Padrões de Metilações de DNA -ÁCIDO

DESOXIRRIBONUCLEICO.

INTRODUÇÃO Subtende-se que o DNA possui quatro

unidades de informação: adenina, guanina, citosina e timina, que são conhecidas como bases (A, G, C e T).

Observações importantes:

Pode ocorrer a modificação química de bases do DNA;

A modificação mais frequente é a metilação;

Metilação de DNA Consiste na adição de grupamentos

metila a base citosina (C) DNA, dependendo de suas posições na molécula.

A metilação é catalizada por enzimas, sendo fundamental na regulação do “silenciar dos genes”, regulação das funções das proteinas, metabolismo de RNA além de estar presente no metabolismo da bactéria.

Funções da metilação

É essencial para o desenvolvimento normal

Tem ação : 1. no controle da expressão gênica 2. na integridade cromossômica 3. nos eventos de recombinação.

* Ligaçao de grupos de metil na citosina.

Metilação e transcrição

Ilhas CpG;

Ausência de metilação e genes ativos;

Metilação do DNA e repressão à transcrição;

Metilação nas ilhas CpG;

Representação de ilha CpG não metilada e dinucleotídeos CpG metilados. As ilhas CpG são encontradas principalmente na região promotora dos genes. Os CpGs encontrados nas ilhas CpGs estão freqüentemente não metilados (representados pelos círculos vazios). Os dinucleotídeos CpG dispersos pelo genoma normalmente encontram-se metilados (representados pelos círculos vermelhos).

Metilação no genoma humanoNo genoma humano, existem cerca de

45.000 destas ilhas, a maioria próximas ao sitio de inicio da trancrição, porque as citosinas que estão próximas a essa ilhas nunca são metiladas e este estado não metilado conduz a trancrição.

Metilação e câncerAs células cancerosas apresentam padrões anômalos de Metilação do DNA, mecanismo epigenético no qual um grupo metil é transferido para algumas bases de citosina do DNA.

Metilação nos mamiferos:No genoma de mamíferos, a metilação

ocorre apenas nos chamados Dinucleotídeos CpG:

Hipometilação e hipermetilação

A função normal da célula depende de um equilíbrio entre os dois eventos:

Ilhas CpG: hipometiladas

Regiões intergênicas: hipermetiladas

Novas Bases de DNA.

As duas bases mais “novas” do DNA são 5-formilcitosina e 5-carboxilcitosina. Elas são na verdade versões da citosina que foram modificadas por proteínas Tet, entidades moleculares que se acredita terem um papel importante na demetilação (ou desmetilação) do DNA e na reprogramação das células- tronco.

Consequências da metilação:

A metilação afeta a estrutura da molécula de DNA, e consequentemente o  desenvolvimento da célula. As sequências que são metiladas não são transcritas,  enquanto as sequências sem metilação estão sendo transcritas ativamente.

Desmetilação Pode ocorrer de maneira passiva ou

ativa:

Falhas na manutenção do padrão de metilação durante a replicação do DNA;

Ação das metilases;