skript zum praktikum „arzneimittelanalytik“ im 8. fachsemester

Skript zum Praktikum „Arzneimittelanalytik“ im 8. Fachsemester Pharmazie Seite 1

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1. Arzneistoff: Acetylcystein Indikation: - Mukolytikum - Antidot bei Paracetamolintoxikation Chemische Struktur: - (2R)-2-Acetylamino-3-mercaptopropansäure - N-Acetylcystein Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - freie Sulfhydrylgruppe reduziert Disulfidbrücken zwischen Mukoproteinen

Folge: Depolymerisation des Schleims, Viskosität des Schleims nimmt ab, Abhusten wird erleichtert - stellt Körper Cystein zur Verfügung (wichtig bei Glutathion-Mangel) - antioxidativ, Radikalfänger Biotransformation: - geringe orale Bioverfügbarkeit (10%) - Verteilung in Leber, Niere, Lunge - Metabolismus: schnelle Diacetylierung in Leber Cystein und Cystin entstehen

HS OH

O

HN H

H3C O

N-Acetylcystein


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zu Acetylcystein: Nasschemische Analytik: - unangenehmer Geruch & Geschmack (ACC 600® Brausetabletten) - leicht löslich in Wasser u. Alkohol, keine Färbung - Löslich in NaOH, keine Färbung - löslich in HNO3, rosa-rote Färbung - unlöslich in H2SO4, keine Färbung - Mandelin: gelb grün hellblau - Marquis: keine Reaktion - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. Gehalt: 0,140 g Substanz werden in 60 ml Wasser gelöst und mit 10 ml verd. HCl versetzt. Nach Abkühlen in Wasser-Eis-Mischung wird 10 ml KI-Lösung zugegeben und anschliessend unter Zusatz von 1 ml Stärke-Lösung mit Iod-Lösung (0,05mol/l) titriert. Hierbei wird die Thiol-Gruppe zum Disulfid oxidiert, gleichzeitig wird das I2 so lange reduziert, wie noch freie SH-Gruppen vorhanden sind. Ab dem Äquivalenzpunkt wird das Iod nicht mehr verbraucht, was durch die Blaufärbung des Iod-Stärke-Komplexes erkennbar ist.


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2. Arzneistoff: Acetylsalicylsäure Indikation: - Schmerzen - Fieber - akute und chronische Entzündungen - Thrombose-/Embolieprophylaxe - Prävention zerebraler Durchblutungsstörungen - KHK incl. akutem Koronarsyndrom u. Prävention Wirkmechanismus: - Acetylierung des Serin 530 im aktiven COX-Zentrum. Chemische Struktur: - 2-Acetoxybenzoesäure Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - irreversible Hemmung der Cyclooxygenase durch Acetylierung des Ser530 im aktiven Zentrum der COX

Acetylsalicylsäure

O

O CH3

O

OH


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zu Acetylsalicylsäure Biotransformation: - ASS wird im Organismus rasch in Salicylsäure und Essigsäure gespalten - Leber: Konjugation von SS mit Glycin oder Glucuronsäure oder Ringhydroxylierung - Ausscheidung: renal pH-abhängig, d.h. 5-10% bei saurem Urin (gute tubuläre Rückresorption) bis 85% bei alkalischem Urin Nasschemische Analytik: - Sprühreagenz: Cromocresol grünlich gelb - farblose, kristalline Substanz - schwer löslich in Wasser, Säuren - leicht löslich in Ethanol 96%, Alkalilauge - Identität: SS entsteht durch Verseifung bei Aufkochen von ASS mit verd.NaOH Violettfärbung mit Eisen(III)chlorid - Geruch nach Ethylacetat nach Erwärmen mit 2ml EtOH+2 ml konz. Schwefelsäure - ASS + konz. Schwefelsäure: hellgelbe Färbung - Froehde-Reaktion : Blauviolett - Mandelin-Reaktion: Olivgrün - Marquis-Reaktion: Rosa


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zu Acetylsalicylsäure Gehalt: 1,000g Substanz wird in einem Erlenmeyerkolben in 10 ml EtOH 96% R gelöst. Nach Zusatz von 50,0 ml NaOH-Lösung (0,5 mol/l) wird der Kolben verschlossen und 1h lang stehen gelassen. Nach Zusatz von 0,2 ml Phenolphthalein-Lösung R wird mit Salzsäure (0,5 mol/l) titriert. Eine Blindtitration wird durchgeführt. 1ml NaOH-Lösung (0,5 mol/l) entspricht 45,04 mg ASS Synthese:

Kolbe-Schmitt-Synthese


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3. Arzneistoff: Alendronsäure Indikation: - Postmenopausale Osteoporose Chemische Struktur: - Bisphosphonat, stickstoffhaltig Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - hemmt mit Pyrophosphat-ähnlicher P-C-P-Struktur verschiedene Proteine in Osteoklasten, die diese Bindung nicht hydrolysieren können

keine Resorption der Knochensubstanz durch Osteoklasten, keine Calcium-Freisetzung aus Knochen Biotransformation: - nur geringe intestinale Resorption bei oraler Einnahme (0,5-1%) - kurze HWZ im Blut (bis 2h) - 50% des aufgenommenen WS werden in Knochen eingebaut (HWZ dort 10 Jahre) - 50% des aufgenommenen WS werden fast vollständig unverändert renal eliminiert. Nasschemische Analytik: primäres aliphatisches Amin: Folins Reagenz oder Ehrlichs Reagenz Fällung des Calciumsalzes mit CaCl2 als Phosphonat Gehalt: HPLC im Vergleich zum Standard in einer Mischung aus Natriumcitrat x 2 H2O und Natriumhydrogenphosphat, mobile Phase: Acetonitril / Methanol

Alendronsäure

HOP P

OH

OH OH

NH2

HO

O O


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4. Arzneistoff: Allopurinol Indikation: - Urikostatikum zur Reduktion der Harnsäurebildung und damit Mittel der Wahl zur Dauerbehandlung der manifesten Gicht - Ferner zur Auflösung von Harnsäuresteinen, sowie zur Verhinderung der Bildung von Harnsäure- und Calciumoxalatsteinen. Chemische Struktur: 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Hemmer der Xanthinoxidase - Aufgrund der Ähnlichkeit (Strukturanalogon) zu Hypoxanthin bindet Allopurinol an die Xanthinoxidase. Diese wird in niedrigen Konzentrationen kompetitiv, in höheren Konzentrationen nicht kompetitiv gehemmt. Dadurch kommt es zu einem verminderten Abbau des Hypoxanthins zu Harnsäure und zur Akkumulation von Hypoxanthin und Xanthin, die besser wasserlöslich sind und renal eliminiert werden. Biotransformation: - Nach rascher Resorption erfolgt die Oxidation des Allopurinols durch Xanthinoxidase zu Oxipurinol. Oxipurinol ist ein ebenfalls aktiver und lang wirksamer Metabolit. - In geringen Mengen wird auch Allopurinol-Ribunucleotid gebildet. - Nach oraler Gabe werden 10% unverändert, etwa 70% als Oxipurinol renal und der Rest über die Fäces eliminiert. Nasschemische Analytik: - Beim Erhitzen einer Allopurinol-Lösung mit Nesslers-Reagenz (HgI2 und KI werden frisch gemischt, es entsteht K2[HgI4]) entwickelt sich ein gelber Niederschlag - Beim Versetzen mit Silbernitrat-Lösung entsteht eine weiße Fällung - Kupplungsreaktion mit diazotierter Sulfanilsäure: orangebraun - Farbkomplex mit Kupfersulfat-Lösung: grünblau Gehalt: - Quantitative HPLC-Analyse (lt. PhEur) - Andere Bestimmungsmethoden:

• Titration als einbasige Säure mit 0,1 M- Tetrabutylammoniumhydroxid-Lösung unter potentiometrischer Endpunktanzeige • in DMSO mit propanolischer Kaliumhydroxid-Lösung gegen Azoviolett • Titration in Dimethylformamid mit 0,1N ethanolischer NaOH gegen Thymolblau bis zum Farbumschlag nach blau

Allopurinol

N

N NH

N

OH


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zu Allopurinol Synthese:

bzw. 4 (D) – 5-Aminopyrazol-4-carbonsäureethylester 11(A) – 5-Amino-1H-pyrazol-4-carboxamid 14 – Formamid 15 – Allopurinol


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5. Arzneistoff: Amantadin, Amantadin HCl Indikation: - Parkinson-Syndrom, medikamentös-induzierte extrapyramidale Symptomatik - Alzheimer Krankheit - Prophylaxe gegen Influenza A Chemische Struktur: - Adamantan-Derivat, primäres Amin Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - lipophiler Teil ZNS-Gängigkeit Biotransformation: - keine Metabolisierung - Ausscheidung 90% renal

NH2

Amantadin


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zu Amantadin Nasschemische Analytik: (des Hydrochlorids) - leicht löslich in Wasser und EtOH - Zugabe Pyridin und Acetanhydrid, Erhitzen

Lösung in verd. HCl gießen, Abkühlen NS waschen, trocknen NS schmilzt bei 147-151 Grad

- mit 0,1 M HCl und Natriumnitrit: weißer NS - 0,2 g Substanz in 1 ml 0,1 molarer HCl lösen

1 ml 50 %-ige Natriumnitritlösung zugeben, das Nitrosyl-Kation entsteht; Diazotierung des Amins erfolgt, danach Hydrolyse des Diazomiumadamantans; weißer Niederschlag des Adamantanols fällt aus:

NH2

+ NO+

- H2O

N2+

+H2O

- H+

OH

- Identitätsreaktion auf Chlorid - Vanillin-Schwefelsäure: leicht entfärbt - Dragendorff: schwach orange - konz. Salpetersäure: gelb - konz. Schwefelsäure: Gasentwicklung - Ehrlichs Reagenz: pos. Reaktion auf primäre Amine - Folins Reagenz: pos. Reaktion auf primäre Amine Gehalt: - Substanz mit HCl und EtOH lösen - Titration mit 0,1M NaOH Potentiometrie


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6. Arzneistoff: Ambroxolhydrochlorid

Indikation: - Sekretolyse bei bronchiopulmonalen Erkrankungen mit Störung der Schleimbildung/Schleimtransport Chemische Struktur: - N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-4-hydroxycyclohexanammoniumchlorid - Primäres arom. Amin, Sekundäres Amin, Alkohol, Halogen Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Biotransformation: 90% in Form von Metaboliten, renal. Ambroxol ist ein Metabolit von Bromhexin:

N H

H

HBr

NH2

Br

CH3

Bromhexin

NH2

+OH

H

H

BrNH2

Br Cl-


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zu Ambroxol-Hydrochlorid Nasschemische Analytik: - Diazo-Kupplung: Gelber NS und rotbraune Lösung - Nachweis von Aldehyden: Rosa - Vitali-Morin: Rotbraun - Konz. Salpetersäure: Gelb - Mandelin: Orangebraun, verblassen (bzw. Hydrochlorid: hellgrün) - Vanillin-H2SO4: gelblich - Ehrlich-Reagenz: braungelb - Dragendorff: orange - K-Permanganat: gelb - Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine mit Acetaldehyd und Nitroprussid-Natrium: positiv, farbiger Eisenkomplex Gehalt: - Titration mit 0,1M Natriumnitrit-Lsg. Gegen 1ml Tropaeolin 00


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7. Arzneistoff: Amiodaron Indikation: - Dauertherapie: therapieresistente supraventrikuläre und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen - Akuttherapie (i.v.) ventrikuläre und supraventrikuläre Tachykardie, therapierefraktäres Kammerflimmern Chemische Struktur: - Benzofuran-Derivat (s. auch Benzbromaron) - Iod - Ketofunktion - tert. Amin - Etherstruktur Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - substituiertes aromat. System und ein basischer, bei physiol. pH protonierbarer N sind über eine in der Länge und im Substitutionsmuster variable Kette miteinander verbunden Biotransformation: - N-Desethylierung liefert aktiven Metaboliten - Deiodierung Nasschemische Analytik: - Identitätsreaktion auf Chlorid - Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamine positiv - Nachweis des tertiären Amins mit Dragendorff-Reagentz - Ketofuktion durch Bildung des Hydrazons mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin - IR Gehalt: - Lösen in HCl undEtOH, Titration mit NaOH, Potentiometrische Indizierung des Endpunktes

Amiodaron

OCH3

OO

N CH3

I

I

CH3


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8. Arzneistoff: Amitriptylin - HCl Indikation: - tricyclisches Antidepressivum bei endogenen Depressionen mit Erregung Chemische Struktur: - Dibenzocycloheptadien - tert. Amin Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - basische Funktion in der Seitenkette, die mit dem Dibenzocycloheptadien-Ringsystem über eine exozyklische DOBI verknüpft ist Biotransformation: - Metabolismus hauptsächlich in der Leber - N-Demethylierung (CYP3A4) Hauptmetabolit Nortriptylin (pharmakologisch aktiv) - Hydroxylierung (von Amitriptylin und Nortriptylin) entstandene 10-Hydroxymetabolite (ca. Hälfte der pharmakol. Aktivität von Amitriptylin) Nasschemische Analytik: - Farbreaktion: behandeln mit 10%iger H2SO4 mit KMnO4 Permanganat Farbe verschwindet; ein entstandener brauner NS wird dann in H2O gelöst. Nach Zusatz von NH3 und Chloroform färbt sich die Chloroform-Phase violett - als tert. Amin setzt sich A. nicht mit Chinhydron-Lsg zu einem farbigen Aminochinon um (Nortriptylin ergibt rote Färbung) - Helch-Rkt. positiv. Bildung eines Toluol-löslichen blauvioletten Farbkomplexes nach versetzen miot H2SO4, H2O2 und Kaliumdichromat-Lösung - Entfärbung von alk. KMnO4, hervorgerufen durch cis-Hydroxylierung der DOBI an C5 Gehalt: - Amitriptylin-1-HCl kann als einwertige Kationsäure mit NaOH (0,1 mol/l) in EtOH unter potentiometrischer Indizierung des Äquivalenzpunktes titriert werden

Amitriptylin

N


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9. Arzneistoff: Amlodipin Indikation: Zur Behandlung des Bluthochdrucks bei chronisch stabiler Angina pectoris (Belastungsangina) Chemische Struktur: 1,4-Dihydropyridinderivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Amlodipin gehört zur 3. Generation der DHP-Derivate und zeigt daher verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften. Wichtig hierbei sind Ester in Positionen 3 und 5, Dihydropyridin-Struktur, sowie der Cl-Substituent am aromatischen Ring. - Die basische Seitenkette an Position 2 ist dafür zuständig, dass der Stoff bei physiologischem pH als Kation vorliegt. Biotransformation: Der Stoff unterliegt einem hohen „First-Pass-Effekt“. Metabolite sind inaktiv und werden renal eliminiert.

Amlodipin

HNH3C

ONH2

OH3C

O CH3

OOCl


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zu Amlodipin-HCl Nasschemische Analytik: - Ester: als Hydroxamsäure, ohne SOCl2 bereits positiv - primäres Amin: Ehrlichs Reagenz, Folins Reagenz - Chen-Kao-Reaktion positiv (Aminoethanol-Derivat) Gehalt: HPLC über Peakfläche Synthese:

OC2H5

Cl

O

O

+ OHN3 NaH OC2H5

O

O

O N3

+H3COOC

CH3 NH2

+CHO

Cl

CH3OH

NH

O

H3CO OCH3

OCl

CH3

ON3

NH

O

H3CO OCH3

OCl

CH3

ONH2

Zn/HCl oder

H2/Pd(CaCO3)


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10. Arzneistoff: Amoxicillin Indikation:

- Infektionen der oberen Atemwege (Sinusitis, Otitis media, Bronchitis) - Harnwegsinfektionen - Gallenwegsinfektionen

Chemische Struktur: (2S, 5R, 6R)-6-[[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - elektronegatives Heteroatom am α-C-Atom der Acyl-Funktion Säure-Stabilität ↑ - α-amino-benzyl-penicilline erweitertes Wirkspektrum (incl. Grampositive Keime) - p-Hydroxylierung am aromatischen Ring des Ampicillins Resorption nach oraler Einnahme ↑ Biotransformation: - im Wesentlichen unveränderte, renale Elimination - durch Spaltung des β-Lactamringes entsteht entsprechende Penicillosäure Nasschemische Analytik: - Formaldehyd/Schwefelsäure-Reaktion intensive Gelbfärbung - Ca. 10 mg Substanz in 2 ml Wasser lösen, 2 min. im Wasserbad erhitzen und während des Erhitzens mit 0,5 ml Millons Reagenz R versetzen rote Lösung und roter Niederschlag entsteht - Hydroxamsäure-Reaktion des β-Lactams durch Ringöffnung mit NH2OH - primäres Amin: Folins Reagenz - phenolische OH-Gruppe mit FeCl3 - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.

Amoxicillin

NH

N

S

HOO CH3

CH3H

COO-O

+H3N H H


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zu Amoxicillin Gehalt: - HPLC - Mercurimetrie: β-Lactamring durch alkalische Hydrolyse bei RT zu Penicillosäure spalten (im GG mit Penamaldsäure). (Freie primäre Aminogruppe mit Acetanhydrid acetylieren). Penamaldsäure in acetatgepufferter Lösung 15 Minuten bei 35-40 °C mit 0,02 M Quecksilber-(II)-nitratlösung unter Bildung eines Hg-Mercaptids titrieren (potentiometrischer Endpunkt). Synthese:

• Ausgangssubstanz: Natriumsalz von (R)- 4- Hydroxyphenglycin (1) • Zugabe von Acetessigsäuremethylester→ Überführung ins Enamin (2) • Zugabe von trocknem Aceton oder Dichlormethan • Überführung in das gemischte Anhydrid (3) mit Chlorkohlensäureethylester (R= OC2H5) oder Pivaloylchlorid (R= (CH3)3C) bei – 10 bis -15°C in

Gegenwart eines basischen Katalysators • Das Anhydrid setzt man mit 6- Aminopenicillansäure als Triethylaminsalz in Dichlormethan um→ man erhält das N- geschützte Amoxicillin(5) • Hydrolyse in verdünnter HCl (pH 1,5- 2,5) bei 0°C zu Amoxicillin


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11. Arzneistoff: Ascorbinsäure Indikation: - Therapie von Vitamin-C-Mangelkrankheiten Chemische Struktur: - (5R)-5-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxyfuran-2(5H)-on Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Biotransformation: - unveränderte renale Eliminierung

Ascorbinsäure

O

HO OH

O

HOOH

H


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zu Ascorbinsäure Nasschemische Analytik: - Silbernitrat-Lösung zu salpetersauren Lösung der Substanz geben grauer Niederschlag - Leicht löslich in Wasser, stark reduzierende Lösung: Fehling-Probe positiv bereits ohne Erhitzen, Reduktion von ammoniakalischer AgNO3-Lösung (Silberspiegel), Entfärbung von KMnO4-Lösung - pH-Wert der Prüflösung 2,1-2,6 - Ninhydrin-Reaktion: schwach rot - Eisen-(III)-chlorid-Reaktion: violett zwischen ph6 und pH 8 (evtl. Zusatz von 1 ml 10%iger methanolischer Pyridinlösung notwendig) - Zwikker-Reaktion: Schwach violett - Konz. HNO3: rot - Mandelin-Reaktion: lindgrün hellblau - Lösung von 5 mg Substanz in 5 ml Wasser entfärbt 10 ml Tillmanns Reagenz

Ebenso werden i.d. Kälte ammoniakalische Silbersalz-Lösungen, Fehlingsche Lsg, sowie Kaliumpermanganat-Lsg. reduziert Gehalt: - 0,150 g Substanz in einer Mischung von 10 ml Schwefelsäure 10% R und 80 ml kohlendioxidfreiem Wasser R lösen. Nach Zusatz von 1 ml Stärke-Lösung R wird mit 0,1 N-Iod-Lösung bis zur bleibenden Blauviolettfärbung titriert (1 ml 0,1-N-Iodlösung entspricht 8,81 mg Ascorbinsäure)

Synthese:


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12. Arzneistoff: Atropinsulfat Indikation: Parasympatholytikum - bradykarde Herzrhythmusstörungen - Alkylphosphat-Intoxikation - Mydriasis i.d. Ophthalmologie - Minderung vagaler Nebenwirkungen anderer Pharmaka Chemische Struktur: (1R,3R,5S)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl(2RS)-3-hydroxy-2-phenylpropanoat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Biotransformation: - bis zu 50 % innerhalb von 24 Std. unverändert renal eliminiert - Tropasäure nur geringfügig im Urin Nasschemische Analytik: - Vitali-Morin-Reaktion: blauviolett (Zugabe von rauchender Salpetersäure, bis zur Trockene eindampfen, Rückstand mit Aceton und methanolischer Kalilauge versetzen) Nitrierbare Aromaten bilden das Meisenheimer Salz - Mandelin-Reaktion: Braun hellgrün - Sulfat-Nachweis nit BaCl2 - Carbonsäureester: Hydroxamsäöure-Reaktion (ohne SOCl2) Gehalt: - Titration des Sulfats in wasserfreier Essigsäure mit Perchlorsäure-Maßlösung

SO42- + CH3COOH2

+ HSO4-+ CH3COOH

Atropin

N

O

O

OH


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13. Arzneistoff: Azithromycin Indikation: Azithromycin gehört zu den Makrolid-Antibiotika. In vitro und im Tierexp. wurde ein breites antibakterielles Spektrum beschrieben (H. influenzae, N. gonorrhoae, S. aureus, B. catarrhalis, Campylobacter und Legionella spp., E. coli, Salmonellen, Shigellen, Yersinia, Streptokokken). Insgesamt entspricht die antibakterielle Akt. etwa der von Erythromycin, jedoch erweitert auf E. coli, Salmonellen, Shigellen und Yersinia enterocolitica. Chemische Struktur: Makrolid-Antibiotikum - ((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14- heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(di-methylamino)-β-D-xylohexopyranolsyl]oxy]-1-oxa-6-aza-cylcopentadecan-15-on; - N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A; - 10-Dihydro-10-deoxo-11-methyl-11-azaerythromycin A; - 4''-Epi-9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a- homoerythromycin A) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - erhöhte Stabilität im Vergleich zu Erythromycin (Keine Spiroketal-Bildung möglich, da die Carbonylgruppe des Erythromycins nicht mehr exisiert.

O O

O-CladinoseDesosamin-O

HOO

HO OH

-H2OOO

O O

Erythromycin Spiroketal

N1

467

1013

HO

Azithromycin Nasschemische Analytik: - 5 mg Substanz werden mit 5 ml einer 0,02%igen Lsg. von Xanthydrol in HCl 36%/HAc 30% (1+99 (V/V)) versetzt. Beim Erhitzen der Lsg. auf dem Wasserbad entsteht eine Rotfärbung - Dragendorff: rot - Schmelzp.: 113 bis 115°C, 142°C (Zers.).

O O

OO

CH3

CH3OHOH

H3C

CH3HO CH3

N

H3C

H3C

H3C

O

O

OH

NH3C

H3C

H3C

OCh3

CH3

OHCH3

Azithromycin

CladinoseDesosamin

12

468

10 1114


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zu Azithromycin Gehalt:

1. HPLC: Stationäre Phase: Supelcosil LC-18-DB; mobile Phase: 0,002 M Ammoniumphosphat Puffer (pH 9,0)/2-PrOH/CH3CN (15+25+60); Detektion: Photodiodenarray-Detektor 215 nm.

2. HPLC: Stationäre Phase: Nucleosil C-18; mobile Phase: s.1.; Detektion: Variabler Wellenlängendetektor 215 nm. 3. HPLC: Stationäre Phase: Nova-Pak C18; mobile Phase: 56 mM NaAc-Puffer/CH3CN/MeOH (56+50+4), pH mit HAc auf 7,0 eingestellt; Detektion:

elektrochem. bei +0,9 V gegen Ag/AgCl-Elektrode. Anmerkung: Die beschriebene HPLC-Methoden eignen sich zum gleichzeitigen Nachw. von Synthesevorstufen und evtl. auftretenden Abbauprodukten.

Synthese: Halbsynth. aus Erythromycin A: Ringerweiterung des Erythromycin A durch Beckmann-Umlagerung, anschl. katalytische Hydrierung mit H2/PtO2 in EtOH oder HAc unter Ringöffnung zum Azathromycin; N-Methylierung des Azathromycins in Position 11 mit HCHO/HCOOH nach Eschweiler-Clarke zum Azithromycin

O O

O-CladinoseDesosamin-O

HOO

HO OH1

467

1013

Erythromycin A

H2N-OH HON

HO

7

10HN

HO

OH

P-TSSN O

HO

7PtO2/H2

EtOH

NHOCHCl3

HCHO,HCOOH

Beckmann-Umlagerung Eschweiler-Clarke


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14. Arzneistoff: Benserazid Indikation: - Peripherer DDC-Hemmer (Dopa-Decarboxylase-Hemmer; Produkt-Analogon) bei Morbus Parkinson: - Benserazid gehört zu den peripheren Decarboxylasehemmern → Carbidopa. - Es wird außerdem in Kombination mit der aromatischen Aminosäure Levodopa peroral zur Beh. des Morbus Parkinson sowie des postencephalitischen, toxischen oder arteriosklerotisch bedingten Parkinson-Syndroms verwendet. - Benserazid selbst hat keine direkten Effekte auf die Parkinson-Symptome, doch beeinflusst es die pharmakologischen Eig. von Levodopa signifikant. Levodopa ist ein "Prodrug", das als Aminosäure die Blut-Hirn-Schranke überwindet, um so seinen Wirkort zu erreichen. Die Wirkung kann nach Umwandlung in das pharmakologisch aktive Dopamin eintreten. Da Levodopa aber bereits extracerebral zu mehr als 70 % decarboxyliert wird, gelangen letzendlich weniger als 1 % einer peroralen Dos. in das Gehirn. Darüber hinaus ist das außerhalb des ZNS gebildete Dopamin für einen großen Teil der UW verantwortlich. Bei gleichzeitiger Gabe des peripheren Decarboxylasehemmers Benserazid läßt sich die vorzeitige Aktivierung von Levodopa außerhalb des ZNS nahezu vollständig verhindern. Chemische Struktur: Dopamin-Derivat bzw. Pyrogallol-Derivat ((RS)-Serin-[2'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid]; N1-[(RS)-Seryl]-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin; DL-Serin-2-[(2,3,4-trihydroxyphenyl)methyl]hydrazid) (Eselsbrücke: Trihydroxybenzyl-serinyl-hydrazid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Benserazid ist ein Pyrogallol-Derivat. Polare Effekte der flexiblen Seitenkette werden durch den gewünschten Effekt der dritten Hydroxylgruppe ausgeglichen. - Der Km-Wert von Benserazid ist ähnlich dem 5-Hydroxydopamin, dem Pyrogallol-Analogon des Dopamins. (Lautala P, Ulmanen I, Taskinen J, Molecular mechanisms controlling the rate and specificity of catechol O-methylation by human soluble catechol O-methyltransferase, Mol Pharmacol. 2001;59(2):393-402)

Benserazid

OHHO

HO

NH

HN OH

O

NH2


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zu Benserazid Biotransformation: Prodrug: terminale Aminogruppe des Hydrazinelements ist mit Serin acyliert (Ausscheidung unveränderung zu 53 – 64 % renal, ca. 30 % in Fäzes) Nasschemische Analytik: - Stärkenachweis mti Jod funktioniert in Anwesenheit von Benserazid nicht!!! - phenol. OH-Gruppe mit FeCl3 - Fehling-Probe positiv (Hydrazin-Derivat mit reduzierenden Eigenschaften) - Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate positiv Synthese (nicht klausurrelevant im SS 2010): (RS)-Serinhydrazid wird mit dem Benzaldehyd (1) zum Benzalhydrazid (2) kondensiert. Anschl. Hydrogenolyse mit Pd/C und nachfolgende Hydrierung mit PtO2 führt zum Benserazid.

H3N

OH

O

NH

NH2 Cl +RO

OROR

O

(RS)-Serinhydrazid-HCl 2,3,4-Tribenzyloxy-benzaldehyd

H2N

OH

O

NH

N

ROOR

OR

1. H2/Pd-C2. H2/PtO2

Benserazid

Mit H2/Pd-C wird der Benzylrest hydrogenolytisch unter Abspaltung von Toluol abgespalten.


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15. Arzneistoff: Benzbromaron Indikation: - Benzbromaron ist das wichtigste Urikosurikum, das zur Beh. der Hyperurikämie eingesetzt wird. - Benzbromaron ist etwa 10mal stärker wirksam als Probenecid. Die harnsäuresenkende Wirkung beruht auf einer Hemmung der Reabsorption von Harnsäure im proximalen Tubulus. Der Harnsäureplasmaspiegel wird sowohl beim Gesunden als auch bei Hyperurikämie um ca. 50 % gesenkt. Chemische Struktur: - Benzofuran-Derivat (3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl-2-ethyl-3-benzofuranyl-keton; (2-Ethyl-3-benzofuranyl)-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)keton; (3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-ethyl-3-benzofuranyl)-methanon) (vgl. von der Struktur her auch Amiodaron) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Urosurikum: Steigerung der Harnsäure-Ausscheidung durch Hemmung der tubulären Rückresorption von Urat (Harnsäure) im proximalen Tubulus Biotransformation: - Hauptmetabolit Benzaron u.a. als Glucuronid im Urin detektiert Nasschemische Analytik: - Rotviolette Fbg. mit FeCl3-Lsg. Helv VII - Grüne Flammenfärbg. beim Erhitzen am zuvor ausgeglühten Kupferdraht Ph. Eur. 4 - 0,1 g Substanz werden in NaOH-Lsg. (EtOH) mit Raney-Nickel erhitzt. Nach dem Abkühlen wird HNO3 zugesetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit CHCl3 und Chloramin-T-Lsg. versetzt. Beim Schütteln färbt sich die CHCl3-Phase blau - Weißes oder sehr schwach gelbliches, geruchloses, krist. Pulver - Schmelp.: 149 bis 153 °C - Löslichkeit: leicht löslich in Aceton, CHCl3, CH2Cl2, DMF, Dioxan; löslich in Ether; schwer löslich in EtOH, Isopropanol; fast unlöslich in H2O - UV: %1

1cmA = 450 (242 nm, NaOH)/ %11cmA = 517 (357 nm, NaOH)

- IR: 3080, 2945, 1600, 1580, 1520, 1470, 1440, 1390, 1270, 1230, 1160, 1030, 1000, 960, 920, 880, 800, 760, 720, 670 cm-1 (KBr). - Marquis: braun

Benzbromaron

O

O

CH3 Br

OHBr


Seite 27

Zu Benzbromaron Gehalt: 0,3 g Substanz in 50 ml DMF gelöst, werden mit 0,1 M Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. titr. Der Endpunkt wird potentiometrisch best. Helv VII/ 0,35 g Substanz, in 50 ml DMF werden mit 0,1 M Natriumethanolat-Lsg. gegen Thymolblau titriert. 1 ml 0,1 M Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. bzw. 0,1 M Natriumethanolat-Lsg ≙ 42,41 mg Benzbromaron Synthese: Salicylaldehyd reagiert mit Chloraceton zum 2-Acetyl-1-benzofuran, das mit Hydrazin-Hydrat und Raney-Nickel als Katalysator reduziert wird. 2-Ethyl-1-benzofuran wird mit 4-Methoxybenzoylchlorid zu 2-Ethyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1-benzofuran umgesetzt, dessen Methoxygruppe anschl. mit Pyridinhydrochlorid desalkyliert wird. Das entstandene Benzaron wird in Eisessig zu Benzbromaron bromiert.


Seite 28

16. Arzneistoff: Benzocain Indikation: - Lokalanästhetikum Chemische Struktur: - p-Aminobenzoesäureethylester Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - ein atypisches Lokalanästhethikum ohne basische N,N-Diethylaminofunktion (Nicht-Löfgren-Struktur) Biotransformation: - Esterspaltung 4-Aminobenzoesäure, Konjugation mit Glucuronsäure und Glycin, renale Ausscheidung Nasschemische Analytik: - Diazo-Kupplungsreaktion: Rot - Hydroxamsäure-Reaktion: Rot - Iodoform-Reaktion: Positiv - Mandelin-Reaktion: Violett Braun Rot - 50mg Substanz mit 3 Tropfen Eisessig und 5 Tropfen konz. Schwefelsäure erwärmen Geruch nach Ethylacetat Gehalt: - Die primäre aromatische Aminogruppe wird nitritometrisch bestimmt - E1%

1cm in 0,1N-HCl: 790 bei 227 nm und 100 bei 272 nm Synthese:

Benzocain

H2N

O CH3

O


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17. Arzneistoff: Bezafibrat Indikation: - Lipidsenker (PPARα-Agonist) - Transkription ↑

o Enzyme der Fettoxidation o Proteine für den Fett Fettsäure-Transport durch Membranen o Proteine des Lipoprotein-Stoffwechsels (z.B. Apolipoproteine) o Enzyme für den Abbau von Triglyceriden (z.B. Lipoproteinlipase)

Chemische Struktur: - Clofibrinsäure-Derivat

Cl

O COOH

CH3 CH3

Clofibrinsäure Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Clofibrinsäure-Gerüst ist essentell für die Wirkung Biotransformation: - Wird schnell im GIT absorbiert, Elimination erfolgt renal: 40% unverändert, der Rest als Glucuronide

Bezafibrat

HN

OOH

CH3H3C

Cl

O

O


Seite 30

zu Bezafibrat Nasschemische Analytik: - Schmelzpunktbestimmung: 155 – 156 oC(Aceton) - IR-Spektrum: Charakteristische Peaks bei 3360,1715, 1608, 1540, 1226, 1143 cm-1 (KBr) - DC Gehalt: - Titration in verd. EtOH mit 0,1M-NaOH. Bestimmung des Endpunktes mit Phenolphtalein als Indikator Synthese:


Seite 31

18. Arzneistoff: Biotin Indikation: - Wasserlösliches Vitamin der Gruppe B - Prosthetische Gruppe bei Carboxy-Transferase

o Gluconeogenese o Fettsäurestoffwechsel o Carboxybiotin als „Energiespeicher“

Chemische Struktur: - bizyklisches Harnstoff-Derivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Übertragung des aktiven CO2 erfolgt mit Hilfe N1-Atoms:

S

N

N

H

HHOOC

O

H

COOH

1-N-Carboxybiotin 1-N-Carboxybiotin ist Bestandteil von Carboxylasen, z.B. Pyruvat-Carboxylase, Acetyl-CoA-Carboxylase. Biotransformation: - Elimination erfolgt weitgehend renal und biliär als unverändertes Biotin

Biotin

NH

HN

S

HOOC HH

H

O


Seite 32

zu Biotin: Nasschemische Analytik: - Schmelzpunktbestimmung: 229 – 233 oC - IR-Spektrum: Charakteristische Peaks bei 3270, 3080-2270, 2910, 1960-1910, 1630, 1450, 1310, 1280, 1270, 1000, 830, 760 cm-1 (KBr) - DC - 10 mg Substanz werden unter Erwärmen in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird erkalten gelassen. Nach Zusatz von 0,1 Bromwasser R wird dieses entfärbt - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. Gehalt: - Titration in wasserfreiem Medium als schwache Säure mit potentiometrischer Endpunktanzeige Synthese:


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19.Arzneistoff: Bisacodyl Indikation: - Laxans Chemische Struktur: - 4,4´-(Pyridin-2-ylmethylen)bis(4,1-phenylen)-diacetat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Die freien Phenole wirken als Kontakt-Laxans im Dickdarm. Biotransformation: Nach oraler Gabe wird Bisacodyl durch intestinale und bakterielle Enzyme zum Desacetylbisacodyl hydrolysiert und im Dünndarm resorbiert. Nach Konjugation in der Leber wird das Glucuronid biliär sezerniert. Die hydrophilen Konjugate gelangen in den Dickdarm, wo sie mikrobiell in Desacetylbisocadyl gespalten werden.

Bisacodyl

N

OOH3C CH3

O O


Seite 34

zu Bisacodyl: Nasschemische Analytik: - Konz. H2SO4 oder konz. HCl Violett - Konz. HNO3 Nach 5 min gelb - Froehde-Reaktion Blauviolett - Mandelin- Reaktion Violett - Marquis-Reaktion Violett - Stas-Otto IB und II - DC: sichtbar unter UV Eisen (III)-chlorid-Iod-Reagenz ocker, braun Eisen(III)-chlorid-Kaliumhexacyanoferrat(III)-Reagenz türkis Schwefelsäure, methanolisch violett Vanillin-Schwefelsäure-Reagenz violett - Nachweis auf Pyridinderivate ist positiv (Zincke-König-Spaltung): 5mg Substanz werden mit 10mg 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol verrieben und kurz geschmolzen. Die erkaltete Schmelze wird in 2ml 0,5 N-ethanol. Kalilauge gelöst. Es entsteht eine rote Färbung. - Hydroxamsäure-Reaktion Rotviolett Man versetzt 50-100mg der Substanz mit 1 ml 7%iger Hydroxylaminhydrochlorid-Lösung und gibt 2N-Methanol dazu. Kalilauge bis zum Umschlag nach blau. Schließlich fügt man einen Überschuß von 5 Tropfen der Lauge zu. Es wird kurz zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit 3N-Salzsäure bis zum Verschwinden der Blaufärbung versetzt. Nach Zugabe einiger Tropfen einer 10%igen Eisen(III)-chlorid-Lösung tritt Rotfärbung auf (Eisen-Hydroxamsäure- Komplex), zuweilen erst nach Zugabe weiterer Salzsäure. Säureamide und Säureanhydride ergeben die gleiche Reaktion. - 50mg Substanz werden nach Zusatz von 1ml Ethanol und 1ml konz. Schwefelsäure erhitzt. Es ist der Geruch von Ethylacetat wahrnehmbar - 50mg Substanz werden mit 1ml Ethanol, 3 Tropfen 3N-NaOH und 5 Tropfen frisch zubereiteter 5%iger Kaliumhexacyanoferrat(III)-Lösung versetzt. Die Mischung zeigt spätestens nach Erwärmen eine kräftige rotviolette Färbung.

Gehalt: - potentiometrischeTitration in Eisessig mit 0,1 N Perchlorsäure.

OO

CH3

N

O O

CH3

O-

N

O- O

N

O- O

-

N

O

[O]H2O, HO-

Bisacodyl Phenolat mesomeriestabilisiertes Anion


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20. Arzneistoff: Bromazepam Indikation: - Tranquillans, Sedativum, Schlafmittel und Muskelrelaxans Chemische Struktur: - 7-Bromo-5-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Wie Diazepam (s.u.) Biotransformation: - Halbwertszeit 11-16 h, allerdings geht die Wirkung schon nach 3-4 Stunden durch Umverteilung ins Fettgewebe verloren (Lipophilie!), fast 100 % Bioverfügbarkeit, - wird durch ein Enzym der CYP-450-Famillie (CYP3A4) zum Primärmetaboliten Hydroxybromazepam umgesetzt. Dann folgt Glucuronidierung und renale Ausscheidung. Nasschemische Analytik: Nach saurer Hydrolyse entsteht:

- Azokupplung der primären aromatischen Aminogruppe(NaNO2 / H+, mit β-Naphthol) - Zincke-König-Spaltung des Pyridin-Systems - Gelbfärbung nach Erhitzen mit HNO3 (vgl. Diazepam) Gehalt: - potentiometrische Titration in Eisessig mit 0,1 N HClO4 nach Zugabe von Acetanhydrid (Acetylierung des Amid-N, Titration des freiwerdenden Protons.

