SISTEMAS TRANSDRMICOS

Unsistema transdrmicoes unaforma galnicaconsistente en un reservorio con principio activo que se libera lentamente al aplicarlo sobre la piel. Su objetivo es que el frmaco pase a la circulacin sistmica a travs de la piel y no la actividad del frmaco en la propia piel. Esta va de administracin de frmacos recibe el nombre deva percutneaova transdrmica.

IntroduccinDurante los ltimos aos, los conocimientos acerca de la estructura y funciones de la piel han progresado de manera muy significativa. As por ejemplo, la farmacocintica de los preparados de aplicacin tpica para el tratamiento de los procesos patolgicos de la piel, as como los de empleo cosmtico, han dado lugar a profundos cambios en la comprensin de la piel humana.Sin embargo, hay conceptos que permanecen invariables, como por ejemplo aquel que estableci Klingman (1) en 1983, que dice: "Todo puede atravesar la piel, pero nada la atraviesa fcilmente". Esto ha dado lugar a que en el presente ya no se considere a la piel como una barrera impenetrable, sino como una membrana con permeabilidad selectiva, y a que la absorcin transepidermal sea considerada como una de sus principales funciones fisiolgicas.Todos estos conceptos han influenciado de manera fundamental en la formulacin de los, preparados dermatolgicos y han sentado las bases para el empleo de la piel como una va de administracin de preparaciones con efectos sistmicos, dando lugar al advenimiento de nuevas formas farmacuticas que presentan notables ventajas, entre las que podemos destacar a los sistemas teraputicos y transdrmicos (2).Antes del advenimiento de estos sistemas para la terapia transepidermal, el mtodo empleado para la administracin de principios activos a travs de la piel consista en la aplicacin de pomadas sobre la piel intacta, con o sin masaje. Con esta forma de administracin, se obtenan grandes variaciones en la magnitud y duracin del efecto farmacolgico, as como niveles sanguneos muy variables, debido a las diferencias en la permeabilidad intrnseca de la piel, tanto como a la influencia de otros factores como la naturaleza del vehculo y otros inherentes a la piel como la condicin de la misma, la edad, el sexo, la temperatura y el metabolismo (3).Para evitar estos inconvenientes y aprovechar al mximo las ventajas de la piel como va de ingreso de principios activos a la circulacin sistmica, se han realizado intensivas investigaciones, las mismas que en 1981 dieron lugar al advenimiento de los sistemas transdrmicos, el primero de los cuales fue ideado para la administracin de escopolamina para controlar el mareo en los viajes. Al presente, son varios los medicamentos administrados por esta va, como por ejemplo la nicotina, la nitroglicerina, as como los estrgenos, todos los que llenan las condiciones requeridas para esta forma de administracin en lo que se refiere a su magnitud molecular y propiedades fsico-qumicas.

Fisiologa de la pielDe forma general la piel humana se presenta como un rgano estratificado con 3 capas de tejidos diferentes: la epidermis, la dermis y la capa grasa subcutnea. La epidermis, capa ms externa de la piel, comprende clulas escamosas epiteliales estratificadas, restos de estas clulas queratinizadas y aplanadas se dividen activamente para formar el estrato crneo (4).El estrato crneo es ms higroscpico que otros materiales queratinosos, como las uas y los pelos. Funciona como barrera protectora qumica y fsica, retarda la prdida de agua desde los tejidos ms profundos, minimiza la penetracin de los rayos ultravioletas y limita la entrada de microorganismos, medicamentos y sustancias txicas del medio exterior. Cuando se encuentra hidratado tiene afinidad por compuestos lipoflicos e hidroflicos. Esta solubilidad bifuncional se deriva de la ultraestructura filamento-matriz de la queratina (4).La dermis se presenta como una estructura de gel formada por una matriz de protena fibrosa embebida en una sustancia coloidal y amorfa que contiene fibras de colgeno y elastina. En esta capa se encuentran vasos sanguneos, linfticos y nervios, pero slo las fibras nerviosas se extienden hasta la regin germinativa de la epidermis, con la cual interacta facilitando su conformacin. Por ltimo, la capa subcutnea de grasa sirve como soporte para la dermis y la epidermis (4).

Absorcin percutneaLa absorcin percutnea implica el paso de un frmaco a travs de la piel hasta los capilares que irrigan la dermis, tras su liberacin del sistema que lo incluye. Ya en la circulacin sistmica, se distribuye por todo el organismo hasta alcanzar su lugar de accin. El paso de sustancias a su travs puede llevarse a cabo mediante varias vas que se resumen a continuacin:

Transepidrmica (Figura 1)

Figura 1. Esquema de la va Transepidrmica.

-Transcelular: La sustancia atraviesa los queratinocitos de las distintas capas del estrato crneo, alternando estructuras hidrfilas y lipfilas.

-Intercelular: De naturaleza fundamentalmente lipdica (5), actualmente se piensa que sta es la va mayoritaria. La sustancia difunde a travs de los espacios intercelulares (6).

Transapendicular (Figura 2)

Figura 2. Esquema de la va transapendicular.

