotik πs pada sistem penghan-taran saluran

cerna yang dikendalikan oleh tekanan osmotik terhadap kecepat-

an pelepasan fenilpropanol-amin (Yie, W. Chin., 1992)

Hasilnya dapat dilihat pada Gambar 36, terlihat bahwa

indometasin dilepaskan lebih lama oleh sistem penghantaran

saluran cerna dengan profil pelepasan obat yang setara dengan

kapsul indometasin pada jam ke 12 setelah 3 kali digunakan sehari

yaitu pada jam ke 0, 4 dan 8. Data pada Gambar 36 juga

memperlihatkan bahwa sistem penghantaran saluran cerna juga

menghindari variasi konsentrasi sistemik dari indometasin yang

diamati setelah 12 jam pemakaiannya dengan meminimalkan efek

yang merugikan dari indometasin.

Pengamatan onset penghantaran obat yang lebih lambat dari sistem

penghantaran saluran cerna ini yang dihasilkan dari kebutuhaan untuk aktivasi

sistem dapat diatasi dengan memasukkan dosis obat yang segera dilepaskan ke

dalam sistem penghantaran saluran cerna. Caranya dengan membagi dosis

terapi menjadi dua bagian. Sepertiga dosis terapi dijadikan dosis yang segera

dilepaskan dan sisanya dua pertiga bagian dirancang sebagai fraksi lepas

terkendali. Fraksi lepas terkendali disalut dengan membran semipermeabel,

fraksi lepas segera digunakan untuk menyalut permukaan luar dari membran

semipermeabel (Gambar 37) untuk menghasilkan dosis awal pada pemakaian

oral.

Gambar 36. Perbandingan waktu untuk sejumlah indometasin yang dihantarkan pada

manusia menggunakan berbagai bentuk sediaan. Indometasin kapsul : (O) 3

unit yang diambil pada waktu ke nol dan (Δ) 1 unit yang digunakan pada jam

ke nol, 4 dan 8. sistem terapi saluran cerna indometasin : (ٱ) 1 unit sistem A

(7mg/jam) pada jam ke nol, (ٱ) 1 unit sistem B (9mg/jam) pada jam ke nol

(Yie, W. Chien., 1992)

Pendekatan ini telah berhasil digunakan untuk mengembangkan

tablet Acutrim yang dapat melepaskan fenilpropanolamin dengan

kecepatan terkendali selama 16 jam secara oral untuk menekan

nafsu makan harian. Profil plasma fenilpropanolamin dari

penghantaran lepas terkendali yang digunakan sekali sehari

dibandingkan dengan penghantaran lepas lambat

fenilpropanolamin dari kapsul Dexatrim dan lepas segera dari

formula larutan fenilpropanolamin pada Gambar 37.

Data tersebut dengan jelas menunjukkan bahwa level “steady

state” plasma fenilpropanolamin adalah dicapai oleh tablet

Acutrim lepas terkendali, tetapi tidak dicapai oleh kapsul

Dexatrim lepas lambat dan larutan.

Perbedaan penampilan klinik dari profil farmakokinetik

fenilpropanolamin antara tablet Acutrim berupa sistem

penghantaran obat lepas terkendali berdasarkan tekanan osmotik

dan kapsul Dexatrim yang berupa sistem penghantaran obat lepas

lambat berdasarkan teknologi “spansule” dapat dihubungkan

dengan perbedaan profil pelepasan obat.

Uji disolusi menunjukkan bahwa sama halnya dengan lepas cepat

dari sedian lepas segera, dosis fenilpropanolamin dari inti tablet

Acutrim lepas terkendali dihantarkan secara kontinu dan teratur

selama waktu yang lebih lama, sedangkan fenilpropanolamin dari

kapsul Dexatrim hanya dilepaskan dengan profil pelepasan yang

diperlama (Gambar 38).

Sebaliknya, permukaan luar dari membran semipermeabel dapat

juga disalut dengan suatu lapisan polimer bioerodible seperti salut

enterik untuk mengatur penetrasi cairan saluran cerna melalui

membran semipermeabel dan target penghantaran obat menuju

bagian yang lebih bawah dari saluran cerna.

Disamping itu membran penyalut dari sistem pemnghantaran

dapat juga dibuat dari dua atau lebih membran semipermeabel

dengan permeabilitas yang berbeda atau lapisan membran

semipermeabel dan membran mikroporous untuk mengatur

kecepatan masuknya air sehingga dapat mengatur kecepatan

pelepasan obat.

