smart debate tac 2011(อฉันชาย)

SMART: IS NOT?

รศ นพ ฉนชาย สทธพนธสาขาวชาโรคระบบทางเดนหายใจ ภาควชาอายรศาสตร

คณะแพทยศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลย

STAY STEP

STREAM SMILE

SMART approach

Replaced by

Idea ด แตจรงๆแลว.............??

Too good to be true?

นองปอย ตรชฎา เพชรรตน

Miss Tiffany 2004

SMART: Why?

• SMART สามารถใชไดในผ ปวย asthma สวนใหญ

• SMART เปนการรกษาท simple ใช inhaler เดยว งายสาหรบผ ปวยและแพทย

• SMART เปนการรกษาทมประสทธภาพกวาวธมาตรฐาน (fixed dose combination+SABA)• ผลของการ control asthma

• ลดปรมาณ ICS และผลขางเคยงจาก ICS• Cost effectiveness

Conventional control in asthma

Time (months, weeks, days)

Asthmacontrol

+ reliever as needed

Fixed dosing of controller

Adjusted by asthma control

Asthma diagnosis

GINA guidelines, 2006.

Adjusting treatment

Gaining Optimal Asthma controL

Landmark clinical trials: GOAL

Oral prednisolone +Seretide 50/500

Seretide 50/500 or fluticasone 500

Seretide 50/250 or fluticasone 250

Seretide 50/100or fluticasone 100

1 2 3 4 5 6 7 8 9- 4 0 4 12 24 36 52 56

Study plan for strata 1 and 2

Phase IPhase II8-week control assessment4-week control assessment

VisitWeek

Step 1

Step 2

Step 3

Study Protocol

WELL CONTROLLED asthma

achieved with sustained treatment

Seretide Phase IISeretide Phase I

FP Phase IIFP Phase I

75%

62%

78%

47%

60%

70%

GOAL Study

20

80

60

40

0Steroid naïve (S1) Low dose ICS (S2) Moderate dose ICS (S3)

Goal Study: well control% of patients achieving

well controlled

69%**

51%**

71%*

33%

52%

65%

* p = 0.0392** p < 0.001

In patients with total controlled,94 % remained at least well controlled

Time (mean % of weeks in Phase II)

Totalcontrol

81

1. Bateman ED et al. Poster presented at ERS 2006, P1827

136

Well-controlled

32.253.7

14

Level achieved

“Total control” “Well controlled”

• Stable total control was maintained for 81% of weeks and at least well control for 86% of weeks once it had been achieved

“Not well controlled”

Controller in asthma

• ผ ปวย asthma ทไดรบการรกษาดวย fixed dose controller และ SABA as needed ในกลมทไมเคยได ICS มากอน สามารถไดรบ well control ถง 80% และพบวาผ ปวยสวนมาก (70%) สามารถไดรบ well control โดยการใช ICS อยางเดยว

• ถาแพทยมความเขาใจในการปรบยาตามความเหมาะสมการใช SMART approach จงไมมความจาเปนในผปวยสวนใหญและอาจทาใหมการใช LABA โดยไมจาเปนในผปวยจานวนมาก

LABA in asthma: FDA warningLABAs should only be used long-term in patients whose asthma cannot be adequately controlled on asthma controller medications (ICS). LABAs should be used for the shortest duration of time required to achieve control of asthma symptoms and discontinued, if possible, once asthma control is achieved. Patients should then be maintained on an asthma controller medication. 28/2/2010

SMART: Why?





X

Controller Reliever

SMARTPoor control

Good control

Controller Reliever

Poor control

good control

SMART is not so simple

• ไมมขอมลวา compliance (controller) ของผ ปวยดขนใน SMART

• ผ ปวยสวนมากจะตองม inhaler 2 อนเปนอยางนอย

• ผ ปวยบางสวน อาจกงวลเรอง ICS, ราคายา อาจทาใหไมใช reliever อยางทควรใช

• ผ ปวยมกจะถามวาตองลางปากหลงใชหรอไม

• ไมมแนวทางชดเจนในการปรบ controller วาควรจะปรบ controller เมอไร ใน SMART เชน ถาผ ปวยใช reliever 1 ครงตอวน ควรจะเพม controller อยางไร

SMART: Why?