-Transfolicular: Las molculas difunden a travs de la secrecin lipfila de los folculos pilosos y poros sebceos (7). La va transfolicular es utilizada por molculas cuya difusin a travs del estrato crneo es muy baja, debido a su tendencia a formar enlaces con puntos activos de la queratina, reduciendo su velocidad de transporte. Molculas grandes con algn grupo polar como los esteroides son las que ms la utilizan (8). Esta ruta, no obstante, constituye menos del 1% de la superficie corporal.

-Transudorpara. Se ha visto que compuestos hidrfilos, con bajo peso molecular y algunos electrolitos (9), difunden en el seno del lquido acuoso que contiene los conductos sudorparos y alcanzan la base de la glndula que se encuentra en contacto con numerosos vasos sanguneos (dermis). No obstante esta va de penetracin representa nicamente el 0.1 % de la superficie corporal.

Factores implicados en la absorcin transdrmica

En la absorcin percutnea son muchos los factores implicados, pudindose clasificar en dos grandes grupos:

Factores biolgicosEstn relacionados con la propia naturaleza de la piel, por lo que existe una enorme variabilidad interindividual. La edad, es un factor importante a tener en cuenta, ya que se ha podido comprobar que la permeabilidad de la piel en individuos jvenes es mayor que en edades ms avanzadas (10). En estudios de absorcin transdrmica de fenobarbital realizados en fetos, recin nacidos y adultos, se observa que el flujo del frmaco disminuye a medida que se incrementan las semanas de gestacin y, a su vez, es mayor en recin nacidos que en adultos (11). Aunque el contenido lipdico de la piel en determinadas zonas del cuerpo es distinto en hombres y mujeres (12), no parece que el sexo sea un factor determinante en la penetracin cutnea de frmacos (13). Del mismo modo, la raza tambin puede ser causa de diferencias en la absorcin percutnea de medicamentos. De este modo, la piel de individuos de raza negra presenta una menor permeabilidad debido a la mayor densidad de la misma (14). La zona de aplicacin resulta fundamental ya que dependiendo de la zona el espesor de estrato crneo vara, siendo ste mayor en las zonas del cuerpo expuestas a mayor roce, como las palmas de las manos y las plantas de los pies (15). Tambin tienen trascendencia importante las variaciones de flujo sanguneo (16). Al aumentar el flujo sanguneo se reduce el tiempo de permanencia de las sustancias en la dermis y aumenta el gradiente de concentracin de las mismas, favoreciendo su difusin desde la superficie cutnea hacia la dermis. Cuando por alguna causa el flujo disminuye y no puede drenar la sustancia a medida que penetra, este factor se convierte en el factor limitante de la absorcin del frmaco (17). De esta forma la utilizacin de vasoconstrictores puede reducir la absorcin de otras sustancias administradas conjuntamente (18). Otro factor importante, tambin sujeto a posibles variaciones es la hidratacin del estrato crneo, que tiene como consecuencia un incremento en la permeabilidad, particularmente importante cuando se trata de molculas polares (19,20) como el glicerol (21, 22, 23, 24). Un incremento de la temperatura de la piel tambin tiene como consecuencia una mayor penetracin de las molculas del frmaco, debido al aumento del coeficiente de difusin de las mismas (25). Con todo, cabe recordar que determinadas patologas (como ocurre en algunas dermatitis, eczemas, psoriasis...) cursan con modificaciones de las propiedades de la piel y, por tanto, tambin ocasionan alteraciones en el grado de permeabilidad de la misma (26). En algunas enfermedades metablicas, como la diabetes, que originan alteraciones en las membranas basales epidrmicas y en los capilares cutneos, la difusin de sustancias se encuentra favorecida (27).

Factores fisicoqumicosDe los aspectos relacionados con el permeante, cabe resaltar como ms relevantes en el proceso de absorcin: el coeficiente de difusin, el coeficiente de reparto y, en el caso de frmacos ionizables, tambin debe considerarse la influencia del pH.

Coeficiente de difusin: La difusin de una molcula a travs de una membrana viene determinada por la resistencia que oponga el medio a su migracin. Esta resistencia depende fundamentalmente de las caractersticas del penetrante, de las posibles interacciones con molculas del vehculo o de la membrana, y de la viscosidad y de la temperatura del medio. Si se asume que las molculas del penetrante son similares entre s en cuanto a tamao, y que adoptan una conformacin ms o menos esfrica, el coeficiente de difusin, D, se puede calcular aplicando la ley de Stokes Einstein (28):

Ecuacin 1

Donde K es la constante de Boltzman, T la temperatura absoluta, r el radio de la molcula y la viscosidad del medio. A partir de esta ecuacin se puede deducir, como demuestran los estudios realizados por Marzulli, que a medida que aumenta el tamao o peso molecular de la sustancia, la difusin tendr lugar con una mayor dificultad (29). Sin embargo, esto no es cierto en todos los casos, ya que generalmente un incremento del peso molecular se traduce en un aumento del carcter lipfilo de la molcula, y es este factor el de mayor influencia en la capacidad de la difusin de la sustancia a travs de una membrana; como demuestran los resultados obtenidos por Scheuplein para la serie homloga de los alcoholes alifticos (30). Por otro lado, molculas que presentan grupos polares, como es el caso de los esteroides antiinflamatorios, pueden formar enlaces con los componentes de la membrana, que conduce a la obtencin de constantes de difusin pequeas (31).