Gambar 37. : Perbandingan profil plasma fenilpropanolamin pada manusia yang

dihantarkan dari beberapa bentuk sediaan : (Δ) fenilpropanolamin

dari larutan, (O) dari kapsul Dexatrim dan (ٱ) dari tablet Acutrim

(Yie, W. Chin., 1992)

Gambar 38. : Perbandingan profil pelepasan fenilpropanolamin

dari (ٱ) kapsul Dexatrim dan (Δ) tablet Acutrim

dalam medium disolusi (cairan lambung buatan

selama 2 jam dan cairan usus buatan selama 22 jam)

(Yie, W. Chin., 1992)

Sistem penghantaran saluran cerna yang diatur dengan tekanan osmotik dapat dimodifikasi dengan membuat dua kompartemen terpisah dengan partisi/pembatas yang dapat bergerak (Gambar 39).

Kompartemen yang aktif osmotik menyerap air dari cairan saluran cerna untuk menghasilkan tekanan osmotik yang beraksi pada pembatas dan mendorong ke atas, mengurangi volume kompartemen depo obat dan melepaskan obat melalui celah.

Harus digarisbawahi bahwa ada range spesifik dari diameter

dimana kecepatan pelepasan orde nol tidak tergantung pada

diameter celah penghantaran. Sistem ini sudah digunakan

untuk pengembangan sistem penghantaran saluran cerna lepas

terkendali oral nifedipin.

Profil pelepasan orde nol dari nifedipin dapat dicapai dan kadar nifedipin

dalam plasma secara agak konstan dapat dipertahankan selama 24 jam

(Gambar 40). Hubungan antara in vitro – in vivo yang sangat baik telah

didapatkan dari sistem penghantaran saluran cerna nifedipin.

Gambar 39. (Atas) Generasi kedua

dari sistem penghantaran obat

yang diatur dengan tekanan

osmotik memiliki kompartemen

depo obat dan kompartemen yang

aktif secara osmotik dipisahkan

oleh sebuah pembatas yang dapat

bergerak. (Bawah) Range diameter

celah penghantaran yang dapat

mempertahankan kecepatan

konstan pelepasan nifedipin secara

orde nol. Kecepatan pelepasan

(mg/jam)/dosis awal (mg/sistem) :

(O) 1,7/30, (Δ) 3,4/60, (ٱ) 5,1/90. I

adalah setengah dari nilai standar

deviasi (Yie, W. Chin., 1992)

2. Sistem Penghantaran Saluran Cerna yang Diken dalikan oleh Tekanan Hidrodinamik

Sama halnya dengan tekanan osmotik, tekanan hidrodinamik juga merupakan sumber energi potensial untuk mengatur pelepasan senyawa obat. Sistem penghantaran obat saluran cerna yang dikendalikan oleh tekanan hidrodinamik dapat dibuat dengan memasukkan kompartemen obat yang dapat dilipat ke dalam cangkang yang kokoh (Gambar 43).

Ruangan antara kompartemen obat dan bagian luar cangkang mengandung lapisan yang dapat mengembang yang terbuat dari polimer hidrofilik dengan ikatan silang, contohnya polihidroksi alkil metakrilat, yang dapat menyerap cairan saluran cerna melalui “annular” yang terbuka pada bagian bawah dari cangkang.

Gambar 43. Sistem penghantaran obat saluran cerna yang dikendalikan oleh

tekanan hidrodinamik (M. Chung, et al., 1987)

3. Sistem Penghantaran Saluran Cerna yang Dikendalikan oleh Penyerapan Membran

Proses penyerapan membran telah berhasil digunakan untuk pengembangan sistem penghantaran obat lepas terkendali dari nitrogliserin yang digunakan secara transdermal (Transderm-Nitro sistem), estradiol (Estraderm sistem), scopolamin (Transderm-Scop sistem) dan klonidin (Catapres-TTS) melalui kulit utuh untuk pengobatan secara sistemik selama 1 – 7 hari.

Juga telah digunakan untuk penghantaran lepas terkendali dari obat langsung ketempat bekerjanya, seperti pengantaran pilokarpin ke mata untuk pengobatan glaukoma selama 7 hari dan pemakaian intrauterin dari progesteron sebagai kontrasepsi selama 1 tahun.

Polimer yang digunakan dalam sistem penghantaran obat lepas terkendali oleh penyerapan membran ini terbuat dari membran mikroporous atau nonporous yang dapat mengukur pelepasan obat.

Proses penyerapan membran juga telah digunakan untuk pengembangan sistem penghantaran obat lepas terkendali oral dimana membran mikroporous dihasilkan selama transit di dalam saluran cerna, secara langsung dari penyalutan polimer nonporous. Beberapa pengembangan potensial telah terbukti seperti yang dijelaskan dibawah ini.