Bromazepam

N

HN

N

Br

O


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21. Arzneistoff: Budesonid Indikation: - Mittel der 1. Wahl bei Asthma bronchiale, COPD, allergischem Schnupfen, Nasenpolypen sowie rektale Therapie von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn Chemische Struktur: - Steroidgerüst, Prednisolon-Derivat mit Halbacetal-Gruppe Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Die Acetalisierung an C17 führt normalerweise zu einer hohen metabolischen Stabilität, Budesonid wird allerdings rasch zu 16-α-Hydroxyprednisolon metabolisiert, was schwächer wirksam ist. Acetale weisen normalerweise eine geringere Gewebsaffinität auf, Budesonid ist deutlich höher affin. Die zusätzliche Doppelbindung zwischen C1 und C2 im Ring A (Δ1-Doppelbindung) führt zur Abnahme der mineralocorticoiden Eigenschaften und zur Verstärkung der glucocorticoiden Eigenschaften im Verhältnis zu Cortisol, das diese Doppelbindung nicht hat. Die Halbacetalisierung erhöht die Lipophilie und damit die Möglichkeit, die Zellmembran zu permeieren. Biotransformation: - Haupteliminationsorgan ist die Leber. Metaboliten sind 6-ß- und 16-α-Hydroxybudesonid, welche pharmakologisch sehr schwach sind. Budesonid wird zu 60% renal ausgeschieden, fast ausschließlich in Form von Metaboliten. Halbwertszeit: 2,8h. Die Konzentration im Lungengewebe ist etwa 8 mal höher als im Plasma. Aufgrund eines hohen „First-Pass-Effekts“ beträgt die perorale Bioverfügbarkeit etwa 10%, während sie nach oraler Inhalation bei 73% liegt. Nasschemische Analytik: - IR - DC - Substanz + Schwefelsäure gelbe Färbung innerhalb von 5 Minuten, die nach 30 Minuten rotbraun wird. Nach Zugabe von Wasser verblasst die Färbung; Lösung bleibt klar - TTC-Reaktion auf Hydroxymethylketone Gehalt: - HPLC durch Peakflächen

O

HO OO

OH

O H

CH3

Budesonid


Seite 37

22. Arzneistoff: Buprenorphin Indikation: - Indikation für Buprenorphin sind schwere Schmerzzustände nach Operationen und Traumen sowie bei Herzinfarkt und Tumoren. Buprenorphin wirkt am µ-Morphinrezeptor als Partialagonist und besitzt dort eine hohe Rezeptoraffinität (20- bis 30-mal stärker als Morphin) Partielle Agonisten sind aber auch immer partielle Antagonisten, daher Abschwächung der Wirkung von z.B. Morphin möglich bei gleichzeitiger Gabe.. Chemische Struktur: - Morphin-Grundstruktur, im Gegensatz zu Codein (phenol. OH-Gruppe methyliert) ist die aliphatische OH- Gruppe methyliert. - Cyclopropylmethylrest am N erhöht die Lipophilie. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Buprenorphin ist partieller Agonist am µ-Opioidrezeptor, die Affinität ist ca. 20 – 30 mal stärker als die von Morphin. - Es gelten dieselben wirkungsbezogenen strukturellen Eigenschaften wie beim Morphin:

ein sterisch fixiertes, aromatisches System

Aromat als Substituent an einem quartären C-Atom

verbunden mit einem basischen N-Atom

der Abstand von zwei C-Atomen zwischen quartärem C-Atom und N-Atom

die S-Konfiguration des quartären C-Atoms

Biotransformation: - Buprenorphin wird in der Leber entweder direkt oder nach Desalkylierung zu Norbuprenorphin konjugiert (an Glucuronsäure). Diese Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Nur ein Teil (5 bis 25 %) des Buprenorphins wird in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Freies Buprenorphin erscheint nicht im Urin. Ein größerer Teil des Buprenorphins oder seiner Metaboliten unterliegt wahrscheinlich einem enterohepatischen Kreislauf, mit dem intaktes Buprenorphin, Norbuprenorphin und die entspr. Konjugate über die Faeces ausgeschieden werden. Das Maximum der faekalen Ausscheidung wurde 4 bis 6 Tage nach Applikation einer Einzeldosis beobachtet.

N

O

OH

OCH3

HO CH3

CH3CH3CH3

H

quartäres C-Atom mit S-Konf igurat ion

*

*

SR

Buprenorphin


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zu Buprenorphin Nasschemische Analytik: - Hier gelten dieselben Nachweisreaktion wie beim Morphin.

Marquis: wird Buprenorphin mit Formaldehyd/Schwefelsäure versetzt, so entsteht eine Purpurfärbung, die nach violett umschlägt. Die Reaktionen nach

• Fröhde: Schwefelsäure/ammoniummolybdat • Husemann: Schwefelsäure/Salpetersäure • Mandelin: schwefelsäure/Ammoniumvanadat • Pellagri: Schwefelsäure/Neutralisation/Zgabe von Iod

fallen beim Buprenorphin negativ aus. Begründung: Bei den oben genannten Reaktionen kommt es zur Bildung von Apomorphin. Als Voraussetzung für den Start der Umlagerungsreaktion sind die Hydroxy-Gruppe in Position 6 und die Doppelbindung von 7 und 8. Außerdem muss in 13 ein quartäres C-Atom vorliegen und sich an der Position 14 ein Proton befinden und sich an der Position 14 ein Proton befinden. Da nur eine dieser Bedingungen für Buprenorphin gegeben ist, werden diese Nachweißreaktionen beim Buprenorphin negativ ausfallen.

Um zwischen Morphin und Buprenorphin unterscheiden zu können eignet sich eine DC, da ein anderes Fließverhalten für Buprenophin – aufgrund der zusätzlichen Hydroxylgruppe - zu erwarten ist. Die Reinheit wird ebenfalls über eine Flüssigkeitschromatographie bestimmt Gehalt: - 0,400 g Substanz, in 40 ml wasserfreier Essigsäure R gelöst, werden mit Perchloressigsäure (0,1 mol/l) unter Zusatz von 0,1 ml Kristallviolett-Lösung R bis zum Farbumschlag von Violettblau nach Grün titriert. - 1 ml Perchloressigsäure (0,1 mol/l) entspricht 46,76 mg Buprenorphin (C29H41NO4) .


Seite 39

Synthese von Buprenorphin (im Sommersemester 2010 nicht klausurrelevant):


Seite 40

23. Arzneistoff: Calciumpantothenat Indikation: - Zur Prophylaxe und Therapie von Pantothensäuremangelzuständen (Vitamin B5) aufgrund von Fehl- und Mangelernährung; bei kompletter parenteraler Ernährung; bei Hämodialysepatienten. Pantothensäure ist nötig für den Aufbau von Coenzym A (Strukturelement), welches eine wichtige Rolle im Stoffwechselgeschehen spielt (z.B. im Citratzyklus oder der Fettsäure-Oxidation/-Biosynthese als Acetyl-CoA, Succinyl-CoA, Malonyl-CoA). Es ist ebenso beteiligt am Auf- und Abbau von Kohlenhydraten, Fetten, Aminosäuren und an der Synthese von Cholesterin. Außerdem ist sie an der Bildung von Steroidhormonen beteiligt. Die freie Pantothensäure ist ölig und instabil. Es werden daher nur die haltbareren Calcium-und Natriumsalze verwendet Chemische Struktur: - (R)-Pantoinsäure und β-Alanin sind über eine Peptidbindung verknüpft. Biotransformation: - Die Pharmakokinetik. von Calciumpantothenat unterscheidet sich nicht meßbar von der der Pantothensäure. Auch das Calciumsalz wird schnell im oberen Dünndarm resorbiert und unterliegt einem dualen Aufnahmesystem, wobei sowohl aktive als auch passive Mechanismen beteiligt sind. Pantothensäure wird etwa zu 70 % unverändert über die Nieren und zu etwa 30 % über die Faeces (enterohepatischer Kreislauf) ausgeschieden. Nasschemische Analytik: - DAB 10, EuAB 6: Versetzt man 1 ml Prüflösung (2,5 g/ 50,0 ml, H2O) mit 1 ml NaOH (8,5 %) und 0,1 ml CuSO4-Lösung, entsteht ein blaue Färbung. - ÖAB 81: Hydroxamsäure-Reaktion: 5 Tropfen Prüflösung (3 g/60 ml H2O) werden 1 min im Wasserbad mit 1 ml HCl (7,3 %) erhitzt und nach Abkühlen mit 1 ml Hydroxylaminhydrochlorid-Lsg. (0,75 % m/V) und 1,5 ml NaOH (8 %) 2 min stehen gelassen. Auf Zusatz von 0,6 ml HCl (7,3 %) und 1 Tropfen FeCl3-Lösung entsteht eine weinrote Färbung - DC - Nachweis des Ca2+ nach EuAB 6, 2.3.1

(R)-(+)-Pantothensäure

HOHN

COOH

HO H

Oß-Alanin(R)-Pantoinsäure


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zu Calciumpantothenat Gehalt: - potentiometrische Titration mit 0,1 molarer Perchlorsäure in Eisessig Synthese:

HO

HN

COO-

HO H

O

2 Ca2+

O O

OHH

R

R

2

D-Pantolacton

H2NCOO-

Ca2+2

+

Calcium- -Alaninat

Calciumpantothenat


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24. Arzneistoff: Carbamazepin Indikation: - Carbamazepin ist indiziert bei allen Formen der Epilepsie. Es ist Mittel der Wahl bei Trigeminusneuralgie. Carbamazepin ist wirksam gegen Schmerzen bei Tabes dorsalis (syphilisbedingte Rückenmarksschwindsucht), Krämpfe bei multipler Sklerose, posttraumatische Parästhesien und Schmerzen bei diabetischen Neuropathien. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - In seiner Struktur ist es ein mit den tricyclischen Antidepressiva verwandtes Antiepileptikum. Während der Tricyclus der Dibenzazepine und Dhydrodibenzazepine in den antidepressiven Wirkstoffen eine charakteristische Seitenkettenstrukutur mit basischer Substitution aufweist, ist bei Carbamazepin eine Harnstoff-Struktur inkorporiert.

Biotransformation: - Carbamazein ist stark lipophil und verteilt sich daher in die meisten Organe, mit den höchsten Konz. in Leber und Nieren. - Carbamazepin ist ein starker Induktor des hepatischen Arzneimittelmetabolismus. Carbamzepin wird hauptsächlich durch einen komplexen hepatischen Metabolismus eliminiert. Die zahlreichen Metabolite des CBZ entstehen durch:

Epoxidierung Hydroxylierung Umlagerung/Ringkontraktion Hydrolyse Glucuronidierung

Nasschemische Analytik: - Vitali-Morin-Reaktion Die Substanz wird mit rauchender Salpetersäure zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton und methanolischer Kalilauge versetzt, wobei eine Violettfärbung auftritt. Heute sind über 100 weitere Verbindungen bekannt, die unter gleichen Bedingungen ähnliche Färbungen ergeben. - Reaktion mit Salpetersäure: Eine Lösung von 0,1 g Substanz mit 2 ml HNO3 im Wasserbad 3 min erhitzt, färbt sich orange-rot. - Reaktion mit Natriumhypobromit: Eine Lösung der Substanz in 1 ml CHCl3 mit 0,2 ml NaOBr-Lösung 1 min geschüttelt, färbt sich blau-violett (Empfindlichkeit 250 μg/ml). - Mandelin-Reaktion: dunkelrot orange

Carbamazepin

N

O NH2


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zu Carbamazepin Gehalt: - DAB 10: 0,1000 g Substanz werden in MeOH zu 100,0 ml gelöst, 5,0 ml dieser Lösung werden mit MeOH zu 50,0 ml verdünnt, 5,0 ml dieser Verdünnung werden erneut auf 50,0 ml verdünnt und die Absorption dieser Lösung im Maximum bei 285 nm gemessen und der Gehalt an Carbamazepin (C15H12N2O) mit

Hilfe von 1%1cmA = 490 errechnet.

- EuAB: HPLC gegen eine Referenzlösung mit bekanntem Gehalt. Die Peakflächen werden verglichen.

Synthese:

Anstelle des giftigen Phosgens (COCl2) kann auch Chlorameisensäureamid eingesetzt werden. Der letzte Schritt mit der Umsetzung mit

Ammoniak entfällt dann.

Cl NH2

O

Chlorameisensäureamid(korrekt: Chlorkohlensäureamid)


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25. Arzneistoff: Carbimazol Indikation: - Hyperthyreostatikum, das die Peroxidase und somit die Iodierung hemmt. Dadurch wird die Kupplung zu Diphenyletherstrukturen verhindert. Chemische Struktur: - 1-Ethoxycarbonyl-3-methyl-2-thioimidazol, zyklisches Thioharnstoff-Derivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Zyklische Thioharnstoff-Derivate hemmen die Peroxidase in der Schilddrüse und damit die Iodierung. Sie verhindern außerdem die Kupplung zu Diphenyletherstrukturen. Biotransformation: - Carbimazol (Prodrug) wird zu Thiamazol metabolisiert, der Wirkform.

N

NS

OO

CH3

N

NH

S

CH3

N

NSH

CH3

H2O

- CO2- HOAc

Nasschemische Analytik: - IR - Dragendorff: 10mg Substanz werden in einer Mischung von 50ml Wasser R und 0,05ml verdünnter Salzsäure R gelöst. Nach Zusatz von 1 ml Dragendorffs Reagenz R entsteht ein roter Niederschlag. Gehalt: 50,0mg Substanz werden in Wasser R zu 500,0ml gelöst. 10,0ml Lösung werden mit 10ml verdünnter Salzsäure R versetzt und mit Wasser R zu 100,0ml verdünnt. Die Absorption wird im Maximum bei 291nm gemessen. Der Gehalt an C7H10N2O2S wird mit Hilfe der spezifischen Absorption errechnet (A1%

1cm= 557)

Carbimazol

N

NS

OO


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26. Arzneistoff: Cefuroximaxetil, Cefuroxim-Natrium

O

NOCH3

O

NH

N

S

NH2

O

H H

O

CH3 O

O O

CH3

Cefuroximaxetil

O

NOCH3

O

NH

N

S

NH2

OCOO-

H H

Na+

Cefuroxim Natriumsalz

Indikation: - Cefuroxim ist ein parenteral anwendbares, weitgehend lactamasestabiles Cephalosporin-Antibiotikum. Einsatz bei mittelschweren, nicht lebensbedrohlichen Infektionen. Chemische Struktur: - Cephalosporin-Grundstruktur. - Als Axetile werden Verbindungen bezeichnet, bei denen die Carbonsäurefunktion über ein Acetaldehyd-Acetal mit einem Acetylrest verknüpft ist. Dies erhöht im Vergleich zum Natriumsalz die Lipophilie stark und damit die Membrangängigkeit. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Oximether- Struktur in Kombination mit dem Aminothiazolring: besonders breites Wirkspektrum und Stabilität gegenüber vielen β-Lactamasen - (Z)- Konfiguration der Methoxyimino- Gruppe an der α- Position der 7- (2- Furyl- 2-methoxyimino) acetamido- Seitenkette: wichtige Voraussetzung für die bessere Stabilität Nasschemische Analytik: Identität:- IR- Spektroskopie →KBr- Pressling bzw. im Praktikum mit einer kleinen Menge Reinsubstanz - Positive Iodazidreaktion: Azide reagieren mit Iod nur in Gegenwart von Sulfhydryl- bzw. potentiellen Sulfhydrylverbindungen (Penicilline)


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zu Cefuroximaxetil / Cefuroxim Natriumsalz zu Analytik: Chromotropsäurereaktion positiv beim Axetil, hier wird anstelle von Formaldehyd Acetaldehyd abgespaltet, der auch positiv reagiert. Gehalt: HPLC, gegen 3 Referenzlösungen a, b, und c mit bekanntem Gehalt, Vergleich der Peakflächen. (s. EuAB) Synthese:

• Ausgangssubstanz: 7- Aminocephemsäure • Acetylierung mit 2-(2-Furyl)-2-methoxyiminoessigsäure zum Cefuroxim • Zugabe von Natriumlactat →Cefuroxim- Natrium


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27. Arzneistoff: Carvedilol

Indikation: - vasodilatierender β-Blocker, es werden aber auch auch α-Rezeptoren blockiert (Vasodilatation). Das R-Enantiomer ist ausschließlich α-Blocker. - Bei Hypertonie, KHK, Herzinfarkt-Prophylaxe, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen. Chemische Struktur: - Carbazol-System, verknüpft über eine Arylalkyletherfunktion mit dem 2-Hydroxy-1-Aminopropansystem. Das sekundäre Amin der β-Blocker wird durch eine weitere Arylalkyletherfunktion mit Brenzcatechinmethylether-Rest ergänzt. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Carvedilol wirkt als kompetitiver Antagonist von Adrenalin und Noradrenalin an α- und β-Rezeptoren des Sympathikus. - Das freie Elektronenpaar des Carbazol-Stickstoffs kann im Gegensatz zu den β-Blockern ohne Pyrrolstruktur im Aromaten eine H-Brücke zumSerin-204-OH des aktiven Zentrums des β2-Rezeptors bilden (wie auch die die arom. OH-Gruppen von Adrenalin und Noradrenalin), wodurch die Affinität erhöht wird. Metabolismus: - Hepatischer Abbau des lipophilen Moleküls durch Hydroxylierung und Glucuronidierung am Aromaten in verschiedenen Positionen. Nasschemische Analytik: - Carvedilol ist als sekundäres Amin eine schwerlösliche Base. Durch Ansäuern mit HCl kann es in das leichtlösliche Hydrochlorid überführt werden. - Das Carbazolsystem weist als tricycisches heteroaromatisches System eine UV-Absorption im längerwelligen Bereich auf. - Charakterisierung über den Schmelzpunkt (114,5°C), UV, IR-Spektrum, HPLC - Sekundäres Amin: Folins Reagenz - Ethanolamin: Chen-Kao-Reaktion mit Co2+ Gehalt: - UV-photometrisch


Seite 48

28. Arzneistoff: Chinidinsulfat

Indikation: - klassisches Antiarrythmikum vom membranstabilisierenden Typ (Klasse 1A- Antiarrythmikum) Chemische Struktur: - C40H50N4O8S - Chinidin ist ein Diastereomer des Chinins - Unterschied in C8 und C9 →Chinin: 1R, 3R, 4S, 8S, 9R; →Chinidin: 1R, 3R, 4S, 8R, 9S - weitere Chiralität in C3 und C4 - zwei heterozyklische Ringsysteme: → planarer, aromatischer Chinolin-Bizyklus → überbrücktes Chinuclidin-System Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Bindung an Target abhängig vom Abstand zwischen dem hydrophoben Bindungsareal (Heteroatom) und dem kationoiden Bindungszentrum (Chinuclidin- Struktur) Biotransformation: - Chinidin wird in der Leber zu 50 bis 90% vorwiegend durch Ring-Hydroxylierung metabolisiert und in Form von Metaboliten ueber die Galle ausgeschieden. 30% erscheinen unveraendert im Harn. Die renale Elimination ist pH- abhängig→ bei erniedrigtem pH des Urins beschleunigt Nasschemische Analytik: - Konz. H2SO4: Hellgrün - die mit 3N- Schwefelsäure versetzte wässrige oder alkoholische Lösung zeigt eine intensive blaue Fluoeszenz. Die Empfindlichkeit dieser Reaktion ist 1:100000 - Erythrochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 1ml Wasser unter Zugabe von wenig 2N- Salzsäure gelöst. Man versetzt mit 1ml 0,8%iger Bromlösung. Nach Umschütteln werden 0,5ml 5%iger Kaliumhexacyanoferrat (III)- Lösung zugesetzt, dann wird 1ml 0,1N- NaOH zugetropft und mit 2ml Dichlormethan geschüttelt. Die organische Phase färbt sich rot.

N

H3COH

HON+

HH

2 SO42-

Chinidinsulfat


Seite 49

zu nasschemische Analytik Chinidinsulfat - Thalleiochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 10ml Wasser nach Zugabe von 1 Tropfen 3N- Schwefelsäure gelöst, mit 0,3ml 2%igem Bromwasser und nach 1 Minute mit 2ml 6N- Ammoniaklösung versetzt. Diese Lösung färbt sich grün. (Störung durch Coffein bzw. Phenazon möglich)

N

OR

R

Br2N

OR

RBr

N

OR

ROH

OH-

N

OR

RO

N

OR

RO

H. N

OR

RO

HN H

OO R

HN

OR

RO

NH

OO R

Tautomerie

H+N

OR

RO-

NH+

O-

O R

Mesomerie

Thalleiochin-Reaktion:

Ox. mitBr2

N

OR

RO

N

OR

RO

H.

Dimerisierung

- Sulfatnachweis mit BaCl2-Lösung in HCl - Unterscheidung von Chinin durch DC- Verhalten möglich Gehalt: 0,200g Substanz, in 20ml Acetanhydrid R gelöst, werden nach Zusatz von 0,15ml Naphtholbenzein- Lösung R mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. 1ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 24,90 mg C40H50N4O8S


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29. Arzneistoff: Chininhydrochlorid

Indikation: - Antimalariamittel (Chemotherapeutikum gegen Plasmodien) Chemische Struktur: - Gruppe der China-Alkaloide - vier Assymetriezentren: C3, C4, C8, C9 -Chinin ist ein Diastereomer des Chinidins →Unterschied in C8 und C9 - zwei heterozyklische Ringsysteme: → planarer, aromatischer Chinolin-Bizyklus → überbrücktes Chinuclidin-System Essentielle Bestandteile: - Chinolin-System - 4-Carbinolfunktion (ersetzbar durch Aminogruppe) - Chinuclidin-Ring durch einfache, protonierbare basische Seitenkette ersetzbar Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Bindung an Target abhängig vom Abstand zwischen dem hydrophoben Bindungsareal (Heteroatom) und dem kationoiden Bindungszentrum (Chinuclidin-Struktur)


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zu Chininhydrochlorid Biotransformation: oxidative Biotransformation, renale Elimination Nasschemische Analytik: - Charakteristische blaue Fluoreszenz nach Ansäuern mit Schwefel- oder Essigsäure - DC - Thalleiochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 10ml Wasser nach Zugabe von 1 Tropfen 3N- Schwefelsäure gelöst, mit 0,3ml 2%igem Bromwasser und nach 1 Minute mit 2ml 6N- Ammoniaklösung versetzt. Diese Lösung färbt sich zunächst rot, die dann in eine smaragd- grüne Färbung übergeht. (Störung durch Coffein bzw. Phenazon möglich) (Mechanismus s. Chinidinsulfat) → positiv mit China-Alkaloiden, die am C-6 eine Sauerstofffunktion tragen - Erythrochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 1ml Wasser unter Zugabe von wenig 2N- Salzsäure gelöst. Man versetzt mit 1ml 0,8%iger Bromlösung. Nach Umschütteln werden 0,5ml 5%iger Kaliumhexacyanoferrat (III)- Lösung zugesetzt, dann wird 1ml 0,1N- NaOH zugetropft und mit 2ml Dichlormethan geschüttelt. Die organische Phase färbt sich rot. - Färbung nur kurze Zeit beständig - um Faktor 10 empfindlicher als Thalleiochin-Reaktion Reinheit: HPLC Gehalt: - Titration mit Natronlauge (0,1 mol/L) als Verdrängungstitration in Ethanol:

0,250g Substanz, in 50ml Ethanol 96% R gelöst und mit 5,0ml Salzsäure (0,01 mol/l) werden mit Natriumhydroxid- Lösung (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie (2.2.20) bestimmt. Das zwischen den beiden Wendepunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen. 1ml Natriumhydroxid- Lösung (0,1 mol/l) entspricht 36,09mg C20H25ClN2O2


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30. Arzneistoff: Chloroquindiphosphat (Resochin) Indikation: Antimalariamittel (wirksam gegen Blutschizonten) Chemische Struktur: - Chlorierung des Chinolin-Ringes → Erhöhung der Lipophilie - Chinolin-Ring in Position 4 substituiert mit 1,4-Diaminopentan-Partialstruktur Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• Bindung an Erythrozytenmembran und intrazellulläre Anreicherung → lipophiles Bindungsareal des Chinolinteils mit hoher Affinität zu Lipidresten → kationisches Bindungszentrum der Seitenkette in einem dazu definierten Abstand → WW mit dem anionischen Kopfteil der Membranlipide • Amphiphile Struktur sensibel gegenüber pH-Schwankungen

Biotransformation: - rasche, vollständige Absorption - extrem lange HWZ (6-50 Tage) Nasschemische Analytik: - UV-Absorption - IR-Spektrum

Chloquindiphosphat

NCl

HN

N


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zu Chloroquindiphosphat: zu nasschemische Analytik: - Mandelin- Reaktion: gelb - Phosphat- Nachweis:

→wird 1ml der Lösung mit 2ml Molybdat- Vanadat- Reagenz versetzt, entsteht eine gelbe Färbung, →werden 5ml Lösung mit 5ml Silbernitrat- Lösung R versetzt, entsteht ein gelber NS, dessen Farbe sich beim Kochen nicht verändert und der sich nach Zusatz von Ammoniak- Lösung 17% löst

- Dragendorff-Nachweis des tertiären Amins


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31. Arzneistoff: Chlorprothixen Indikation: - Neuroleptikum/Antipsychotikum; Unruhe, Erregunszustände, Schizophrenie, Psychosen Chemische Struktur: tricyclisches Antidepressivum mit Thioxanthen-Struktur Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Phenothiazinderivate und Thioxanthenderivate, bei denen der Abstand zwischen Ring-N und basischem Seitenketten-N drei C-Atome beträgt, wirken neuroleptisch. Wenn der Abstand nur 2 C-Atome beträgt, treten periphere Wirkungen in den Vordergrund. Bei Substitution in 2-Stellung bleibt die Wirkungsqualität erhalten, die Wirkung wird verstärkt, wenn es sich um elektronenziehende Substanzen handelt (Cl, CF3). Bei einer Substitution mit elektronenschiebenden Resten (OCH3, SCH3) kommt es zu einer Wirkungsabschwächung. Einbau eines basischen N in einen Sechsring führt bei Abnahme der sedativen Wirkung zur Verstärkung der antipsychotischen Wirkung. Biotransformation: bilden große Zahl von Metaboliten Oxidation zum Sulfoxid, Hydroxylierung des Ringsystems und der Seitenkette mit nachfolgender Konjugation als Glucuronide sowie oxidative N-Desalkylierung von N-Alkyl-Seitenketten Nasschemische Analytik: - weißes, kristallines Pulver - löslich in Wasser und Ethanol 96%, schwer löslich in Dichlormethan - Schmelztemperatur: 220°C - IR - mit Salpetersäure rot, nach Zusatz von Wasser grüne Fluoreszenz bei 365nm - Identitätsreaktion auf Chlorid - Tertiäres Amin: Dragendorff - Olefinische Doppelbindung: Bayersche Probe, entfärbt KMnO4-Lösung - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. Gehaltsbestimmung Chlorprothixen: 0,300g Substanz in einer Mischung von 5,0ml Salzsäure (0,01mol/l) und 50ml Ethanol 96% gelöst, werden mit NaOH (0,1mol/l) titriert. Das zwischen den beiden mit Hilfe der Potentiometrie bestimmten Wendepunkten zugesetzte Volumen wird abdelesen.

Chlorprothixen

S

N

Cl


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32. Arzneistoff: Ciclopirox (olamin) Indikation: - Lokales Antimykotikum (Haut, Schleimhaut, Nägel, vaginal) Chemische Struktur: - 2-(1H)-Pyridinon-Derivat, das Kation ist das protonierte Ethanolamin (einmalig bei Arzneimitteln) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Genauer Wirkmechanismus unklar, es dringt gut in tiefere Hornhautschichten und Nägel ein und hemmt wahrscheinlich die Aufnahme von Nährstoffen in den Pilzzellen. Biotransformation: - Elimination fast ausschließlich renal, überwiegend als Glucuronid Nasschemische Analytik: - weißes bis blassgelbes Pulver - wenig löslich in Wasser, sehr leicht löslich in Dichlormethan und Ethanol 96% - DC (Fließmittel: konz. Ammoniak, Wasser, wasserfreies Ethanol 10:15:75),besprühen mit eisen(III)-Chlorid-Lösung - pH: 8-9 - Zincke-König-Spaltung negativ, da das Pyridin-System oxidiert zum Pyridinon. Gehalt: - 0,250g Substanz in 25ml wasserfreier Essigsäure gelöst, werden mit Perchlorsäure titriert. Endpunkt mit Potentiometrie bestimmen.

Ciclopirox (olamin)

N OO-

+H3NOH


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33. Arzneistoff: Ciprofloxacin Indikation: - Atemwegs-, Harnwegs-, Haut-, Weichteil-, Knochen-, Gelenk-, GIT- Infektionen, Sepsis, vor allem gegen gramnegative Bakterien Chemische Struktur: - Fluorchinolon-Derivat, Piperazin-Substituent in 7-Position Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Gyrasehemmer

• 1-Ethyl-4-oxo-pyridin-3-carbonsäure essentiell • in 5,6-Position: aromatischer oder heteroaromatischer 6-Ring, annelliert; kann verschiedene Substituenten tragen • Piperazinring an Position 7 erweitert Wirkspektrum um Pseudomonas-Arten • 6-Fluor-Substitution: Aktivität gegen grampositive Kokken

Biotransformation: hepatische Transformation: 20% renale Elimination (unverändert): 40-50%

Ciprofloxacin

HNN N

OCOOHF


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zu Ciprofloxacin: Nasschemische Analytik: - mit Salpetersäure: gelb, grüne Fluoreszenz - Mandelin: rotbraun - mit FeCl3: rot - DC: hellgelbe Eigenfarbe, nach Besprühen mit Dragendorff orange Gehalt: - 0,300g Substanz in 80ml Essigsäure 99% mit Perchlorsäure titriert (Potentiometrische Endpunktbestimmung Synthese:


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34. Arzneistoff: Citalopram * HBr (der tertiäre Amin-Stickstoff wird protoniert) Indikation: Antidepressivum (SSRI) Chemische Struktur: - Tricyclisches Antidepressivum, Besonderheit: der mittlere Siebenring ist zum Fünfring verengt. - Das Enatiomer mit S-Konfiguration am asymmetrischen C-Atom ist wirksamer (Escitalopram) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Für die Potenz des Citaloprams sind die beiden elektronenziehenden Substituenten an den aromatischen Ringen essentiell. Biotransformation: - Substrat von CYP 2C19, 3A4 Metaboliten: Citalopram-N-oxid Aktivität: Schwächer wirksam als Citalopram. Didemethylcitalopram Aktivität: Schwächer wirksam als Citalopram. Demethylcitalopram Aktivität: Schwächer wirksam als Citalopram.

Citalopram

O F

NC

N


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zu Citalopram: Nasschemische Analytik: Lassaigne F- - Nachweis konz. H2SO4 schwach gelb konz. HNO3 farblos, nach 1min orange entfärbt sich wieder Froehde ---- Mandelin grün Marquis --- DC Sprühreagenz: Dragendorff (tert. Amin) Bayer-Probe: Entfärbung von KMnO4-Lsg. (Nitrilfunktion) Gehalt: UV-photometrisch


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35. Arzneistoff: Clonidinhydrochlorid Indikation: − α2-Agonist, Antihypertonikum, Migräne-/Glaukom-Mittel, Alkohol-/Opiat-Entzugsmittel

zentrale Unterdrückung des Sympathikus-Tonus Chemische Struktur: - Guanidin-Derivat, Imidazolidin-Derivat, formal ein Kondensationsprodukt aus 2,6-Dichloranilin, Guanidin und Ethylenglykol Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Lipophilie ZNS gängig Biotransformation: - gut und rasche resorbiert - Elimination vorwiegend renal - Hydroxylierung des Aromaten in o- und p-Position zu den Cl-Atomen - Hauptmetabolit:

Cl

ClOH

N

NH2

NH2

HN

HNCl

Cl

N

Clonidin


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zu Clonidin: Nasschemische Analytik:

- Identitätsreaktion auf Chlor - Beim Erhitzen der Substanz mit NaOH entsteht eine mit Ether extrahierbare Blaufärbung, die bei weiterem Erhitzen in Rotbraun übergeht und mit

Sulfanilsäure/NaNO2 einen tiefroten Farbstoff bildet Gehalt: - Potentiometrische Bestimmung: mit ethanolischer Natriumhydroxid-Lösung Synthese:


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36. Arzneistoff: Clotrimazol Indikation: Lokalantimykotikum mit breitem Anwendungsspektrum (Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilzen) Chemische Struktur: (2-Chlor-α,α-diphenylbenzyl)imidazol Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• Halogen-Substitiution erhöht Lipidlöslichkeit und Penetrationsfähigkeit

• Imidazolring (bzw.Triazolring, z.B. beim Itraconazol) für antimykotische Wirkung verantwortlich Komplexierung des Fe(III) im Cytochrom mit dem N in Position 3 Substituenten an diesem Ring: ↓ Wirkung

Biotransformation:

• ca. 90% Resorption aus dem GIT, aber • Ausgeprägter First-pass-Effekt (Abspaltung des Imidazol-Rings) Bioverfügbarkeit: 5% • Induktion von CYP450-Isoenzymen BV sinkt bei wiederholter Anwendung noch zusätzlich • Resorption: Intakte Haut <1%, Vaginalschleimhaut 3-10% • 5 inaktive Metabolite werden biliär sezerniert und renal ausgeschieden • Eliminations-HWZ: 3,5-5 h

N Cl

NClotrimazol


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zu Clotrimazol: Nasschemische Analytik:

• Schmelzbereich: 141-144 °C • Konz. Schwefelsäure: gelb → 2-Chlortritylium-Ion • Marquis: gelb • Fröhde: gelb • Mandelin: grün-gelb

Analoge Helch-Reaktion: 10 mg Substanz in 5 ml Wasser • + 5 Tr. 3N-H2SO4 + 1ml 3% H2O2-Lsg., • Analoge Helch-Reaktion: + ca. 1ml 0,1N-KCrO3-Lsg., + 1ml Toluol Schütteln

Toluolphase blau bis violett gefärbt z.B. bei: Amitryptilin, Bromazepam, Clotrimazol, Phenazon, Pilocarpin

Sprühreagenzien:

• Vanillin-Schwefelsäure: entfärbt • Dragendorff: hellorange • Kaliumpermaganat: lilarosa

Gehalt:

• Titration mit Perchlorsäure in wasserfreiem Medium • Titraton in Essigsäüre gegen Naphtolbenzein mit • 0,1 N-Trifluormethansulfonsäure nach grün

Synthese:

Cl

O

Cl

Cl

O MgBr

Cl

OMgBr

Cl

OH

Cl

Cl

NH

NN

N

Cl

+AlCl3 +

Grignardelekroph. Subst.

H+/H2O+ SOCl2

nucleoph.Subst.

nucleoph.Subst.

+ nucleoph.Subst.

NEt3


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37. Arzneistoff: Clozapin Indikation: -Atypisches Neuroleptikum (löst keine extrapyramidalen motorischen Störungen aus EPMS) - Einsatz gegen Schizophrenie - mittelpotentes Neuroleptikum - seltener bei Parkinson (wegen Ausbleiben der EPMS) - Agranulozytose-Risiko Chemische Struktur: - N-Methylpyrazin-Derivat - Dibenzodiazepin-Derivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - potenter Antagonist an α1-Adrenozeptoren, muskarinischen Acetylcholin M1-Rezeptoren, Serotonin-Rezeptoren (insbesondere 5-HT2A- und 5-HT2C- Rezeptoren), Histamin H1-Rezeptoren und Dopamin D4-Rezeptoren - geringere Affinität zu den D1-, D2- (stark antagonistische Wirkung typisch für „klassische“ Neuroleptika), D3- und D5-Rezeptoren Biotransformation: -Resorption: 90% - Bioverfügbarkeit: 50-60% - einzig wirksamer Metabolit Desmethylclozapin - HWZ: 8-14h (durchschnittlich 12h) - wird vom Cytochrom-P450 hepatisch verstoffwechselt (hauptsächlich CYP1A2) - vorwiegend renale Auscheidung

Clozapin

NH

NCl

N

N

Clozapin

NH

NCl

N

N


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zu Clozapin Nasschemische Analytik: - Löslichkeit in Wasser: unlöslich - löslich in Aceton und sehr gut in Chloroform - positiver Chlorid und Stickstoff-Nachweis nach Lassaigne Aufschluss - Dragendorff-R. auf Amine - Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine - C=N-Doppelbindung des Siebenrings entfärbt KMnO4-Lösung Gehalt: - Potentiometrische Titration mit 0,1 M Perchlorsäure in Eisessig


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38. Arzneistoff: Codeinhydrochlorid Indikation: - Analgetikum - Antitussivum (Wrksamkeit wird derzeit eher angeweifelt) Chemische Struktur: - Opium-Alkaloid, O-Methylmorphin - Hydrochlorid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - µ-Opioid-Rezeptor-Agonist - T-förmige Struktur entscheidend - Amin-Funktion und phenolischer Sauerstoff haben Bindungsstellen am Rezeptor - quartäres Kohlenstoffatom essentiell für die Wirkung Biotransformation: - langsame metabolische Hydrolyse zum Morphin - schwacher First-Pass-Effekt - ein Großteil des Codeins wird unverändert renal ausgeschieden Nasschemische Analytik: - löslich in Wasser - Hydrochlorid kann mit Silberntratfällung direkt nachgewiesen werden - Dragendorff: tert. Amin - Nach Etherspaltung des Phenoletzhers mit H2SO4: Phenolnachweis mit FeCl3 - Apomorphin-Umlagerung Gehalt: - Titration mit 0,1 M OPerchlorsäure in Essigsäure / Dioxan gegen Kristallviolett Synthese: - Halbsynthetisch aus Morphin durch selektive Methylierung der phenolischen OH-Gruppe mit Trimethylphenylammoniumhydroxid in Methanol

Codeinhydrochlorid

N OHH

O

O


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39. Arzneistoff: Coffein Indikation: - Stimulans, Wirkstoffverstärkung und Wirkbeschleunigung von NSAIDs als Schmerzmittel Chemische Struktur: - 1,3,7-Trimethylxanthin (Xanthin-Derivat) - Methyltheobromin (stukturverwandt zu Theobromin und Theophyllin) - Purin-Derivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Adenosin-Analogon - passiert die Blut-Hirn-Schranke, hemmt kompetitiv die Bindung von Adenosin an Rezeptoren. Dadurch wird die Leistung der Reizübertragung nicht gehemmt. - in hohen Dosen: Hemmung des enzymatischen cAMP-Abbaus (cAMP ist ein secon messenger, der die Ausschüttung von Adrenalin fördert). Biotransformation: - Bioverfügbarkeit 90-100% - sehr schnelle Aufnahme - HWZ: 2,5-4,5h - ca. 80% wird zu Xanthin demethyliert (Vollständige Demethylierung), welches weiter zur Harnsäure metabolisiert wird (Oxidation) - weitere 16% werden nur zu Theobromin oder Theophyllin demethyliert (einfache Demethylierung) - im Urin kann man etwa ein Dutzend Metabolite von Coffein nachweisen, aber nur noch 3% nichtmetabolisierte Substanz Nasschemische Analytik: - sehr gut löslich in Wasser (vor allem heißes) und Chloroform, mäßig in Ethanol und Aceton - schwache Base, allerdings keine alkalische Reaktion bei Lösung in Wasser - Murexid-Reaktion (s. Folien Vortrag Nachweisreaktionen) Gehalt: - Lösung in Essigsäure, anschließend Zugabe von Acetanhydrid im Überschuss und Toluol, Titration der frei werdenden Protonen mit 0,1 M Perchlorsäure, Endpunktbestimmmung potentiometrisch.