Coeficiente de reparto: La lipofilia de un compuesto es un factor relevante en la absorcin transdrmica del mismo.Se trata de un parmetro de gran importancia, ya que a la hora de establecer correlaciones absorcin-lipofilia, la afinidad relativa que presenta un soluto por el medio acuoso que lo rodea y la membrana cutnea marca su paso a travs de la piel (32, 33). Para la determinacin del coeficiente de reparto (P) se recurre a un sistema bifsico, de modo que:

Ecuacin 1.2

En donde Cd y Ca es la concentracin de la sustancia en el disolvente orgnico y en el agua, respectivamente.Existen estudios que demuestran que cuanto mayor lipofilia presenta el compuesto mayor ser su permeabilidad a travs de la piel (34, 35). Sin embargo, un coeficiente de reparto elevado no siempre es indicativo de una mayor permeabilidad, ya que sustancias altamente lipfilas pueden acumularse en el estrato crneo, con lo que se ve dificultada su posterior absorcin (36,37).

pH: Puesto que muchos medicamentos son cidos y bases dbiles, es importante tener en cuenta la influencia del pH, ya que la proporcin en la que se encuentran ionizados depende tanto del pKa del compuesto como del pH del lquido biolgico en el que se encuentra el frmaco (38). Se ha podido observar que la forma no ionizada de un frmaco presenta un mayor coeficiente de reparto lpido-agua que la correspondiente forma ionizada, por lo que cabra esperar una mayor permeabilidad en el estrato crneo para la fraccin no ionizada.Sin embargo, la penetracin de las especies ionizadas a travs de la piel es posible y, por tanto, no se puede considerar despreciable (39).

Parches adhesivosLos parches adhesivos son la forma de presentacin de los sistemas Transdrmicos conocida desde hace 20 aos para el tratamiento de enfermedades sistmicas.

Estructura:Un parche transdrmico es un sistema multicapa consistente en tres partes fundamentales: adhesivo, principio activo, potenciadores (Figura 1).

Se reconocen varios sistemas de diseo:

Sistemas de reservorio o Sistema controlado de permeacin con membrana: el frmaco est contenido en un reservorio y se libera a travs de una membrana polimrica porosa de permeabilidad selectiva que crea un sistema de liberacin controlada (Figura 2).

La capa de polmero asegura un buen contacto del parche con la piel.

Sistemas matriciales: estn constituidos por un disco polimrico hidroflico o hidrofbico, de grosor y rea definidas, en el cual est uniformemente dispersado el frmaco. El entramado del polmero controla la liberacin de acuerdo a los excipientes involucrados en la formulacin.(Figura 3)

Sistema de difusin controlada va matriz: los principios activos estn dispersos en la matriz de polmero y despus situados bajo un disco de material impermeable y oclusivo. La liberacin de los principios activos es regulada por la matriz polimrica (Figura 4).

Sistema de difusin controlada mediante micro reservorios: la droga est suspendida en una solucin soluble en agua, la cual es homogeneizada en un polmero lipoflico que forma microesferas. El mismo se aplica bajo una lmina oclusiva e impermeable.La liberacin de los principios activos est controlada por los compartimentos del fluido y del polmero (Figura 5).

Superficie:Un parche transdrmico se define, adems, mediante la cantidad de droga liberada por cm2 por 24 horas. Este parmetro permite comparar diferentes parches. Todos los TTS comercializados hasta ahora proporcionan mayor dosis a medida que aumenta la superficie del parche. En la prctica clnica estas correlaciones no se suelen tener en cuenta, y las dosis se ajustan bsicamente en funcin del efecto farmacolgico.

Sitio de aplicacin:El lugar de aplicacin depende de la sensibilidad de la piel al frmaco y de la permeabilidad; es decir, siempre se busca la zona ms permeable al medicamento y la ms resistente.

Adhesivos:Los adhesivos sensibles a la presin diseados para los sistemas transdrmicos deben proveer fuerza cohesiva, compatibilidad con la droga, tolerancia a los potenciadores de permeacin, potenciacin de la liberacin de la droga, estabilidad y seguridad durante el tiempo de aplicacin apropiado (horas a semanas), adaptacin a las condiciones de la piel (humedad, temperatura, estiramiento mecnico), formato esttico (tamao, forma). Las sustancias usualmente empleadas como adhesivos son acrlicos, poliisobutileno (PIB) y silicona, los cuales se incorporan al parche como telas, lminas o films. Los adhesivos de siliconas son los ms costosos pero tiene las mejores propiedades de biocompatibilidad (40).Recientemente se ha desarrollado un adhesivo apropiado para su colocacin en superficies mucosas el cual se ha incorporado a los parches de fentanilo.

Parches pasivosExisten dos tipos de parches: activos y pasivos.El transporte pasivo de medicamentos a travs de la piel se efecta mediante una difusin por los tortuosos espacios intercelulares y en funcin de una gradiente de concentracin (41).Los frmacos penetran por difusin pasiva, dependiendo de la interaccin entre el frmaco, la piel y los excipientes. La piel tiene una funcin de barrera representada estructuralmente por la dinmica de la capa crnea; las propiedades fisicoqumicas del frmaco (principio activo + excipientes); la estructura y composicin del estrato crneo son los principales parmetros capaces de modificar la difusin y la penetracin.El paso limitante de la absorcin percutnea es la transferencia del principio activo desde la superficie cutnea a travs del estrato crneo. Este proceso ocurre bajo la influencia de un gradiente de concentracin y su consecuente difusin por todas las capas de la piel hasta llegar a la microcirculacin. La penetracin molecular a travs de las diferentes regiones de la piel est limitada por la resistencia difusional que ofrecen estas capas y la oposicin que ofrece la microvasculatura a la liberacin sistmica del principio activo.Otro factor que controla la penetracin o velocidad de permeacin es la densidad del medio de difusin (42). Para estudiar la liberacin del frmaco desde la forma farmacutica y la difusin del frmaco a travs de membranas, se establecen modelos de correlacin in vitro-in vivo ms o menos complejos cuyos resultados son ms o menos predictivos (Tabla III).

Caractersticas de principios activos y excipientes

Bajo peso molecular (< 500 Daltons). No inicas. Solubilidad en lpidos y agua. Coeficiente de particin adecuado. Resistencia de la epidermis. Elevada potencia farmacolgica (dosis < 50 mg/da; 5 a 20 mg es apropiada). Ausencia de propiedades irritantes para la piel. Estable a temperatura ambiente.

Tabla III

Mejoradores de la difusinLa difusin puede acelerarse empleando profrmacos bioconvertibles o agregando promotores de la permeacin (APP). Las novedades en el rea de las formulaciones involucran la inclusin de sistemas qumicos que aumentan la penetracin transcutnea de las drogas, la estabilidad y performance del sistema; estas investigaciones pretenden integrar la droga, el adhesivo y los excipientes en un sistema nico, estticamente aceptable, estable farmacolgicamente durante todo el perodo de aplicacin. Para permitir la liberacin transdrmica controlada de estos agentes farmacolgicos pueden emplearse profrmacos bioconvertibles y los promotores de la permeacin (APP).Los profrmacos son molculas lipoflicas que carecen de poder teraputico pero mediante bioconversin generan el principio activo. Esta va slo es factible para aquellas sustancias que puedan mantener el equilibrio entre la forma no activa y la activa (42). Los promotores de la permeacin son sustancias qumicas capaces de disminuir la resistencia difusional que ofrece la piel (Tabla IV).

Propiedades de los potenciadores de penetracin

Seguros. No txicos. Farmacolgicamente inertes. No irritativos. No alergnicos. Rpida dispersin para permitir la recuperacin de la funcin de barrera.

Tabla IV

En favor de lograr una mayor efectividad del agente promotor, ste debe ser incorporado en la capa adhesiva del sistema transdrmico, la parte que se encuentra en contacto ms ntimo con el estrato crneo. La incorporacin de 2 o ms promotores proporciona un sinergismo en cuanto a la facilitacin de la permeacin de la sustancia activa. Los agentes promotores se clasifican segn el tipo de sustancia activa cuya penetracin facilitan: molculas lipoflicas o molculas ionizadas. Los terpenoides incrementan la difusin de molculas lipoflicas como la domperidona, verapamil, estradiol, indometacina, alprazolam. Las sustancias superficialmente activas se usan como promotoras de la permeacin de sustancias ionizadas.

El mecanismo exacto de accin de estas sustancias no ha sido dilucidado. Se han propuesto acciones que incrementan la permeabilidad de la piel como desnaturalizacin o modificacin de la queratina intracelular; alteracin de los desmosomas; modificacin del dominio lipdico; estimulacin/modificacin del metabolismo celular, modificacin de las propiedades fisicoqumicas de las drogas. Algunas sustancias, como el alcohol, son efectivas pero su accin lipoltica es irritante y reseca la piel; otros, por su naturaleza oclusiva, favorecen la acumulacin del sudor y el crecimiento microbiano (42). Una frmula apropiada es usar matrices polimricas biodegradables con el agente activo y potenciadores naturales de la permeacin los que penetran en la piel por hidrlisis o degradacin enzimtica. Estos sistemas son tiles para la liberacin de molculas grandes (vitaminas, hormonas, lpidos, etc.).En los ltimos aos los liposomas han mejorado la eficacia de los frmacos aplicados por la va epicutnea. Los sistemas liposmicos se emplean para el tratamiento de diferentes enfermedades de la piel. Dependiendo de la formulacin es posible lograr un efecto biolgico local o un efecto sistmico e influir en la velocidad de liberacin del frmaco (43).Los liposomas son vesculas esfricas microscpicas cuya estructura es similar a la del estrato crneo; consisten en capas lipdicas que rodean un ncleo hidroflico y pueden transportar ingredientes solubles en lpidos o agua. Los liposomas tienen la capacidad de incrementar la penetracin del agente activo y tambin la posibilidad de que la preparacin liposmica funcione como un sistema de liberacin prolongada dentro de la dermis (aunque este concepto es discutido). Comparada con las formas farmacuticas convencionales la encapsulacin en liposomas brinda una mayor concentracin del agente activo en los diferentes estratos de la piel que en la circulacin sistmica, minimizando la toxicidad.Tambin los sistemas liposmicos pueden actuar como promotores de la penetracin. Otras ventajas son la menor frecuencia de aplicacin, menor tiempo de tratamiento, mayor aceptabilidad cosmtica, disminucin de la irritacin ya que permite la retencin de agua. Entre sus desventajas la inestabilidad a ciertas temperaturas y la promocin de la proliferacin microbiana. Algunos autores cuestionan la profundidad de penetracin de los ingredientes activos trasportados por liposomas sugiriendo que quedan en las capas superficiales de la epidermis (44). Los microgeles resultan tiles por su baja viscosidad, elevada rea de superficie y respuesta termal rpida.Los microgeles sustituyen al parche, directamente se los frota sobre la piel y se absorbe juntamente con el principio activo gracias a un perfil farmacocintico similar. En general tienen una base hidroalcohlica combinada con potenciadores de la penetracin, son invisibles y se absorben rpidamente (45).