Coffein

N

N N

N

O

O


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40. Arzneistoff: Colecalciferol Indikation: 1 Rachitis-Prophylaxe 2 Osteomalazie 3 Vorbeugung gegen Osteoporose ( Ca-Homöostase-beeinflussende Wirkstoffe; Vitamin-D-Rezeptor-Agonist ) Biotransformation: ~ ist ein Prähormon : aktive Form durch zweifache Hydroxilierung an C25 (in Leber durch mitochondriale CYP 27A1 & CYP 3A4) und C1 ( durch CYP 27B1 in Niere) 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol, Wirkform)

H3C

CH3

HO Cholesterol

7-Dehydrocholesterol-

reduktase (Leber)

H3C

CH3

HO7-Dehydrocholesterol

h* , Haut

CH2

HO

H3C

Cholecalciferol (Vit. D3)

1.) Cholecalciferol-25-Hydroxylase (Leber)

2.) 25-Hydroxycholecalciferol-1 -Hydroxylase (Niere) CYP27B1CH2

HO

H3C

OH

OH

Calcitriol (Wirkform, D-Hormon)

Colecalciferol

CH2

HO

H


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Nasschemische Analytik: (1) Brockmann- und Chen-Reaktion: Etwa 1mg Substanz wird in 40 ml Dichlorethan gelöst; 4 ml Antimon-III-chlorid-Lösung R1

zu 1 ml der Lösung geben: Es ensteht eine orange Färbung, die allmählich rosa wird (Isotachysterol) (2) positive Baeyer-Probe (3) Referenzsubstanz: typisches Aussehen Gehalt: Flüssigchromographie


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41. Arzneistoff: Cyanocobalamin (Vitamin B12) Indikation: - megaloblastäre Anämie

- funikuläre Myelose - Malabsorptionssyndrome - Anorexie - atrophische Glossitisund Gastritis - Ataxie

Chemische Struktur: Corrin-Ring (Vitamin B12) Biotransformation: - Speicherung in der Leber ( wegen dem geringen Verbrauch

decken die Speicher normalerweise den Bedarf für mehrere Jahre

- Transport im Blut: Transcobalamin - Ausscheidung: Galle, Harn

Aufgaben des Vit. B12: - Coenzym - Proteinstoffwechsel - Nucleotidstoffwechsel, DNA-Synthese - Nucleinsäurestoffwechsel - Beteiligung am Aufbau von Rückenmarksneuronen - Der Vitamin B12-Stoffwechsel ist eng mit dem Folsäurestoffwechsel verbunden. - Vitamin B12 steuert die Aufnahme von Folsäure in die Erythrozyten.


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zu Cyanocobalamin: Nasschemische Analytik: Nachweis auf Co: - essigsaure bzw. neutrale Probelösung + Spatelspitze KSCN bzw. NH4SCN überschichten mit 1ml Amylalkohol-Ether-Gemisch: ergibt in wässriger Lösung ( und org.Lömi) eine blaue Färbung. - blaue Boraxperle Gehalt: - 25 mg Substanz werden in Wasser R zu 1000 ml gelöst. Die Absorption der Lösung wird im Maximum bei 361 nm gemessen. Der Gehalt an Cyanocobalamin wird mit Hilfe der spezifischen Drehung berechnet ( A 1%,1 cm= 207)


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42. Arzneistoff: Cyproteronacetat Indikation: - Aknetherapeutikum für weibl. Aknepatienten - in Kombination mit Ethinylestradiol Hemmung der hormonell bedingten Steigerung der Talgproduktion - Hemmung der Gonadotropin-Sekretion Senkung des Testosteron-Spiegels im Blut Chemische Struktur: - halbsynthetisches Steroidhormon, abgeleitet vom Progesteron

Progesteron Biotransformation: - voll wirksames Antiandrogen ( auch gestagene Eigenschaften ) Naßchemische Analytik: - (1) Cl-Fällung mit Silbernitrat (nach Lassaigne-Aufschluss - (2) positive Baeyer-Probe auf Doppelbindungen - (3) positive Hydroxamsäure-Reaktion auf Ester - (4) Iodoform-Probe auf Methylketone positiv - (5) Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv (Ring A-Analytik) (Mechanismus siehe Dienogest) Gehalt: - 50 mg Substanz werden in Methanol R zu 50 ml gelöst. 1 ml der Lösung wird mit Methanol R zu 100 ml verdünnt. Die Adsorption wird im Maximum bei 282 gemessen. - Der Gehalt an Cyproteronacetat wird mit Hilfe der spezifischen Absorption berechnet (A 1%, 1 cm= 414).

Cyproteronacetat

O

OO

O

Cl


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43. Arzneistoff: Dexpanthenol Indikation: - Dermatikum, Wundbehandlung, Förderung der Epithelisierung, Prophylaxe von Hautentzündungen, Bronchitis Chemische Struktur:

- R-Enantiomer Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Dexpanthenol ist idie reduzierte Form der Pantothensäure, ebenfalls biologisch aktiv. - Essentiell für die Bildung des Coenzyms A sind die endständigen OH-Gruppen bzw. bei der Pantothensäure auch die COOH-Gruppe Biotransformation:

- Dexpanthenol ist stabiler als Pantothensäure und wird leichter resorbiert

- 2,4-Dihydroxy-N- (3-hydroxypropyl)-3,3-dimethyl-butanamid - Alkohol der Pantothensäure - Säureamidstruktur

- Im Organismus Oxidation zu Pantothensäure Bestandteil des Coenzyms A und 4-Phosphopantethein: - Coenzym A Cofaktor für viele enzymkatalysierte Reaktionen, die den Transfer von Acylgruppen betreffen - Acetyl-Coenzym A Transfer von Acetylgruppen - 4-Phosphopantethein fungiert als prosthetische Gruppe des Acyl-Carrier-Proteins im Fettsäuresynthetase-Komplex

Dexpanthenol

HOHN OH

O

HO H


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zu Dexpanthenol Nasschemische Analytik: - Sehr leicht löslich in Wasser - Leicht löslich in Ethanol 96% - pH der wässrigen Lösung ca. 5 - Keine Färbung mit konz. H2SO4 oder konz. HNO3 - Keine Färbung mit Mandelin-, Froehde- oder Marquisreagenz - Farbkomplexe mit Kupfersulfat-Lösung im natronalkalischen Milieu (7.5.) (Substanz + Wasser + verd. NaOH + Kupfersulfat-Lösung) blaue Färbung

Gehalt: - Substanz wird mit Perchlorsäue versetzt und unter Rückfluss erhitzt, nach Erkalten Dioxanzugabe, - NaphtholbenzeinLösung-Zugabe Titration mit Kaliumhydrogenphthalat-Lösung


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44. Arzneistoff: Diazepam Indikation: - Tranquilizer, Muskelrelaxans, Schlafmittel, zur Narkoseeinleitung, anxiolytisch, antikonvulsiv, muskelrelaxierend und sedierend Chemische Struktur: - 1,4-Benzodiazepin kondensiertes Ringsystem aus einem Benzolring und einem zwei N-Atome enthaltenden Siebenring - schwache Base Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Für die Wirkung essentiell: Diazacycloheptanring u dessen Kondensation mit einem aromatischen Ring Benzolring kann durch Thiophenring oder 2-Pyridylrest ersetzt sein - Wirkverstärkung durch Methylgruppe in 1-Stellung, durch elektronenziehende Substituenten in 7-Stellung (CH3 < F < Cl< Br< NO2) und durch F oder Cl am 5-Phenylrest - Wirkverminderung durch größere Substituenten am Stickstoff und durch Substituenten in 3- oder 4-Stellung am 5-Phenylrest - Verkürzung der Wirkdauer durch OH- am C-3 Biotransformation: - in Leber oxidative Desalkylierung am Stickstoff und danach Hydroxylierung in 3-Stellung

N-Desmethyldiazepam (Nordiazepam) und Oxazepam renale Eliminierung als Glucuronid

- cave: einige Metabolite, zB. N-Desmethyldiazepam, haben ähnliche Wirkungen wie Diazepam, werden aber zT langsamer ausgeschieden Kumulation

Diazepam

N

NO

Cl


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zu Diazepam Nasschemische Analytik: - Substanz + konz. HNO3 rot - Färbung mit konz. HNO3 gelb (durch phenyloge Amidstruktur) - Färbung mit konz. HCl nach Erwärmen gelb (durch phenyloge Amidstruktur) - Zugabe von 3 ml konz. H2SO4 zu ca. 10 mg Substanz, unter der UV-Lampe bei 365 nm grünlichgelbe Floureszenz - Chloridnachweis nach Aufschluss mit Soda im Porzellantiegel und Aufnahme de Rückstandes in verdünnter Salpetersäure oder nach Lassaigne-Aufschluss - Zimmermann-Reaktion ethanolische Lösung der Substanz + 1,3- Dinitrobenzol + Kalilauge 2,4-Dinitrocyclohexadienat-Komplex rot

Lösungen der Substanz sind instabil hydrolytische und photochemische Zersetzung beim Stehenlassen Farbänderung Gehalt: Titration in wasserfreiem Medium, Endpunktbestimmung potentiometrisch


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Synthese von Diazepam:


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45. Arzneistoff: Diclofenac-Na Indikation: Antiphlogistikum, Antirheumatikum Chemische Struktur: - Arylessigsäurederivat - Leitet sich vom Diphenylamin ab bzw. auch vom 2,6-Dichloranilin - nicht chiral, im Gegensatz zu Naproxen und Indomethacin Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - bei 2-Arylpropionsäurederivaten: Wirkverstärkung durch Methylgruppe in α-Stellung α-Methylgruppe außerhalb des planaren Molekülteils besserer Angriff am Rezeptor - bei Diclofenac und Indometacin (Arylessigsäurederivate): sterische Funktion der α-Methylgruppe übernimmt o-ständiger Substituent (zB Chlor) Biotransformation: Hydroxylierung am Dichlorphenylrest (30-40%), am Phenylessigsäureanteil (15-20%) und an den beiden Phenylringsystemen (5-10%)

Kopplung an Glucuronsäure

Diclofenac-Na

OH

NHO

ClCl


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zu Diclofenac-Na Nasschemische Analytik: • Smp 280°C unter Zersetzung • wenig löslich in Wasser, aber leicht löslich in Methanol, löslich in Ethanol, schwer löslich in Aceton. • Färbung mit konz. HNO3 dunkelrot • Natrium Nachweis mittels Flammenprobe • Substanz in alkal. Lösung + Kaliumhexacyanoferrat(III) gelb • Mandelin-Reaktion rotbraun • Marquis-Reaktion rotbraun • Substanz + NaNO2/HCl gelb (Hydrolyse, anschließend Diazotierung der freiwerdenden aromatischen Aminogruppe). • Pesez-Reaktion: Kaliumhexacyanoferrat(III) + Eisen(III)-Ionen braune Lösung, die als Reagenz auf Reduktionsmittel verwendet wird säuert man die Lösung an

Bildung von Eisen(II)-Ionen Berliner Blau, wobei Diclofenac zu einem farblosen Biphenyl-Derivat oxidiert Gehalt: Spektralphotometrisch, polarographisch, durch Floureszenzanalyse, gaschromatographisch, durch HPLC oder acidimetrisch Synthese:


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46. Arzneistoff: Dienogest Indikation: in Kombination mit Östrogen zur Kontrazeption Chemische Struktur: Steroidsystem, abgeleitet vom Testosteron

O

CH3

CH3

H

H H

HOH

Testosteron Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - essentielle Strukturmerkmale:

C(3): Keto-Gruppe C(17): Substitution (CH2CN-Gruppe) Δ4-Doppelbindung

Biotransformation: - Metabolisierung in der Leber: Hydrierung der Δ4-Doppelbindung, Reduktion der Ketogruppe in Ring A, Glucuronidierung

Dienogest

O

OH

CH2CN


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zu Dienogest: Nasschemische Analytik: 1. Umberger-Reaktion: Versetzen der Substanz mit Isonicotinsäurehydrazid ⇒ Entstehen von fluoreszierenden Hydrazonen

2.a) Pagenstecher-Schönbeinsche Cyanid-Probe Ansäuern der gelösten Substanz mit Weinsäure in einem Erlenmeyerkolben, ein mit Guajakharz und Kupfersulfat imprägniertes Stück Reagenzpapier in den Kolben hängen und Gefäß verschließen ⇒ Entstehen einer blauen Färbung am Reagenzpapier durch Reaktion der freiwerdenden Blausäure mit Kupfersulfat zu Cu(II)CN und Verwandlung der Guajaksäure durch Reduktion zu Cu(I)CN in Guajakblau 2.b) Berliner-Blau-Probe Versetzen der gelösten Substanz mit Fe(II) und nach Ansäuern mit Fe(III) ⇒ Entstehen einer blauen Färbung 3.) Entfärbung von KMnO4 durch die CN-Dreifachbindung der Nitrilgruppe. Gehalt: Durch HPLC


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47. Arzneistoff: Digitoxin Indikation: chronische Herzinsuffizienz (NYHA III und IV), Tachyarrhythmie Chemische Struktur: Steroidsaponin mit Cardenolid-Lacton, monodesmosidisch mit einer Zuckerkette Struktur-Wirkungs-Beziehungen: essentielle Strukturmerkmale: - cis-trans-cis verknüpftes Ringsystem - C(3): OH-Gruppe - C(19): Methyl-Gruppe - Lactonring Biotransformation: Metabolismus in der Leber: Hydroxylierung an C(12) zu Digoxin, schrittweiser Abbau der Zucker zu Digitoxigenin, Hydrierung der Doppelbindung des Lactonrings, Sulfatierung oder Glucuronidierung Nasschemische Analytik: 1. Kedde bzw. Raymond-Reaktion 0,5mg Substanz in 0,2ml Ethanol 60% lösen und mit 0,1ml Dinitrobenzoesäure und 0,1ml verdünnter NaOH-Lsg. versetzen ⇒ Entstehen einer violetten Färbung (Meisenheimer-Salz)

Me

OH

O

O

HH

acide H´s

NaOH Me

OH

O

O

H

COOH

NO2O2N Me

OH

O

O

HO2N

N+O--O

COOH

Meisenheimer Salz, violett

Me

ROH

HMe

O

O

H

H

Me

RO

HMe

OHO

O

OH

R =

Digitoxigenin

O OO

OO O

DigitoxigeninHO

OH OH

OHMe

Me

Me

Digitoxin


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zu nasschemische Analytik Digitoxin 2. Keller-Kiliani-Reaktion 0,5mg Substanz mit 1ml Essigsäure 99% erwärmen, dann erkaltete Lsg. mit 0,05ml Fe(III)Cl3-Lsg. versetzen und vorsichtig mit 1ml Schwefelsäure 96% unterschichten ⇒ Entstehen eines braunen Rings an der Berührungsfläche, später grüne und dann blaue Färbung der oberen Schicht 3. Legalsche Probe Versetzen der Substanz mit Nitroprussidnatrium (Na2(NO)Fe(CN)5, Fe hat die Ox.-Zahl +3) und NaOCH3 ⇒ Entstehen eines tiefroten Komplexes

4. Nachweis auf Digitoxose Versetzen der Substanz mit dem Pentose-Reagenz nach Bial (Orcin und Fe(III)-Ionen) ⇒ Farbreaktion (acido-basisches Indikatorverhalten) Gehalt: photometrische Bestimmung bei 495 nm in Ethanol unter Zusatz von alkalischer Natriumpikrat-Lösung


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48. Arzneistoff: Diltiazem * HCl Indikation: KHK (Angina pectoris), arterielle Hypertonie, supraventrikuläre Tachykardie, Calciumantagonist, vgl. Verapamil Chemische Struktur: Benzothiazepinon-Struktur, außerdem Arylmethoxy-Derivat und acetylierte sek. Alkoholfunktion; tertiäres Amin, welches protoniert wird Struktur-Wirkungs-Beziehungen: essentielle Strukturmerkmale: 2S, 3S-Enantiomer Biotransformation: Metabolisierung in der Leber über CYP3A4 und 2D6 zu ebenfalls aktiven Metaboliten

Diltiazem

N

S

O

O

OO

N


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zu Diltiazem: Nasschemische Analytik: 1. Reaktion mit Reineckesalz-Lösung NH4

+[Cr(SCN)4(NH3)2]- 50mg Substanz in 5ml Wasser lösen und mit 1ml Reineckesalz-Lsg. versetzen ⇒ rosa Niederschlag 2.a) Identitätsreaktion auf Chlorid aus der Ursubstanz Ansäuern der gelösten Substanz mit Salpetersäure 12,5%, mit 0,4ml Silbernitratlösung versetzen und nach Schütteln stehen lassen ⇒ Entstehen eines weißen, sich zusammenballenden Niederschlags Zentrifugieren und drei Mal mir Wasser waschen, danach Rückstand in 2ml Wasser suspendieren und mit 1,5ml NH3 17% versetzen ⇒ Niederschlag löst sich auf oder 2.b) Identitätsreaktion auf Chlorid Versetzen der Substanz mit 0,2g Kaliumdichromat und 1ml Schwefelsäure 96% in einem Reagenzglas und einen mit 0,1ml Diphenylcarbazid-Lsg imprägnierten Streifen Filterpapier über die Öffnung halten ⇒ Entstehen einer violetten Färbung am Filterpapier 3. Schwefel in Ox.-Stufe -2: - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. Gehalt: Titration mit 0,1molarer Perchlorsäure in Acetanhydrid und wasserfreier Ameisensäure (30:1) und Bestimmung durch Potentiometrie


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49. Arzneistoff: Dimetinden Indikation: Antiallergikum, H1-Antihistaminikum der ersten Generation, Antipruriginosum Chemische Struktur: Benzocyclopentadien-Struktur (Inden), indolähnlich, aber ohne N im Fünfring. Es liegt normalerweise als Maleat vor (Salz der Maleinsäure = cis-Ethendicarbonsäure). Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die Ethylamingruppe ist essenziell für alle H1-Antihistaminika. Sie ist verknüpft mit einem oder zwei carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1 oder R2), wobei die Verknüpfung mit dem Ethylamin-Strukturelement über ein Stickstoff- (Ethylendiamin-Typ), Kohlenstoff- (Propylamin-Typ) oder Sauerstoffatom (Colamin-Typ) (X) erfolgen kann. Im Gegensatz zu Histamin ist die Aminfuktion der H1-Antagonisten stets ein tertiäres Amin (R3, R4). Biotransformation: Hauptmetabolit: 6-Hydroxydimetinden Nasschemische Analytik: - Stickstoff-Nachweis nach Lassaigne-Aufschluss - Nachweis des tertiären Amins mit Dragendorff-Reagenz - Pyridin-Nachweis durch Zincke-König-Spaltung - Olefinische Doppelbindung im Inden: Entfärbung von KMnO4-Lösung (Baeyersche Probe) Gehalt: Dimetinden wird in wasserfreier Essigsäure gelöst und mit Perchlorsäure (0,1mol⋅l-1) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt.

Dimetinden

N

N


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50. Arzneistoff: Doxycyclin Indikation: Breitspektrumantibiotikum: Anwendung bei Infektionen der Luft- und Harnwege und des GIT Chemische Struktur: Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - bakteriostatisch, Blockierung der Andockung der Aminoacyl-t-RNA an der 30S-Untereinheit der bakt. Ribosomen. - Die einzelnen Tetracycline unterscheiden sich durch die Substituenten an C(5), C(6) und C(7), während die übrige essenzielle Struktur unverändert bleibt - Substituenten an C(1)-(3) und C(10)-(12) sind an der Bindung der Tetracycline an das Ribosom beteiligt. Veränderungen dieser funktionellen Gruppen führt in der Regel zu einer deutlichen Wirkungsabschwächung. - Wirkstoffe ohne Dimethylamino-Funktion an C(4) sind in vivo unwirksam - Einführung kleiner Substituenten an C(5) oder C(6) verändert die Pharmakokinetik und wirkt sich kaum auf die Pharmakodynamik aus. Raumfüllende Gruppen an C(6) führen zum Rückgang der Aktivität gegen gramnegative Erreger. - Elektronenziehende Substituenten an C(7) erhöhen die antibakterielle Aktivität Biotransformation: Doxycyclin wird zum größten Teil unverändert über den Darm oder im Harn eliminiert.


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zu Doxycyclin: Nasschemische Analytik:

• werden etwa 2 mg Substanz mit 5 ml Schwefelsäure R versetzt, entwickelt sich eine gelbe Färbung • konz. H2SO4: gelb • konz. HNO3: schwach gelb • 3N-NaOH: gelb • Marquis-Reaktion: gelb mit rotbraunen Punkten • Mandelin-Reaktion: braun • Froehde-Reaktion: schwach gelb • tert. Amin: Dragendorff • phenol. OH-Gruppe mit FeCl3

Gehalt: Gehaltsbestimmung mittels HPLC Synthese:


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51. Arzneistoff: Doxylamin Indikation: H1-Antihistaminikum der ersten Generation, Sedativum, Antiemetikum Chemische Struktur: Pyridin, tert. Alkylarylpyridyl-Ether, tert. Amin, Ethanolamin-Partialstruktur Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die Ethylamingruppe ist essenziell für alle H1-Antagonisten. Sie ist verknüpft mit einem oder zwei carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1 oder R2), wobei die Verknüpfung mit dem Ethylamin-Strukturelement über ein Stickstoff- (Ethylendiamin-Typ), Kohlenstoff-(Propylamin-Typ) oder Sauerstoffatom (Colamin-Typ) (X) erfolgen kann. Im Gegensatz zu Histamin ist die Aminfuktion der H1-Antagonisten stets ein tertiäres Amin (R3, R4). Biotransformation: - Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich in der Leber. N-Desmethyldoxylamin, N,N Didesmethyldoxylamin und deren N-Acetyl-Konjugate wurden

nachgewiesen.

Doxylamin

NO

N


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zu Doxylamin Nasschemische Analytik: - Mandelin-Reaktion: gelbgrün→ blaugrün - N-Nachweis nach Lassaigne-Aufschluss - Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolaminderivate positiv - Dragendorff-Probe auf tertiäre Amine - Zincke-König-Spaltung von Pyridin-Derivaten Gehalt: Doxylamin wird in wasserfreier Essigsäure gelöst und mit Perchlorsäure (0,1mol⋅l-1) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Synthese:

1. 2-Acetylpyridin wird mit Phenylmagnesiumbromid umgesetzt→ Grignard-Reaktion 2. Der entstandene Alkohol wird durch Zugabe von Natrium in das Natriumsalz umgewandelt und anschließend mit N-(2-Chloroethyl)dimethylamin alkyliert.


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52. Arzneistoff: Enalapril Indikation: Antihypertensivum (ACE-Hemmer) Chemische Struktur: Imitation einer Angiotensin-I-Partialstruktur der Peptidkette, falsches Substrat für das Angiotensin Convertig Enzyme Peptid aus den 3 Aminosäuren um ein C-Atom erweitertes Phenylalanin – Glycin – Prolin, wobei das erweiterte Phenylalanin als Ethylester vorliegt. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Enalapril ist ein Produrg-> durch Esterhydrolyxe entsteht die wirksame Säure (Enalaprilat) Prolin-Struktur passt ins aktive Zentrum von ACE (= Angiotensin-Konversions-Enzym) Carboxylat-Rest: wrid am Zink-Kation gebunden Phenylethylrest: entspricht dem Phenylalaninrest von AT I Sterochemie ist wichtig; stereospezifische Bindung v.a. bei 2. Methylgruppe Enalapril ist das SSS-Enantiomer

Biotransformation: Elimination erfolgt zu > 60% über die Niere

Enalapril

ONH

N

O O COOH


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zu Enalapril Nasschemische Analytik:

1. Etwa 30 mg Substanz werden in 3 ml Wasser R gelöst. Die Lösung wird mit 1 ml Bromwasser R versetzt, auf dem Wasserbad erwärmt, bis das Brom vollständig verflüchtigt ist, und dann abgekühlt. Werden 0,2 ml Lösung mit 3 ml einer Lösung von Resorcin R (3f/l) in Schwefelsäure R versetzt und auf dem Wasserbad 15 min erhitzt, entwickelt sich eine rötlich braune Färbung.

2. Etwa 30 mg Substanz werden mit 0,5 ml einer Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid R (100mg/l) in Methanol R und 1 ml einer Lösung von KOH R (100mg/l) in Ethanol 96% R versetzt und zum Sieden erhitzt. Wird nach dem Erkalten mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit 0,2 ml einer im Verhältnis 1 zu 10 verdünnten Eisen(III)chlorid-Lösung R1 versetzt, entsteht eine rötlichbraune Färbung.

(Quelle: EuAB) Gehalt: 0,1 g Substanz in CO2 –freiem Wasser R zu 30 ml gelöst, werden mit NaOH-Lösung (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie gestimmt. Die Titration wird zum 2. Wendepunkt durchgeführt.


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53. Arzneistoff: Ephedrinhydrochlorid Indikation: Als indirektes Sympathomimetikum bei: Asthma bronchiale, Husten, Rhinitis, allergischen Erkankungen(Heuschnupfen) und Kreislaufschwäche Chemische Struktur: Phenylethylaminderivat, ähnlich der Adrenalinstruktur, aber ohne phenolische OH-Gruppen Struktur-Wirkungs-Beziehungen: OH-Gruppe -> erhöhte Hydrophilie -> erschwerte Überwindung der Blut-Hirn-Schranke -> geringere psychische Abhängigkeit im Vergleich zu anderen Psychostimulatien vom Amphetamintyp Biotransformation: • Oxidative Entalkylierung am Stickstoff und/oder Hydroxylierung am Benzolring • Elimination als Glucuronide

Ephedrinhydrochlorid

HO

HN


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zu Ephedrin-HCl Nasschemische Analytik: (weiße Nadeln) 1. Ninhydrin-Reaktion: Rote bzw. violette Färbung 2. Chen-Kao-Reaktion: Violetter Farbkomplex mit Kupfersulfat-Lösung Nach Zusatz von 1 ml Ether und Umschütteln färbt sich die organsiche Schicht purpurrot, während die wässrige Schicht eine blaue Farbe annimmt 3. Geruch von Benzaldehyd, wenn die wässrige etwa 0,2 %ige Lösung mit 3 Tropfen 3N-NaOH und 3 Tropfen 5%iger Kaliumhexacyanoferrat (III)-Lösung erwärmt wird (entweichende Dämpfe färben angefeuchtetes rotes Lackmuspapier lau) (Smp.: 217-220°C) Gehalt: 0,15 g Substanz, in 50 ml Ethanol 96% R gelöst und mit 5 ml HCl (0,01 mol/l) versetzt, werden mit NaOH-Lösung (0,1 mol/l) titriert. Das zwischen den beiden mit Hilfe der Potentiometrie bestimmten Wendepunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen. Synthese (nicht klausurrelevant)


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54. + 55. Arzneistoff: Estradiol und Estradiolbenzoat

Indikation: 1. Substitutionstherapie z.B. bei primärer Amenorrhoe, verzögertem Pubertätseintritt 2. Behandlung von Carzinomen der Prostata und der Brust nach Eintritt der Menopause 3. bei klimakterischen Beschwerden 4. in hormonellen Kontrazeptiva Chemische Struktur: Estrogen-Steroid mit phenolischem Ring A, die phenolische OH-Gruppe verestert mit Benzoesäure zur Erhöhung der Lipophilie Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Durch folgende partialsynthetische Veränderungen wird die Wirkdauer bei oraler Einnahme verlängert: 1. 17α-Ethinylgruppe (Ethinylestradiol s. u.) 2. Veretherung der 3-OH-Gruppe (Mestranol) 3. Veresterung von 3-OH und 17β-OH -> Depotöstrogene

Estradiol

HO

OH


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zu Estradiol und Estradiolbenzoat Auch Stilben-Derivate haben Östrogenwirkung (z. B. Fosfestrol, Diethylstilbestrol)

Biotransformation: • Estriol ist gemeinsames Biotransformationsprodukt (10% der Estrogenwirkung). Es entsteht durch 16α-Hydroxylierung • Neben dem Hauptmetabolit Estriol entsteht außerdem Estron, das durch die Estradiol-17β-Dehydrogenase entsteht • Renale Elimination als Glucuronide oder Sulfate

Nasschemische Analytik: 1. Froehde-Reaktion: Blaufärbung bei 17β-Estradiol Gelblich-grüne Färbung mit stark grüner Fluoreszenz bei 17α-Estradiol 2. Reaktion mit konzentrierter H2SO4:

Charakteristische Färbung -> Blindversuch (Kober-Reaktion) Kober-Produkt: rot, mit grünlicher Fluoreszenz bei 365 nm: 3. Kupplung mit diazotierter Sulfanilsäure (Phenol-Nachweis) Rote Färbung Gehalt (für Estradiolbenzoat) Photometrisch: 25 g Substanz werden in wasserfreiem Ethanol R zu 250 ml gelöst. 10 ml Lösung werden mit wasserfreiem Ethanol R zu 100 ml verdünnt. Die Absorption wird bei 231 nm gemessen.


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56. Arzneistoff: Ethacridinlactat

N+

ONH2

H2NH

COO-H3C

OHH Indikation: Desinfektionsmittel; bewährt sich besonders bei der Behandlung infizierter Wunden und Pyrodermien (Abszesse, Furunkel); auch in Zahnheilkunde zur Wundversorgung als Implantat; teilweise auch zu Blasen- und Vaginalspülungen verwendet; Konz. in Salben: 0,2%; Konz. in Spülungen/Verbänden: 0,05%-0,1% Nebenwirkungen: häufig Kontaktallergien Wird auch als Desinfiziens bei Diarrhöen eingesetzt. Chemische Struktur: Acridin-Struktur (Acridin = Dibenzopyridin)mit 2 aromatischen primären Aminogr. und einer Ethoxygruppe. Der Acridin-Stickstoff ist der basischste und wird von der L-Milchsäure protoniert. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Der Wirkmechanismus ist nicht sicher bekannt. Es wird vermutet, dass das Kation mit Nukleinsäuren der Erreger reagiert. Ein systemischer chemotherapeutischer Effekt fehlt der Substanz, Biotransformation: größtenteils unverändert z. T. Oxidation zu Acridonderivaten, die renal eliminiert werden.


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zu. Ethacridinlactat: Nasschemische Analytik: Aussehen: Gelbliches Pulver, das ein Monohydrat bildet und bei etwa 230°C unter Zersetzung schmilzt Löslichkeit: Wasser: gut löslich Ethanol: schwer löslich 3N H2SO4: nicht löslich (?) (mit 10%iger H2SO4: Bildung des schwerlöslichen Ethacridinsulfat→orange) 3N HNO3: nicht löslich (?) pKs: 11,04 Stas-Otto: Fraktion V

• Die wässrige Lösung fluoresziert im UV-Licht (356nm) intensiv grün. Diese Fluoreszenz bleibt besetehen, wenn man die Lösung mit 1M Salzsäure ansäuert, verschwindet dagegen, wenn mit Alkalilauge versetzt wird.

• Mit Cobalt(II)Chlorid- und Kaliumhexacyanoferrat(II)-Lösung entsteht ein grün gefärbter Komplex • Durch Zusatz von Iod entsteht ein rotes Diazoniumsalz • Kupplungsreaktion mit diazotierter Sulfanilsäure: Kirschrot • Chromotropsäure-Reaktion: Rot • Tüpfeln mit Diazo-Reagenz I: intensiv rot • Fröhde-Reaktion: Dunkelbraun • Mandelin-Reaktion: Braun-Schwarz • Marquis. Dunkelrot-braun • konz. H2SO4: orange • konz. HNO3: rotbraun

Gehalt: 0,2g Substanz werden in 5ml wasserfreier Ameisensäure gelöst. Unmittelbar nach Zugabe von 60ml Acetanhydrid + 0,3ml Kristallviolett-Lösung wird nach Titration in wasserfreiem Medium mit 0,1N Perchlorsäure titriert, wobei nach einem allmählichen Farbwechsel von fluoreszeierendem Weinrot über Dunkelgrün nach Hellgrün der Farbumschlag von Hellgrün nach Gelbgrün erfolgt. 1 ml 0,1N Perchlorsäure entspricht 34,34mg Ethacridinlactat.


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57. Arzneistoff: Ethinylestradiol Indikation: hormonelle Kontrazeption Die kontrazeptive Wirkung von Estrogenen (in Kombination mit Gestagenen) beruht auf der Unterdrückung der Ovulation durch einen antigonadotropen Effekt, einer Verhinderung der Einnistung des Eies, wenn eine Ovulation noch stattfinden sollte und der Hemmung des Penetrationsvermögens der Spermien durch Viskositätserhöhung des Zervikalschleims. Chemische Struktur: Partialsynthetisches Estrogen mit Ethinylierung am C17, OH-Gruppeam C-17, R-Konfiguration Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Ethinylierung von Estrogenen in Position 17 führt zu Produkten, in denen der eingeführte Rest die α-Position einnimmt und die OH-Gruppe β-ständig bleibt wie in den nativen Estrogenen. Dies spricht für die gute Absorption als auch systemische Wirkung der Verbindung. Biotransformation: Estrogene werden in der Leber metabolisiert durch Hydroxylierungen und Dehydrierungen sowie Konjugationen mit aktivierter Glucuronsäure und aktivem Sulfat. Estradiol wird in der Leber zum Estron dehydriert und durch Hydroxylierung in Position 16α zum Estriol abgewandelt. Eine Hydroxyleriung ist auch in Position 2 möglich. Die Estrogene werden glucuronidiert oder mit Sulfat konjugiert und die Konjugate renal eliminiert und z.T. in den entero-hepatischen Kreislauf eingeschleust Bioverfügbarkeit: 50% t1/2: 10h,

Ethinylestradiol

HO

OHC CH


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zu Ethinylestradiol Nasschemische Analytik: Aussehen: weißes bis schwach-gelblich-weißes, kristallines Pulver Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, leicht löslich in Ethanol 96%; die Substanz löst sich in verdünnten Alkalihydroxidlaugen Schmelzpunkt: 185°C (wasserfreie Form) 140-150°C (Hemihydrat) pKs der phenolischen Hydroxy-Gruppe: 10,40 Nachweise:

• 1 mg in 1 ml Schwefelsäure 96% gelöst: es entsteht eine orange-rote Färbung mit grünlicher Fluoreszenz im ultravioletten Licht bei 365nm. Wird die Lösung in 10ml Wasser gegebe, schlägt die Farbe in Violett um und ein violetter Niederschlag bildet sich. (Kober-Reaktion), s. Estradiol

• Mandelin-Reaktion: tiefes Weinrot bis violett (?) • Marquis-Reaktion: weinrot bis lila • konz. H2SO4: leuchtend rot • konz. HNO3: orange-rot • Phenolnachweis durch Kupplung mit diazotierter Sulfanilsäure • Bayersche Probe mit KMnO4-Lösung positiv wegen der C-C-Dreifachbindung. •

Gehalt: 0,200 g Substanz in 40ml Tetrahydrofuran R gelöst, werden nach Zusatz von 5ml einer Lösung von Silbernitrat R (100g/l) mit Natriumhydroxid-Lösung (0,1mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Eine Blindtitration wird durchgeführt. 1ml Natriumhydroxid-Lösung (0,1mol/l) entspricht 29,64mg Ethinylestradiol. Synthese:

Man gewinnt Ethinylestradiol in hohen Ausbeuten durch Umsetzung von Estron mit Lithiumacetylid in flüssigem Ammoniak oder in Tetrahydrofuran/ter-Butanol. Estron ist totalsynthetisch oder durch Aromatisierung von Androstandion zugänglich


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58. Arzneistoff: Fentanylcitrat

Indikation: Opioid-Analgetikum (reiner Agonist aus der Familie der Phenylpiperidine); ca. 100Mal stärker wirksam als Morphin; Fentanyl zeichnet sich aus durch starke analgetische und atemdepressive Wirkung. Es hat eine kurze Wirkdauer (1-2h) und Plasmahalbwertszeit (t1/2: 30 min). Fentanyl ist gut fettlöslich, tritt deshalb schnell ins ZNS ein, verlässt es aber auch bald durch Umverteilung in andere Gewebe. Einsatzgebiet ist bei Operationen wegen der kurzen Wirkdauer oder in der palliativen Krebstherapie in Form von Transdermalen Therapeutischen Systemen mit einer Analgesie von 72h. Chemische Struktur: Phenylpiperidinderivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: N-Alkyl-substituiertes Piperidin-Derivat; ist in seiner analgetischen Aktivität etwa 100x stärker als Morphin, hat jedoch nur eine kurze Halbwertszeit (ca. 30 min). Wie Morphin bindet es im ZNS vorwiegend an µ-Rezeptoren und zeigt somit auch die typischen Begleitwirkungen. Im Vergleich mit Morphin ist Fentanyl wesentlich lipophiler, was die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht. Biotransformation: über CYP3A4 zu Norfentanyl (aktiv) und Phenylacetaldehyd; Der Wirkstoff wird auch zu einem 4-Anilino-Piperidin-Derivat (aktiv) und Propionsäure hydrolysiert. Ausscheidung: vorwiegend renal (<10% unverändert)


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zu Fentanylcitrat Nasschemische Analytik: Aussehen: weißes bis fast weißes Pulver Löslichkeit: löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, wenig löslich in Ethanol 96%; schwer löslich in Aceton; sehr schwer löslich in Diethylether Schmelzpunkt: 152 °C (schmilzt unter Zersetzung) pKs 8,4 Carbonsäurenachweis (Citrat) mit der Hydroxamsäure-Bildung (Thionylchlorid, dann Hydroxylamin, schließlicht Zugabe von Fe3+) Spezieller Citrat-Nachweis kann auch durch Behandlung mit KMnO4-Lösung erfolgen, die Citronensäure verliert alle 3 COOH-Gruppen durch Decarboxylierung, das verbleibende Isopropanol wird zu Aceton oxidiert (Geruch); außerdem Nachweis des CO2 mit Barytwasser. Fentanyl-Teil: Sek. Amin mit Simon-Awe Reaktion nachweisbar. Gehalt: 0,300 g Substanz, in 50ml einer Mischung von 1 Volumenteil wasserfreier Essigsäure R und 7 Volumenteilen Ethylmethylketon gelöst, werden nach Zusatz von 0,2ml Naphtholbenzein-Lösung R mit Perchlorsäure (0,1mol/l) titriert. 1ml Perchlorsäure (0,1mil/l) entspricht 52,86mg Fentanylcitrat


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59. Arzneistoff: Fexofenadin-HCl Indikation: allergische Reaktion, Heuschnupfen, allergische Rhinitis, Urtikaria, H1-Rezeptorantagonist der zweiten Generation. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Histamin Grundstruktur der H1-Rezeptor Antagonisten

NNH NH2

X

NR4

R3R1

R2 X = N, C, O Histamin: hydrophiles Molekül, basischer Imidazolring + Ethylamingruppe H1-Antagonisten: lipophile Stickstoffbasen + eine aliphatische Seitenkette, Gemeinsam mit Histamin ist das substituierte Ethylamin-Grundgerüst Ethylamingruppe: ist essentiell für die H1-Antagonisten; sie ist verknüpft mit einem oder zwei carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1, R2),

die über N, C, O mit dem Ethylamin-Strukturelemt verknüpft sind Aminfunktion: ist immer ein tert. Amin (R3, R4) im Gegensatz zum Histamin; Ihre Basizität beeinflusst die Aktivität der Verbindung pkA-Werte: im Bereich 8.6 1.Generation: sehr lipophil passieren gut die BBB + erhebliche NW

v.a. zu Beginn: 1. Sedierung Beeinträchtigung der Vigilanz (Wachsein) + Verkehrsuntüchtigkeit 2. anticholinerge Wirkungen

2.Generation: aufgrund Polarität als Zwitterion keine Sedierung mehr u. keine relevanten anticholinergen Effekte CAVE: kardiotoxisches Potential Biotransformation:

• Aktiver Metabolit von Terfenadin • Liegt unter physiologischen Bedingungen dissoziert vor • Wird nicht über das Cytochrom-P450-System metabolisiert • Kaum Metabolisierung • 12 % des unveränderten Wirkstoffes renale Ausscheidung • 80 % biliäre Elimination

Fexofenadin

N

OH

OH

COOH


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Zu Fexofenadin-HCl Nasschemische Analytik: Aussehen: sauberes weiß, pulvrig mit kleinen Klümppchen Löslichkeit: nicht löslich in H2O, NaOH, H2SO4 Färbereaktionen: - 3 N NaOH keine Färbung - konz. H2SO4 leicht gelb - konz. HNO3 keine Färbung - Froehde helllila - Mandelin dunkles rot-braun - Marquis orange-rot Nachweise: - Carbonsäure (Hydroxamsäure) - tertiäres Amin (Dragendorff) - Chlorid-Nachweis mit Silbernitrat aus salpetersaurer Lösung Gehalt: Potentiometrische Titration in wasserfreier Essigsäure mit 0,1 N Perchlorsäure


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60. Arzneistoff: Fluoxetinhydrochlorid Indikation: Depression, Bulimia nervosa (neueste Studien besagen keine bessere Wirkung als Placebo), Zwangsneurose Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• Gehört zu den Nichttricyclischen Antidepressiva • Ist ein Phenoxypropylamin-Derivat, dh. Besitzt ein Phenoxypropylamin-Gerüst mit sek. Aminogruppe • Räumliche Anordnung der Phenoxy-substituierten C3-Kette ist für optimale Bindung an Rezeptor nötig • Die Selektivität für SERT hängt vom Substitutionsmuster am Phenoxy-Ringsystem ab • Mono-Substitution in para-Position erhöht Selektivität für SERT • Mono-Substitution in ortho-Position erhöht Selektivität NERT • Disubstitution in ortho- oder meta-Position hat keinen Einfluss auf die Selektivität

Biotransformation:

• Geringfügiger FPE BV 85% • Hohe Lipophilie passiert BBB

Nasschemische Analytik: Aussehen: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver Löslichkeit: Wenig löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, wenig löslich in Dichlormethan In 3 N NaOH nicht löslich und 3 N H2SO4 nicht löslich, pKS1 = 9,5 Färbereaktionen: - 3 N NaOH keine Färbung Gehalt: - konz. H2SO4 gelblich Nach EuAB mit der Flüssigchromatographie (HPLC) - konz. HNO3 leicht grüngelb - Froehde gelb - Mandelin grau-braun - Marquis rost-rot Identifizierung: - IR, Chlorid-Nachweis, sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion; - nach Lassaigne-Aufschluss: Fluorid-Nachweis durch Umfärbung von Zr-Alizarin-Farblack von rot nach gelb

Fluoxetin

O

HN

CF3


Seite 106

Synthese von Fluoxetin:


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61. Arzneistoff: Fluphenazindihydrochlorid (Fluphenazin x 2 HCl) (Beide Piperazin-N´s sind protoniert) Indikation:

Endogene und exogene Psychosen, Schizophrenie, Manie, Zentrales Erbrechen, Angst- und Erregungszustände, Tranquillisierende Therapie bei Erkrankungen wie Gastritis, Magengeschwüren, Angina pectoris

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Allgemein:

• Alle Phenothiazin-Derivate leiten sich vom Promazin ab: • 3 Strukturkomponenten: Ringgerüst, Kohlenstoff-Kette, Amino-Komponente • Variationsmöglichkeiten und Einflüsse:

o Variation Amino-Komponente Neuroleptische Potenz steigt, z.B. Einführung N-substituierten Piperazin-Ringsystem o Variation der Kohlenstoff-Kette Veränderung im Wirkspektrum, wobei die Anzahl C-Atome zw. Tricyclus und Amin-Komponente in

Seitenkette bestehen bleiben muss o Substitution am Phenothiazin-Rest hat einen starken Einfluss auf die Bioreaktivität des Tricyclus

Fluphenazin: • Phenothiazin-Derivat mit Piperazinyl-alkyl-Seitenkette aus der Perphenazin-Gruppe • Wirken weniger selektiv auf D2-Rezeptoren als Butyrophenone • Blockieren muscarinerge und histaminerge Rezeptoren sediernede und vegetative NW • Durch Piperazinrest in Seitenkette Steigerung antipsychotischen Potenz • EPMS häufig

Fluphenazinhydrochlorid

S

N

N

N

OH

CF3


Seite 108

zu Fluphenazin x 2HCl Biotransformation:

• Veränderung schon während FPE, da ausgeprägte Reaktivität der Phenothiazine gegenüber oxidativen Biotransformationsreaktionen. BV gering • Erhöhung neuroleptischen Potenz durch Verringerung der Bioreaktivität, z.B. Verringerung der Redoxaktivität des Tricyclus (z.B. bei CF3-Substitution) • Entgegengesetzt wirken Substituenten, wie - O – CH3 bzw. – S CH2 – CH3 Wichtigste Reaktionen, die zu polaren bzw. unwirksamen Metaboliten führen bei Derivaten des Promazin-Typs:

1. Sulfoxidation 2. Hydroxylierung und Konjugation

Nasschemische Analytik: Aussehen: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver Löslichkeit: leicht löslich in Wasser, schwer löslich in Dichlormethan und Ethanol 96% In 3 N NaOH schwer löslich bis gar nicht und 3 N H2SO4 gelöst Färbereaktionen:

3 N NaOH leicht gelb Gehalt: konz. H2SO4 hellorange 0,220 g Substanz, in einer Mischung von 10 ml wasserfreien Ameisen säure R konz. HNO3 kurz braun, dann gelb und 40 ml Acetanhydrid R gelöst,werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. Froehde dunkelbraun-scharz Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potetiometrie (2.2.20) bestimmt. Mandelin rotbraun 1 ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 25,52 mg C22H28Cl2F3N3OS Dragendorff: positiv (tert. Amin) primärer Alkohol, oxidierbar mit K2Cr2O7 zur Carbonsäure, gleichzeitig Grünfärbung durch Bildung von Cr3+-Ionen Fluorid-Nachweis positiv nach Lassaigne-Aufschluss (z.B. mit Zr.-Alizarin-Farblack), außerdem S-Nachw. positiv. Chen-Kao-Reaktion positiv, Ethanolamin-Derivat Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.


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NH

R1 R1NH

S

Diphenylamin mit R1 = CF3

Schwefelpulver Hitze Cl Cl

S

N R1

Cl

Alkylierung

S

N R1

NN

OH

NH

N

OH

Phenothiazin-Grundgerüst

NaNH2

Synthese von Fluphenazin x 2 HCl:

Gehalt:


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62. Arzneistoff: Fluvastatin-Na Indikation: - CSE-Hemmer, bei Hypercholesterolämie Chemische Struktur: - Indolderivat - p-Fluorphenylsubstituent am Indolfünfring - Isopropylgruppe am Indol-Stickstoff - Seitenkette Dihydroxacarbonsäure, mevalonsäureähnlich, mit einer Doppelbindung (trans) zur sterischen Fixierung Wirkmechanismus: - Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (Ähnlichkeit mit der Mevalonsäure, passt in die Bindungstasche).

Analytik: - t.- Amin: Dragendorff - Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen mit KMnO4 positiv - Carbonsäurenachweis durch Hydroxamsäurebildung mit SOCl2 und Hydroxylamin sowie FeCl3 positiv - gelbe Flammenfärbung durch Na+

N

F

COONaOH OH

Fluvastatin Natriumsalz


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zu Fluvastatin-Na.: Biotransformation: - Metabolismus über CYP2C9, also Interaktionen mit anderen CYP-Hemmern möglich - Elimination zu über 90 % biliär, ca. 6 % renal Gehalt: HPLC oder potentiometrische Titration mit HClO4 in Eisessig.


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63. Arzneistoff: Folsäure Indikation:

• Gehört zu den Vitaminen der B-Gruppe • Folsäure-Prophylaxe in der Schwangerschaft zur Verminderung des Risikos

von Neuralrohrdefekten • Folsäure-Hypovitaminosen • Alkoholismus • Bei Gabe bestimmter Pharmaka („Interaktionen“)

Chemische Struktur: Besteht aus den Partialstrukturen (S)-Glutaminsäure, 4-Aminobenzoesäure (PABA), 6-Methylenpterin Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• Pteroylglutaminsäure • 6-Methylenpterin und 4-Aminobenzoesäure bilden zusammen die Pteroinsäure • Glutaminsäure ist peptidartig mit p-Aminobenzoesäure verknüpft • p-Aminobenzoesäure am Stickstoff mit 2-Amino-4-hydroxy-6-methyl-pteridin substituiert • Wirkform: Tetrahydrofolsäure

Biochemie:

• Folsäure (FS) wird durch Folsäure-Reduktase zur 7,8-Dihydrofolsäure (DHF) • DHF wird durch Dihydrofolsäure-Reduktase zur 5,6,7,8 –Tetrahydrofolsäure (THF) • THF dient als Überträgersubstanz für C1-Bausteine: Methylgruppen, Methylengruppen und Formylgruppen

wichtig für DNA-Synthese

Biotransformation: • mit der Nahrung zugeführte Folsäure wird durch aktiven Transport nach Dekonjugation im Dünndarm resorbiert • aktiver Mechanismus an dem Glucose- und Natriumionen beteiligt sind • folgt einer Sättigungskinetik • in der Leber gebildete Folsäure unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf; wird quantitativ rückresorbiert • Elimination erfolgt renal • HWZ (min) = 45

HOOCHN

Folsäure

OHOOC

HN

N

N

NH

N

O

NH2

4-Amino-benzoesäure 6-Methylenpterin(S)-Glutaminsäure

Pteroinsäure


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zu Folsäure Nasschemische Analytik: Farbreaktion Färbung

Froehde Keine Färbung

Mandelin Hellgrün

Marquis Braun-lila

H2SO4 konz. Gelb

HNO3 konz. Zitronengelb

Löslichkeit Bewertung

Wasser - (nicht löslich)

3N-NaOH ++ (gut löslich)

3N-H2SO4 + (schlecht löslich)

• Folsäure gib in verd. NaOH nach Zusatz von 1 Tropfen KMnO4-Lösung eine blaue Fluoreszenz • Im UV-Licht bei 365 nm zeigt Folsäure einen gelben Fleck • In einer Lösung der Substanz in 0,1 N-NaOH bildet sich auf Zusatz von CuSO4-Lösung ein gelbgrüner, flockiger NS • phenolische OH-Gruppe mit FeCl3 • primäres aromatisches Amin: Azokupplung nach Hydrolyse zu p-Aminobenzoesäure

Gehalt:

• Flüssigchromatographie • Reduktive Spaltung, Diazotierung der erhaltenen p-Aminobenzoesäure, Kupplung mit Naphtylethylendiamin, Messung der Absorption bei 550 nm • Messung der Absorption in schwach alkalischer Lösung bei 256 nm


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64. Arzneistoff: Furosemid Indikation:

• Schleifendiurtikum • Akute kardiale, renale und hepatogene Ödeme • Akute Herzinsuffizienz • Niereninsuffizienz • Hypercalcämie • Schnelle, kurze und starke Wirkung geeignet für Akuttherapie • Blockieren den Na+ / K+ / 2Cl- Cotransport an der luminalen Seite des aufsteigenden Schenkels der Henlen-Schleife • Hemmen reversibel die Rückresorption von Natrium-, Kalium- und Chloridionen

Chemische Struktur: 2-Amino-4-Chlorbenzoesäurederivat mit Sulfonamidgruppe in 5-Position, die Aminogruppe ist mit einem Furanomethylrest verknüpft. Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• O-Aminobenzoesäure-Derivat • Sulfanilamid-Struktur mit elektronenziehenden Substituenten in o-Stellung zur Sulfonamid-Gruppe • freie Carboxylgruppe • Position 2 mit Furfurylamino-Gruppe substituiert

Biotransformation:

• perorale oder parenterale Applikation möglich • Metabolisierungsrate in der Leber beträgt 50 % • Hauptmetabolit ist das Esterglucuronid • Bioverfügbarkeit 50 – 80 % • Eiweißbindung 95 – 98 % • t max (h) = 0,6 -1 • HWZ (h) = 0,75 – 1,5

Furosemid

SH2N

OO

Cl

COOH

NH

O


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Nasschemische Analytik: Farbreaktion Färbung

Froehde Braun-grau

Mandelin Dunkelgrün schwarz

Marquis Hellbraun schwarz

H2SO4 konz. Braun

HNO3 konz. Schwarz


Wasser -

3N-NaOH +

3N-H2SO4 -

• Diazo-Kupplungsreaktion: nach Hydrolyse orange • Zwikker-Reaktion (Sulfonamide): blau • 10 mg werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit einigen Tropfen 0,1%iger Dimethylaminobenzaldehyd-Lösung (Ehrlichs R.) versetzt: grün rot

Gehalt: 0,25 g Substanz, in 20 ml Dimethylformamind R gelöst, werden nach Zusatz von 0,2 ml Bromthymolblau-Lösung R2 mit Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol * l 1-) titriert. Eine Blindtitration wird durchgeführt. 1 ml Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol * l 1-) entspricht 33,07 mg C12H11ClN2O5S


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Synthese:


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65. Arzneistoff: Gabapentin Indikation:

• Antiepileptikum • Monotherapeutikum und Add - on -Therapie bei einfachen und komplexen fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung • GABA-mimetische Eigenschaften • Wirkmechanismus unbekannt

Wirkstoff ohne Affinität zum GABA- oder NMDA-Rezeptor Keine Beeinflussung spannungsabhängiger Ionenkanäle Keine direkten oder indirekten GABA-Wirkungen

Chemische Struktur: Cyclohexylsubstituierte 4-Aminobuttersäure (= Gammaaminobuttersäure, GABA) Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• 1-(Aminoethyl)cyclohexylessigsäure • Analogon der GABA • Passiert im Gegensatz zu GABA die Blut-Hirn-Schranke • Strukturelle Ähnlichkeit mit den verzweigten Aminosäuren Leucin und Valin • Wenig Interaktionen mit andern Arzneistoffen

Biotransformation:

• Gastrointestinale Aufnahme erfolgt über Aminosäuretransporter • wird nicht metabolisiert • bindet nicht an Plasmaeiweiße • Elimination erfolgt unverändert vorwiegend renal • Bei höheren Dosen sowohl renale und biliäre Ausscheidung möglich • Bioverfügbarkeit 60 bis 70% • t max (h) = 2 – 3 • HWZ (h) = 5 – 7

Gabapentin

COOHH2N


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zu Gabapentin: Nasschemische Analytik:

Farbreaktion Färbung

Froehde Keine Färbung

Mandelin Sonnengelb

Marquis Keine Färbung

H2SO4 konz. Keine Färbung

HNO3 konz. Keine Färbung


Wasser ++

3N-NaOH ++

3N-H2SO4 ++

außerdem: Nachweis der folgenden funktionellen Gruppen: - Carbonsäure (Hydroxamsäure) - primäres aliphatisches Amin mit Folin´s Reagenz oder Ehrlich´s Reagenz Gehalt: HPLC


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66. Arzneistoff: Glibenclamid Indikation: Orales Antidiabetikum der 2. Generation mit zusätzlich extrapankreatischem Effekt Bei normalgewichtigen Typ II Diabetikern Mittel der 1. Wahl Chemische Struktur und Eigenschaften: Sulfonylharnstoff-Derivat Säure: Sulfonamid – Derivat Fraktion: II, III Aussehen: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Dichlormethan, schwer löslich in Ethanol und Methanol; praktisch unlöslich in 3 N NaOH und 3 N H2SO4 Färbereaktionen:

konz. H2SO4 keine Färbung konz. HNO3 keine Färbung Froehde keine Färbung Mandelin gelb–grünliche Färbung Marquis schwach gelbliche Färbung

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Durch die p-Substitution im Benzolring geht im Vergleich zu Carbutamid die antibakterielle Wirkung verloren. Durch Einführung geeigneter lipophiler Reste wurde die Bindungsaffinität für die KATP – Kanäle signifikant erhöht (höchste Affinität aller Sulfonylharnstoffe). Interagiert sowohl mit der Sulfonylharnstoff-Bindungsstelle als auch mit der Benzamino-Bindungsstelle mittels p-Substituent. Die aromatische Sulfonylharnstoff-Teilstruktur ist für die Wirkung essentiell. Biotransformation: Vollständig durch Hydroxylierung an unterschiedlichen Stellen am Cyclohexanring u.a. zum 4-trans (Hauptmetabolit) und 3-cis Derivat metabolisiert. Substrat von CYP 2C9. Rasche enterale Resorption, vollständige BV, Plasma-HWZ 2 h, biologische HWZ 8-10 h, Plasmaproteinbindung 99%, Elimination 50% renal und 50% biliär.

Glibenclamid

NH

SNH

NH

OCl

O

OOO


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zu Glibenclamid: Nasschemische Analytik:

20 mg Substanz werden in 2 ml Schwefelsäure R gelöst. Die Lösung ist farblos und zeigt eine blaue Fluoreszenz im UV-Licht bei 365 nm. Nach Zusatz von 0,1 g Chloralhydrat R entwickelt sich nach etwa 5 min eine intensive Gelbfärbung, die nach etwa 20 min in Braun übergeht.

Nach Umsetzung mit Liebermann-Reagenz (KNO2 in konz. H2SO4 - Nitrosierungsreagenz) gibt die Substanz eine orange Färbung. Zwikker-Reaktion positiv (N-H acide Verbindung)

Gehalt: 0,400 g Substanz, unter Erwärmen in 100 ml Ethanol 96% R gelöst, werden nach Zusatz von 1,0 ml Phenolphthalein-Lsg R mit Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/l) bis zum Umschlag nach Rosa titriert. Synthese:


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67. Arzneistoff: Glimepirid Indikation: - Orales Antidiabetikum der 2. Generation Chemische Struktur: - Sulfonylharnstoff-Derivat, zweite Harnstoffstruktur im p-Substituent des Phenylethylamins. - Zusätzliche Methylgruppe am Cyclohexylrest. Struktur-Wirkungs-Beziehungen und Biotransformation: - ähnlich wie Glibenclamid, aber Hydroxylierung des Cyclohexanrings in 4-Position wegen der Methylgruppe unmöglich, längere HWZ nasschemische Analytik: - Baeyersche Probe positiv (Doppelbindung im Dihydropyrrolon-System) - Zwikker-Reaktion positiv (Sulfonamid-Struktur) - Vitali-Morin-Reaktion positiv (nitrierbarer Aromat) - Simon-Awe-Reaktion positiv, obwohl es kein sekundäres Amin ist

N

O

O

NH

SO O

NH

O

NH

CH3

Glimepirid


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68. Arzneistoff: Haloperidol Indikation: Klassisches, stark antipsychotisches Neuroleptikum, nur geringe Sedation, Gefahr ausgeprägte EPS (Parkinsonoid), kaum anticholinerg. Standardneuroleptikum der Butyrophenone Eigenschaften: Base Fraktion: II, III, IV Aussehen: weißes bis fast weißes Pulver Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, schwerlöslich in Dichlormethan, Ethanol 96% und Methanol; praktisch unlöslich in 3 N H2SO4

löslich in 3 N NaOH Färbereaktionen:

konz. H2SO4 gelbliche Färbung konz. HNO3 keine Färbung Froehde keine Färbung Mandelin hellgrüne-türkise Färbung Marquis schwach gelbliche Färbung

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - klassisches Neuroleptikum, Butyrophenon-Derivat. (Vgl. auch H1-Antihistaminika wie Fexofenadin und synthetische Opioide wie Pethidin) Biotransformation: Nach guter bis nahezu vollständiger Resorption unterliegt die Substanz einem ausgeprägten First Pass Effekt ( BV 60%). Es wird primär hepatisch eliminiert, die unveränderte renale Ausscheidung ist vernachlässigbar klein. Haloperidol ist Substrat von CYP 2D6 und CYP 3A4 und gleichzeitig CYP 2D6 – Inhibitor. Tmax 3-6 h; HWZ 14-20 h

Haloperidol

F

ON

OH

Cl


Seite 123

zu Haloperidol: Nasschemische Analytik:

Etwa 10 mg Substanz werden in 5 ml wasserfreiem Ethanol R gelöst. Nach Zusatz von 0,5 ml Dinitrobenzol-Lösung R und 0,5 ml ethanolische Kaliumhydroxid-Lösung (2 mol/l) R entsteht eine violette Färbung, die innerhalb von 20 min rotbraun wird (Janovski-Reaktion für CH-acide Verbindungen). Die aciden H´s sitzen am aliphatischen C neben der Carbonylgruppe.

0,1 g Substanz werden in einem Porzellantiegel mit 0,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat R versetzt (Sodaaufschluss als Alternative zum Lassaigne-Aufschluss) und anschließend über offener Flamme10 min lang erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Rückstand in 5 ml verd. Salpetersäure R aufgenommen und die Mischung filtriert. 1ml Filtrat mit 1ml Wasser gibt die Identitätsreaktion a auf Chlorid.

Gehalt:: 0,300 g Substanz in 50 ml einer Mischung von 1 Volumenteil wasserfreier Essigsäure R und 7 Volumenteilen Ethylmethylketon R gelöst, werden nach Zusatz von 0,2 ml Naphtholbenzeinlsg. R mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. 1 ml Perchlorsäure entspricht 37,59 g Haloperidol


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69. Arzneistoff: Hydrochlorothiazid (HCT) Indikation: Low-ceiling Diuretikum hemmt reversibel einen Na+Cl- Carrier im proximalen Teil des distalen Tubulus mit Wirkung von luminal. Anwendung bei Hypertonie und Ödemen. Eigenschaften: Säure: Sulfonamid Fraktion: I, V Aussehen: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver Löslichkeit: sehr schwer löslich in Wasser, wenig löslich in Ethanol, löslich in Aceton; praktisch unlöslich in 3 N NaOH und 3 N H2SO4

Färbereaktionen:

konz. H2SO4 keine Färbung konz. HNO3 keine Färbung Froehde keine Färbung Mandelin schwach grünliche Färbung Marquis keine Färbung

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Thiazide binden wahrscheinlich kompetitiv an die Chlorid-Bindungstelle, oder in unmittelbarer Nähe dazu und inhibieren so den Natrium-Rücktransport. Gemeinsam ist den Thiaziden die Doppelringstruktur mit den beiden Sulfonamidstrukturen, wie in der Formel gezeigt. Sie unterscheiden sich im Wesentlichen nur durch die Substituenten in 3 und 6 Position (3 = H, 6 = Cl); Biotransformation: Hydrochlorothiazide unterliegen keinem metabolischem Abbau und werden aktiv im proximalen Tubulusbereich sezerniert. BV 70 % tmax 2-5h HWZ 6-8 h

Hydrochlorothiazid

NH

NHS

Cl

SH2N

O O OO


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zu Hydrochlorothiazid (HCT) Nasschemische Analytik:

Wird etwa 1 mg Substanz mit 2 ml einer frisch hergestellten Lösung von Chromotropsäure-Natrium (0,5 g/l) in einer abgekühlten Mischung von 35 Volumenteilen Wasser R und 65 Volumenteilen Schwefelsäure R vorsichtig erwärmt, entsteht eine violette Färbung (Chromotropsäurereaktion auf abspaltbaren Formaldehyd)

0,1 g Substanz werden mit 0,5 g Na2CO3 geschmolzen, das entweichende NH3 färbt Lackmuspapier blau; in der wässrigen Lösung des Rückstands lässt sich Chlorid (mit AgNO3) und nach Zusatz von konz. Wasserstoffperoxid-Lösung auch Sulfat (mit BaCl2) nachweisen.

Zwikker-Reaktion positiv (acide N-H-Bindungen der Sulfonamide)

Gehalt: 0,120 g Substanz, in 50 ml Dimethylsulfoxid R gelöst, werden mit 2-propanolischer Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. (0,1 mol/l) bis zum zweiten Wendepunkt titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Eine Blindtitration wird durchgeführt. 1ml 2-propanolische Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg (0,1 mol/l) entspricht 14,88 mg Hydrochlorothiazid


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70. Arzneistoff: Ibuprofen Indikation:

Analgetikum, Antirheumatikum Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

Wirkungsverstärkung durch Methylgruppe in α-Stellung ( vermutlich weil dadurch COOH-Gruppe vom planaren Teil „weggekippt“ wird) Stereochemie: Eutomer: S im Organismus Inversion von R zu S; im Handel als Racemat (Ausnahme: Dexibuprofen®)

Biotransformation:

Hydroxylierung d. iButyl-Seitenkette, Oxidation d. endständigen Methylgruppen; teilweise Glucuronidierung

Ibuprofen

COOH


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zu Ibuprofen Nasschemische Analytik: Analysenfall: IA Aussehen: weißes Pulver oder Kristalle, charakteristischer Geruch Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser; gut löslich in organischen LSM Nachweise: Marquis: hellgelb-bräunlich

Mandelin: grünbraun Liebermann-Rk. (konz. H2SO4 und NaNO2): braun-orange

Gehalt:

Titration der Carboxylgrupope mit NaOH gegen Phenolphthalein Synthese:


Seite 128

71. Arzneistoff: Imipraminhydrochlorid (Protoniert wird der Stickstoff des tert. Amins außerhalb des Rings) Indikation: - Tricyclisches Antidepressivum, Dihydrodibenzazepin mit aliphatischer Seitenkette mit tert. Amin - Auch als Schmerzmittel einsetzbar Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Gewinkeltes Ringsystem korreliert entgegen früherer Meinung nicht mit Wirkstärke. - Es führt zur Erhöhung der Serotonin- und Noradrenalin-Konzentration bei den ensprechenden Synapsen. Biotransformation: - hepatischer Metabolismus: - N-Demethylierung (Produkt: Desipramin), Hydroxylierung des Benzolrings v.a. in Position 2 - Hauptmetabolit: 2-Hydroxy-N-demethyl-Imipramin, - weitere Ring- und Seitenketten-Hydroxylierungen, z.T. Glucuronidierung Nasschemische Analytik:

Analysenfall: II Aussehen: weißes kristallines Pulver Löslichkeit: leicht löslich in Wasser; löslich in EtOH, wenig löslich in Aceton pKa: 9,5 Nachweise: konz. H2SO4: blaugrün Konz. HNO3: blauschwarz (Radikalbildung der Iminodibenzylderivate, delokalisiertes Radikal über das freie EP des Ring-N)

Fröhde: grün Mandelin: gelb rotbraun Marquis: grün Zwikker: hellgrün FeCl3: hellgrün KMnO4: + Dragendorff: Nachweis tertiärer Amine positiv Umsetzung mit Oxidationsmitteln in saurer Lsg: tiefe Blaufärbung (Radikalbildung) Umsetzung mit 1,4-Benzochinon ergibt unter oxidativer Kondensation farbige 2-Amino-1,4-Benzochinone Chloridnachweis aus der Ursubstanz

Imipraminhydrochlorid

N

N


Seite 129

zu Imipramin HCl Gehalt: - Titration in Chloroform unter Zusatz von Hg(II)acetat mit Perchlorsäure gegen Metanilgelb Synthese:

2CH3

NO2

NaOMe

oxidativeDimerisierung NO2 O2N

H2 / Pt

NH2 H2N

, -NH3

NH

Iminodibenzyl

ClN

Base NaNH2

N

NImipramin

2 Cl

NO2

KOH

- 2 HClNO2 O2N

alternativ:H2, Kat.


Seite 130

72. Arzneistoff: Indomethacin Indikation:

NSAID: Antirheumatikum, akuter Gichtanfall, analgetisch, antiphlogistisch, antipyretisch Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

COX-hemmende Wirkungsverstärkung durch zur Carboxy-Funktion o-ständigen Substituenten (vgl. Ibuprofen) Stereochemie: S-Enatiomer wirksamer; im Handel als Racemat

Biotransformation:

O-Demethylierung, N-Desacetylierung; Konjugation mit Glucuronsäure

Nasschemische Analytik: Analysenfall: IA Aussehen: weißes bis gelbbraunes kristallines Pulver Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser; löslich in organischen LSM Nachweise: Konz. HNO3: Hellgrün schwarz

Fröhde: Orange Mandelin: gelbgrün schwarz Marquis: gelb orange Hydroxamsäure-Reaktion mit SOCl2, Hydroxylamin HCl und FeCl3: Rotviolett Van Urk-Reaktion: Mit salzsaurer 4-Dimethylaminobenzaldehydlsg.: Graugrüne Färbung und Niederschlag: Mechanismus siehe nächste Seite

Indomethacin

N

OH

OH3C

O

O

Cl

CH3


Seite 131

Mechanismus van Urk-Reaktion bei Indomethacin und Sumatriptan:


Seite 132

zu Indomethacin: Gehalt:

Titration der Carboxylgruppe mit NaOH gegen Phenolphthalein Synthese Indomethacin:

Der erste Schritt ist eine Fischer Indolsynthese. DCC = Dicyclohexylcarbodiimid (Wasserentzieher, Kondensationsmittel)


Seite 133

73. Arzneistoff: Ipratropiumbromid Indikation: Parasympatholytikum; bei Asthma bronchiale und chron. obstruktiven Lungenerkrankungen Chemische Struktur: N-quartäres Esteralkaloid; partialsynthetische Abwandlung von Tropanalkaloiden Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Aufgrund der ionischen Struktur keine zentrale Wirkung (keine Überschreitung der Blut-Hirn-Schranke) Biotransformation: Das Tropan Atropin wird bis zu 50%, das Tropan Scopolamin bis zu 2% unverändert im Harn ausgeschieden; Tropasäure nur in geringen Mengen im Urin Nasschemische Analytik: Löslich in Wasser; leicht löslich in Methanol; schwer löslich in Ethanol Vitali-Morin: Violett Marquis: Hellgelb Mandelin: Gelb Identitätsreaktion auf Bromid Reaktion mit Kaliumdichromat unter Grünfärbung (primäre Alkohole) Hydroxamsäurereaktion ohne Thionylchlorid, Carbonsäureester Gehalt: 0,350 g Substanz, in 50 ml Wasser R gelöst, werden nach Zusatz von 3 ml verdünnter Salpetersäure R mit Silbernitrat-Lösung (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. 1 ml Silbernitrat-Lösung entspricht 41, 24 mg Ipratropiumbromid.

Ipratropiumbromid

N

O

O

OH

+ Br-


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74. Arzneistoff: Isosorbiddinitrat (ISDN) Indikation: Antianginosum bei Angina pectoris und Prinzmetal-Angina Chemische Struktur: Das bicyclische Isosorbid entsteht durch intramolekulare Kondensation des linearen Sobitols; die Hydroxylgruppen sind mit Salpetersäure verestert. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die Mononitrate werden aus sterischen Gründen wesentlich langsamer abgebaut als ISDN: exo-ständige Estergruppe an C2 kann leicht enzymatisch angegriffen werden, endo-ständige Salpetersäureester-Funktion an C5 ist durch das gefaltete Zucker-Grundgerüst vor enzymatischem Angriff besser geschützt Biotransformation: Nitritabspaltung durch Glutathion-S-Transferase Es entstehen Isosorbid-5-mononitrat (IS-5-MN)und Isosorbid-2-mononitrat (IS-2-MN) Endmetabolite: IS-5-MN-Glucuronid, Isosorbid, Nitrit, Nitrat: werden renal ausgeschieden Nasschemische Analytik: Löslich in Wasser; leicht löslich in Aceton, Ethanol und Ether Marquis: Hellgelb Mandelin: Gelb Gehalt: Flüssigchromatographie

ISDN

O

O

O

O

O2N

NO2

H

H


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75. Arzneistoff: Isoniazid (INH) Indikation: Antimykobakterieller Wirkstoff; Antituberkulotikum Chemische Struktur: Pyridin-Derivat, Isonicotinsäuresäurehydrazid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Wirkung ist an Isonicotinsäurederivat gebunden; α- und β- Pyridincarbonsäurederivate sind wenig wirksam. Es ist ein Prodrug, das eigentliche Reagens, durch Katalasen und Peroxidasen unter N2-Abspaltung freigesetzt, ist das Isonicotinyl-Radikal, das NAD+ acyliert und deaktiviert:

N

O .

Isonicotinyl-Radikal N

NH2

OHO+ NAD+

acyliertes NAD+

N

NH

N

OH

ORingschluss

irreversibel deaktiviertes NAD+

Durch die Blockade des NAD+ wird die Mykolsäurebiosynthese der Tuberkulosebakterien verhindert. Biotransformation: Hepatische N-Acetylierung (zu 63–93%) (Weitere Metabolite: Isonicotinsäure, Isonicotinursäure und weitere Hydrazin-Derivate) Nasschemische Analytik: Leicht löslich in Wasser; wenig löslich in Ethanol, schwer löslich in Ether Reduktion von ammoniakalischer Silbernitrat-Lösung zu metallischem Silber (Tollens-Reaktion) Reduktion von Fehling-Reagenz sowie Kaliumpermanganat-Lösung Positiver Nachweis auf Pyridinderivate: Zincke-König-Spaltung Froehde: Grün Mandelin: Gelborange Eisen(III)-chlorid: Orange

Isoniazid

N

NH

ONH2


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zu Isoniazid, nasschemische Analytik Ninhydrin: Gelbrot Beilstein-Probe positiv Gehalt: 0,250 g Substanz werden in Wasser R zu 100,0 ml gelöst. 20,0 ml Lösung werden mit 100 ml Wasser R, 20 ml Salzsäure R, 0,2 g Kaliumbromid R und 0,05 ml Methylrot-Lösung R versetzt. Die Mischung wird unter fortgesetztem Schütteln tropfenweise mit Kaliumbromat-Lösung (0,0167 ml/l) titriert, bis die rote Färbung verschwindet. 1 ml Kaliumbromat-Lösung entspricht 3,429 mg Isoniazid. Synthese von Isoniazid:


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76. Arzneistoff: Kaliumiodid Indikation: Expektoranz, auch bei Schilddrüsenunterfunktion in kleiner Dosis eingesetzt. Chemische Struktur: KI, anorganisches Salz Struktur-Wirkungs-Beziehungen: keine Biotransformation: Iodide werden zum größten Teil renal relativ schnell eliminiert. Der Rest befindet sich jedoch noch 10 bis 20 Tage im Körper. Das nichtgespeicherte Iod wird durch die Nieren mit einer biol. HWZ von etwa 6 h ausgeschieden. Ein Teil der Iodide wird auch durch die Speichel-, Schweiß-, Talg- und u.U. auch durch die Milchdrüsen eliminiert. Nasschemische Analytik: Kalium: 1. befeuchten mit HCl violette Färbung der nicht leuchtenden

Bunsenflamme Cobaltglas, weil geringe Mengen Natrium Kalium überdecken. 2. Zur Lösung mit Kalium Na2CO3 + Na2S kein Niederschlag Zugabe Weinsäure/ Natriumacetatgemisch Kühlung mit Eiswasser weißes

Kaliumhydrogentartrat 3. In neutraler bis essigsaurer Lösung mit Natriumhexanitrocobaltat(III) zitronengelber Niederschlag 4. In schwach salzsaurer Lsg. geben Kaliumionen mit Perchloraten in der Kälte einen weißen Niederschlag von Kaliumperchlorat Iodid: 1. Iodid-haltige Probelösung + AgNO3 blassgelbes AgI schwer löslich in konz.NH3 und verdünnter HNO3, löst sich in Cyanid- und konz.

Thiosulfat-Lösungen 2. Iodid-Ionen werden in verdünnt mineralsaurer Lösung von Kaliumdichromat zu elementarem Iod oxidiert, das sich in Chloroform mit violetter Farbe

löst. Gehalt: 1. Iodmonochlorid-Methode nach Andrews 2. Indirekt iodometrisch nach Winkler 3. Argentometrisch nach Volhard


Seite 138

77. Arzneistoff: Lactulose Indikation: osmotisch wirkendes Laxans; Prophylaxe und Therapie der portokavalen Enzephalopathie; Obstipation, die nicht durch diätetische Ernährungsumstellung beeinflusst werden kann; Sanierungsversuch bei Salmonellenausscheidern Chemische Struktur: C12H22O11 4-O-ß-D-Galactopyranosyl-ß-D-fructofuranose, ein Dissaccharid aus ß-D-Galactose und D-Fructose Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Im Vergleich zu Sacccharose, wo die Fructose mit ihrer OH-Gruppe am C-5 an der Glucose hängt, ist die Fructose hier mit der OH-Gruppe an ihrem C-Atom 4 mit der Galactose verknüpft. Diese 1,4-glykosidische Verknüpfung wird von menschlichen Verdauungsenzymen nicht gespalten.

Saccharose Biotransformation: Im Dickdarm wird Lactulose bakteriell verstoffwechselt, es entstehen verschiedene Gase, Lactat und kurzkettige Fettsäuren, Fettsäuren werden zum Teil resorbiert.

Lactulose

OOH

HOOH

O

OHO

OH

OHOHOH


Seite 139

zu Lactulose: Nasschemische Analytik: - löslich in 3N-NaOH, farblos - löslich in 3N-H2SO4 - löslich in Wasser - konz. H2SO4 gelb nach braun - keine Färbung in konz. HNO3 - Mandelin: braun - Marquis: braun 1. DC Untersuchungslösung: 50mg Substanz + Wasser zu 10ml Referenz: 50mg Lactulose + Wasser zu 10ml

Fließmittel: 10 VT Essigsäure, 15 VT einer Lsg. von Borsäure R, 20 VT MeOH + 55 VT Ethylacetat Laufstrecke: 15 cm Platte 5min 100-105°C getrocknet, mit Lsg. von 1,3-Dihydroxnaphthalin R in Mischung von 10 VT H2SO4 + 90 VT MeOH besprüht + 5min bei 110°C

2. 50mg Substanz + 10ml Wasser 3ml Fehlingsche Lösung + Erhitzen roter Niederschlag 3. 0,125g Substanz + 5ml Wasser Lösung + NH3 + 10min im Wasserbad bei 80°C erhitzt roter Niederschlag Gehalt: 1. Enzymatische Bestimmung der Fructose nach Spaltung des Disaccharids durch ß- Galactosidase 2. HPLC


Seite 140

78 Arzneistoff: Lamotrigin Indikation: Antiepileptikum; verhindert durch Angriff an präsynaptischen Na-Kanälen die Ausschüttung von exzitatorischem Glutamat und Aspartat. Chemische Struktur: C9H7N5Cl2 ; 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin, ähnelt strukturell Folsäureantagonisten Trimethoprim und Pyrimethamin Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Es verhindert durch Angriff an präsynaptischen Natriumkanälen die Ausschüttung von exzitatorischem Glutamat und Aspartat., durch die Struktur nicht direkt erklärbar Folsäure wirkt prokonvulsiv, daher als Folsäureantagonist aufzufassen. Biotransformation: Hauptmetabolit ist das Lamotrigin- N-Glucuronid. Nur geringer Teil der verabreichten Dosis bleibt unverändert. 70% der gesamten Dosis werden im Urin als Metaboliten und Konjugate gefunden, 10% werden unverändert ausgeschieden Nasschemische Analytik: - Beilstein- Flammenprobe - Lassaigne Nachweis von Halogenen uns Stickstoff - Analoge Simon-Awe-Reaktion (zwar für sekundäre Amine, aber bei primären Aminen wird die Lösung pinkfarben) - Diazo-Kupplungsreaktion Nachweis primärer aromatischer Amine - Ehrlich-Reagenz positiv (primäre aromatische Amine mit p-Dimethylaminobenzaldehyd) - Zincke-König-Spaltung für aromatische n-Heterocyclen Gehalt: Potentiometrische Titration mit 0,1 N HClO4 in Eisessig oder HPLC

Lamotrigin

N

NN

ClCl

H2N NH2


Seite 141

79. Arzneistoff: Levodopa Eigenschaften: Weißes bis schwach cremefarbenes , kristallines Pulver, schwer lösl. in Wasser, prakt. unlösl. In EtOH, leicht lösl in 1 N HCl Schmelzpunkt 270-286°C Indikation: Morbus Parkinson (L-Dopa als Dopaminvorstufe) Chemische Struktur: Aminosäure, Tyrosinderivat, DOPA = 3,4-Dihydroxyphenylalanin Hohe optische Reinheit nötig, da R(+)-DOPA Granulozytopenie verursachen kann Biotransformation: s. nächste Seite

Levodopa

HO

HO

COOH

NH2


Seite 142

zu Levodopa, Biotransformation

COOH

NH2

COOH

COOH

NH2

COOH

NH2

COOH

O

HO

HO

HO

HO

HO

O

HO

HO

HO

HO

HO

HO

HO

O

HO

HO

O

NH2

NH2

NH2

NH2

COOH

PeripherieBlut-HirnSchranke ZNS

COMT COMT

DDC

Levodopa Levodopa

Dopamin Dopamin

DOPAC HVA

DDC

MAOB MAOB

3-MT

COMT – Catechol-O-Methyl-transferase DDC – Dopa-Decarboxylase DOPAC – Dihydroxyphenylessigsäure HVA – Homovanillinsäure MAO-B – Monoamino-Oxidase B 3-MT – 3-Methoxythyramin


Seite 143

zu Levodopa L-Dopa passiert die Blut-Hirn-Schranke und wird durch die DDC zu Dopamin decarboxyliert. Abbau und Inaktivierung des Dopamins in den dopaminergen Neuronen des ZNS durch MAO-B und COMT. Nasschemische Analytik:

• Vorproben: Froehde: minimal gelb-beige Marquis: intensiv violett 3 N Schwefelsäure: keine Reaktion 3 N NaOH : orange, später braun Mandelin: gelb-orange Salpetersäure konz.: rot

• Nachweis der Phenolfunktion mit Eisen(III)chlorid in Wasser Grünfärbung (charakt. Für o-Phenole). NH3 zugeben Blauviolett • Saure Prüflösung mit Natriumnitrit und Ammoniummolybdat versetzen gelb. Natronlauge dazu rot. • Nachweis der α-Aminosäure: Umsetzung mit 4-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin/Wasser. Dann Na-carbonat dazu violett • Positive Ninhydrin-Reaktion

Gehalt: 0,180 g Subastanz in 5 ml wasserfreier Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird mit 25 ml wasserfeier Essigsäure und 25 ml Dioxan versetzt und unter Zusatz von 0,1 ml Kristallviolett-Lösung mit Perchlorsäure bis zum Farbumschlag nach grün titriert. 1 ml Perchlorsre entspricht 19,72 mg Substanz. Synthese:

OH OH

HO

OHO

HO

O

NH2 NH2

(S)-Tyrosin Levodopa ; (S)-(-)-DOPA Einführung einer weitern phenolischen OH-Gruppe in 3-Position durch entweder enzymatische Hydroxylierung oder photochemisch mit Wasserstoffperoxid/Eisen(II)sulfat.