Parches activosSon numerosos los principios activos que no poseen la capacidad intrnseca de atravesar la piel de manera eficiente, por lo que ha sido necesaria la bsqueda de vas para modificar esta barrera difusional. Las innovaciones en el rea de sistemas incluyen la incorporacin de mtodos fsicos (corriente elctrica, voltaje, calor, radiofrecuencia, campos magnticos, ultrasonido) para incrementar el flujo de frmacos a travs de la piel a la vez que permiten liberacin a demanda o controlada.La mayora de estos mtodos se basa en la aplicacin de corrientes y/o campos elctricos para facilitar el pasaje, a travs de la piel, de macromolculas biolgicamente activas (ADN, protenas y pptidos). Con estas nuevas tecnologas se ampla la lista de principios activos adaptables a la administracin transdrmica y se reducen las limitaciones relacionadas con peso y tamao molecular, dosis, pH, etc. (43,46). Estos mtodos pueden combinarse.Se ha descubierto que los ultrasonidos de muy baja frecuencia permiten la penetracin a travs de la piel de molculas de gran tamao como las de la insulina, el interfern gamma y otros. Los pulsos de ondas ultrasnicas producen burbujas "cavitarias" en las capas lipdicas, permeabilizando temporalmente la piel, facilitando el paso de grandes molculas de principios activos, abriendo canales a travs de la capa externa de las clulas cutneas. Cuando cesa la accin de los pulsos del ultrasonido, los lpidos se reordenan rpidamente y la piel recobra su impermeabilidad normal (41).(Figura 6).

La sonoforesis mejora ms de 1000 veces la penetracin de ciertos frmacos, entre ellos insulina, eritropoyetina e interfern. Otro modo de potenciar y controlar la permeacin de principios activos inicos es mediante el uso de la iontoforesis (Figura 7).

La corriente elctrica proporcionada por una pequea batera actuara como un transportador de las drogas a travs de las estructuras de la piel. La eficacia teraputica de este sistema ha sido reportada para anestsicos locales y drogas antiinflamatorias y se estn ensayando insulina, factor liberador de la hormona de crecimiento, leuprorelina, hormona liberadora de la hormona luteinizante y vasopresina.Esta modalidad tiene las ventajas de los sistemas teraputicos transdrmicos, y adems, facilita la penetracin de molculas ionizadas de elevado peso molecular. La velocidad de liberacin del sistema puede ser modificada variando la magnitud de la corriente aplicada, el rea de aplicacin y la utilizacin de agentes vasoactivos. Entre sus limitaciones se menciona la sensacin de hormigueo y calor; eritema e irritacin. En la actualidad se han desarrollado STT con la utilizacin de la iontoforesis de forma preprogramada y cronofarmacolgica y biolgicamente controlada, lo que ofrece como ventaja el control ms eficiente del flujo de sustancias que atraviesan la piel y su adaptacin a los ritmos biolgicos: ritmo circadiano, ciclo menstrual (47,48).La iontoforesis tambin se ha aplicado a la liberacin de drogas transungueales, con corrientes de 50 a 100nM. El gradiente de flujo tambin aumenta si se aumenta el pH (49).Otras tcnicas son las microestructuras con agujas microscpicas que crean microporos en el estrato crneo de la piel y permiten el pasaje de molculas, pero no generan dolor ni sangrado. Las estructuras estn hechas de cristales de silicona, titanio y polmeros especiales biocompatibles y biodegradables. Estos microporos disminuyen la resistencia del estrato crneo a la difusin.Esta modalidad puede emplearse como pretratamiento para facilitar la penetracin de la droga contenida en un parche adhesivo, permitir el pasaje de fluidos a travs de las agujas, o de droga adherida externamente a las agujas (46). Recientemente se ha desarrollado un sistema de micro agujas cubierto con antibiticos para minimizar el riesgo de infecciones13. Tambin existen sistemas de liberacin de ADN en terapia gnica (50).Un efecto similar se logra empleando lser, sistema que fue recientemente aprobado por la FDA para la aplicacin de una crema de lidocana. Tambin se ha desarrollado la electropermeabilizacin, consistente en aplicar pulsos de corriente elctrica (radiofrecuencia) durante micro o milisegundos, lo cual induce la formacin reversible de poros acuosos en el estrato crneo.Estn en estudio la formacin de canales acuosos dentro del estrato crneo de la piel, tras la aplicacin de pulsos trmicos energa termal; la inyeccin a alta presin/velocidad dentro de la piel de gotas de lquido o partculas slidas conteniendo la droga y la energa magntica.