Seite 144

80. Arzneistoff: Levomepromazinmaleinat Eigenschaften: Weißes bis schwach gelbliches, kristallines Pulver Schwerlöslich in Wasser, wenig löslich in Dichlormethan, schwer lösl in Ethanol, praktisch unlösl in Ether Schmelpunkt 186°C Indikation: Neuroleptikum, niedrigpotent Chemische Struktur: Salz des Levomepromazin mit Maleinsäure, wobei nur ein Proton abgespalten wird (1:1-Verhältnis Levomepromazin : Maleinsäure), korrekter Name wäre Levomepromazinhydrogenmaleinat. Phenothiazin mit Propylaminseitenkette

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Allgemein Neuroleptica von Phenothiazin-Typ:

• Wenn Abstand zwischen Ring-N und basischem Seitenketten-N drei C-Atome neuroleptische Wirkung • Wenn Abstand nur zwei C-Atome periphere Wirkungen im Vordergrund • Substitution in 2-Position

elektronenziehende Gruppen führen zur Wirkungsverstärkung elektronenschiebende Reste führen zur Wirkungsabschwächung

Biotransformation: Bildung einer großen Zahl von Metaboliten. Wichtigste Reaktionen: Oxidation zum Sulfoxid

Hydroxylierung des Ringsystems und der Seitenkette mit anschließender Konjugation (Glucuronide) Oxidative N-Desalkylierung von N-Alkylseitenketten

Levomepromazinmaleinat

S

N

N

O


Seite 145

zu Levopromazinmaleinat Nasschemische Analytik:

• Vorproben: konz. Schwefelsre: violett Konz. Salpetersre: violett blau Froede: rotviolett Mandelin: violett schwarz Marquis: blau

• Eisen(III)chlorid: violett • Vitali-Morin: rot-orange • Etwa 10 mg Substanz werden mit 2 ml 20%iger Ammoniumperoxid-Lösung im siedenden Wasserbad erwärmt. Im Gasraum des Reagenzglases befindet

sich ein Glasstab mit hängendem Reagenztropfen, bestehend aus einer gesättigten Lösung aus Na-chromotropat in konz. Schwefelsre. Nach 1 min tritt Blauviolettfärbung auf.

Gehalt: Nach EuAB: 0,350 g Substanz, in 50 ml wasserfreier Essigsäure gelöst, werden mit Perchlorsäure (0,1m/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. 1 ml Perchlorsäure entspricht 44,46 mg Substanz.


Seite 146

81. Arzneistoff: Levonorgestrel Eigenschaften: Weißes bis fast weißes krisallines Pulver. Praktisch unlöslich in Wasser, wenig lösl. in Dichlormethan, schwer lösl. in Ethanol 96%. Indikation: Kontrazeption, Hormonsubstitution in Postmenopause, Hormonstörungen Chemische Struktur: Steroid, Gestagenderivat (D)-(-)-Norgestrel linksdrehendes Enantiomer des Norgestrels (nur das ist wirksam). Vorsilbe Nor, weil eine Methylgruppe zwischen Ring A und B fehlt. Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

3O 45

17

O

H

H

H

progesteron

=O

O

Allgemein Gestagene:

• C3-O-Funktion, C19-Methyl und C17-Acylrest nicht für gestagene Wirkung essentiell • C13- Methyl durch Ethyl ersetzen Steigerung der oralen Wirksamkeit • An C17 häufig α-ständige Ethinylgruppe (-C≡CH)

Levonorgestrel

O

OHC CH


Seite 147

zu Levonorgestrel Biotransformation: Drei reduktive Prozesse in der Leber:

1. Hydrierung der Δ4-Doppelbindung 2. Reduktion der Ketogruppe in Ring A 3. Reduktion der Ketogruppe an C 17

Dabei Bildung von 5β-Pregnan-3α, 20R-diol, dessen Glucuronid den Hauptmetaboliten darstellt und renal ausgeschieden wird. Nasschemische Analytik:

• DC: Laufmittel: 20 T Ethylacetat + 80 T Dichlormethan Besprühen mit Molybdatophosphorsäure in Ethanol 96% (100g/l), danach erhitzen Baeyer-Probe positiv (Ethinylgruppe) Ring A-Analytik: Die Reaktion mit Isoniazid liefert ein Hydrazon. (Umberger-Reaktion):

Gehalt: nach EuAB: 0,200g Substanz, in 45 ml Tetrahydofuran gelöst, werden in 1 min nach Zusatz von 10 ml einer Lösung von Silberntrat (100g/l) mit NaOH (0,1mol/l) titriert. Endpunktbestimmung mithilfe der Potentiometrie. Blindtitration durchführen. 1 ml NaOH (0,1M) entspricht 31, 25 mg Levonorgestrel.


Seite 148

82. Arzneistoff: Levothyroxin-Na (T4) Indikation: Schilddrüsenhormon, Substitutionstherapie bei Hypothyreose Chemische Struktur: Derivat der Aminosäure Thyronin Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- L-Konfiguration ist für Wirkung essentiell - Wegen voluminöser Iod-Atome liegen beide Ringe nicht in einer Ebene essentiell für Wirkung

- D-Enantiomer wirkt lipidsenkend Biotransformation: - Konjugation mit Glukuronsäure oder Sulfat in der Leber. Dann biliäre Eliminierung. - Deiodierung durch Deiodasen--> siehe 1. und 2. Reverses T3 ist inaktiv - In der Niere oxidative Desaminierung--> siehe 3. Tetraiod-thyreoessigsäure ist kaum aktiv

Levothyroxin-Na

O

COOH

NH2

HOI

I

I

I

1

2

3


Seite 149

Nasschemische Analytik: - Bei der Reaktion mit konzentrierter H2SO4 entweichen violette Iod-Dämpfe. - Die Natrium-Ionen können nach Veraschen der Substanz als Natriumhexahydroxoantimonat oder über die Flammenfärbung nachgewiesen werden. - Nach der Lassaigne-Probe bildet sich bei Zugabe von salpetersauren AgNO3-Lösung ein braungelber Niederschlag. - Ninhydrin-Reaktion auf Aminosäuren positiv. - Hydroxamsäurenachweis mit Thionylchlorid positiv (Carbonsäure) Gehalt: - Bestimmung über die Drehung linear polarisierten Lichtes im Polarimeter Synthese Teil 1 nach EuAB:


Seite 150

Synthese Teil 2 nach EuAB:

Variante in der Vorlesung (auch intertessant, aber nicht klausurrelevant):


Seite 151

83. Arzneistoff: Lidocainhydrochlorid Indikation: Lokalanästhetikum, Antiarrhythmikum Klasse IB Chemische Struktur: - Basisch substituiertes Anilid aus Xylidin und am N diethylierten Glycin, Säureamid-Typ Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Lange Wirkdauer, da hohe Hydrolysestabilität der Anilidgruppe - Erhöhung der Hydrolysestabilität der Anilidgruppe durch Substituenten am Aromaten in Position 2 und 6 - Baukastenprinzip nach Löfgen: Verbindung eines lipophilen Restes über eine kleine Kohlenstoff-Kette mit einem hydrophilen basischen Rest Biotransformation: - Oxidative N-Desalkylierung, Hydrolyse, Hydroxylierung - Endprodukte sind N-Ethylglycin, 4-Hydroxy-2,6-xylidin und deren Konjungate

HN

CH3

CH3O

N+

H

Cl-

HN

CH3

CH3O

N+

Xylidin N,N-Diethylglycin

Aufbau von Lidocain:

H

Cl-


Seite 152

Nasschemische Analytik: - N-Nachweis mittels Lassaigne-Probe - Vitali-Morin-Reaktion: Zugabe von konz. HNO3 --> Zugabe von Aceton/NaOH -->Grüner Meisenheimerkomplex Gehalt: - Titration in wasserfreiem Ethanol mit 0,1 M NaOH Synthese (im SS 2010 nicht klausurrelevant):


Seite 153

84. Arzneistoff: Loperamidhydrochlorid, protoniert wird der N im Sechsring. Indikation: Zur symptomatischen Therapie (sofern nicht kausal behandelt werden kann) bei akuten und chronischen Durchfallerkrankungen. Bei entzündlichen Darmerkrankungen (z.B Colitis ulcerosa) und bei Durchfall nach Operation (Magen, Dünndarmresekretion) sowie Ileostomie. Chemische Struktur: C29H34Cl2N2O2 - Opioid vom Pethidin-Typ

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Opioide bewirken allgemein eine Verringerung der Darmmotilität. Loperamid ist im Gegensatz zu vielen anderen Opioiden nicht ZNS-gängig, daher Wirkungsbeschränkung weitgehend auf die µ-Opioid-Rezeptoren des Darms, d.h. kein analgetischer Effekt, nicht hustenstillend, nicht miotisch und keine Atemdepression. Biotransformation:

- Im Darm treten die erste Metabolisierungsschritte oxidative N-Demethylierung und N-Desalkylierung auf - In der Leber werden auch Glucoronide gebildet, die nach biliären Ausscheidung einem entero-hepatischen Kreislauf unterliegen können - HWZ. 7-15 Std. - Die Ausscheidung erfolgt zu 30-50% unverändert und zu 50-70% als Metabolite über Fäzes, weniger als 2% einer Dosis werden renal eliminiert.

Nasschemische Analytik: Aussehen: Weißes– schwach hellgelbes Pulver Löslichkeit: schwer löslich in Wasser, leicht löslich in Ethanol 96%, Dichlomethan, Isopropanol und Methanol. Löslich in 3N H2SO4. Cl-Nachweis ohne Lasaaigne-Aufschluss bereits positiv tert. Amin: Dragendorff

Loperamidhydrochlorid

N

OH

ClNO


Seite 154

Gehaltsbestimmung von Loperamid: Gehalt: Alkalimetrische Titration als kationsäure. 0,400g Substanz, in 50ml Ethanol 96% R gelöst, werden nach Zusatz von 5,0ml HCl (0,001ml.l-1) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Das zwischen den beiden Wendenpunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen. 1ml NaOH- Lösung (0,1mol. l-1) entspricht 51,35 mg C29H34Cl2N2O2


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85. Arzneistoff: Loratadin Indikation: Indikation:

- Antiallergisch-antientzündliche Wirkung durch Mastzellstabilisierung zustande, wodurch die Freisetzung von Histamin blockiert wird.

H1- Antihistaminika und H1- Rezeptor -Antagonisten Chemische Struktur: Die Struktur erinnert stark an tricyclische Antidepressiva, z.B. Amitriptylin HCl:

Unterschiede: a): Loratadin hat ein Cl am linken Aromaten b) der rechte Aromat bei Loratadin ist ein Pyridin-System. c) Ringschluss der Seitenkette bei Loratadin zum Piperidin-System d) der Stickstiff der Seitenkette ist carbamoyliert (Ester der Carbaminsäure: Prodrug), nicht dimethyliert wie beim Amitriptylin. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die Lipophilie ist gering, daher fast ausschließlich wirksam an H1-Rezeptoren der Peripherie. Biotransformation:

- Loratadin wird durch CYP 3A4 und CYP 2D6 in der Leber zur wirksamen Desloratadin metabolisiert (Abspaltung der Carbonsäure zum sek. Amin) - Desloratadin besitz eine sehr hohe Affinität und Selektivität für H1- Rezeptor und Überschreiten die Blut- Hirn- Schrank nicht. - HWZ: 10h

Loratadin

N

N O

O

Cl


Seite 156

zu Loratadin-HCl Nasschemische Analytik: Löslichkeit: schwer löslich in Wasser und 3N NaOH. Löslich in Aceton, Diethylether und dichlormethan. Konz. H2SO4: Farblos Konz. HNO3: Farblos Fröhde Reaktion: Farblos Mandelin Reaktion : Rot Marquis Reaktion: Hell Orange-Gelb FeCl3 Reaktion: Hell-gelb Vitali- Morin: positiv, acides Säureamid-H Zwikker Reaktion: Hell-gelb Niederschlag. Zincke-König-Spaltung des Pyridinrings Gehalt: Potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Eisessig.


Seite 157

Synthese von Loratadin: (Für die Substitution der Methylgruppe am Piperidin durch Chlorameisensäureethylester im letzten Schritt: mehrere US-Patente F.J. Villani et al. 1981 – 1983, s. EuAB 6, keine Erklärung des Mechanismus)

N CN

CH3+ HO

H2SO4, 70°C

Ritter-ReaktionAddition vonAlkoholen an Nitrile

N

CH3

ONH

n-BuLi, NaBr

N

CH2-

ONH

Li+1.)

2.)

N

CH2-

ONH

Li+

+

CH2Cl

Cl

THF, -40°C

-LiClCl

H NO

NH

POCl3

-tBuOH

Cl

H NNC

3.)Cl

H NNC

+NCH3

MgCl

THF, -40°CCl

H NO

N

Addition v.Grignard-Verb.an Nitrile

CH3

Taut.

Cl

H NHO

NCH3

4.) Cl

H NHO

NCH3

BF3, HF, -35°C

-H2ON

Cl

NCH3

+ ClCOOEt

Toluol, 80°C-CH3Cl

N

Cl

N

O OEt

Loratadin


Seite 158

86. Arzneistoff: Losartan Indikation: Antihypertonikum Angiotensin-II-Rezeptorantagonist (Sartane) Chemische Struktur: - Biphenyl-Imidazolderivat (Sartane) / benzylierte Imidazolylessigsäure-Derivate, - Tetrazol-System (Bioisosterie zur Carboxylgruppe) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Hemmen spezifisch das Renin-Angiotensin-System durch AT1-Rezeptor-Blockade. Keine intrinsische Aktivität. Nicht peptidische Struktur eignet sich zur oralen Applikation. Struktureller Aufbau:

- benzylierter Stickstoff, Teil eines Imidazolringes oder einer Amidgruppe - am Fünfringheterozyklus gebundenes n-Butyl- oder n-Propylrest als lipophile Seitenkette → Wirksamkeit beeinflussender Bestandteil - Carboxygruppe direkt am Benzylteil oder am terminalen Phenylring des für die Substanzklasse typischen Biphenylsystems. Bioäquivalent ersetzbar

durch Tetrazolring mit sauren Eigenschaften. - Carboxylgruppe in Nachbarschaft zum benzylierten Stickstoff → Wirksamkeit beeinflussend

Biotransformation: First-Pass-Metabolismus; Hauptmetabolit: E-3174 mit einer 5-Carboxygruppe, ist länger und stärker wirksam.

Losartan

NN

N N- K+

N

NHO

Cl


Seite 159

zu Losartan: Nasschemische Analytik: - Oxidation des primären Alkohols mit K2Cr2O7 zur Carbonsäure, das entstehende Cr3+ ist grün gefärbt. - Kaliumnachweis durch rote Flammenfärbung - Im Lassaigne-Aufschluss N und Cl nachweisbar. Gehalt: PotentiometrischeTitration des Tetrazolid-Anions mit wasserfreier Perchlorsäure in Eisessig oder HPLC


Seite 160

Synthese Losartan (1):

N

NH

Cl

O

H

Imidazolylaldehyd

+

CH2Br

Brp-Brombenzylbromid

K2CO3,N,N-Dimethylacetamid

-HBr

N

N

Cl

O

HCH2

Br

N

N

Cl

O

H

CH2

Br

97 %3 %

Nebenprodukt aus tautomerem Edukt

+

NaBH4, MeOH

N

N

Cl

OH

CH2

Br

1.)

2.)CN

Benzoesäurenitril

+ HN3

NNHN

N+ Ph3C-Cl

NEt3, THF,30-35°C- HCl

NNN

N

+ BuLi < -20°C- n-Butan

NNN

N

Li

+B(O-iPr)3< -25°C

- LiO-iPr

NNN

N

B(OiPr)2

NNN

N

B(OH)2

NH4Cl, H2O

TBTC

(TBTC = Tributylzinnchlorid)


Seite 161

Synthese Losartan (2):


Seite 162

87. Arzneistoff: Menadion (Vitamin K3) Indikation: Vitamin-K-Mangel, Antidot für Vitamin-K-Antagonisten/Antikoagulantien Chemische Struktur: 2-Methyl-1,4-naphthochinon Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Alle natürlichen K-Vitamine zeigen eine 1,4-Naphtho- bzw. eine Naphtohydrochinonstruktur und können mit einer isolierten Doppelbindung in der 1,4-Naphthochinonstruktur ein Epoxid bilden. Vitamin K-Zyklus:

OH

OH

CH3

Vitamin K-Hydrochinon

OCH3

GlutaminsäureO2,CO2

-Carboxyglutaminsre.OH-

-O OH

O

Vit.K-Alkoxid

OCH3O

OVitamin K-Epoxid

OCH3

OVitamin K (Chinon)

Vit.K-Epoxidreduktase

hemmbar durchCumarine

Vit.K-Chinonreduktasehemmbar durch Cumarine

Biotransformation: Kann zu 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon-1,4-diglucuronid oder 4-Hydroxy-2-methyl-1-Naphthylsulfat werden. Diese Metaboliten werden renal eliminiert.

Menadion

O

O


Seite 163

zu Menadion Nasschemische Analytik:

- Beilstein-Pobe: positiv - Konz. H2SO4: blaue Schlieren - Konz. HNO3: hellgelb - Froehde-Reaktion: Gelbrot - Mandelin-Reaktion: Gelbrot - Craven-Reaktion: 1-2mg Substanz werden in 5ml Ethanol gelöst. Beim Versetzen mit einigen Tropfen Cyanessigsäureethylester und 2ml konz.

Ammoniak entsteht eine intensive Blauviolettfärbung. Beim Ansäuern mit konz. HCl entfärbt sich die Lösung wieder.

OCH3

O

COOEtH2C

CN

Craven-Reaktion

OH-

Michael-Add.

O-

CH3

OH

Menadion Cyanessig-säureethyl-ester

H

NCCOOEt

H

+Dehydrierungmit Menadion(noch in d.Lösung)

OH

OH

CH3

CN

O-

OEtdelokalisierte negativeLadung:blaues Anion

H+

O

O

CH3

COOEtCN

farblos nach Ansäuern - Die Lösung von 5mg Substanz in 1ml Ethanol gibt nach Zusatz von 1ml konz. HCl und anschließendem Erhitzen im Wasserbad eine Rotfärbung.

Gehalt:

- Cerimetische Titration nach Ph. Eur. 6 nach Reduktion mit Zn / HCl zum Hydrochinon - UV-Vis: E1%

1cm in Ethanol: 1080 bei 245nm, 1100 bei 250nm, 800 bei 263nm und 160 bei 333nm; in 0,1N-HCl: 1130 bei 250nm und 160 bei 340nm


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88. Arzneistoff: Metamizol-Na Indikation:

• Starke, akute Schmerzen • Postoperative und Tumorschmerzen • Koliken der Gallen- und ableitenden Harnwege • Therapierefraktäres hohes Fieber

Chemische Struktur:

• Pyrazolin-5-on (vgl. Phenazon) Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• lipophile Struktur aromatische bzw. heteroaromatische Ringsysteme • anionische Struktur

Biotransformation:

• Metamizol = Prodrug nach oraler Applikation bereits im Magensaft zum Hauptmetaboliten 4-Methylamino-antipyrin hydrolysiert schnelle Resorption (93%)

• nach peroraler Gabe keine Muttersubstanz, nach intravenöser Gabe unverändertes Metamizol im Plasma / Serum nachgewiesen Plasma HWZ ca. 15 min

• in der Leber Oxidation von 4-Methylaminoantipyrin zu 4-Formylaminoantipyrin (pharmakol. inaktiv) und CYP-abhängige Demethylierung zu 4-Aminoantipyrin (pharmakol. aktiv)

• Acetylierung von 4-Aminoantipyrin zu 4-Acetylamino-antipyrin keine analgetische Wirkung mehr

Metamizol-Na

NN

ONSO3

- Na+


Seite 165

Nasschemische Analytik:

• Metamizol Erhitzen mit Säure SO2, Formaldehyd Schiffs Reagenz Violettfärbung; außerdem Chromotropsäurereaktion auf abspaltbaren Formaldehyd positiv.

• wässrige Lsg + konz. H2O2-Lsg Blaufärbung Verblassen Rotfärbung • wässrige Lsg + verd.HNO3 + NaNO2 + AgNO3 charakt. Farbspiel (blau, grün, gelb), allmähliche Abscheidung von metallischem Silber

Gehalt:

• iodometrische Bestimmung ansäuern mit HCl (0,01 mol·l-1) und langsame Titration mit Iod-Lösung (0,01 mol·l-1) unterhalb 20ºC

Synthese:

• als Retrosynthese aus den bei der sauren Hydrolyse entstehenden Komponenten 4-Monomethylaminophenazon, Formaldehyd und schwefelige Säure

• Phenazon wird in schwefelsaurer Lösung mit Natriumnitrit zu 4-Nitrosophenazon ungesetzt, unmittelbar mit Natriumhydrogensulfit zu 4-Sufaminophenazon reduziert und durch Kochen mit überschüssiger Schwefelsäure unter Durchleiten von Luft in 4-Aminophenazon umgewandelt. Kondensation von 4-Aminophenazon mit Benzaldehyd liefert 4-Benzaliminophenazon, das durch Erhitzen mit Dimethylsulfat zum Iminiumsalz methyliert und mit heißem Wasser zu 4-Methylaminophenazon hydrolysiert wird. Daraus erhält man durch Erwärmen mit Natriumhydrogensulfit und Formaldehyd nach einer Art Mannich-Reaktion Metamizol-Natrium.


Seite 166

89. Arzneistoff: Methamphetaminhydrochlorid Indikation: zentrales Sympathomimetikum, Stimulans Mißbrauchpotential (Drogenszene) Chemische Struktur: - C10H15N HCl - N-Methyl-alpha-methylphenylethylamin Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Phenylalkylaminstruktur, Strukturanalogon zu Adrenalin - Fehlen von Hydroxylgruppen am Benzenring Amphetaminderivate sind wenig polar rasche Resorption nach peroraler Verabreichung, passieren gut die Blut-Hirn-Schranke - Die rechtsdrehende Form wirkt drei- bis viermal stärker zentral stimulierend als die linksdrehende Form. Biotransformation: - N-Demethylierung durch CYP2D6 zu Amphetamin - Tubuläre Reabsorption ist abhängig vom pH-Wert des Primärharns - Im schwach Sauren wird Methamphetamin in größeren Mengen ausgeschieden, da es als wasserlösliches Kation vorliegt. - Diese Kation wird nicht mehr tubulär reabsorbiert.

NH

H CH3

Methamphetamin


Seite 167

zu Methamphetamin-HCl Nasschemische Analytik: Weißes, kristallines Pulver Löslichkeit: Wasser (1+2) Ethanol (1+4) Ether: unlöslich Dichlormethan (1+100) Mandelin gelb-grün blau Marquis Rot braun olivgrün Simon-Awe-Reaktion auf sek. Amine positiv Vitali-Morin-Reaktion für nitrierbare Aromaten positiv, Meisenheimer Salz. Gehalt: Argentometrische Titration: Es wird verdünnte Salpetersäure, Silbernitrat im Überschuss und Nitrobenzol zugegeben. Nach Zusatz von Ammoniumeisensulfat wird mit 0,1 N Ammoniumthiocyanatlösung zurück titriert.


Seite 168

90. Arzneistoff: Metformin Indikation: orales Antidiabetikum bei Typ 2-Diabetes Chemische Struktur: C4H12ClN5 1,1-Dimethylbiguanid-hydrochlorid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: unklarer Wirkmechanismus, aus Struktur nicht ableitbar. Es wirkt halt. Biotransformation: Metformin wird nach peroraler Gabe zu 50-60 % resorbiert, HWZ = 1,5 – 3 h Schnelle Verteilung, Anreicherung in der Muskulatur, in intestinalen Geweben und der Leber. Metformin wird unverändert renal eliminiert Nasschemische Analytik: - Farbreaktion nur mit Mandelin: orange und Marquis: leicht gelblich. - Dragendorff-Reaktion auf tert. Amine positiv. - Simon-Awe-Reaktion fraglich, kein sekundäres Amin im eigentlichen Sinne. - Zwikker-R. auf NH-acide Verb. positiv - Nachweis des Chlorid mit AgNO3 Gehalt: potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in wasserfreier Ameisensäure nach Zusatz von Acetonitril.

Metformin

HN NH2N

NH NH


Seite 169

91. Arzneistoff: Methylphenidat Indikation: Hyperkinetisches Syndrom des Kindesalters (Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, ADHS) und Narkolepsie (BTM) Chemische Struktur: C14H19NO2 ; Methyl-alpha-phenyl-alpha-(2-piperidyl)-acetat 2 asymmetrische C-Atome, 2 chirale Zentren

4 verschiedene Formen: (+)- und (-)-Erythromethylphenidat, und (+)- und (-)-Threomethylphenidat angewendet wird Methylphenidat in der threo-Form als Razemat (potenteres d-(+)-Enantiomer (d-Methylphenidat) und weniger potentes l-(-)-Enantiomer

(l-Methylphenidat) ) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Amphetamin-Derivat; die Aminfunktion der Phenylethylamin-Struktur ist in einen Piperidinring korporiert, zusätzliche Estergruppierung Methylphenidat setzt stärker Serotonin frei als Amphetamin und hemmt ebenfalls die Wiederaufnahme von DA und NA Biotransformation: - Hauptmetabolit: Ritalinsäure; entsteht durch Esterspaltung

(Nach oraler Verabreichung findet ein erheblicher First-Pass-Metabolismus und / oder eine Esterabspaltung im Darm statt.) - Oxidation, Hydrolyse und Konjugation (bilden nur geringen Teil der Methylphenidat-Metaboliten ; keine pharmakologische Aktivität ) Nasschemische Analytik: - löslich in Ethanol, unlöslich in Wasser - Farbreaktion: Nur Marquis: sehr leicht orange - Esternachweis als Hydroxamsäure mit Hydroxylamin ohne Thionylchlorid - sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion Gehalt: Substanz in Eisessig lösen. Zugabe von Hg(OAc)2 und p-Naphtholbenzen. Titration mit 0,1 N Perchlorsäure bis zum Farbumschlag nach grün.

HN

OH3COH

R R

Dexmethylphenidat

HN

OH3COH

S S

Methylphenidat(RS, RS)


Seite 170

92. Arzneistoff: Metoclopramid-HCl, protoniert wird der tert. Stickstoff der Seitenkette Indikation: Im Verdauungssystem als Prokinetikum und Gastroprokinetikum Chemische Struktur: p-Aminobenzoesäurederivat mit Lokalanästhetikum-Partialstruktur, Säureamid-Typ nach Löfgren. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Dopamin (D2)-Antagonist, ZNS-gängig Biotransformation: Hauptmetabolit: 4- Sulfat- Konjugat Gering: N(4)- Glucuronid Nasschemische Analytik: Diazo-Kupplungsreaktion (primäres aromatisches Amin): rotorange Vitali-Morin-Reaktion 8nitrierbare Aromaten): rotbraun Konz. H2SO4: zitronengelb Konz. HNO3: zitronengelb Mandelin-Reaktion: rotbraun Marquis-Reaktion: hellgelb Dragendorff-Reaktion positiv (tertiäres Amin) Zwikker-Reaktion auf Carbonsäureamide positiv. Gehalt: photometrisch nach folgender Formel: E1%

1cm in 0,1 N-NaOH: 420 bei 271nm und 333 bei 308 nm

Metoclopramid

Cl

H2N O

NH

ON


Seite 171

93. Arzneistoff: Metoprololtartrat (Anion: Dianion der Weinsäure)

Indikation: ß-Blocker Chemische Struktur: Aryloxypropanolamin- Derivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- Etherbrücke zwischen Arylrest und Seitenkette ist esssentiell - Als N-Substituent ist ein Isopropylrest besonders geeignet - Substitution der 4-Stellung des Arylrestes erhöht die Kardioselektivität

Biotransformation: - Oxidative Desalkylierung des Stickstoffs - Hydroxylierung des Aromaten in 4-Stellung - Metabolite werden als Konjugate renal eliminiert Nasschemische Analytik: Zimmermann Reaktion: Rotviolett Eisen(III)-chlorid-Reaktion: zitronengelb Vitali-Morin-Reaktion: rotbraun Konz. HNO3: zitronengelb Mandelin-Reaktion: violett Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate: violett Gehalt: - potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig.

Metoprololtartrat

O

OHN

OH


Seite 172

Synthese von Metoprololtartrat:


Seite 173

94. Arzneistoff: Metronidazol Indikation: - bakterizid wirkendes Antiinfektivum Chemische Struktur: - 5-Nitroimidazolderivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - 5-Nitroimidazol-Grundkörper ist für die Wirkung essentiell - Alkylsubstitution in 1- und 2-Position ist ohne Wirkungsverlust möglich - Insbesondere kann der Substituent am N1 stark variiert werden Biotransformation: - Renale Elimination der Konjugate, wobei Anteil an unverändertem Wirkstoff unter 10% liegt Nasschemische Analytik: - Farbreaktionen: nur Mandelin: zitronengelb. - Nach Reduktion mit Zn / HCl: Diazotierung mit NaNO2/HCl, anschl. Azokupplung mit 2-Naphthol oder Bratton-Marshall-Reagenz. - primäre aliphatische Hydroxylgruppe durch Reaktion mit K2Cr2O7 nachweisbar, Grünfärbung durch Cr3+. Gehalt: Potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig

Metronidazol

N

N

OH

O2N


Seite 174

95. Arzneistoff: Mirtazapin Indikation: depressive Syndrome

(tetrazyklisches Antidepressivum) Chemische Struktur: Tetrazyklus: Benzol, Azepin, Pyridin, Piperazin, ein asymm. C-Atom; es wird als Racemat eingesetzt. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: strukturelle Ähnlichkeit mit TCA - S-Enatiomer blockiert präsynaptische α2-, 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren. - R-Enatiomer blockiert 5-HT3-Rezeptoren. Biotransformation: - Oxidation zu 8-Hydroxy-Metaboliten (CYP1A2, CYP2D6) - N-Demethylierung zum Demethylmirtazapin - N-Oxidation (CYP3A4) - versch. Konjugationen, renale Elimination der Metaboliten Nasschemische Analytik: - Pyridin-Nachweis: Zincke-König-Spaltung - tert. Amin: Dragendorff - nitrierbarer Aromat: Vitali-Morin-Reaktion Gehalt: Potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig


Seite 175

96. Arzneistoff: Molsidomin Indikation: Angina pectoris, Infarkt, chron. Herzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie “Langzeitnitrat”, keine Toleranzentwicklung Chemische Struktur: - arom. Sydnoniminring, Morpholinring - chemisch gesehen kein Nitrat, also kein Ester der Salpetersäure, aber NO-Donator. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - wirksam ist das freigestzte NO, das stark vasodilatatorisch wirkt. Es wird, im Gegensatz zur NO-Freisetzung aus Nitraten, ohne Glutathion-Verbrauch freigesetzt. Biotransformation: - first-pass NO-Freistzung: - Molsidomin SIN-1, SIN-1A (Nitrosohydrazin), SIN-1C (Acetonitrilderivat) + NO

- renale Elimination der Metaboliten

Molsidomin

NON+

N-ONO

O


Seite 176

zu Molsidomin: Nasschemische Analytik: - Mandelin gelb - Ester-Nachweis mit Hydroxylamin ohne SOCl2 - Chen-Kao-Reaktion positiv mit der Morpholingruppe. Gehalt: Potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig oder HPLC


Seite 177

97. Arzneistoff: Mometasonfuroat Indikation: topisches Glucocorticoid: Alopezia areata, Ekzeme, Granuloma anulare Lichen ruber, Lupus erythematodes cutaneum disoides, Psoriasis, Sonnenbrand Chemische Struktur: - Partialsynthetisch abgewandeltes Steroid-Grundgerüst Prednisolon-Typ Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Die zweite Doppelbindung im Ring A erhöht die glucocorticoiden Eigenschaften, ebenso die zusätzliche Methylgruppe am C16. - Die Veresterung mit der Furan-2-carbonsäure erhöht die Lipophilie, ebenso das Cl am C9-Atom. Der Ester hat Prodruug-Funktion. Biotransformation:

Mometasonfuroat

O

HO O

OO

Cl

O


Seite 178

zu Momethasonfuroat: Nasschemische Analytik: - DC - Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv, Mechanismus siehe: s. Levonorgestrel - Ring C-Analytik: Färbung mit H2SO4, wenn am C-11 eine OH-Gruppe steht. - Methylketon: Iodoform-Probe positiv, außerdem Meisenheimer-Salzbildung mit m-Dinitrobenzol (Vitali-Morin-R. ohne Aceton, diese Rolle übernimmt das Methylketon.) - 2 mg in 2 ml H2O2 innerhalb von 15 min entwickelt sich eine hellgelbe Färbung - 80 mg mit 0,3 g Na2CO3 so lange glühen bis der Rückstand fast weiß ist, nach dem Erkalten in 5 ml verdd. HNO3 lösen, filtrieren, 1 ml Filtrat mit 1 ml H2O verdünnt gibt Identitätsreaktion auf Chlorid - Baeyer-Probe positiv (olefin. Doppelb. mit KMnO4) - Esternachweis mit der Hydroxamsäurereaktion. Gehalt: UV-vis photometrisch.


Seite 179

98. Arzneistoff: Morphinhydrochlorid

5R, 6S, 9R, 13S, 14R)-4,5-Epoxy-17-methyl-7-morphinen-3,6-diol) Indikation: starkes Analgetikum (BtM) Chemische Struktur: 5 asymmetrische C-Atome, die direkt nebeneinander liegen Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- sterisch fixiertes aromatisches System als Substituent an einem quartären C-Atom, verbunden mit basischem N-Atom - Abstand zwischen quartärem C-Atom und N-Atom: 2 C-Atome - S-Konfiguration

Biotransformation:

- Glucuronidierung an phenolischer und alkoholischer OH-Gruppe - Oxidative N-Demethylierung (untergeordnete Rolle)

Morphinhydrochlorid

N OHH

O

OH


Seite 180

Nasschemische Analytik von Morphin-HCl:

• Eisen (III)- chlorid- Reaktion: Blau bis grün Mit 10%iger FeCl3- Lsg in konz. Schwefelsäure: blau bis violett

• Konz.H2SO4: Orange gelb • Dragendorff- Reaktion auf Alkaloide, tert. Amine • Baeyer-Probe auf olefin. Doppelbindungen, Entfärbung v. KMnO4 • Froehde- Reaktion: Violett (säurekatalysierte Umlagerung zu Apomorphin) • Mandelin- Reaktion: Braunviolett • Marquis- Reaktion: Rotviolett


Seite 181

zu Morphin-HCl, Analytik: Kiefers- Reaktion: 5mg Substanz werden in 5ml Wasser gelöst und mit 3-4 Tropfen Kaliumhexacyanoferrat (III)- Lsg, die je 1Tropfen FeCl3- Lsg enthält, versetzt. Es entsteht sofort eine blaugrüne Färbung (Berliner Blau):


Seite 182

zu Morphin-HCl, Analytik: • Apomorphin-Umlagerung

Gehalt:

0,350g Substanz werden in 30ml wasserfreier Essigsäure gelöst und nach Titration in wasserfreiem Medium unter Zusatz von 6ml Quecksilber(II)acetat-Lösung und 0,1ml Kristallviolett-Lsg mit 0,1N- Perchlorsäure titriert.


Seite 183

99. Arzneistoff: Naloxon Indikation: Reiner Opioid-Antagonist; hebt bei akuten Vergiftungen mit Opiaten die Atemdepression auf, wird auch mit Tilidin zusammen verabreicht, um das Abhänguigkeitspotential zu senken. Bei Überdosierung tritt der antagonistische Effekt des Naloxons in den Vordergrund. Chemische Struktur: (5R, 9R, 13S, 14S)-4, 5-Epoxy-3, 14-dihydroxy-17-(2-propenyl)-morphinan-6-on Base: C19H21NO4 (327,4) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Der Ersatz der N-ständigen Methylgruppe des Morphins durch bestimmte Substituenten wie die Allylgruppe (Naloxon) oder die Cyclopropylmethylgruppe (Nalbuphen) führt zu Wirkstoffen, die ihre Rezeptoraffinität behalten aber ihre rezeptoraktivierende Fähigkeit ganz (Naloxon) oder teilweise einbüßen. Die antagonistische Wirkung ist umso stärker, je höher die agonistische Wirkung der Ausgangsverbindung ist. Zu große N-Substituenten (Hexylrest) führen wieder zu agonistisch wirksamen Substanzen. Biotransformation: O-Glucuronidierung Naloxonglucuronid Nasschemische Analytik:

• Vitali-Morin-Reaktion: Gelb Orange • Froehde-Reaktion: Blau • Mandelin-Reaktion: Rot Braun • Marquis-Reaktion: Braunrot • Dragendorff auf tert. Amine positiv • Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen • Phenol. OH-Gruppe mit FeCl3 oder Gibbs-Reagenz • Smp:177-180°C

Gehalt:

• Titration in Eisessig und Acetanhydrid (4+1) mit 0,1N- Triflourmethansulfonsäure gegen Methylviolett

Naloxon

N

O O

OH

OH


Seite 184

100. Arzneistoff: Naproxen Indikation: COX-1 selektives NSAID (hoher Stellenwert in der Rheumatherapie im angloamerikanischen Bereich) Chemische Struktur: Arylpropionsäurederivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Naproxen ist das einzige Propionsäurederivat, das als S(+)-Enantiomer vorliegt. Alle anderen werden als Racemate verwendet. Die in 2-Stellung vorhandene Methylgruppe der Arylpropionsäurederivate führt zu einer Wirkungsverstärkung gegenüber den Essigsäurederivaten. Die aus der planaren Ebene herausragende Methylgruppe ist für eine stärkere Rezeptorbindung verantwortlich. Biotransformation:

- Glucuronidierung - Demethylierung zum inaktiven 6-Oxy-desmethylnaproxen


• Konz. H2SO4: Gelb • 2mg Substanz werden in 2ml Schwefelsäure gelöst. Die Lösung ist gelb. 50mg Chloralhydrat werden zugesetzt und unter Schütteln gelöst. Die

Lösung färbt sich orange, danach rotorange. • NW mittels DC • pos. Nachweis auf Carbonsäuren mit Thionylchlorid, Hydroxylamin und FeCl3.

Gehalt: - Titration der Carboxylgruppe mit NaOH gegen Phenolphthalein

Naproxen

O

COOH


Seite 185

Synthese von Naproxen (eine Möglichkeit):


Seite 186

101. Arzneistoff: Niclosamid Indikation: Antihelmintikum; bei Infektionen mit Rinder-, Fisch-, Schweine-, Zwergbandwurm Chemische Struktur: 5-Chlor-N-(2-chlor-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamid; Salicylsäurederivat Eigenschaften:

- fast unlöslich in Wasser; schwer löslich in Ethanol - hellgelbes, schwach grünlich gelbes oder bräunlich gelbes, kristallines oder mikrokristallines Pulver - α-Modifikation ist thermodynamisch stabiler: TSmp.,α= 227°-232°C; TSmp.,β=86°-92°C

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Hemmung der Glucoseaufnahme der Würmer, Niclosamid fördert die Glykolyse in den Zellen der Würmer und hemmt den Citratzyklus, die Würmer verlieren den Schutz gegen die Darmenzyme des Wirts; der Scolex (Vorderende des Wurms zur Anheftung an die Darmwand) stirbt ab, die Würmer verlieren ihren Halt und werden ausgeschieden. Biotransformation: Niclosamid wird kaum resorbiert, weshalb es nur auf die Würmer im Darm wirkt. Nasschemische Analytik:

- Beilstein-Probe: grüne Flamme (Chlor) - Nach Zinkstaubreduktion, Diazoniumsalz-Bildung und Azo-Kupplung mit Bratton-Marshall-Reagenz (Reaktion mit N-(1-Naphtyl)ethylendiamin-

dihydrochlorid zum Azofarbstoff) - Fraktion (Stas-Otto; Auterhoff/Kovar): Ia, Ib

Färbungen:

- Mandelin-Reagenz: schmutzig gelb/grün - Marquis-Reagenz: leicht gelb - Konz. Schwefelsäure: gelb/beige - 3N NaOH: gelb (mesomeriestabilisiertes Anion, das amidische H wird abgespalten)

Niclosamid

Cl

OH

O

NH Cl

NO2


Seite 187

zu Niclosamid Gehalt: Titration im wasserfreien Medium: Lösen in Aceton/Methanol und Titration gegen Tetrabutylammoniumhydroxid. Nutzung der N-H-Acidität der Verbindung: freies Elektronenpaar wird in im delokalisierten π-Elektronensystem des elektronenarmen Aromaten mit einbezogen Mesomeriestabilisierung der deprotonierten Form.


Seite 188

102. Arzneistoff: Nicotinamid (Vitamin B3) Indikation: Vitamin der B-Gruppe, Mittel gegen Pellagra Chemische Struktur: Pyridin-3-carboxamid Schwache Base (pKs-Wert: 3,35) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Nicotinamid stellt die wirkungsbezogene Partialstruktur der wasserstoffübertragenden Coenzyme NAD+ (Nicotinamid-Adenindinucleotid) und NADP+ Nicotinamid-Adenindinucleotidphosphat) dar und ist somit der wichtigste Elektronen-Carrier ders Intermidiärstoffwechsels.

Biotransformation: Systemisch: Überführung von Nicotinamid in NAD+ und NADP+ (Speicherung in Leber, Erythrocyten und anderen Geweben) Biotransformation: in der Leber zu Niacin über den Tryptophan-Stoffwechesl (2/3 des Nicotinamid-Bedarfs) Hauptausscheidungsmetabolit: polare N-Methyl-nicotinium-Verbindung

Nicotinamid

N

O

NH2


Seite 189

Nasschemische Analytik von Nicotinamid: Nachweis auf Pyridinderivate: positiv Eisen(III)chloridrkt.: orange 3N NaOH: orange, beim Erhitzen mit 6N NaOH entwicklt sich Ammoniak Mandelin: gelb König-Reaktion mit Bromcyan und Anilin:


Seite 190

Gehaltsbestimmung von Nicotinamid: Titration im wasserfreien Medium mit HClO4 (0,1 mol*l-1). Protoniert wird der Ring-Stickstoff. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch von Eisessig mit Acetanhydrid verwendet. Acetanhydrid soll evtl. vorhandenes Wasser binden.


Seite 191

103. Arzneistoff: Nitrazepam Indikation: Nur als Hypnotikum Chemische Struktur: Benzodiazepin vom 2-Keto-Typ (1,4-Benzodiazepin-2-one)

Mit Nitrogruppe in Position 7 Struktur-Wirkungs-Beziehungen: 2-Keto-Derivat lipophiler als die 3-Hydroxy-Benzodiazepine, deshalb ZNS-gängig trotz nicht-alkyliertem N1 jedoch nur unvollständige Resorption

Nitrogruppe in Positon 7 stärkere Wirkung erzeugt durch –M-Effekt Elektronenmangel in Position 1 Acidifizierung in N1 leichte Löslichkeit in Laugen resonanzstabilisiertes Anion (vgl. Kasten unten)

2` mit H-Substituent stärkere Wirkung Biotransformation: Reduktion zur Aminogruppe, dann N-Acetylierung oder N-Glucuronidierung

N

NOH

HH

O2N

Nitrazepam

CYP3A4CYP2D6

Reduktion N

NOH

HH

H2NN-AcetylierungN-Glucuronidierung

Nitrazepam

N

HN

O2N

O


Seite 192

zu Nitrazepam Nasschemische Analytik: gelbes kristallines Pulver

pKS1 = 2,94; pKS2 = 11,0 nicht in Wasser, jedoch in Alkalilaugen löslich (intensive Gelbfärbung in verdünnter NaOH) Schmelztemperatur 226-230°C

+ NaOH sofort intensiv giftgelb + Marquis blassgelb die anderen Vorproben ohne Reaktion

EuAB: Erhitzen zum 2-Aminobenzophenonderivat mit HCl, Diazotierung und

Kupplung mit Bratton-Marshall-Reagenz zum rot-violetten Azo-Farbstoff: 20mg Substanz in 5ml HCl R und 10ml Wasser lösen; 5min zum Sieden erhitzen, abkühlen lassen und mit Natriumnitritlösung (1g/l) versetzen; nach 1 min 1 ml Sulfaminsäure-Lösung (5g/l) zusetzen; nach 1 min 1 ml N-(1-Naphthyl)ethylendiamin-Dihydrochloridlsg* zusetzten; jetzt entsteht Rotfärbung

EuAB: 10 mg Substanz in 1 ml Methanol lösen (eventuell Erwärmen) nach Zusatz von 0,05 ml verd. NaOH-Lösung R entsteht intensive Gelbfärbung

Reaktion zum intensiv gelb gefärbten Anion in Laugen (deshalb in Laugen gute Löslichkeit)

N

NOH

HH

O2N+ OH-

-H2O N

N- OHH

O2N N

NO

HH

N+-O

O-

mesomeriestabilisiertes Anion, intensiv gelb gefärbt

Gehalt: lösen in Acetanhydrid und titrieren gegen Perchlorsäure und Endpunktbestimmung durch Potentiometri


Seite 193

104. Arzneistoff: Nitrofurantoin Indikation: Reservetherapeutikum bei Harnwegsinfektionen

(schlecht verträglich, schlecht wirksam) Chemische Struktur: Fluorchinolon, 5-Nitrofuran-Derivat Biotransformation: Hepatische Metabolisierung (50 %) zu unwirksamen Metaboliten;

mit N-Acetylierung und Glucuronidierung; praktisch vollständig renal eliminiert (hauptsächlich tubulär sekretiert, aber auch filtriert

Nasschemische Analytik: - Gelbes, kristallines Pulver - Löst sich in Wasser und Ethanol nur wenig; beste Löslichkeit in DMF (Dimethylformamid) - Lichtempfindlich (verfärbt sich durch Zersetzung) - Schmelzen unter Zersetzung (Kapillare: 253 – 257°C)

+ H2SO4 gelb + NaOH erst gelb, dann Verfärbung nach orange bis braun + Mandelin giftgrün + HNO3 gelb mit Froehde und Marquis keine Reaktion

EuAB: Entstehung eines farbigen Meisenheimerkomplexes im Basischen:

10mg der Substanz in 10ml DMF lösen; 1 ml der Lsg mit 0,1ml ethanolischer Kalilauge (0,5mol/l) versetzen; jetzt entsteht braune Färbung (Beschreibung im DAB: zunächst gelb, dann orange bis dunkel rotorange)

- Zwikker-Raktion positiv (Imid-Struktur) - Nach Reduktion der Nitrogruppe mit Zn/HCl und Zugabe von Diazo-Reagenz I + II: roter Azofarbstoff

- Eine Lsg der Substanz in DMF/Wasser gibt mit einigen Tropfen 3N NH3 und 2ml AgNO3 einen gelben, flockigen Niederschlag - Nach Zusatz von 1%iger CuSO4-Lsg und einigen Tropfen Pyridin zeigt die Lösung eine grüne, in Chloroform lösliche Färbung

Gehalt: Gehaltsbestimmung über UV-Spektrometrie bei 367nm (spezielle Prüflösung)

O N N NH

O

O

O2N

Nitrofurantoin


Seite 194

105. Arzneistoff: Norpseudoephedrin-HCl (Cathin) Indikation: Appetitzügler bei ernährungsbedingtem Übergewicht. Es zählt im Gegensatz zum Ephedrin zu den BTM. Indirektes Sympathikomimetikum. Chemische Struktur: Phenylethylamin-Derivat aus Catha edulis, Celestraceae. Keine Hydroxylgruppen am Aromaten, daher lipophil und ZNS-gängig. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Lipophilie ist für die zentrale Wirkung verantwortlich. - Durch die Ähnlichkeit zu den Catecholaminen (A, NA) verdrängen sie diese aus ihren Speichervesikeln und verzögern so deren Wiederaufnahme. Sie beeinflussen jedoch nicht direkt die Adrenalin- und Noradrenalin-Rezeptoren. - Für die anorektische Wirkung ist außerdem die Umwandlung von T4 in T3 in der Schilddrüse verantwortlich. Biotransformation: - Hydroxylierung in 4-Position des Aromaten, anschließend Glucuronidierung. Keine oxidative Demethylierung. Nasschemische Analytik: - Nachweis des Chlorids aus der Ursubstanz - Chen-Kao-Reaktion der Ethanolaminderivate, der rote Farbkomplex ist mit n-Butanol ausschüttelbar. - Nachweis des primären Amins mit Folin´s Reagenz. Gehalt: Silberperchlorat-Methode (Ausfällen des Hydrochlorids): Die Substanz wird in wasserfreier Essigsäure gelöst und etwas Kristallviolett zugegeben.Es wird von violett nach tiefgrün mit 0,05 N AgClO4-Lösung titriert.

NH2

OH

CH3


Seite 195

106. Arzneistoff: Noscapin Indikation: zentrales Antitussivum (bei trockenem Reizhusten zur Unterdrückung des Hustenreizes Chemische Struktur: Benzylisochinolin-Alkaloid aus Papaver somniferum mit Tetrahydroisochinolin-Partialstruktur, die ein Methylpiperidin beinhaltet. Phenolether Formaldehydacetal Lactonstruktur Obwohl Noscapin zentral antitussiv wirkt, wird es nicht zu den Opioiden gerechnet. 2 Asymmetriezentren, jeweils mit R-Konfiguration. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - tertiärer Stickstoff wichtig für Rezeptorbindung - kein überbrücktes Ringsystem wie beim Codein, kein quartäres C-Atom, daher Affinität vor allem zu δ- und κ-Rezeptoren: nicht analgetisch, nicht ermüdend. Biotransformation: N- und O- Demethylierung Nasschemische Analytik: Marquis: grüngelb Mandelin: braunrot Vitali-Reaktion: orangerot Froehde-Reaktion: grün, beimErwärmen rot Vanillin/ Schwefelsäure: Orangefärbung Konz. Salpetersäure: gelb Konz. Schwefelsäure: grüngelb, schlägt beim Erwärmen über rot nach violett um Chromotropsäure/ Schwefelsäure (abspaltbarer Formaldehyd): violett Formaldehyd/ Schwefelsäure: purpure Färbung, die nach Gelbbraun umschlägt Hydroxamsäurereaktion positiv ohne Thionylchlorid: Lacton = cyclischer Ester Dragendorff: tertiäres Amin positiv. Gehalt: Potentiometrische Titration der Noscapin-Base mit Perchlorsäure, Indikator: Kristallviolett

Noscapin

NO

O

O

CH3

OCH3

OCH3

O

OH3C

HH


Seite 196

107. Arzneistoff: Omeprazol Indikation: Als Protonenpumpen – Hemmer zur Behandlung säure bedingter Magen-Darm-Erkrankungen (Ulkus) Chemische Struktur:

- Benzimidazol-Struktur - 2-pyridinomethyl-substituiertes Sulfoxid - Chiralitätszentrum am Schwefel, das freie Elektronenpaar ist der vierte Substituent. - Wirksam ist vor allem das S-Enantiomer (Esomeprazol) - Thioharnstoff-Partialstruktur

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Omeprazol ist ein Prodrug, das sich von der Blutseite zu den Belegzellen hinbewegt, wo es die H+/K+-ATPase blockiert. Magensaftresistente Galenik notwendig Biotransformation und Aktivierung s. nächste Seite. Nasschemische Analytik: Mandelin: braunviolett Vitali-Morin-Reaktion: orangerot Konz. Schwefelsäure: hellgelb Analoge Helch-Reaktion: blau bis violett In methanolischer Lsg von HCl: pink DC: Detektion der Flecken durch Kontakt mit Essigsäuredämpfen: braun Zincke-König-Spaltung des Pyridinsystems Nach saurer Phenoletherspaltung Phenolnachweis mit Gibbs Reagenz oder FeCl3 Gehalt: Als schwache Säure in wässrigem Ethanol lösen und mit 0,5 NaOH titrieren. Endpunktbestimmung erfolgt potentiometrisch

S-Omeprazol

N

HN

SO

N

O

O


Seite 197

Biotransformation und Aktivierung v on Omeprazol:

N

HN

SO

H3CN

CH3

H3C O CH3

O + H+

- H+ N

N

H3COS

H

H O

N

CH3OCH3

CH3

NH

HN

S

N+

CH3OCH3

CH3

H3COO

spiranartigesDihydrobenzimidazol

NH

N

S

N+

CH3OCH3

CH3

H3CO

HOSulfensäure (aktiver Metabolit)

+ H2O

- H2ON

N

S

N+

H3COCH3

OCH3

CH3

Sulfenamid (aktiver Metabolit)

NH

N

S

N+

CH3OCH3

CH3

H3CO

SH+/K+-ATPasegemischtes

Disulfid - Prodrug, aktive Form: Sulfensäure und Sulfenamid - Metabolismus: Oxidation einer Methyl-Gruppe


Seite 198

108. Arzneistoff: Opipramol-HCl Indikation: Tricyclisches Antidepressivum (TCA) zur Behandlung leichter depressiver Verstimmungen, als Alternative zu den Benzodiazepinen Sedativum, Anxiolytikum Chemische Struktur: Dibenzazepin-Struktur mit Piperazinring in der Seitenkette, endständige primäre Alkoholfunktion Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Opipramol ist ein Imipramin-Analogon, Reuptake-Hemmung von Serotonin und Noradrenalin, außerdem antihistaminerge, antimuscarinerge sowie auch α1-blockierende Eigenschaften. Der Piperazinring bewirkt zusätzlich antipsychotische Eigenschaften. Biotransformation: - Deshydroxylierung durch CYP2D6, Bei Poor Metabolizern: Plasmakonzentration bis zu 2,5 fach erhöht. Nasschemische Analytik: - Chloridnachweis aus der Ursubstanz - Tertiärer Stickstoff: Dragendorff - Ethanolamin: Chen-Kao - primärer Alkohol: Nachweis mit K2Cr2O7 Gehalt: Wasserfreie Titration mit Perchlorsäure in Eisessig, Endpunktsbestimmung potentiometrisch.

Opipramol

N

N

N

OH


Seite 199

109. Arzneistoff: Paracetamol Indikation: leichte bis mäßige Schmerzen, Fieber Chemische Struktur: Phenol, Amidstruktur, N-Para-acetyl-aminophenol Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - lipophiles aromatisches System

- Säureamidstruktur Biotransformation:

Paracetamol

HO

HN

O


Seite 200

zu Paracetamol: Nasschemische Analytik: - Eisen(III)-chlorid bläulich - Vanillin-Schwefelsäure leicht gelblich - K-Permanganat entfärbt hell, Oxidation des Systems zum Chinonimin. - konz. Salpetersäure rot - Fröhde hellblau - Mandelin dunkelolive - Blaufärbung nach Zugabe wässriger Eisen(III)chlorid-Lsg. Eisenkomplex - Saure Hydrolyse zu 4-Aminophenol + Oxidation mit K-Dichromat à Violettfärbung (Merocyanin)

- Kupplung mit Diazoniumsalzen zu farbigen Azoverbindungen Gehalt: Cerimetrie: - Hydrolyse in schwefelsaurer Lsg. (Erhitzen) zu 4-Aminophenol durch Cer(IV)-Ionen zu 1,4-Benzochinonimin oxidiert


Seite 201

Synthese von Paracetamol:


Seite 202

110. Arzneistoff: Pethidinhydrochlorid Indikation: Zentral wirksames Opioid-Analgetikum Bei starken akuten, kolikartigen Schmerzen der ableitenden Gallen- und Harnwege (nach vorheriger Gabe von Spasmolytika) und zur Unterbrechung von postoperativen Frier-Reaktionen. Chemische Struktur: 1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureethylester-hydrochlorid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Agonist an Opiatrezeptoren (v.a.µ-Rezeptoren). Enthält alle charakteristischen Partialstrukturen für eine Morphin-artige Wirkung (quartäres C-Atom, an dem ein Aromat gebunden und im Abstand von 2 weiteren C-Atomen eine tertiäre Aminogruppe lokalisiert ist) Bei Bindung des Pethidins an den Opiatrezeptor mögliche Konformationsänderung des Benzenrings von äquatorialer in axiale Position und dadurch sterische Übereinstimmung mit Morphin. ( Morphinartige Wirkung) Biotransformation: Gute Resorption nach oraler oder parenteraler Applikation und Metabolisierung zu Norpethidin durch Demethylierung. Außerdem erfolgt Ester-Hydrolyse in der Leber. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal. Wenig Pethidin wird unverändert ausgeschieden.

N

O O

Pethidinhydrochlorid


Seite 203

zu Pethidin-HCl: Nasschemische Analytik:

• Beim Erhitzen mit konz. H2SO4: rot und Geruch nach Essigester • Mandelin – Reaktion: Rotorange • Marquis – Reaktion: Rot (Fluoreszenz) • Hydroxamsäure – Reaktion: Violett

Gehalt:

• Titration als Kationensäure unter Verbrauch eines Äquivalents Natriumhydroxid (lt.PhEur) oder • Titration mit 0,1M Perchlorsäure in Eisessig unter Zusatz von Quecksilber(II)-acetat

Synthese:

1 – Benzylcyanid 2 – Bis-(2-chlorethyl)methylamin 3 – 1-Methyl-4-phenylpiperidin-4-carbonitril 4 – Pethidin


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111. Arzneistoff: Phenazon Indikation: - Schmerzen, Fieber Chemische Struktur: - erstes Pyrazolinon-Derivat (1,2-Dihydropyrazol-5-on), seit 1888 in der Anwendung. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Essentiell ist die Carbonylgruppe in Position 3 des Rings sowie der Phenylrest am N-2-Atom. Strukturverwandtschaft zu den Coxiben. Biotransformation:

- Umwandlung in inaktive Metabolite wie 4-Hydroxymethylphenazon bzw 4-Hydroxyphenazon - Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat und renale Eliminierung

NNCH3

H3C

H OPhenazon


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zu Phenazon: Nasschemische Analytik: - Bildung von Nitrosophenazon: Umsetzung mit salpetriger Säure --> grün - mit FeCl3 entsteht ein tiefroter Komplex. - analoge Helch-Reaktion mit K2Cr2O7 und H2O2: blauvioletter Chromperoxid-Komplex - Pyrazol-Nachweis mit Ehrlichs Reagenz - Zimmermann-Reaktion mit Dinitrobenzol und NaOH zum Nachweis CH-acider Verbindungen (Methylgruppe am Ring vinylog benachbart zur Carbonylgruppe) - Vitali-Morin-Reaktion zum Nachweis nitrierbarer Aromaten: Rotbraune Färbung - Konz.: H2SO4: Gelbgrün - Konz. HNO3: grüngelb - Mandelin: Hellgrün Gehalt: - Umwandlung mit Iod-Maßlösung im Überschuss in 4-Iodphenazon, das mit Dichlormethan ausgeschüttelt wird. Das nicht umgesetzte Iod wird mit Na2S2O3-Maßlösung zurück titriert.


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Synthese von Phenazon:


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112. Arzneistoff: Phenoxymethylpenicillin Indikation: Oral verfügbares Antibiotikum, gut wirksam gegen grampositive Keime; Anwendung: leichte Infektionen mit penicillinempfindlichen Keimen wie Scharlach, Angina Chemische Struktur: β-Lactamantibiotikum (Pharmakophor), das Penicillinsystem ist durch die Veresterung mit der Phenoxyessigsäure säurestabil. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Der β-Lactamring ist für die antibakterielle Wirkung essentiell; der Thiazolidinring mit seinen Substituenten erhöht die Affinität und Selektivität für bakterielle Transpeptidasen ( durch Imitation des natürlichen Substrates D-Ala-D-Ala); durch die Aryl-oxy-Substitution ist Phenoxymethylpenicillin säurestabil, aber nicht β-lactamasestabil. Allergiegefahr durch Haptenbildung:

Phenoxymethylpenicillin

N

SNH

O

COOHO

HH

O


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zu Phenoxymethylpenicillin: Biotransformation:

Wird zu einem großen Teil unverändert renal ausgeschieden Durch Spaltung des β-Lactamrings entsteht als Hauptprimärmetabolit die entsprechende Penicillosäure.


Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. Modifizierte Hydroxamsäure: Versetzt man eine Lösung von 15mg Substanz in 3 ml 3 N-NaOH und lässt 5 min stehen, so färbt sich die mit einigen

Tropfen 6 N-HCl angesäuerte Mischung auf Zusatz von 1 ml 1%iger Eisen(III)-chlorid-Lsg. schmutzig rotviolett Chromotropsäure-Reaktion: blauviolett Vitali-Morin-Reaktion: orangebrauner Niederschlag Konzentrierte HNO3: gelb Mandelin-Reaktion: gelb → blau Marquis-Reaktion: rot Nach Anfeuchten mit H2O, Versetzen mit Formaldehyd / H2SO4 und Schütteln → bei RT farblos, nach kurzem Erhitzen im Wasserbad→ intensiv Braunrot

Gehalt:

HPLC Spektralphotometrie in hydrogenvarbonathaltiger Lösung: Durch Zusatz von Schwefelsäure werden Fremdpenicilline entfernt, nach Filtration erneut die

Lichtabsorption bzw. Extinktion gemessen und die korrigierten Extinktionen berechnet Acidimetrie in wasserfreiem Dimethylformamid mit Methylat als Maßlösung


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113. Arzneistoff: Phenprocoumon Indikation: Indirektes Antikoagulans (Vitamin K-Antagonist), bei Thrombosen, Thrombosegefahr, Lungenembolie, Herzinfarkt Chemische Struktur: Chirales Cumarinderivat; INN-Name: 3(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxycumarin, das S-Enantiomer ist 2-5 mal wirksamer Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

lipophiler Substituent, i.d.R. ein substitierter Benzylrest an Position 3 führt zur Wirkungsverlängerung Hydroxylgruppe in Position 4 muss „frei“ bleiben

Biotransformation: Hydroxylierung, Glucuronidierung, Sulfatierung Nasschemische Analytik:

Vitali-Morin-Reaktion: rot (nitrierbarer Aromat) Mandelin-Reaktion: dunkelrot Marquis-Reaktion: Braunrot Lacton: Cyclischer Ester als Hydroxamsäure ohne Thionylchlorid Phenolische OH-Gruppe mit FeCl3 oder Gibbs-Reagenz

Gehalt:

Titrimetrisch: 200 mg Substanz werden in 15 ml Pyridin gelöst und gegen Bromphenolblau-Lsg. mit 0,1N NaOH bis zum Farbumschlag nach blau titriert

Photometrisch: E (1%;1cm) in Ethanol:400 bei 285 nm und 440 bei 310 nm; in 0,1 N-NaOH: 540 bei 310 nm

Phenprocoumon

O O

OHH

*


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Synthese von Phenprocoumon:


Seite 211

114. Arzneistoff: Phenytoin Indikation: Epilepsie, Herzrhythmusstörungen (infolge einer Herzglykosid-Vergiftung) Chemische Struktur: Imidazolidin-2,4-dion(= Hydantoin) -Derivat mit cyclischer Acylharnstoffstruktur; INN: 5,5-Diphenyl-2,4-imidazolindion; schwache Säure (N-H-acid) Prochirales C-Atom, bei der Metabolisierung wird nur ein Phenylring hydroxyliert, dadurch wird das Molekül chral. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Ein Aryl-Rest an C5 ist für die antiepileptische Wirkung essentiell Biotransformation: Hydroxylierung zu 5- (4-Hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin. Die Bildung der Enantiomere erfolgt im VerhältnisS:R 10 : 1. Glucuronidierung und renale Ausscheidung zu 70-80%; 1-5% werden unverändert ausgeschieden Nasschemische Analytik:

Zwikker-Reaktion: Violett (Hydantoin, NH-acide Verbindung) Ammoniakalische Kupfersulfatlösung führt zu einem rosafarbenen, kristallinen Komplex-Niederschlag. Konzentrierte H2SO4: Hellgelb Marquis-Reaktion: Beim Erwärmen braunorange (Fluoreszenz in gleicher Färbung)

Gehalt: Acidimetrische Titration in Dimethylformamid mit Natriumethanolat (0,1 mol*l –1), Endpunktsbestimmung potentiometrisch.

Phenytoin

NH

HN

O

O


Seite 212

115. Arzneistoff: Pilocarpinhydrochlorid (Protonierung erfolgt am N-Atom 3, das an der Doppelbindung beteiligt ist) aus Pilocarpus pennatifolius, Rutaceae Indikation: Cholinergikum – direkt wikendendes Parasymphathomimetikum;

Lokal als Antiglaukom-Mittel (erleichtert den Kammerwasserabfluss, verringert intraokularen Druck) Glaukoma chronicum simplex, akutes Glaukom bei engem Kammerwinkel, nach Kataraktextraktionen, nach diagnostischer Mydriasis

Chemische Struktur: (3S, 4R)-3-Ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]dihydrofuran-2(3H)-on-hydrochlorid (Butyrolacton)

Imidazol-Derivat (nicht verwechseln mit Isopilocarpin: 3R, 4R – Konfiguration => Unterscheidung durch spezifische Drehung ) cis-ständige Substituenten am Butyrolacton-Ring

Eigenschaften:

• farblose Kristalle oder weißes, kristallines Pulver, hygroskopisch • leicht löslich in Wasser, Ethanol, schwer löslich in Ether, Chloroform • Pilocarpin-Base: Stabilitätsoptimum bei pH 3-4, bis pH 5 stabil, im alkalischen Milieu Ringöffunung; • Anteil an Isopilocarpin nimmt mit steigendem pH zu • bildet stabile Salze; pKS= 7,05 (entspricht etwa dem des Imidazols) • Schmelzpunkt bei 34°C • In Lösung stellt sich ein GG zwischen Pilocarpin u. Pilocarpinsäure ein; bei niedrigem pH GG auf der Seite von Pilocarpin =>

Macrogol oder 1,2-Propandiol verbessern Stabilität der Lösung (Augentropfen mit physiologisch günstigerem pH bis 6,4 möglich) • beim Erhitzen oder einer Behandlung mit Alkali erfolgt teilweise eine Umlagerung in Isopilocarpin (thermodynanisch stabiler) • Licht beschleunigt den Abbau von Pilocarpin

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Substituenten am Butyrolactonring sind cis-ständig

Absolute Konfiguration: 3S, 4R Biotransformation: In physiologischem Milieu erfolgt Protonierung an N (3´) => mesomeriestabilisiertes Amidiniumion

Pilocarpinhydrochlorid

N

N

O O


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zu Pilocarpin-HCl Nasschemische Analytik:

• Helch-Reaktion => Basen, die gegen Chromperoxid stabil sind und sich sowohl in Wasser als auch in Chloroform lösen, bilden in Anwesenheit von Dichromat und Wasserstoffperoxid blauviolett gefärbte Komplexe aus Chromperoxid und Base, die mit Chloroform ausschüttelbar sind. (Positiv auch mit Phenazon oder Pyridin) Die Helch-Reaktion wurde ursprünglich speziell für Pilocarpin entwickelt.

• Prüfung nach Ekkert: wässrige Lösung von Pilocarpinsalzen + Zusatz von Natriumpentacyanonitrosylferrat (II) und Alkali => Ansäuern => weinrote Färbung; nach Zugabe von Thiosulfat => Grün, oder bei Zusatz von Oxidationsmitteln => Karminrot

• Hydroxamsäure-Reaktion: Violettrot • Dragendorff positiv (tertiäres Amin)

Gehalt:

- Alkaloid-Kation alkalimetrisch in Ethanol/Chloroform titrieren (DAB 7). Spaltung des Lactonrings mit Alkali und Rücktitration auch möglich - Verdrängungstitration mit Ethanol mt 0,1M – NaOH; der Zusatz von 0,01M Salzsäure verursacht den 1.Wendepunkt - Kolorimetrie unter Ausnutzung der Helch-Reaktion - Kolorimetrische Bestimmung mit Natriumpentacyanonitrosylferrat (II) sowie mit Hydroxylamin/Eisen (III)-chlorid über Hydroxamsäure


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116. Arzneistoff: Piperazincitrat Indikation: Anthelmintikum, Behandlung intestinaler Fadenwürmer (Nematoden),

insbesondere Spulwürmer, Madenwürmer Chemische Struktur: Piperazin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat Eigenschaften:

• weißes, körniges Pulver • kristallwasserhaltig, enthält wechselnde Mengen an Wasser • die wässrige Lösung des Salzes ist schwach sauer; kann durch Zusatz von Sorbitol-Glycerol-Mischung oder Zugabe von Antioxidantien stabilisiert

werden; bei pH <5 Gelbfärbung, bei pH 7,8 Niederschlag; Lichtschutz notwendig • leicht löslich in Wasser (in 15 Teilen), fast unlöslich in Ether, Ethanol • Wasserfreie Base sehr hygroskopisch; Schmelzpkt.: 106°C; Piperazin ist eine zweiprotonige Base mit pKS=5,6 und pKS= 9,8; kann CO2 aus der Luft

absorbieren Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Piperazin ist selektiver Agonist der GABA-Rezeptoren an Muskelmembranen des Wurms. Die Muskelerschlaffung führt zu Lähmungserscheinungen des Wurms, so dass er sich nicht mehr festhalten kann und ausgeschieden wird. Bei Überdosierung auch beim Menschen GABAerge Wirkung. Biotransformation: Im Magen wird z.T. N-Nitrosopiperazin, poteniell mutagen, kanzerogen. In der Leber Transformation zu N-Nitroso-3-hydroxypyrrolidin (NHPYR).

NH

HN

NH

HN

NH

HN

O

HO

OH

O

OHOOH

O

OH

HO

O

HOOHO

Piperazincitrat


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zu Piperazincitrat: Nasschemische Analytik:

• Umsetzung mit Benzoylchlorid in alkalischer Lösung => N,N´-Dibenzoyl-piperazin entsteht (Smp:191-196°C) • Nitrosierung in salzsaurer Lösung => N,N´-Dinitropiperazin über Smp identifizieren • Gruppenreaktion auf sekundäre aliphatische u. alicyclische Amine => in Gegenwart von Aldehyden und Dinatriumpentacyanoferrat (II) blaue

Färbung. Gebräuchliche Carbonyl-Verbindung ist Acetaldehyd (Simon-Awe-Reaktion, s. u.) • Nachweis von Citronensäure mittels Farbreaktion: mit Acetanhydrid und Pyridin => Rotfärbung (nicht sehr spezifisch) • (Identifizierung: DC: Detektion mit Ninhydrin)

Gehalt: USP: Mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) in Eisessig => lassen sich beide Aminogruppen erfassen; Indikator: Naphtholbenzein EuAB: 0,7 g Substanz in 100ml CO2-freiem Wasser lösen und mit 0,5M-Salzsäure potentiometrisch titrieren (evtl. gegen Methylorange)


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117. Arzneistoff: Pramipexol-Dihydrochlorid Indikation: - zur Behandlung der Parkinson-Krankheit (in Kombination mit Levodopa) - Dopamin-Agonist; hohe Selektivität für die Unterfamilie der D2-Rezeptoren, bindet bevorzugt an D3; - keine Affinität zu α2-adrenergen, 5-HT1A- und Histamin(H2)-Rezeptoren Chemische Struktur: - (S)-2-Amino- 4,5,6,7-tetra-hydro-6-(propylamino) –benzothiazol, sekundäres Amin, Thioharnstoff-Struktur im 5-Ring - Aminobenzothiazol-Derivat; MG = 302,27 Eigenschaften:

• Weißes Pulver, Smp: 296 - 301° C • Zu 20% löslich in Wasser, 8% in Methanol, 0.5% in Ethanol, praktisch unlöslich in Dichloromethan.

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Chirales Zentrum: S-Enantiomer wird eingesetzt. Biotransformation: - BV = > 90%; nur in geringem Ausmaß an Plasmaproteine gebunden (15%) - 20-50% Biotransformation: v.a. Dealkylierung, Hydroxylieung und Glucuronid-Konjugation; - hauptsächlich renale Elimination (90% unverändert). Nasschemische Analytik: - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. - Sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion - Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen positiv - Primäre aromatische Amine mit Azokupplung nachweisbar. Gehalt: Potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Eisessig.

Pramipexol

N

SNH2

HN


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118. Arzneistoff: Pravastatin-Natrium Indikation:

- Lipidsenker (CSE-Hemmer), kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase Hemmung der Cholesterolbiosynthese LDL-Rez. LDL und Cholesterol im Blut sinkt (hemmt außerdem noch die VLDL-Bildung) - Bei primärer (TypIIa) und kombinierter (Typ IIb) Hypercholesterinämie - Zur primären Prävention von Myokardinfarkten - Bei Kindern zur Behandlung der heterozygoten familiären Hypercholesrerinämie

Chemische Struktur:

- Pharmakophor 3,5-Dihydroxycarbonsäure, die Stereochemie ist wichtig: 3R, 5R-Konfiguration. - Einsatz als stabiles Na-Salz - Hydrophiler als andere CSE-Hemmer wie z.B. Lovastatin - 8 Chiralitätszentren - Steroid-Partialstruktur

Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- kein Prodrug (hydrophiler als andere CSE-Hemmer) - Pharmakophor: 3,5-Dihydroxycarbonsäure (>1000-fach höhere Enzymaffinität als der natürliche Ligand Mevalonsäure) Stereochemie der OH-

Gruppen wichtig - Grundstruktur an C(7) substituiert (optimaler Abstand von 2 C`s zum C(5) erfüllt)

Biotransformation:

- Nach oraler Gabe beträgt die Resorption aus den GIT 34% - Plasmaeiweißbindung 45-55% (alle anderen Statine: > 90%) - HWZ: 1,5-3 h - Hoher First-pass-Effekt - Bioverfügbarkeit: 10-37% - Elimination: 47% renal, 53% biliär - Keine Wechselwirkungen mit dem CYP-Enzymsystem (im Gegensatz zu allen anderen Statinen) - Stark ausgeprägte Hepatoselektivität (aufgrund der Hydrophilie) diese Gewebeeigenschaft korreliert mit den Triglycerid-senkenden Eigenschaften

HO

HO

OHCOONa

O

Pravastatin


Seite 218

Nasschemische Analytik von Pravastatin-Natriumsalz:

- Weißes bis schwach gelbes, nahezu geruchloses, hygroskopisches oder kristallines Pulver; pKa: 4,6 - Wasser, Methanol: leicht löslich - Ethanol: löslich - Diethylether, Aceton, Chloroform: unlöslich - Konz. H2SO4: rotbraun - Konz. HNO3: rotbraun - Mandelin: dunkelviolett - Froede: von pink nach violett - Marquis: dunkelviolett - Fehling-Probe: Positiv (intensiv blau) - Zimmermann-Reaktion nach Oxidation mit Cr2O7

2- rot

- Liebermann-Burchard-Reaktion positiv (Steroid-Partialstruktur Ring A und B mit OH-Gruppe in Pos. 3 und konj. Doppelbindung vorhanden)

- Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen positiv

- (Natriumnachweis mittels Flammenprobe)

Gehalt:

- HPLC, HPLC-MS, GC-MS - Titration mit Perchlorsäure in wasserfreiem Medium zur Berechnung des Prozentgehalts an Na-Ionen (Blindwert durchführen und

Endpunktsbestimmung mittels Potentiometrie)


Seite 219

119. Arzneistoff: Prednicarbat Indikation:

- synthetisches, mittelstark bis stark wirksames topisches Glucocortikoid („soft-Steroid“) - Vermeidung systemischer UAW`s durch die topische Anwendung - antiphlogistisch, antiproliferativ, immunsuppressiv, vasokonstriktorisch - Anwendung als Creme (Dermatop®)z.B. bei Psoriasis, Dermatitis und SLE (systemische UAW`s durch die topische Anwendung werden verringert)

Chemische Struktur: - Prednisolon-17-ethylcarbonat-21-propionat

- nicht halogeniertes Glucocorticoid - zwei Hydroxylgruppen verestert: Prodrug-Funktion - Die essentielle OH-Gruppe an C-11 ist frei.