Efectos adversosLa amplia mayora de los pacientes (97%) reporta algn tipo de reaccin cutnea en el sitio de aplicacin del parche (Tabla V).

Reacciones adversas relacionadas al uso de STT

Tipo de reaccinFrmaco

Irritacin clsicaEtanol, glicerina

Dermatitis irritativa por contactoNitroglicerina

Dermatitis alrgica por contactoClonidina, nitroglicerina, escopolamina, testosterona, estradiol, nicotina y fentanilo; adhesivos; hidroxipropil celulosa, etanol, mentol, y anestsicos.

Vasodilatacin con eritemaNicotina

Reaccin alrgica generalizadaNicotina, nitroglicerina

QuemaduraPlstico aluminizado

Tabla IV

Adems de las molestias cutneas obvias, la dermatitis interfiere con la absorcin de droga y reduce la eficacia teraputica (51). Las reacciones clsicas de irritacin, claramente demarcadas y limitadas al rea de colocacin del parche, son las ms frecuentes. En especial se asocian al uso de sistemas de reservorio y desaparecen tan pronto como se quita el parche. Los componentes relacionados con este tipo de reacciones son etanol y glicerina y tambin los productos de degradacin bacteriana como el aldehdo acrlico. Este efecto se ve favorecido por la acumulacin de sudor, consecuencia de la obstruccin de los poros por el efecto oclusivo del parche y la proliferacin microbiana facilitada por la elevada temperatura local. La misma accin de remocin del parche incrementa la irritacin. La sudoracin puede reducirse mediante la incorporacin de hidrogeles que absorben el agua (52). La irritacin debe diferenciarse de la vasodilatacin con reaccin eritematosa.La dermatitis irritativa por contacto se ha asociado a la permanencia mayor de la recomendada de parches de nitroglicerina y a su colocacin siempre en la misma rea de piel.La oclusin, irritacin y colocacin reiterada del parche en la misma rea de piel o permanencia prolongada favorecen la sensibilizacin y desarrollo de dermatitis alrgica por contacto desencadenada por la droga activa, excipientes, adhesivos, etc. El alrgeno puede identificarse mediante las pruebas cutneas de parches (51).Una de las estrategias para prevenir el desarrollo de reacciones cutneas es el uso previo de corticoides tpicos (TablaVI).

Reacciones alrgicas generalizadas se han asociado a la colocacin de parches de nicotina y nitroglicerina. Se ha reportado un caso de quemadura de segundo grado en el rea del parche que ocurri mientras el paciente estaba cerca de un horno microondas. Se relacion el hecho con el plstico aluminizado del parche destinado a evitar la volatilizacin de la nitroglicerina. Las quemaduras son un riesgo de los sistemas iontoforticos. La formacin de ampollas puede evitarse alternando peridicamente la corriente unidireccional con pulsos breves de corriente en direccin opuesta.

Sistemas transdrmicos de uso dermatolgico

AnestesiaSe ha diseado un sistema para la anestesia cutnea tpica durante procedimientos superficiales. El producto contiene lidocana + epinefrina en un sistema iontofortico cuya accin anestsica se inicia en apenas 10 minutos. Estudios clnicos en ms de 100 adultos y nios avalan su seguridad y eficacia. El sistema est aprobado para su uso en pacientes a partir de los cinco aos de edad (53).En el meeting de la AAD en Nueva Orleans se ha presentado el Ultrapeel Transderm Ionto System, un sistema que aplica la tecnologa de dermoelectroporacin para la administracin local de soluciones inicas. Este mtodo se ha aplicado a la anestesia 2% lidocana y epinefrina 1:100.000 (54).

AcnSe ha desarrollado un sistema transdrmico con microagujas para tratar el acn conteniendo un gel compuesto por cido ascrbico, perxido de benzoilo y carboximetilcelulosa sdica. En una experiencia piloto este sistema ha resultado en una reduccin significativa de la severidad del acn, siendo bien toleradas las sensaciones causadas por las microagujas y sin efectos adversos locales (55). Tambin se han diseado parches de hidrogel adhesivo con triclosan incluido en una matriz polimrica, con actividad antibacteriana contra el Propionibacterium acns (56).Otros ingredientes incluidos en los parches antiacn son cido saliclico, glicerina, alantona.