- Molekülvariationen mit folgendem Ziel: mineralcorticoide Wirkungen reduzieren, antiphlogistische (glucocortikoide) Wirkung erhöhen - zweite Doppelbindung in Ring A - duale Veresterung an C(17) und C(21) hohe Lipophilie hohe Gewebepenetration - Gefahr der Hautatrophie bei Prednicarbat sehr gering (wichige NW bei längerer Anwendung von topischen GC), da die Kollagensynthese und das

Wachstun von Hautfibroblasten kaum beeinflusst werden - topische GC: unterschiedliche Rezeptor- und Gewebeaffinitäten

Prednicarbat

O

HO OO

H

O

O

O

O


Seite 220

zu Prednicarbat: Biotransformation:

- Hydrolyse der Ester durch Esterasen der Haut durch Hydrolyse des C(21) Esters: Bioaktivierung durch Hydrolyse des C(17) Esters: schwächer affine Derivate, die Inaktivierung erfolgt schon teilweise in der Haut

- Rasche Inaktivierung geringe systemische Effekte Allgemeines Metabolismus-Schema für alle Glucocorticoide:


Seite 221

zu Prednicarbat: Nasschemische Analytik:

- weißes bis fast weißes, kristallines Pulver, Substanz zeigt Polymorphie, Schmelztemp: 100-112°C und 183°C (andere Polymorphie) - Wasser, NaOH: praktisch unlöslich - Ethanol 96%, Aceton: leicht löslich - 1,2-Propandiol: wenig löslich - Konz. H2SO4: hellrot, leichter Rosastich rotbraun nach ca.10 Min (Ring C-Analytik auf OH-Gruppen am C-11) - 3N HNO3: leicht gelblich - 3N NaOH: keine Reaktion - Mandelin: dunkelbraun, leicht violett - Froede: keine Farbänderung - Marquis: keine Farbänderung grünbraun nach ca. 10 Min - Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv:

-


Seite 222

zu Analytik Prednicarbat:

- nach Esterhydrolyse TTC-Reaktion positiv:

Gehalt:

- HPLC


Seite 223

120. Arzneistoff: Prednisolon Indikation: (wie Cortisol)

- antiphlogistisch, antiproliferativ, immunsuppressiv - bei adrenogenitalem Syndrom, Substit. Bei Morbus Addison - bei Asthma, Rheumathoider Arthritis, chronischer Polyarthritis - bei juckenden, entzündlichen, allergischen, ekzematösen Hauterkrankungen (z.B. Neurodermitis) - meist hohe Initialdosen bei entzündlichen Systemerkrankungen

Chemische Struktur: - 11β,17,21-Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion

- nicht halogeniertes Glucocortokoid (partialsynthetische Abwandlung von Cortisol) - Unterschied zu Cortisol: Eine Doppelbindung mehr im A-Ring


- Molekülvariationen mit folgendem Ziel: mineralcorticoide Wirkungen reduzieren, antiphlogistische (glucocortikoide) Wirkung erhöhen - zweite Doppelbindung in Ring A (antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung gegenüber Cortisol um den Faktor 4-5 höher) - aber gleicher Wirkmechanismus und gleiches Wirkprofil wie Cortisol - 17-Hydroxygruppe nicht entfernt, da sonst die antiphlogistische Wirkung sinken würde

Biotransformation (s. auch allgemeines Schema bei Prednicarbat):

- schnelle und fast vollständige Resorption nach peroraler Gabe - HWZ: 2,5-3 h max. Wirkung erst nach 4-8 h (genomischer Wirkungsmechanismus!) - Biologische HWZ (Wirkdauer): 18-36 h (mittellang wirksames GC) - Bioverfügbarkeit: 60-100% - Bindung im Plasma an Transcortin und Albumin - Biotransformation hauptsächlich in der Leber

a.) teilweise Umwandlung in Prednison Einstellung eines Gleichgewichts zwischen beiden Substanzen b.) Esterhydrolyse Glucuronidierung, Sulfatierung

- Hauptsächlich renale Elimination (15% unverändert, 3% als Prednison)

Prednisolon

HO OHO

OH

O


Seite 224

Nasschemische Analytik von Prednisolon:

- weißes bis fast weißes, kristallines Pulver, hygroskopisch Smp: 230-240°C - Wasser, Ether: schlecht unlöslich - Ethanol, Aceton, Dichlormethan: leicht löslich - Methanol, Dioxan: sehr gut löslich - Konz. H2SO4: orangerot bis rot - 3N NaOH: gelb mit orangebraunen Tröpfchen - Mandelin: braunschwarz - Marquis: dunkelbraun - Vitali-Morin: Orange - Iodoform-Reaktion: positiv - Chromotropsäurereaktion nach Spaltung mit Periodat: violett

- Fehling-Reaktion: nach Erwärmen positiv (Alphahydroxyketon)


Seite 225

zu Analytik Prednisolon:

- Norymberski-Reaktion positiv:

- Gehalt:

- UV-Vis Spektroskopie: Abs.max.: 243,5nm in Ethanol, spez.Abs.: 415 - HPLC (mobile Phase: Wasser/Methanol 13:7)


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121. Arzneistoff: Prednison Indikation: Antiphlogistika, Immunsuppressiva, Substitutionsmittel bei der Behandlung der Nebenniereninsuffizienz Chemische Struktur: 17,21- Dihydroxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• Ketofunktion an C(3) und C(20) und Sauerstofffunktion an C(11) essentiell für eine signifikante Affinität zum Rezeptor • Durch Einführung der Δ1 -Doppelbindung, wird die mineralkortikoide Wirkung verringert und die glukokortikoid Wirkung profiliert

Biotransformation (s. auch allgemeines Schema bei Prednicarbat):

• Konjugation mit Glukoron- und Schwefelsäure, Ausscheidung vorwiegend renal Nasschemische Analytik (Mechanismen s. Prednicarbat, Prednisolon):

• Als alpha-Ketol reduziert Prednison Fehlingsche-Lösung • 2 mg Substanz unter Schütteln in 2ml Schwefelsäure 96% lösen, innerhalb von 5 min entsteht eine Gelbfärbung, die bei 365nm Fluoreszenz zeigt,

anschließend wird die Lsg. In 10ml Wasser gegeben. Die Färbung verblasst, aber die Fluoreszenz verschwindet nicht. Keine Rotfärbung wie bei Prednisolon (wichtigstes Unterscheidungsmerkmal)

• Iodoform-Reaktion: positiv • Chromotropsäurereaktion nach Spaltung mit Periodat: violett • Norymberski-Reaktion positiv • TTC-Reaktion positiv • Umberger-Reaktion positiv

Gehalt: UV-Vis-spektrometische Messung im Absorptionsmaximun der Substanz bei 238nm in Ethanol

Prednison

O

O

OHO

OH


Seite 227

122. Arzneistoff: Progesteron Indikation: - Zur parenteralen Gestagen Therapie Chemische Struktur: - Stammverbindung der Gestagene, C-21 Pregnan-Grundgerüst Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - α−β-ungesättigtes Keton im Ring A - Methylketon an Pos. 17 Biotransformation: In der Leber finden 3 reduktive Prozesse statt: - Hydrierung der olefinischen Doppelbindung - Reduktion der Ketogruoppe im Ring A - Reduktion der Ketogruppe der Seitenkette Nasschemische Analytik: - Steroid DC und Entwicklung mit ethanolischer H2SO4 - Progesteron bildet wie andere Steroide auch, mit starken Mineralsäuren gefärbte und fluoreszierende Produkte - Iodoform-Reaktion: positiv - Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv - Norymberski-Reaktion Fehling-Reaktion und TTC-Reaktion dagegen negativ, da diese nur positiv bei 1-Hydroxyketonen reagieren. Gehalt: - UV-Vis: Messung der ethanolischen Lösung bei 241nm

Progesteron

O

O


Seite 228

123. Arzneistoff: Propafenon-HCl Indikation: Klassen 1c Antiarrhythmikum, lange Blockade der Natriumkanäle. Chemische Struktur: In 2-Stellung mit einem Phenylpropionylrest acylierter Hydroxyphenylether mit 2,3-Dihydroxypropylamin-Betablockerstruktur. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Weist typische Partialstruktur eines β-Blockers auf (aber nur S-Enantiomer hat β-blockierende Wirkung) Neben Lidocain- und Chinin-artigen Wirkungen besitzt es Calciumkanal- und β-Rezeptor blockierende Eigenschaften Biotransformation: Nach peroraler Gabe rasch und fast vollständig absorbiert; HWZ 5-6 h ausgeprägter First-Pass Metabolismus; durch CYP2D6 entsteht Hauptmetabolit 5-Hydroxy Propafenon Nasschemische Analytik: Folins Reagenz: Gelb Keton-Nachweis mit Dinitrophenylhydrazin (orangerote Kristalle des Hydrazons) Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate: violett sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion. Gehalt: Wasserfreie potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Ameisensäure / Acetanhydrid. Übertitration sollte vermieden werden, da HClO4 mit Acetanhydrid als Wasserbinder im Überschuss unter den Bedingungen aus der Ameisensäure durch Wasserabspaltung in einer exothermen Reaktion Kohlenmonoxid freisetzt.

Propafenon

OHN

O

OH

*


Seite 229

124. Arzneistoff: Pyridoxalhydrochlorid (Vitamin B6) Indikation: Neurologische Nebenwirkungen bei INH- oder Cycloserin-Therapie. Pyridoxinabhängige hypochrome Anämien, durch Vitamin-B6-Mangel verursachte Krämpfe. Chemische Struktur: 4-Pyridinaldehyd-Derivat (Pyridoxol (auch Pyridoxin genannt) hat statt der Aldehyd-Funktion eine CH2OH-Gruppe, Pyridoxamin eine CH2-NH2-Gruppe, alle 3 Verbindungen werden als Vitamin B6 bezeichnet. Es gehört zu den wasserlöslichen Vitaminen. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die Aldehydfunktion ist das Pharmakophor. Die Aktivierung erfolgt durch Phosphorylierung an der Hydroxylfunktion der Seitenkette. Pyridoxalphosphat spielt eine entscheidende Rolle bei Amino-Transferase-Reaktionen: Desaminierung und Trans-Aminierung von α-Aminosäuren. Transaminierungszyklus und Biotransformation: s. nächste Seite. Nasschemische Analytik: - Reaktion im Alkalischen mit 2,6-Dichlorchinonchlorimid (Gibbs Reagenz) zum blauen Indophenolfarbstoff:

- phenolische OH-Gruppe mit FeCl3: rot - Pyridin: Zincke-König-Spaltung - Froehde Reaktion: Violett→hellblau - Mandelin-Reaktion: Violettblau Gehalt: - Potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Ameisensäure / Acetaldehyd

Pyridoxalhydrochlorid

N

H O

OHHO


Seite 230

Funktion des phosphorylieren Pyridoxals bei Aminierung und Desaminierung von α-Aminosäuren:


Seite 231

125. Arzneistoff: Ramipril Indikation: - zur Behandlung der Essentiellen Hypertonie - zur Behandlung der gering bis mäßig ausgeprägten Herzinsuffizienz (NYHA II und NYHA III) nach akutem Myokardinfarkt, - bei nicht-diabetischer glomerulärer Nephropathie, - zur Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit erhöhtem Risiko, z. B. bei Koronaren Herzkrankheiten, Diabetes mellitus u.a. Chemische Struktur: Tripeptid aus einem um ein C-Atom verlängerter Phenylalaninethylester, Glycin und um einen Fünfring erweitertes Prolin. Beim Enalapril ist an dieser Stelle ein normales Prolin eingebaut, ansonsten ist es identisch. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Kompetitiver ACE-Hemmstoff durch Imitation des C-terminalen Endes von Angiotensin I, es blockiert die Bindetasche des tACE. Biotransformation: Ramipril ist ein Prodrug. In der Leber ensteht das eigentliche Wirksubstanz Ramprilat durch Hydrolyse von Ramipril. Ramipril wird fast vollständig metabolisiert und renal eliminiert. 60% wird in Urin und 40% in Fäzes ausgeschieden. Naßchemische Analytik: Aussehen: Weißes Pulver Löslichkeit: schwer löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, Diethylether, 3N NaOH und 3N H2SO4. Konz. H2SO4 und konz. HNO3: Farblos Fröhde Reaktion: Farblos Mandelin Reaktion : Grün (sehr stark) Marquis Reaktion: Rot Nachweis der Carboxylfunktion mit Thionylchlorid, Hydroxylamin und FeCl3. Zwikker: Blau-grün Gehalt: Die Ph. Eur. Lässt die freie Säuregruppe des Ramiprils alkalimetrisch erfassen. Eine visuelle Endpunkterkennug in 50%igem Methanol wäre wegen des schleppenden Umschlages schwierig.

Ramipril

ONH

N

OO COOH

HH


Seite 232

126. Arzneistoff: Ranitidinhydrochlorid Indikation: Ulkustherapie und –prophylaxe Histamin-Rezeptor-(H2)-Antagonist Chemische Struktur: INN: N-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)furfurylthio]ethyl}-N-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

Strukturmerkmale: aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, welches über eine bewegliche Kette (flexible chain) mit einer polaren Gruppe verknüpft ist, die zur Ausbildung von Wasserstoffbrücken befähigt ist.

Heterozyklische 5-Ringsysteme übernehmen am Rezeptor die Funktion des Histamin-Imidazolrings sind daher für die Spezifität der Wirkung verantwortlich

Durch die Seitenkette wird vor allem die Wirkstärke determiniert Der elektronenziehende Schwefel in der Seitenkette soll für ein Übergewicht des bioaktiven Nτ-Tautomers sorgen, außerdem wird der Ring-pks

herabgesetzt, was zur Verbesserung der Resorption führt Ein zusätzlicher Substituent am 5-Ring erhöht die H2-Rezeptor-Affinität Die Endgruppe in der Seitenkette muss polar, darf aber nicht protonierbar sein.

Biotransformation:

Absorption: 50% Bioverfügbarkeit: 50-60% HWZ: 2,5-3h Elimination: 60-70% unverändert renal eliminiert; der Rest wird oxidativ metabolisiert, z.T. zum Sulfoxin


Aussehen: weißes bis blassgelbes kristallines Pulver; geruchlos Löslichkeit: sehr leicht löslich in Ethylacetat und Isopropanol; leicht löslich in Wasser, Essigsäure und Methanol; wenig löslich in wasserfreiem

Ethanol, sehr schwer löslich in Dichlormethan pH-Wert in Wasser: 4,5-6,0, Schmelzpunkt: 134°C bzw. 143°C (polymorph), Chloridnachweis aus der Ursubstanz ist positiv DC: Detektion in der Iodkammer - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.

Ranitidin

NO

SNH

NH

NO2


Seite 233

Gehalt: 0,280g Substanz in 35ml Wasser R lösen und mit Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/L) titrieren, der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie

(EuAB 2.2.20) bestimmt 1 ml Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/L) entspricht 35,09 mg Ranitidinhydrochlorid.

Synthese: In einer Mannich-Reaktion von Furfurylalkohol (1) mit Paraformaldehyd und Dimethylaminohydrochlorid entsteht 5-(Dimethylaminomethyl)-furfurylalkohol (2), der mit cysteaminhydrochlorid (3) zum Thioetheramin (4) umgesetzt wird. Die Reaktion mit N-Methyl-1-Methylthio-2-nitroethenamin (5) ergibt Ranitidin (6).


Seite 234

127. Arzneistoff: Repaglinid Indikation: Typ II Diabetes Chemische Struktur: (S)-2-Ethoxy-4-(2-(4-methyl-1-(2-(piperidin-1-yl)phenyl)pentylamino)-2-oxoethyl)benzoesäure Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Repaglinid stimuliert die Insulinsekretion im Pankreas. Unter dem Einfluss von Repaglinid schliessen sich in den Betazellen des Pankreas ATP-abhängige Kaliumkanäle. Dies führt über eine Depolarisation der Zellmembran und über einen Kalziumeinstrom zur Insulinfreisetzung. Repaglinid ist chemisch kein Sulfonylharnstoff, obwohl strukturelle Ähnlichkeiten zu erkennen sind und der Wirkungsmechanismus nahezu gleich ist; der Unterschied scheint darin zu bestehen, dass Repaglinid und Sulfonylharnstoffe unterschiedliche Affinitäten zu Bindungsstellen an den Betazellen aufweisen. Biotransformation: Repaglinid zeichnet sich durch einen schnellen Wirkunseintritt und eine kurze Wirkdauer aus. Die Metabolisierung erfolgt in der Leber über Cythochrom P450-Systeme. Bei den zytochromabhängigen Reaktionen gilt CYP3A4 als hauptverantwortlich; geringfügig ist auch CYP2C9. beteiligt. Die Ausscheidung der Metabolite erfolgt zu 90% biliär. Nasschemische Analytik: - tert. Amin: Dragendorff: orange - Carbonsäure Hydroxamsäure-Reaktion mit Thionylchlorid - Säureamid: evtl. Zwikker-R. positiv - Nach saurer Hydrolyse des Phenylethylethers: Nachweis des phenol. OH mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz (Mechanismus s. Pyridoxal) Gehalt: Wasserfreie potentiometrische Titration in Essigsäure / Methanol mit 0,1 N Perchlorsäure.

Repaglinid

NH

O OH

O

O

N


Seite 235

128. Arzneistoff: Retinolacetat (Vitamin A) Tretinoin= Retinsäure, Retinoesäure, Vitamin-A-Säure Retinolacetat gehört zu den fettlöslichen Vitaminen. Indikation: Retinolacetat bei Vitamin A-Mangelsyndrom, Nachtblindheit, Xerophthalmie 13-Z-Retinsäure (Isotretinoin) als Akneterapeutikum lokal und systemisch angewandt, Reservetherapeutikum Verhornungsstörungen systemisch bei akuter promyeloischer Leukämie, aktinischen Keratosen, Psoriasis !Teratogen! Schwangerschaften sind auszuschließen (bis 1 Monat nach Behandlung) Überdosierung führt zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Bewusstlosigkeit. Hypervitaminose (chronische Überdosierung) führt zu Haarausfall, Anorexie, Schlafstörungen. Chemische Struktur: 3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl- 1-cyclohexenyl)nona-2,4,6,8-tetraensäure All-trans-Verbindung Diterpen mit 5 konjugierten Doppelbindungen. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Retinal (zum Aldehyd oxidiertes Retinol) ist für den Sehvorgang essentiell: Es wird als 11-cis-Isomeres als Cofaktor ins Rhodopsin eingebaut, welches in den Stäbchenzellen der Netzhaut als Lichtsensor dient. Das einfallende Licht induziert die Umisomerisierung zum all-trans-Isomeren, so dass der einfallende Lichtreiz in eine Molekülbewegung und damit in eine chemische Reaktion umgesetzt wird. Mechanismus siehe nächste Seite. Biotransformation: Metabolit im Retinolstoffwechsel Schneller Abbau zu polaren Metaboliten, deshalb nur geringe, variable Bioverfügbarkeit Ausscheidung vorwiegend über die Galle, aber auch renal als Glucuronid. Gehaltsbestimmung: Photometrisch bei 326 nm

Retinolacetat

O CH3

O

COOH

Tretionin (All-trans-Retinsäure)


Seite 236

Umisomerisierung des 11-cis-Isomeren von Retinal in das all-trans Isomer:


Seite 237

Nasschemische Analytik von Retinolacetat: Aussehen: schwach orangefarbenes bis zitronengelbes, kristallines Pulver Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, löslich in Dichlormethan, wenig löslich in Diethylether, schwer löslich in Ethanol Luft-, wärme- & lichtempfindlich Smp:: 182°C unter Zersetzung Reaktion mit Antimon(III)-chloridlösung: ca. 5 mg der Substanz werden in 2 ml Antimon(III)-chloridlösung R gelöst. Es entsteht eine intensiv rote Färbung, die später violett wird (Carr-Price-Reaktion).

außerdem positiv: Nachweis der Doppelbindungen mit KMnO4; Nachweis der Estergruppierung mit Hydroxylamin + FeCl3 ohne SOCl2


Seite 238

Synthese von Retinolacetat (1):


Seite 239

Synthese von Retinolacetat (2)


Seite 240

129. Arzneistoff: Riboflavin Synonym Vitamin B2, Lactoflavin Nahrungsergänzungsmittel bei Hypovitaminose (als FMN oder FAD Bestandteil von Oxidoreduktasen) Indikation: Nahrungsergänzungsmittel bei Hypovitaminose Nahrungsergänzungsmittel bei Hypovitaminose (Symptome: Mundwinkelrhagaden, Entzündungen der Mundschleimhaut und der Augen) Chemische Struktur (siehe auch nächste Seite): Dimethylisoalloxazin (=Benzo[g]pteridin) und D-Ribitol) Isoalloxazin-Chromophor Redoxverhalten und Färbung Struktur-Wirkungs-Beziehungen: FMN und FAD sind Coenzyme von Oxireduktasen, katalysieren Dehydrierungsreaktionen; übertragen Wasserstoff, dieser kann reversibel gebunden werden (z.B. Atmungskette)

Biotransformation: Riboflavin und Derivate werden nach oraler Gabe im Magen hydrolysiert und in der Darmwand an Position 5’ zum Mononucleotid phosphoryliert und in der Blutbahn bereits z.T. als Flavin-adenin-dinucleotid (FAD) transportiert niedrige Dosierung: aktive Absorption (Sättigungskinetik) höhere Dosierung: passive Diffusion im Blut Bindung an Riboflavin-bindende Proteine (PFBP) Elimination hauptsächlich über tubuläre Sekretion des freien Riboflavins und der Metabolite 7-Hydroxy-riboflavin und 8-Hydroxy-riboflavin

Riboflavin

N

N

NH

N O

O

OHOH OH

OH

D-Ribitol

Dimethylisoalloxazin


Seite 241

Riboflavin als Bestandteil von FMN und FAD:

Nasschemische Analytik von Riboflavin: - Farbe: orange-rot - Löslichkeit: in Wasser sehr schwer, leichter in 0,9%iger NaCl-Lsg, verdünnten Laugen und konz HCl; unlöslich in Chloroform, Ethanol, Ether saure Lösung stabil, alkalische Lösung zersetzt sich rasch in sauren und alkalischen Lösungen unter Lichteinfluss: Photoreaktionen, oxidative Abspaltung des Ribitylrests Lumiflavin im Alkalischen (gelbgrüne Fluoreszenz), Lumichrom im Sauren (farblos) - Fluoreszenz von 1g Substanz in 100ml Wasser: bei durchscheinendem Licht grünlich-gelb, fluoresziert intensiv gelb-grün verschwindet bei Zugabe von Mineralsäure oder Lauge - Zugabe von 5 %-iger AgNO3-Lösung: Roter Niederschlag Gehalt: Photometrisch durch Messung der Absorption bei 444 nm


Seite 242

Synthese von Riboflavin:


Seite 243

130. Arzneistoff: Salbutamolsulfat Indikation: direktes ß2-Sympathomimetikum Bronchospasmolytikum zur Behandlung akuter und chronischer Atemwegserkrankungen z.B. Asthma Bronchiale, chron. obstruktive Bronchitis Chemische Struktur: (1RS)-2-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]ethanol Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Substituent am Aminostickstoff ist abgeändert im Vergleich zu Adrenalin/Isoprenalin und somit ist Salbutamol ß2 selektiv. Das Einschieben einer CH2-Gruppe macht die im Adrenalin zweite phenolische OH-Gruppe zu einer aliphatischen OH-Gruppe. Die Monographie beschreibt die Racemform, aber nur das R-Enantiomer besitzt bronchodilatatorische Aktivität, S-Enantiomer ist für NW verantwortlich Biotransformation: Hauptmetabolit ist der 4`-O-Schwefelsäureester (55%), der renal ausgeschieden wird 10-12% über Fäzes ausgeschieden Nasschemische Analytik: - DC: Detektion mit saurer Kaliumpermanganat-Lsg. - Emmerson-Rkt.: Phenole kondensieren mit 4-Aminophenanzon und Oxidationsmittel Kaliumhexacyanoferrat zum farbigen p-Chinonimin - Eisen(III)-chlorid-Lösung: rotorange, Farbe verändert sich nicht auf Zusatz von NaHCO3 - Liebermann-Reagenz: schwarz - Marquis-Reagenz: gelb - Konz. H2SO4: gelb - Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine - Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate - Reduktion von K2Cr2O7 zu Cr3+ durch primäre Alkohole - Sulfatnachweis mit BaCl2

Salbutamol

HN

OH

HO

HO


Seite 244

Gehalt: Titration des Amins bzw. Sulfations im wasserfreiem Medium mit Perchlorsäure (0,1 mol/L); Endpunkterkennung mit Kristallviolett Synthese: Salicylsäuremethylester (1) mit Chloracetylchlorid in einer Friedel-Crafts-Rkt. zu 5-Chloracetylsalicylsäuremethylester (2) umsetzen. Einwirkung von tert.-Butylbenzylamin führt in Gegenwart einer Base zum Aminoketon (3), das mit Lithiumaluminiumhydrid zum Aminoalkohol (4) reduziert wird. Durch hydrierende Abspaltung der N-Benzylgruppe entsteht Salbutamol (5).


Seite 245

131. Arzneistoff: Salicylsäure Indikation: Obsolet als Analgetikum wegen starker Reizung der Magenschleimhaut: antiphlogistisch durch COX Hemmung Heute nur noch als Keratolytikum und zur lokalen Behandlung von Warzen und Hornhaut Chemische Struktur: 2-Hydroxybenzoesäure Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Salicylsäure ist eigentlich der Prototyp der COX-Hemmer. bestehend aus Carbonsäurefunktion und einem lipophilen aromatischen Rest., Diese Struktur passt anstelle der Arachidonsäure sehr gut in die Bindetasche der Cyclooxigenase und hemmt diese kompetitiv (ASS sogar irreversibel durch zusätzliche Acetylierung des Serin 530). Biotransformation: - Leber: Konjugation von SS mit Glycin oder Glucuronsäure oder Ringhydroxylierung - Ausscheidung: renal pH-abhängig, d.h. 5-10% bei saurem Urin - gute tubuläre Rückresorption bis 85% bei alkalischem Urin Nasschemische Analytik: Nachweis organischer Säuren: violett Eisen(III)chlorid: violetter Komplex Vitali-Morin-Reaktion: rotoranger NS Froehde: violett Mandelin: olivbraun bis grün Marquis: pink Versetzt man die Säure oder ihre Salze mit konz. H2SO4 und Methanol, erwärmt die Mischung, so tritt der charakteristische Geruch nach Methylsalicylat auf. Gehalt: 0,120 g Substanz werden in 30 ml Ethanol 96 % R gelöstund nach Zusastz von 20 ml Wasser R und 0,1 ml Phenolrot-Lösung R mit Natriumhydroxidlösung (0,1 mol/l) bis zum Farbumschlag nach Tötlichviolett titriert. 1 ml Natriumhydroxidlösung (0,1 mol/l) entspricht 13,81 mg Salicylsäue.

Salicylsäure

COOHOH


Seite 246

Kolbe-Schmitt-Synthese von Salicylsäure:


Seite 247

132. Arzneistoff: Scopolamin-N-Butylbromid Indikation: - Spasmolytikum - bei Spasmen der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes (Bauchkrämpfe), Reizdarmsyndrom - i.V.-Anwendung bei Gallen- und Nierenkoliken Chemische Struktur: - heterozyklisches Grundgerüst: Nortropan → überbrückter Bizyklus mit Piperidin- bzw. Pyrrolidinring - basisch substituierter Ester einer aliphatischen Carbonsäure - Epoxidstruktur - quartärer Ammonium-Stickstoff Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - kompetitive Blockade von muscarinergen Rezeptoren: Wirkung von Acetylcholin wird aufgehoben - N-quartäres Derivat des Scopolamins: infolge der ionischen Struktur keine zentrale Wirkung Biotransformation: - Aufgrund der Struktur (quartäte Ammoniumverbindung) wird Scopolamin-N-butylbromid kaum resorbiert (lokaler Wirkmechanismus von der Lumenseite des Darms her) - bei i.V. Applikation wird es als Ion renal eliminiert im Gegensatz zum L-Scopolamin * HBr, das am N glucuroniert wird. Nasschemische Analytik: -weiße Substanz - leicht löslich in Wasser und Dichlormethan, wenig in Ethanol - Vitali-Morin-Reaktion - Bromid-Nachweis mit AgNO3 - Esternachweis als Hydroxamsäure - primäre alkoholische OH-Gruppe durch Reduktion von K2Cr2O7 zum grünen Cr 3+. - auf Zusatz von Lauge darf kein Niederschlag entstehen Gehalt: - Bromid-Bestimmung mit Silbernitratlösung (0,1 mol • l-1) - potentiometrische Detektion

L-Scopolamin-N-Butylbromid

N+

O

O

O

OH

CH3Br-

H


Seite 248

133. Arzneistoff: Spironolacton Indikation:

• Diuretikum • Hyperaldosteronismus • Herzinsuffizienz • Therapierefraktäre kardiale, renale und hepatogene (durch Leberzirrhose verursachte) Ödeme

Chemische Struktur: 7-alpha-(Acetylsulfanyl)-3’,4’-dihydrospiro(androst-4-en-17,2’(5’H)-furan)-3,5’-dion Struktur-Wirkungs-Beziehungen: -Spironolacton ist ein Prodrug, das erst am Wirkort zum aktiven Metaboliten Canrenon umgewandelt wird. Canrenon hat aldosteronantagonistische Eigenschaften, aber auch antiandrogene Eigenschaften. Biotransformation: - schnelle, gute Resorption - stark wirksamer Metabolit ist das Canrenon = konjugiertes Dien-on, steht im Gleichgewicht mit der ebenfalls wirksamen Canrenonsäure - Die Thioacetatgruppe wird durch β-Elimination abgespalten Canrenon entsteht. Dann wird der Lacton-Ring hydrolytisch unter Bildung von Canrenonsäure geöffnet.

Spironolacton

O

OO

S

O


Seite 249

zu Spironolacton: Nasschemische Analytik:

- schwacher mercaptanartiger Geruch - praktisch in H2O unlöslich - aufgrund des Enonchromophors ein Absorptionsmaximum bei 238nm - IR-Spektroskopie – die Prüfung erfolgt an einer Lösung (50g x 1-1) - DC unter Verwendung einer Schicht Kieselgel GF254:

o Untersuchungslösung: 20mg Substanz werden in Dichlormethan R zu 10ml gelöst. o Referenzlösung: 20mg Spironolacton werden in Dichlormethan R zu 10ml gelöst o Kammer: Mischung von 1 Volumenanteil Wasser R, 24 Volumenanteile Cyclohexan R, 75 Volumenanteile Ethylacetat; Laufstrecke 15cm o An Luft trocknen, ultraviolettes Licht 254nm

- 10g Substanz mit 2ml 50% Schwefelsäure schütteln orangefarbene Lösung weißt starke gelbliche, grüne Fluoreszens auf Erwärmen der Lösung Farbe wechselt nach dunkelrot Schwefelwasserstoff entweicht Färbt Blei(II)acetat-Papier schwarz; wird die Lösung in 10ml Wasser R gegossen, entsteht grünlich gelbliche Lösung, die Opaleszenz oder einen Niederschlag aufweist.

- - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. - Ring A-Analytik: Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv (s. Prednicarbat) - Esternachweis ohne Thionylchlorid positiv (Lacton = cyclischer Ester)

Gehalt:

- 50mg Trockensubstanz werden in Methanol R zu 250ml geköst. 5,0ml Lösung werden mit Methanol zu 100ml verdünnt. Die Absorption dieser Lösung wird bei Maximum 238nm gemessen. Der Gehalt an C24H32O4S wird mit Hillfe der spezifischen Absorption berechnet (A 1%1cm =470)

- nach Überführung in einen Eisen(III)-hydroxamat-Komplex kolorimetrisch


Seite 250

134. Arzneistoff: Sulfamethoxazol Indikation: Sulfonamidantibiotikum gegen Streptokokken, Pneumokokken, Aktinomyceten, Nocardien und Chlamydien Meist in Kombination mit Trimethoprim eingesetzt („Cotrimoxazol“) Chemische Struktur: 4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazoyl)benzolsulfonamid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Sulfonamide greifen als Analoga der p-Aminobenzoesäure hemmend in den Folsäurestoffwechsel der Bakterien ein. - die Einführung eines Substituenten an der p-Amino-Funktion führt zum Wirkungsverlust - für die Targetinteraktion (Target: 7,8-Dihydropteroat-Synthase im Folsäurestoffwechsel) ist die ionisierte Form der Sulfonamide erforderlich - der Substituent am Amidstickstoff bestimm wesentlich die renale Eliminationsgeschwindigkeit und damit die HWZ Biotransformation: - Meist Acetylierung der Amino-Funktion in p-Stellung. Der Acetyl-Metabolit oder der unveränderte Stoff werden zum größten Teil renal ausgeschieden. Bei langsamen Acetylierern verlangsamt sich die HWZ. Nasschemische Analytik - Diazokupplungsreaktion (prim. arom. Amin): Orange - Zwikker-Reaktion auf N-H-acide Verbindungen, hier Sulfonamid: violette Färbung. - Reaktion mit Phenol und NaOCl: 5 mg Substanz werden in 0,5 ml 2N-NaOH gelöst, auf 5 ml mit Wasser verdünnt, 0,1 g Phenol hinzugefügt und zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten fügt man 1ml 15%ige Natriumhypochlorit-Lsg. hinzu, wobei sofort eine beständige goldgelbe Färbung auftritt. Gehalt: - Potentiometrische Titration der primären aromatischen Aminogruppe mit 0,1 N NaNO2-Lösung - UV-photometrisch E1%

1cm in 0,1N-NaOH: 675 bei 255nm. - früher auch Titration mit Tetrabutylammoniumbromid

Sulfamethoxazol

H2N

SNH

ONOO


Seite 251

135. Arzneistoff: Sultamicillin Indikation: Infektionen mit ß-Lactamase bildenden Streptokokken (Enterokokken), Neisserien, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Enterobacterien (E.coli, Proteus), Haemophilus influenzae Chemische Struktur: (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat Penicillin-Derivat (Ampicillin = Phenylglycylpenicillin)), durch ein Formaldehydacetal mit dem β-Lactamasehemmer Sulbactam verbunden. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Der Benzolring verbessert die Resorption und die Säurestabilität, die NH2-Gruppe verbreitert das Wirkspektrum und verbessert ebenfalls die Säurestabilität, der ß-Lactamring ist das eigentliche Pharmakophor, das mit den PBP interagiert, die Veresterung der Säuregruppe erleichtert die Resorption; Sulbactam ist ein irreversibler Hemmer der ß-Lactamase durch Öffnung seines ß-Lactamringes und Blockade des aktiven Zentrums. Biotransformation: Sultamicillin wird nahezu vollständig resorbiert und bereits in der Darmwand hydrolytisch gespalten. Die Ausscheidung von Ampicillin erfolgt überwiegend unverändert renal, Sulbactam wird ebenfalls zu einem großen Anteil unverändert renal ausgeschieden, z. T. jedoch auch erst metabolisiert und anschließend renal ausgeschieden. Nasschemische Analytik: - Iod-Azid-Reaktion: positiv - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. - Chromotropsäurereaktion auf abspaltbaren Formaldehyd positiv - Hydroxamsäurereaktion (β-Lactam) - Modifizierte Hydroxamsäurereaktion: Versetzt man eine Lösung von 15mg Substanz in 3ml 3N-NaOH mit 0,3 Hydroxylaminhydrochlorid und lässt 5min stehen, so färbt sich die mit einigen Tropfen 6N-HCl angesäuerte Mischung auf Zusatz von 1ml 1% Eisen(III)-chlorid-Lsg. Schmutzig violett - Zu einer Suspension von 10mg Substanz in 1ml Wasser werden 2ml einer verdünnten Fehlingschen Lsg. (2ml+6ml Wasser) gegeben. Es entsteht eine fuchsinviolette Färbung. Gehalt: (gilt für Ampicillin) Formol-Titration: Eine etwa 15mg Ampicillin-Trihydrat entsprechende Menge Substanz wird in 10ml Wasser gelöst und mit 4 ml verd. neutralisierter Formaldehyd-Lsg. versetzt. Nach 2 min wird mit 0,02 N-NaOH bis zu einer 30 sec anhaltenden Rosafärbung titriert (1ml 0,02 N-NaOH entspricht 6,98 mg Ampicillin)


Seite 252

136. Arzneistoff: Sumatriptan Indikation: Migränekopfschmerz; 5-HT1B/1D-Agonist. Cerebrale, dilatierte Gefäße werden kontrahiert. Die Weiterleitung von Schmerzimpulsen und die Freisetzung vasoaktiver Peptide wird gehemmt und dadurch die neurogene Entzündung unterdrückt. Chemische Struktur: Tryptamin-Grundgerüst, bestehend aus Sulfonamid-Funktion, Indol-System und Aminoethylseitenkette mit tert. Amin.. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Strukturanalogon zu Serotonin (= 5-Hydroxytryptamin bzw. 5-HT) Selektiver 5-HT1B/1D-Agonist Biotransformation: Hoher First-Pass-Effekt. Metabolisierung in der Leber über MAO-A zu einem Indolessigsäurederivat. Renale Elimination. Nasschemische Analytik: Schmelzpunkt: 169-171°C IR-Spektroskopie´ Dragendorff: Tertiäres Amin Zwikker: Sulfonamid (NH-acide Verbindung) Van Urk-Reaktion auf Indolderivate mit p-Dimethylaminobenzaldehyd, FeCl3 in H2SO4 s. Indomethacin Gehalt: HPLC

Sumatriptan

NH

SHN

N

OO

NH

HO

NH2

Serotonin


Seite 253

Synthese von Sumatriptan:

S

NO2

HN

H3CH2/Pd/C/Ni S

NH2

HN

H3CNaNO2/HCl S

N+

HN

H3C

N

S

N+

HN

H3C

N

Na2S2O4, NaOHin Isopropanol S

NH

HN

H3C

NH2

ClH3CO

OCH3

4-Chlorbutyraldehyddimethylacetal

Na2HPO4, Rückfl.Grandberg-Version der Fischer-Indolsynthese

NH

S

O O O O

HN

H3COO

NH2

aus HydrazinReduktive Dimethylierung derprimären Aminogruppe mitFormaldehyd /NaBH4 in Methanol,Phosphatpuffer, pH 8-10, RT

NH

SHN

H3COO

N(CH3)2

O O O OO O


Seite 254

137. Arzneistoff: Terbinafin Indikation: Antimykotikum Bei von Dermatophyten verursachten therapieresistenten Pilzinfektionen der Nägel (Onychomykose) und des Körpers (Tinea Korporis).Hemmstoff der Ergosterol-Biosynthese Chemische Struktur: Allylamin (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-1-naphthylmethylamin Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Nicht kompetitive Hemmung der Squalen-Epoxidase von Pilzen - Allylamingruppe essentiell - nur Transform wirksam

Terbinafin

N


Seite 255

zu Terbinafin Biotransformation: Perorale Applikation. Schnelle Resorption (70-80%) aus dem GIT und hohe Plasmaeiweißbindung (99%) aufgrund der hohen Lipophilie und dem großen Verteilungsvolumen. Umbau zu inaktiven Metaboliten durch N-Demethylierung, N-Oxidation und Oxidation der endständigen Methylgruppen. 80% renale Elimination. Nasschemische Analytik: - IR-Spektroskopie - Tertiäres Amin: Dragendorff - Olefinische Doppelbindung und Dreifachbindung: Baeyer´sche Probe mit KMnO4 Gehalt: Potentiometrische Titration in 96 %-igem Ethanol mit NaOH nach Zugabe einer definierten Menge HCl. Das zwischen den beiden Wendepunkten zugegebene Volumen NaOH-Maßlösung wird zur Berechnung des Gehalts zugrunde gelegt.