CosmticaSe ha aplicado la dermoelectroporacin para la terapia fotodinmica con ALA al 20%, y dermoesttica con cido hialurnico, derivados del colgeno (57). Estn en desarrollo parches cosmticos microelectrnicos, ultra finos, flexibles, para restituir la elasticidad e hidratacin de la piel. Estos sistemas pueden incluir humectantes, blanqueadores, aplicarse a las terapias antienvejecimiento, reduccin de celulitis.Tambin se ha incorporado la tecnologa transdrmica a los peelings. Existen parches con cido lctico y gliclico (58). Otros se aplican a las uas quebradizas, con cido mandlico combinado con la accin del hidrogel, agentes hidratantes y leche de almendras.Los parches despigmentantes tienen cido gliclico, cido kjico e hidroquinona, miel y extractos botnicos entre los que destacan el pepino y la calndula. Existen parches con efecto lifting para ojos cansados y antiarrugas; revitalizantes, rejuvenecedores, de hidrocoloide, contienen diversidad de ingredientes (vitaminas E y C, isoflavonas, hidratantes, colgeno, etc.).Los parches reductores y anticelulticos suelen contener fucus vesiculosus, cafena y carnitina, t verde, laminaria, extractos vegetales concentrados - haba tonka, gingko biloba y melitotus, y Citrus aurantium. Los fabricantes prometen efecto extra-reafirmante, drenante y reductor. Algunos son de de uso nocturno y necesitan estar en contacto con la zona afectada por ocho horas, otros son invisibles y permiten ducharse, hacer deporte y realizar una vida normal.Tambin se aplican parches mecnicos para eliminar puntos negros. Estos parches deben humedecerse previamente y dejar que se sequen una vez aplicados antes de retirarlos. La parte queratinizada queda sujeta al parche y as limpia la piel en profundidad. Asimismo se han desarrollado los parches transferibles especficos para la frente, mentn y mejillas, contra los puntos negros y la oleosidad. Parches aceleradores y potenciadores del bronceado contienen beta-caroteno y vitamina E, extracto de uva, licopeno o extracto de tomate, lutena y tirosina. Actan durante 12 horas de forma continuada y son muy efectivos tanto con exposiciones al sol natural como al tomar rayos UVA.La gran novedad son los parches transdrmicos que se colocan en la parte inferior del seno y liberan sustancias que le proporcionan firmeza, adems de funcionar como un brassiere invisible.

AlopeciaLa reconstruccin transdrmica es el primer mtodo no quirrgico de injerto de cabello para tratar la alopecia. Los injertos duplican las caractersticas exactas del pelo del cliente. Su estructura incluye multicapas de copolmeros con bordes tan finos que son imperceptibles al tacto. Los injertos son permeables y se aplican, previa limpieza profunda y exfoliacin, directamente sobre el cuero cabelludo exactamente sobre el rea alopcica, en un modo totalmente esttico que no requiere mantenimiento diario. El mtodo es reversible.

FotodaoSe desarroll una frmula para la estimulacin de la melanognesis con el propsito de prevenir el fotodao. La misma contiene un pptido anlogo de la hormona alfa melanocito estimulante.Las experiencias en fase II han comprobado un aumento del 10% en la melanognesis y disminucin del 50% del dao solar en caucsicos de piel clara (59).

Cuidado de heridasLa FDA ha aprobado un sistema de liberacin transdrmica sostenida de oxgeno para tratar lceras de piel por diabetes, stasis venoso, lesiones gangrenosas, infecciones posquirrgicas; lceras de decbito, amputaciones, injertos de piel, quemaduras y lesiones por congelamiento. Se trata de una cnula pequea, silenciosa con un concentrador de oxgeno que se emplea con un vendaje oclusivo estril. El paciente puede deambular y hace su actividad normal mientras su herida recibe oxgeno continuo durante 24 horas al da por 7 das.

Cncer de pielSe trata de un parche metlico para terapia fotodinmica, pequeo, liviano y cmodo de llevar. El sistema contiene su propia fuente de luz, un diodo formado por una fina pelcula de material orgnico colocado entre dos contactos elctricos. La luz se emite cuando una corriente de bajo voltaje lo atraviesa. El paciente lo puede llevar de forma similar a un parche adhesivo, mientras que la batera se transporta como si fuera un reproductor de MP3.

Otras aplicacionesTambin se ha ensayado un gel que combina amitriptilina al 1% con 0.5% de ketamina para tratar la eritromelalgia (60). Se ha desarrollado un parche transdrmico multicapa liberador de xido ntrico. Se est investigando su eficacia aplicada a la terapia de las lceras cutneas producidas por leishmaniasis, en un estudio randomizado, doble ciego, comparativo contra meglumina (56).

Recomendaciones para los pacientes (59).

Aplicar sobre piel limpia y seca, depilada o lampia, con presin uniforme. No aplicar sobre piel grasa, callosa, inflamada o lastimada; palmas ni plantas; axilas ni cuero cabelludo. Evitar zonas de roce con la ropa. Zonas de aplicacin: retroauricular, antebrazo, cara interna del muslo, trax. Regin lumbar. Usar nicamente durante el tiempo indicado. Rotar el sitio de aplicacin. Guardarlos en el envase original hasta el momento de uso. No tocar ni daar el adhesivo durante la manipulacin.

Sistemas de liberacin transdrmica disponibles en el mercado farmacutico

FrmacoIndicacin

Clonidina 0,1, 0,2 y 0,3 mg/da x 7 das consecutivos.Hipertensin.Parche pasivo

Escopolamina, 0,5 mg al da.Prevencin de nuseas y vmitos del mareo cintico en adultosParche pasivo

Estradiol por 3,5 das 7 das; dosis 25, 37.5, 50, 75 y 100 microgramos diariosReemplazo estrognico en menopausiaParche pasivo

5-FU (en experimentacin)Cncer de cuello uterinoParche adhesivo a la mucosa cervical

Insulina (en experimentacin)DiabetesSistema ultrasnico

Lidocana + tetracaineAnestesia local para mini intervencionesParche iontofortico

Lidocana + epinefrinaAnestesia tpica para intervenciones mnimasSistema iontofortico

Lidocana 5%Dolor por osteoartritis, neuralgia posherptica22.Parche pasivo

Metilfenidato 10, 15, 20 y 30 mg/daTrastorno por Dficit de Atencin e Hiperactividad (ADHD)Parche pasivo

NitroglicerinaPreventivo de la angina de pechoParche pasivo

NicotinaAlivio de los sntomas de abstinencia durante el tratamiento para dejar de fumarParche pasivo

Noretisterona acetato y estradiolTerapia hormonal sustitutivaParche pasivo

Norelgestromina / etinilestradiolAnticonceptivo semanalParche pasivo

OxibutininaVejiga hiperactiva (58).Parche pasivo

Perxido de hidrgenoBlanqueamiento de los dientesParche adhesivo que seadhiere a los dientes

RivastigminaAlzheimerParche pasivo

RotigotinaEstimulacin dopaminrgica para Parkinson avanzado; monoterapia para el Parkinson inicialParche pasivo

Selegilina 6, 9, o 12 mg por 24 horasDepresin mayorParche pasivo

Testosterona 2,5 a 5 mg/daDeficiencia de testosterona en varones, disfuncin erctil. Menopausia quirrgicaParche pasivo aplicacin en piel no escrotal

TestosteronaDeficiencia hormonal en varonesSistema microadhesivopara mucosa oral

TestosteronaDisfuncin erctil y disminucin de la libido en mujeresGel

Ginseng americano y siberiano, Fo-fo-Ti, Gotu Kola. Saw PalmettoAlargamiento del peneParches pasivos

Fentanilo base 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg y 10 mgAnalgesia opicea para aliviar el dolor crnico por cncer y el dolor intratable (61).

Parche pasivo

Fentanilo por 40 microgramos en 10Dolor posoperatorio agudoSistema iontofortico controlado por el paciente

FentaniloCiruga odontolgicaParche mucosa oral

Parches mecnicos

Dilatacin de las fosas nasales para facilitar la respiracin.Limita el ronquido nocturno e incrementa la introduccin de oxgeno en deportistasParche sobre la nariz

Microcpsulas conteniendo aromasAromaterapiaRascando ligeramente lasuperficie del parche, seliberan las sustanciasaromticas

Presionar el parche durante 10 segundos ejerciendo presin uniforme y constante. En caso de desprendimiento del parche puede intentarse pegarlo inmediatamente. Si se aplica un nuevo parche este debe usarse por el perodo completo correspondiente antes de reemplazarlo por otro. Lavarse las manos despus de la manipulacin. Una vez removido el parche se aconseja doblarlo con el adhesivo hacia adentro para evitar la reutilizacin, y desecharlo en un sitio seguro lejos de nios y mascotas. En caso de irritacin o inflamacin en el sitio de aplicacin, consultar al mdico.

CONCLUSINDurante los ltimos aos, los conocimientos acerca de la estructura y funciones de la piel han progresado de manera muy significativa. Hoy se la reconoce como una membrana de permeabilidad selectiva, una de cuyas principales funciones es la absorcin transdrmica.Los parches transdrmicos son nuevas formas farmacuticas, aplicados sobre la piel, sobre un sitio bien definido, con el objeto de administrar un frmaco y alcanzar un efecto sistmico. Hay determinados medicamentos, que por sus caractersticas fsico-qumicas y por su elevada actividad farmacolgica, pueden difundir desde el estrato crneo hasta la hipodermis y absorberse en cantidad suficiente para producir el efecto farmacolgico deseado.Son estos los frmacos que se incorporan en los Sistemas Teraputicos Transdrmicos. Los modernos sistemas teraputicos transdrmicos permiten mejorar la calidad de vida de los pacientes, asegurando unos niveles plasmticos constantes. La disminucin en la frecuencia de las dosificaciones, junto a una mayor comodidad y facilidad en el manejo de los parches conlleva un mejor cumplimiento por parte del paciente. Tanto la industria de manufactura de adhesivos como la farmacutica estn participando conjuntamente en el desarrollo de materiales cada vez ms calificados.El futuro augura sistemas activos cada vez ms efectivos. Est en fase de experimentacin el uso de estmulos externos para facilitar el pasaje de la droga a travs de la piel en sistemas de liberacin controlada, bifsica o a demanda. Tambin se estn desarrollando sistemas con mejor aspecto esttico, con combinacin de frmacos, mejor adherencia y mayor difusin.

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Trabajo de investigacin Tecnologa farmacutica de medicamentos lquidos

Sistemas Transdrmicos

Elaborado por:

Lino Moreno SalcedoSaskia Rudas Villareal

Presentado a:Sirce Cecilia Salas OspinoPhD. Farmacia y Ciencias del Medicamento

Qumica y FarmaciaUniversidad del atlntico2014