Seite 256

138. Arzneistoff: Testosteronpropionat Indikation: Androgen (i.m.)

Testosteronersatztherapie bei männlichem Hypogonadismus Pubertätsinduktion bei Knaben mit Pubertas tarda (als anaboles Steroid in der Dopingszene)

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: .- Veresterung der 17-OH-Gruppe verlängerte Wirkdauer gegenüber Testosteron Biotransformation: von Serumesterasen nahezu vollständig in Testosteron und Heptansäure gespalten

(dann wie Testosteron und andere Androgene): in der Leber Oxidation in Position 17 zum Keton dann stufenweise Reduktion dann Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat und renale Elimination

oder: Reduktion zum Dihydrotestosteron (Wirkform)

dann stufenweise Reduktion zum Androstandiol dann Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat und renale Elimination

Testosteronpropionat

O

O

O

B iotran sfo rm a tio n von Te stos teron

H 3CH3C

H

OH

H H

H

Te sto steronRe d./Ox . Re d.

O

H3CH 3C

H

H HO

H3CH 3C

H

OH

H H

H

O

O

5

4 -A nd ro sten -3 ,1 7-dion 5α -D ih ydrotes to steron (W irk form )H

H3CH 3C

H

H HO

O

H3,17 -A nd ro stan dio n

Re d. Re d.

R ed .

H3 CH 3C

H

H H

O

HHO

A ndros teron

H 3CH3C

H

O H

H H

H

5

HH O

3α ,1 7β-A ndros tand iol


Seite 257

zu Testosteron-Propionat: Nasschemische Analytik: - Steroid-DC - IR-Spektroskopie (EuAB) - Weißes bis schwach gelbliches, geruchloses, kristallines Pulver - Keine Reaktion bei den Vorproben - Umberger-Reaktion mit Isoniazid - Baeyer´sche Probe mit KMnO4 auf olefinische Doppelbindungen - Hydroxamsäure-Reaktion ohne Thionylchlorid: Ester-Nachweis Gehalt: Lösen in wasserfreiem Ethanol und Absorptionsmessung bei 240nm


Seite 258

139. Arzneistoff: Theobromin Indikation:

• pectanginöse Beschwerden • als Adjuvans bei Herzglycosidtherapie • schwach diuretisch und muskelrelaxierend, nicht zentral erregend

(Blockade von Adenosin-Rezeptoren) Chemische Struktur: Purin/Xanthin-Derivat, Imidazol-Derivat (⇒ geringe Basizität) Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• weniger lipophil als Coffein, weniger ZNS-Wirkung • zunächst Blockade von Adenosin-Rezeptoren, in höherer Dosierung Hemmung der PDE

Eigenschaften: • Schlecht wasserlöslich: 1T in 3000T Wasser (⇒ schlechter als Coffein & Theophyllin) • hoher Schmelzpunkt (>350°C), da Bildung gößerer Aggregate durch intermolekulare H-Brücken-Bildung, „Selbstkomplexierung“

(⇒ höher als Coffein & Theophyllin) • schwach basisch (pKA1<1) und schwach saure Eigenschaften (pKA2=10,0)

Biotransformation: - Demethylierung und Oxidation (durch Xanthin-oxidase), renale Ausscheidung, z.T. als Harnsäure-Derivate:

HN

N N

N

O

O

Theobromin

Harnsäure


Seite 259

Nasschemische Analytik: • Murexid-Reaktion: oxidativ-hydrolytischer Abbau zu Pyrimidin-Derivat & Kondensation zur Purpursäure ⇒ als Ammonniumsalz: intensiv rot

(unspezifisch! Färbung auch durch andere Xanthin-Derivate!) s. Folien Nachweisreaktionen. • Im Gegensatz zu Theophyllin reagiert Theobromin in ammoniakalishcer Lösung bei RT nicht mit Silbernitrat. Erst beim Erhitzen fällt das Silbersalz in

körnig kristalliner Form aus • In saurer Lösung Bildung eines schwer löslichen Periodids (wie Coffein!) • Bei Einwirkung von Halogenen (Br, Cl) in saurer Lösung und anschließender Zugabe von Fe(II)-Sulfat und Ammoniak ⇒ Blaufärbung (wie Coffein &

Theophyllin!) Gehalt: Acidität reicht nicht zu einer direkten Titration in wässriger Lösung aus. Auf Zugabe von Silbernitrat fällt jedoch das Silbersalz des Theobromins aus, freiwerdende Protonen können gegen Phenolphthalein neutralisiert werden: C7H8N4O2 + Ag+ <–> Ag[C7H7N4O2] + H+

Synthese (gehört nicht zum Lernstoff im Sommersemester 2010): Theobromin wird heute im Wesentlichen ausdurch Extraktion von Kakaoschalen gewonnen. Thechnische Synthese: 3-Methylxanthin (1) oder Xanthin (3) lässt sich in alkalishcer Lösung mit einer äquimolaren Menge Dimethylsulfat selektiv zu Theobromin (2) methylieren:


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140. Arzneistoff: Theophyllin Indikation: Broncholytikum, Antiasthmatikum

Obstruktive Atemwegserkankungen, inclusive Status asthmaticus Chemische Struktur: 1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-demethyl-7H-purin-2,6-dion; 1,3-Dimethylxanthin Eigenschaften:

• weißes, geruchloses, kristallines Pulver; in kristalliner Form stabil • löslich in 150 Teilen Wasser, 120T Ethanol, 200T Chloroform, 3000T Diethylether • Bei hoher Luftfeuchtigkeit als Monohydrat vorliegend, schlecht wasserlölich, in saurer Lösung stabiler als in alkalischer; in wässriger alkalischer

Lösung => hydrolytische Spaltung zu Theophyllidin • Hat sowohl schwach basische als auch schwach saure Eigenschaften pKS= 0,3; pKS= 8,6 (Deprotonierung von N7) • sublimiert bei 250-370°C • Dimerisierung in fester und in gelöster Form anzunehmen. => schlechtere Wasserlöslichkeit u. höherer Schmelzpkt. gegenüber Coffein • Schlecht wasserlöslich => deswegen Salz aus 2 Mol Theophyllin und 1 Mol Diaminoethan =>Handelspräparat Euphyllin • Schmale therapeutische Breite

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: freie, aber weniger aktive NH-Gruppe => nur schwache intermolekulare Wasserstoff-Brücken. Einführungen polarer Substanzen an Position 7 => besser wasserlöslich, schlechter herzwirksam Biotransformation: BV = 100%; Nahrungsaufnahme vermindert die Resorptionsrate In großem Umfang in der Leber biotransformiert, ein Teil der Metaboliten trägt zur Wirkung bei (3-Methylxanthin, 1,3-Dimethylharnsäure, 1-Methylharnsäure), 7-13% unverändert renal ausgeschieden

N

N N

HN

O

O

Theophyllin


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zu Theophyllin: Nasschemische Analytik:

• Murexid-Reaktion: wenig spezifisch, auch bei niedrig substituierten verwandten Heterocyclen wie Barbitursäuren und Uracilen positiv; ⇒ oxidativ-hydrolytischer Abbau der Xanthin-Derivate zu Pyrimidin-Derivaten, von denen zwei über eine Amino-Gruppe miteinander zur Purpursäure

kondensieren. Die Purpursäure ist am besten als Ammonium-Salz nachzuweisen aufgrund ihrer intensiv roten Farbe (Harnsäure mit Salpetersäure eindampfen, entstandenen Rückstand mit Ammoniak befeuchten => intensive Rotfärbung)

• Theophyllidin-Reaktion: Theophyllin mit wässriger Alkalilauge erhitzen, diazotierte Sulfanilsäure zugeben => rotciolette Azo-Verbindung (Coffein, Theobomin reagieren nicht)

• JAP: Fällung aus wässriger Lösung mit Tannin => NS löst sich im Überschuss des Reagenzes wieder auf. Mit Kupfer (II)-sulfat/Pyridin entsteht eine Grünfärbung, die sich mit Chloroform extrahieren lässt.

Gehalt:

• Lösen der Substanz in heißem Wasser, Zusatz überschüssiger Silbernitrat-Lösung (0,1mol/l) (=> schwerlösliches Silbersalz des Theophyllins) und Titration der freigesetzten Protonen mit Natronlauge (0,1mol/l). Indikator: Bromthymolblau

• wasserfreie Titration in Demethylformamid mit 0,1N-Natronlauge gegen Thymolphthalein • 300 mg Substanz 3-5 ml Ameisensäure lösen und 50 ml Acetanhydrid zufügen. Nach Zusatz von 2-3 Tropfen Sudan (IV)-Lösung mit

Trifluormethansulfonsäure bis zum Umschlag nach Grau-violett titrieren


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141. Arzneistoff: Thiaminchlorid-hydrochlorid (Vitamin B1) Indikation: Therapie klinischer Vitamin B1-Mangelzustände (z.B. Beri-Beri), wenn diese nicht durch Ernährung behoben werden können (Schwangerschaft, Alkoholiker, einseitige Kohlenhydraternährung) Chemische Struktur: 3-[(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-mehtylthioazoliumchlorid-hydrochlorid 2 Heterocyclen: ein Pyrimidinring und ein Thiazol-Ring, verknüpft über eine Methylengruppe quartäre Ammoniumverbindung Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Vitamin B1 ist ein essentieller Wirkstoff. Es wird durch einen aktiven Transport bei niedrigen Dosen (< 1mg) nahezu vollständig resorbiert. Thiamin wird im Organismus phosphoryliert und geht in die wirsame Form, das Thiamindiphosphat (TDP) über. TDP ist das Coenzyme der 2-Oxosäuren-Dehydrogenase-Komplexe. Diese wandeln 2-Ketosäuren in Acyl-Coenzym-A-Verbindungen um -> Bedeutung für Kohlenhydratstoffwechsel. Außerdem ist es an der Transketolase-Reaktion beteiligt, bei der es Glykolaldehyd auf einen C5-Zucker (z.B. Ribose oder Erythrose) überträgt. Thiamin ist damit maßgeblich an der Erregunsleitung und Stoffwechsel verschiedener Neurotransmittern beteiligt

Biotransformation: Die Hauptausscheidungsprodukte sind Thiamincarbonsäure, Pyramin, Thiamin und eine Reihe bisher nicht identifizierter Metaboliten

Thiaminchlorid-hydrochlorid

N+

S

N

H+N

HO

NH2Cl-

Cl-


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zu Thiaminchlorid-hydrochlorid Nasschemische Analytik: - Löslichkeit: löst sich in einem Teil Wasser, wenig löslich in Ethanol, praktisch unlöslich in Aceton - Im neutralen Bereich färbt sich die wässrige Lösung gelb - Es landet in Fraktion B IV des Stas-Otto-Trennungsgangs (stark polar, nicht ausschüttelbar) - Thiochrom-Reaktion (s.u.): bei pH 11 entsteht ein gelbes Produkt, das in Gegenwart von Oxidationsmitteln (Kaliumhexacynaoferrat(III)) leicht in Thiochrom übergeht. Thiochrom zeigt eine hellblaue Fluoreszenz und lässt sich in 1-Butanol ausschütteln. Auf Zugabe von Mineralsäuren verschwindet die Fluoreszenz. - UV: neutrale, wässrige Lösung: Absorptionsmaxima bei 232 nm und 266 nm

saure und basische Lösungen: jeweils nur ein Maximum - Diazo-Kupplungsreaktion für primäre aromatische Amine mit NaNO2/HCl und β-Naphthol oder Bratton-Marshall-Reagenz. - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. - primärere Alkohol mit K2Cr2O7

Gehalt: wasserfreie Titration der Anionen im Ameisensäure-Essigsäure-Gemisch mit Perchlorsäure (0,1 mol/l)


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142. Arzneistoff: Tilidin (hier die 1S, 2R-Form) Indikation: Opioid-Analgetikum (deutliche Strukturverwandschaft mit Pethidin); gemischter Agonist-Antagonist. Es unterscheidet sich pharmakologisch von Morphin durch Fehlen einer antitussiven Wirkung. Atemdepression, Toleranz und Abhängigkeit bestehen weiterhin. Die eigentliche Wirksubstanz Nortilidin entsteht durch oxidative Entmethyleriung am Stickstoff. Im Handel erhältlich sind fixe Kombinationen mit Naloxon (Verhinderung des Missbrauchs) zur oralen Einnahme. Chemische Struktur: (+/-)-Ethyl-trans-2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carboxlylat, ist strukturell verwandt mit Pethidin. Die 1S, 2R-Form ist wesentlich mehr wirksam als das Enantiomer mit 1R, 2S-Konfiguration. Die cis-Formen 1S, 2S und 1R, 2R sind ebenfalls nur wenig wirksam. Wird die Doppelbindung hydriert, ist die analgetische Wirkung ganz verschwunden. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Tilidin hat die Struktur des (+/-) -Ethyl-trans-2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carboxylats. „trans“ bezieht sich auf die nachbarständigen Substituenten am 1-Phenyl-cyclohexen, also auf die Dimethylamino- und die Ethylcarboxylatgruppe. Dir trans-Verbindung ist in ihrer analgetischen Wirkung doppelt so aktiv wie die cis-Verbindung. (+)-trans-Tilidin besitzt die absolute Konfiguration 1S,2R. In (-)-trans-Tilidin liegt die 1R,2S-konfiguration vor. Durch Hydrierung der Doppelbindung wird die analgetische Potenz aufgehoben. Die psycho-stimulierende Wirkungskomponente kann durch die Amphetamin-Partialstruktur erklärt werden. Tilidin ist ein Prodrug, das durch N-Demethylierung zu Nor-Tilidin in die aktive Form übergeht. Biotransformation: Tilidin zeigt einen deutlichen First-pass-effect und wird in der Leber zu Nortilidin, der eigentlichen Wirksubstanz und Bis-Nortilidin metabolisiert und glucuronidiert. Bioverfügbarkeit: >90 % t1/2: 6 h

Tilidin

H

O

ON


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zu Tilidin: Nasschemische Analytik: Aussehen: Das Hydrochlorid ist ein weißes, kristallines Pulver Stas-Otto: Fraktion III Löslichkeit: Tilidinhydrochlorid ist löslich in Ethanol: 1 + 5, Ether: 1 + >1000; Dichlormethan: 1 + 4 Nachweise:

• Hydroxamsäure-Reaktion: Rotviolett (Ester) • Vitali-Morin-Reaktion: Rot • Dragendorff-Reaktion • Baeyer´sche Probe mit KMnO4 auf olefinische Doppelbindungen

Gehalt: (Tilidinhydrochlorid-Hemihydrat) 0,250 g Substanz, in einer Mischung von 10 ml wasserfreier Essigsäure und 80 ml Acetanhydrid gelöst, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. 1 ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 30,99 mg C17H24ClNO2


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143. Arzneistoff: Tocopherolacetat (Vitamin E) Indikation:

Teilweise auch als Prophylaktikum bei Erkrankungen, bei denen Oxidativer Stress ursächlich ist (Arteriosklresoe, Herz- und Rheumaerkrankungen); (als Antioxidanz; übt im Organismus einen unspezifischen Oxidationsschutz auf Hormone, Vitamine und Antioxidantien aus).

Chemische Struktur:

5,7,8 – Trimethyltocolacetat natürliches Vorkommen von α-Tocopherol als RRR-α-Tocopherol (2R, 4’R, 8’R) totalsynthetisches α-Tocopherol als all-rac-α-Tocopherol Hydrochinonderivat, mit Phytol kondensiert (Diterpen)


α-Tocopherolacetat ist wesentlich oxidationsstabiler als das freie α-Tocopherol. Das RRR-α-Tocopherol ist das am stärksten wirksame α-Tocopherol. Für die Wirksamkeit ist v.a. die R-Konfiguration an C2 (Stereozentrum im Sechsring) wichtig. Fehlt eine der Methylgruppen nimmt die biologische Aktivität in der Reihenfolge β-Tocopherol (5,8-Dimethyltocol), γ-Tocopherol (7,8-Dimethyltocol), δ-Tocopherol (8-Methyltocol) bzgl α-Tocopherol ab.

Wirkung durch mögliche Oxidation zu von Tocopherol zu Tocopheryl-p-chinon (lipidlösliches Antioxidationsmittel):

HO

O

R

O

O

O

O

R

OH

R

Tocopherol Tocopheryl-p-chinon

Ox

Red

+ OH

Tocopherolacetat

O

O

O


Seite 267

zu Tocopherolacetat: Biotransformation: Hydrolytische Spaltung vor oder bei der Absorption aus den oberen Darmabschnitten, nur freies Tocopherol wird resorbiert. α-Tocopherol wird durch Beteiligung von α-Tocopherol-Transferproteine (α-TTP) in die Zellen und in die Zellmembran transportiert. Metabolismus hepatisch, Mechanismus noch nicht vollständig geklärt. Nasschemische Analytik: - Emmerie-Engel-Reaktion: Tocopherol reduziet dreiwertiges Eisen zu Fe2+, welches mit Phenanthrolin einen orangenen Komplex bildet.

NN

Phenanthrolin

- Phenolische OH-Gruppe mitn FeCl3. Gehalt:

GC; (alternativ mit Ce4+ gegen Diphenylamin titrieren – zuvor muss aber sauer verseift werden)


Seite 268

Synthese von Tocopherolacetat:


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144. Arzneistoff: Tolbutamid Indikation: orales Antidiabetikum Chemische Struktur: Sulfonylharnstoff-Derivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- Durch die Substitution der p-Aminofunktion durch eine Methylgruppe ging die antibakterielle Aktivität verloren. Es entstand die insulinotrope Wirkung - Die Bindung der niederaffinen Sulfonylharnstoff-Derivate an die SUR1-Einheit lässt sich durch die Einführung geeigneter lipophiler Reste signifikant

steigern. Affinitäten: Glibornurid > Gliclazid > Tolbutamid Biotransformation: Tolbutamid wird zu 80% metabolisiert. Hauptmetabolit ist das p-Carboxy-Derivat. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal. Nasschemische Analytik:

- Vitali-Morin-Reaktion: Nach einigen Minuten rosa - Zwikker-Reaktion auf N-H-acide Verbindungen: violett - Mandelin- Reaktion: Gelbgrün - 50mg Substanz werden mit 1ml 6N-NaOH fast bis zur Trockene eingedampft; die entweichenden Dämpfe färben angefeuchtetes Lackmuspapier blau

und es entsteht der charakteristische Geruch nach Butylamin Gehalt: Wegen der Schwerlöslichkeit und geringen NH-Acidität des Tolbutamids führt man die Gehaltsbestimmung in einem Ethanol/Wasser-Gemisch oder in Dimethylformamid durch und titriert mit 0,1N-Natronlauge bzw. wasserfrei mit Natriummethylat-Lösung. Indikator: Phenolphthalein

Tolbutamid

SNH

NH

O OO


Seite 270

Synthese von Tolbutamid:


Seite 271

145. Arzneistoff: Tramadol-HCl Indikation:

• Als zentral wirksames Analgetikum, schwach wirksames Opioid • Auch antitussiv • In angemessener Dosierung keine Atemdepression und keine

Obstipation wie bei Morphin Chemische Struktur: Cyclohexan-Derivat, der tertiäre N ist nicht, wie z.B. beim Pethidin, in den Piperidin-Ring inkorporiert, sondern in der Seitenkette. Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• Der Abstand vom quartären C zur tertiären Aminogruppe ist durch 2 C-Atome festgelegt, wie bei Morphin • Verwandtschaft zur Pethidin-Reihe • Es besitzt 2 Chiralitätszentren, im Handel ist das (Z)-Racemat (cis-Racemat)

Biotransformation:

• Oxidative Desalkylierung • Konjugation mit Glucuronsäure oder Schwefelsäure

Nasschemische Analytik: weißes,kristallines Pulver Leicht löslich in Methanol, Schwefelsäure und Wasser, nach Zugabe von NaOH Trübung durch ausfallende Base Schwer löslich in Aceton H2SO4: Meerblau HNO3: leicht gelb Froehde: keine Färbung Mandelin: blau-grün tert. Amin: Dragendorff Phenolether: Nach sauerer Hydrolyse Nachweis mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz.


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Gehalt: 0,180 g Substanz, in 25 ml wasserfreier Essigsäure R gelöst und mit 10 ml Acetanhydrid R versetzt, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol / l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt 1 ml Perchlorsäure (0,1 mol / l) entspricht 29,98 mg C16H26ClNO2 Synthese:


Seite 273

146. Arzneistoff: Triamcinolonacetonid Indikation:

- lokal: Zur Behandlung entzündlicher, allergischer und pruriginöser Dermatosen; Gelenksentzündungen bei rheumatischen und degenerativen Erkrankungen u.a.

- systemisch: Heufieber, Allergien, Asthmabronchiale, verschiedene Hauterkrankungen, z.B. Kontaktdermatitis Chemische Struktur: Partialsynthetisches Abwandlungsprodukt von Hydrocortison bzw. Prednisolon Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Fluorsubstitution in 9α-Position und Hydroxygruppe in 16α-Position stärker antiinflammatorisch, mineralokortikoide Wirkung praktisch weg Das 16α- 17α- Ketal mit Aceton ist deutlich lipophiler als das Triamcinolon, hat daher etwa die selbe systemische Wirkung aber eine etwa 10 mal stärkere auf der Haut. In geschädigter Haut werden auf Grund der gestörten Barrierefunktion höhere Konzentrationen erreicht. Biotransformation: Metabolisierung hauptsächlich in der Leber: Hydroxylierung an 6β und oxidation zur Säure an C21. Die Hydrolyse zu Triamcinolon spielt nur eine geringe Rolle. Die Ausscheidung der Metabolite erfolgt mit dem Fäces. Nasschemische Analytik: Weiße, fast geruchslose Kristalle, Schmelzbereich hängt von Bestimmungsmethode ab, etwa 290°C Max im UV-Spektrum bei 243nm Praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Ethanol, 2-Propanol, Aceton und Chloroform, löslich in Dimethylformamid Als α-Ketal reduziert es Fehlingsche Lösung! Ring A-Analytik: Umberger-Reaktion mit Isoniazid (s. Prednicarbat) Ring C-Analytik: Verfärbung mit H2SO4 durch Elimination von Wasser. TTC-Reaktion positiv (s. Prednicarbat) Beim Verbrennen nach Schöninger entsteht Fluorid, das nachgewiesen werden kann. Gehalt: UV-Messung ausreichend (Reinheit durch HPLC kontrollieren)

Triamcinolonacetonid

HOO

OH

OF

OO


Seite 274

zu Triamcinolonacetonid Synthese: Ausgangsstoff: Cortisol-21-Acetat, Ketalschutzgruppen mit Ethylenglykol, Delta-1-DB entweder durch Selendioxid oder mikrobiologisch


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147. Arzneistoff: Triamteren Indikation: = K+-sparendes Diuretikum

kardiale, renale, hepatische Ödeme bei erwünscht verminderter K+-Ausscheidung Kombi mit Diuretika, die die K+-Exkretion fördern (v.a. mit Thiaziddiuretika)

BP ↓, Herz entlasten, H2O-Ausscheidung ↑ Chemische Struktur:

Pteridintriamin, in Pos. 6 mit Phenylring substituiert enthält 3 Amidin-Partialstrukturen 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin

strukturell mit Folsäure verwandt Eigenschaften Aussehen: gelbes, kristallines Pulver, geruchlos Löslichkeit: in H2O, CHCl3 und EtOH sehr schwer löslich, praktisch unlöslich in Ether,

löslich in Dichlormethan (und in Säuren) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Blockade der Na+-Kanäle im distalem Tubulus und Sammelrohr (von luminal)

Hemmung der Na+-Rückresorption K+-Sekretion ↓ (um Ladungsbilanz aufrechtzuerhalten)

Biotransformation:

schnelle Resorption im GIT (40-70%) BV ca. 52% wg First-Pass p-Hydroxytriamteren rasche Bildung des aktiven Hydroxyschwefelsäure-Esters

4-10fache Plasmakonzentration des Triamterens HWZ beider Substanzen: ca. 3 h renale Ausscheidung überwiegend als Hydroxyschwefelsäure-Ester, kleiner Teil in Form der Muttersubstanz bzw. des Glucuronids geringe biliäre Ausscheidung

Triamteren

N

N

N

NH2N NH2

NH2


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zu Triamteren Nasschemische Analytik: vermutlich in Fraktion II des Stas-Otto-Trennungsgangs: schwache Base

intensive blaue Fluoreszenz bei 365 nm (in wasserfreier Ameisensäure) primäres aromatisches Amin: Diazotierung und Umsetzung mit 2-Naphthol evtl. Zincke-König-Spaltung Gruppen-DC & Detektionsmöglichkeiten

o bei 254 nm & bei 366 nm o Dragendorff-Reagenz: keine Angabe o Mandelins-Reagenz: negativer Nachweis o Vanillin/H2SO4: negativer Nachweis o Ninhydrin: negativer Nachweis o Gibbs (mit + ohne NH3) negativer Nachweis o Marquis negativer Nachweis (nasschem. Angaben aus Praktikumsskript SS07 Frankfurt)

Gehalt: 0,150 g Substanz in 5 ml wasserfreier Ameisensäure lösen; 100 ml wasserfreie Essigsäure zugeben

wasserfreie Titration mit 0,1 normaler HClO4 (Perchlorsäure) Endpunktbestimmung mittels Potentiometrie Erfassung des Triamterens als einwertige freie Base

(vorzugsweise Protonierung eines der N-Atome im Pyrimidin-Ring) (1 ml 0,1 N-Perchlorsäure entspricht 25,33 mg C12H11N7)


Seite 277

148. Arzneistoff: Trimethoprim Indikation:

Harnwegsinfekte Typhus abdominalis ( Mittel der 2. Wahl nach Fluorchinolonen) Prophylaxe ( u. hochdosiert Therapie) v. Pneumocystis carinii-Infektionen bei AIDS-Patienten Häufig in Kombination mit Sulfamethoxazol eingesetzt („Cotrimoxazol“)

(Quelle: Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Pharmakologie und Toxikologie, 5. Auflage) Chemische Struktur: - 2,4-Diaminopyrimidin mit cyclischer Guanidin-Struktur, hat Affinität zur bakteriellen Dihydrofolat-Reduktase (Quelle: Steinhilber…: Medizinische Chemie, Dt. Apotheker-Verl.) - Hydrophobe aromatische Teilstruktur Struktur-Wirkungs-Beziehungen: 2,4-Diaminopyrimidin essenziell für Wirkung (ähnelt Dihydropteridin-Struktur der Dihydrofolsäure) (Quelle: Steinhilber…: Medizinische Chemie, Dt. Apotheker-Verl.) Bei physiologischem pH ist Trimethoprim zu ca 50 % zum amphiphilen Kation protoniert. Biotransformation:

O-Demetylierung und Konjugation C-Hydoxylierung der Benzylpyrimidin-Struktur N-Oxidation am N-1 der Diaminopyrimidin-Struktur

(Quelle: Roth, Fenner: Arzneistoffe, Dt. Apotheker-Verl. Nasschemische Analytik:

Schmelztemperatur: 199-203°C Etwa 25 mg Substanz in 5ml 0,005g molarer Schwefelsäure lösen, dann mit 2 ml einer Lösung von Kaliumpermanganat R (16g/l) in Natriumhydroxid

(0,1 mol/l) versetzen, nach dem Erhitzen der heißen Lösung 1 ml 0,5 molare Schwefelsäure zusetzen, mischen, dann nochmals 1 ml 0,5 molare Schwefelsäure zusetzen und wieder erhitzen, nach dem Abkühlen Mischung filtrieren, das Filtrat mit 2 ml Dichlormethan versetzen und schütteln, → die org. Phase zeigt im UV-Licht bei 365 nm eine grüne Fluoreszenz (oxidative Spaltung zum Gallussäuretrimethylether=3,4,5-Trimethoxybenzoesäre, die grün fluoresziert) (Quelle: EuAB 2005) Sprühreagenz: Cromocresolblau

OO

ON

N

NH2

NH2

Trimethoprim


Seite 278

Gehalt: Wasserfreie Titration des Hydrochlorids: 0,25g Substanz in 50 ml wasserfreier Essigsäure R lösen und dann mit 0,1 molarer Perchlorsäure titrieren,

Endpunktbestimmung erfolgt potentiometrisch. Protoniert wird der Pyrimidin-Stickstoff 1, nicht der zwischen den NH2-Gruppen. (Quelle: EuAB 2005)

Synthese:

Edukt: 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, dann Knoevenagel-Kondensation mit 3-Methoxypropionitril und Natriummethanolat als Base. Das Kondensationsprodukt 2 steht im GG mit dem Enolether 3, der Methanol zum Acetal 4 addiert. (der zweite Weg ist eine Alternative) Das Acetal cyclisiert mit Guanidin unter Methanolat-Katalyse zum Trimethoprim (7). Die Spaltung mit KMnO4 dient als spezifische Nachweisreaktion. (s. nasschemische Analytik).


Seite 279

149 Arzneistoff: Venlafaxin-Hydrochlorid Indikation: - Depressive Erkrankungen. - Angsterkrankungen. - Tagesdosis (oral): 75 – 375 mg. Chemische Struktur: - IUPAC: 1-[2-dimethylamino-1- (4-methoxyphenyl)- ethyl]cyclohexan-1-ol. - Strukturverwandtschaft zu Tramadol, Venlafaxin gehört jedoch nciht zu den Opioiden, sondern zu den SSNRI-Antidepressiva Eigenschaften: - Mr: 277, 4 g/mol. - Löslichkeit: 1:1,8 in Wasser. - Smp.: 215 – 217°C. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Zählt zu den SSNRI (Selektive Serotonin- und Noradrenalin Reuptake Inhibitoren); es wirkt nicht anticholinerg und nicht sedierend. - Ist als Racemat im Handel. Biotransformation: - Aufgrund ausgeprägten first-pass-Effektes entsteht der Hauptmetabolit (aktiver Metabolit) O-Desmethyl-Venlafaxin (ODV). Die Muttersubstanz und ODV werden zu

90 % renal als Glucuronid ausgeschieden. Außerdem wird die Muttersubstanz auch zu N-Desmethyl-Venlafaxin metabolisiert. - HWZ (Venlafaxin): 5 h. - HWZ (ODV): 11 h. - Metabolismus über: CYP2D6. Nasschemische Analytik: - Dragendorff-Reaktion (Nachweis tertiärer Amine): Gelborange- bis braunorangefarbener NS. - Denigès-Reaktion (Nachweis tertiärer Alkohole): Erwärmen mit Hg(II)-sulfat-Lsg. ergibt Trübungen bis farbige NS. Primäre und sekundäre Alkohole

ergeben weiße Trübungen oder weiße NS. - Nach sauerer Hydrolyse: Phenolnachweis mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz - Folin-Ciocalteu-Reagenz (Natriumwolframat, Natriummolybdat, Lithiumsulfat, Brom, Phosphorsäure und Salzsäure: Blaufärbung (Molybdänblau) Gehalt: Potentiometrische Titration mit NaOH

Venlafaxin

O

N

OH


Seite 280

150. Arzneistoff: Verapamilhydrochlorid Indikation:

supraventrikuläre Tachyarrhythmien, Vorhofflattern –u. flimmern vasopspastische Angina (Prinzmetall-Angina)

(Quelle: Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Pharmakologie und Toxikologie, 5. Auflage) Chemische Struktur: Phenylalkylamin, ein asymmetrisches C-Atom. Es wird das Racemat eingesetzt, obwohl das S-Enantiomer wirksamer als das R-Enantiomer ist. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Essenziell: Methoxygruppen (Gallopamil hat am linken Aromaten 3 Methoxygruppen) CN-Gruppe ( → Wechselwirkung am Rezeptor) Austauschbar: Isopropylgruppe gegen andere lipophile Reste austauschbar (Quelle: Auterhoff, Höltje: Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, 14. Auflage)

Verapamilhydrochlorid

N+

CN

CH3O

CH3

OCH3

OH3C

OH3C

HCl-

*


Seite 281

Biotransformation von Verapamil:


Seite 282

zu Verapamil HCl: Nasschemische Analytik:

Marquis-Reagenz: wässrige Lösung von Verapamil-Hydrochlorid nach kurzer Zeit violett Froede-Reagenz: wässrige Lösung von Verapamil-Hydrochlorid grün, dann langsam rot, Mandelins-Reagenz: wässrige Lösung von Verapamil-Hydrochlorid gelber Niederschlag in blauer Lösung Chloridnachweis mit Silbernitrat nach saurer Hydrolyse: Nachweis der phenolischen OH-Gruppen mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz. Nitrilgruppe: evtl. positive Baeyer´sche Probe mit KMnO4.

(Quelle: EuAB 2005) Gehalt: Alkalimetrische Bestimmung des Hydrochlorids in konzentrierter Ethanol Lösung unter Zusatz von 5 ml 0,01 M-Salzsäure mit 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung (potentiometrische Endpunktbestimmung) (Quelle: EuAB 2005)


Seite 283

Synthese von Verapamil HCl:


Seite 284

151. Arzneistoff: Xipamid Indikation: arterielle Hypertonie, Ödeme; Thiaziddiuretikum (vgl. Hydrochlorothiazid) Chemische Struktur: Salicylamid-Derivat, mit Cl und Sulfonamid-Substituenten. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: essentielle Strukturmerkmale: freie Sulfonamid-Gruppe an C7 elektronegativer Substituent an C6, ortho zur Sulfonamid-Gruppe Biotransformation: Hydrochlorothiazide unterliegen keinem metabolischem Abbau und werden aktiv im proximalen Tubulusbereich sezerniert. HWZ 6 – 8 h Nasschemische Analytik: Lasasaigne: Nachweis von N, S und Cl Zwikker-Reaktion positiv (Sulfonamid: acide N-H-Bindungen) Phenolische OH-Gruppe mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz Gehalt: HPLC

Xipamid

NH

O

Cl

SH2N

OO

OH


Seite 285

152. Arzneistoff: Xylometazolinhydrochlorid Indikation: α-Sympathomimetikum, lokale Anwendung als Vasokonstriktor in der Nase und am Auge zur Abschwellung der Schleimhäute Chemische Struktur: 2-(4-tert-Butyl-2,6-dimethylbenzyl)-2-imidazolin vgl. Clonidin-Struktur Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die fehlenden OH-Gruppen im Aromat und die zusätzlichen Alkylsubstituenten erhöhen die Lipophilie. Man erkennt die Phenylethylamin-Struktur, wobei die in anderen Phenylethylamin-Derivaten vorhandene OH-Gruppe durch eine Iminogruppe ersetzt ist, die außerdem einen Ring mit der Aminogruppe zum Imidazolin bildet. Chem. Eigenschaften:

- Schmp. 131 – 133 °C (Base) - Zersetzung des Hydrochlorids bei 317 – 324 °C - pKs 10,6 - UV-Maximum in 0,01 M HCl bei 265 nm - 1 T löst sich in 35 T H2O, schlecht löslich in Chloroform

Biotransformation:

- bei intranasaler Anwendung: Wirkung innerhalb von 5 – 10 min, hält bis zu 12 h an - bei normaler Dosierung sind resorbierte Mengen vernachlässigbar klein - jedoch sind gelegentlich bei intranasaler Applikation und bei Applikation größerer Mengen am Auge (Resorption in Nase nach Passage des

Tränenkanals) systemische Effekte möglich - Tieruntersuchungen: Substanz nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert und schnell metabolisiert - HWZ i.v. beim Hund: 1,85 h für unverändertes Xylometazolin - Ausscheidung bei Ratte: ca. 80% renal, ca. 5% biliär

Xylometazolinhydrochlorid

N

HN


Seite 286

zu Xylometazolin-HCl Nasschemische Analytik: - Chloridnachweis mit AgNO3 - tert. Amin: Dragendorff - Spezieller Nachweis mit Nitroprussid-Natrium: Die Substanz wird in Methanol gelöst. Nach Zugabe von Nitroprussid-Na und NaOH. Nach längerem Stehenlassen und Zugabe von NaHCO3 bildet sich eine violette Färbung. Gehalt: In wasserfreiem Medium wird mit 0,1 M HClO4 in Gegenwart von Acetanhydrid das Chlorid-Anion bestimmt. Dabei entstehen vermutlich Acetylchlorid und Acetat; letzteres wird im Zuge der Titration protoniert.


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153. Arzneistoff: Zolpidem Indikation: Tranquillans und Hypnotikum, Wirkung ähnlich den Benzodiazepinen, soll aber nicht abhängig machen. Chemische Struktur: Bicyclisches Imidazopyridin-System (Azaindol) auch auffassbar als Heteroarylessigsäureamid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Keine Benzodiazepinstruktur, binden aber auch an die α-Untereinheit vom GABA A-Rezeptor Biotransformation:

• Zolpidem wird fast vollständig metabolisier • Es gibt 3 Metabolite, die pharmakologisch inaktiv sind • Die Elimination erfolgt über den Harn (56%) und über den Stuhl (37%) • Der first-pass-Effekt beträgt 35 % • Es kommt zu Seitenkettenoxidationen und Kernhydroxylierungen

Zolpidem

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Nasschemische Analytik: (Schmelzpunkt: 196°C) - Zincke-König-Spaltung von Pyridin-Derivaten - evtl. positive Baeyer´sche Probe auf olefinische Doppelbindungen (je nachdem, wie stark die Doppelb. im Fünfring ins aromatische System eingebunden ist) Gehalt: Titration: 0,3 g Substanz, in einer Mischung von 20 ml wasserfreier Essigsäure R und 20 ml Acetanhydrid R gelöst, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Eine Blindtitration wird durchgeführt.


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Abschließende Bemerkungen: Dieses Skript soll in erster Linie der theoretischen Vorbereitung dienen (Klausur, Staatsexamen). Die praktische Durchführung der Analysen und Nachweisreaktionen sind im sogenannten Frankfurter Skript „Praktikumsskript zum Stas-Otto-Trennungsgang für das Praktikum Pharmazeutische Chemie III 8. Semester“ der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt / Main sehr gut dargestellt. Auch die Bücher von Auterhoff, Kovar Identifizierung von Arzneistoffen sowie Eger, Troschütz, Roth Arzneistoffanalye beide Bücher DAV Stuttgart in der jeweils aktuellen Auflage sind für das Praktikum selbst unverzichtbar. Die Reaktionsmechanismen können anhand des Assistentenvortrags „Nachweisreaktionen“ nachgeschlagen werden, ebenso Einzelheiten zum Stas-Otto-Trennungsgang im Vortrag „Arzneistoffanalytik und Stas-Otto-Trennungsgang“. Ebenso unverzichtbar für die Nacharbeitung sind die Vorträge Eurer Kommilitonen im zugehörigen Seminar „Arzneimittelanalytik, Drug-Monitoring, toxikologische und umweltrelevante Untersuchungen“. Für die Theorie ebenfalls wichtig ist der Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth Medizinische Chemie, Targets und Arzneistoffe, DAV Stuttgart in der jeweils aktuellen Auflage.


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Literatur: 1.) Auterhoff, Kovar Identifizierung von Arzneistoffen, 6. Auflage 1998 DAV Stuttgart 2.) Eger, Troschütz, Roth Arzneistoffanalye., 5. Auflage 2006 DAV Stuttgart 3.) Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth Medizinische Chemie, Targets und Arzneistoffe, 1. Auflage 2005 DAV Stuttgart 4.) Eurpäisches Arzneibuch 6, Kommentar (CD-Version, auf PC) 5.) Studentenvorträge der Pharmaziestudenten im 8. Fachsemester im Seminar „Arzneimittelanalytik, Drug-Monitoring, toxikologische und umweltrelevante Untersuchungen“ Sommersemester 2009 6.) Dieses Skript baut direkt auf dem bisherigen Skript zum Praktikum „Arzneimittelanalytik“ im 8. Fachsemester Pharmazie der Universität Heidelberg auf, dieses wurde durchgesehen und korrigiert. Weitere Quellen, z. T. aus dem Internet, sind direkt bei den Diagrammen und Zeichnungen angegeben. Dr. Peter Greulich, IPMB, Abteilung Chemie Im Neuenheimer Feld 364 Universität Heidelberg Juli 2010

skript zum praktikum „arzneimittelanalytik“ im 8. fachsemester

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