XX

SMART Clinical trials

• ไมมการศกษาทมการประเมนวา SMART approach สามารถทาใหผ ปวยไดรบ well or total controlled asthma ไดเทาใด มากกวา standard treatment หรอไม

• การศกษาสวนใหญใน SMART จะมอตราการไดรบ control ตากวามาตรฐาน เนองจาก SMART ตองการดผลของการปองกน exacerbation

• ผลดของ SMART สวนหนงอาจเกดจากการทผ ปวยไดรบ controller เพมจากการใช SMART approach

Study in SMART: comparator

Time

Asthmacontrol

Control arm ใน SMART study ทไมไดปรบ maintenance dose ของ controller มโอกาสทาใหผปวยไดรบ controller มากหรอนอยเกนไป และไมใช standard treatmentSMART arm ผปวยจะไดรบ symbicort ทเปน controller เพมอยแลว ถา control ไดไมด

Under doseover dose

Fixed dose controller

Inappropriate asthma treatment

0

10

20

30

40

50

60

70

80

GO

AL

(n=1

709)

CO

NC

EPT

(n=3

44)

EXC

EL

(n=6

94)

Lund

back

(n

=95)

Jarjo

ur

(n=4

0)

Bus

se

(n=2

81)

STAY

(n

=925

)

STEP

(n

=947

)

STEA

M

(n=3

55)

SMIL

E (n

=111

3)

CO

SMO

S (n

=106

7)

CO

MPA

SS

(n=1

107)

AHEA

D

(n=1

151)

% s

ympt

om-fr

ee d

ays

Asthma control: fixed vs variable compared to GINA target

% Symptom-free days

1. Woodcock et al. Prim Care Respir J 2007. 2. Fitzgerald et al. Clin Ther 2005. 3. Dahl R, et al. Respir Med 2006. 4. Lundback Respir Med 2006. 5. Jarjour J Allergy Clin Immunol 2006. 6. Busse J Allergy Clin Immunol 2003.

7. O’Byrne, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005. 8. Scicchitano R et al. Curr Med Res Opin 2004. 9. Rabe KF, et al. Chest 2006. 10. Rabe KF, et al. Lancet 2006. 11. Vogelmeier C, et al. Eur Respir J 2005;.12. Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007.

13. Bousquet J, et al. Respir Med 2007.

GINA Target (twice a week)FIXED SMART

02468

10121416

GO

AL

(n=1

709)

CO

NC

EPT

(n=3

44)

EXC

EL

(n=6

94)

Lund

back

(n

=95)

Jarjo

ur

(n=4

0)

Bus

se

(n=2

81)

STAY

(n

=925

)

STEP

(n

=947

)

STEA

M

(n=3

55)

SMIL

E (n

=111

3)

CO

SMO

S (n

=106

7)

CO

MPA

SS

(n=1

107)

AHEA

D

(n=1

151)

%ni

ghts

with

aw

aken

ings

% Nights with awakenings

FIXED SMART

1. Woodcock et al. Prim Care Respir J 2007. 2. Fitzgerald et al. Clin Ther 2005. 3. Dahl R, et al. Respir Med 2006. 4. Lundback Respir Med 2006. 5. Jarjour J Allergy Clin Immunol 2006. 6. Busse J Allergy Clin Immunol 2003.

7. O’Byrne, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005. 8. Scicchitano R et al. Curr Med Res Opin 2004. 9. Rabe KF, et al. Chest 2006. 10. Rabe KF, et al. Lancet 2006. 11. Vogelmeier C, et al. Eur Respir J 2005;.12. Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007.

13. Bousquet J, et al. Respir Med 2007.

Asthma control: fixed vs variable compared to GINA target

STAY study

•2,760 patients enrolled in the study•341 (12%) were children aged 4-11 years•Primary end point: time to first severe acute exacerbation, total number of severe exacerbation

Run-in Budesonide/ formoterol (80/4.5) 1 doses B.I.D./ terbutaline

Budesonide/ formoterol (80/4.5) 1 doses B.I.D. SIT

Budesonide 320µg B.I.D / terbutaline N=926

N=925

N=990

N=2,760

STAY Study

Days since randomization

Patients with exacerbations requiring medical intervention (%)

Symbicort SITSymbicort + SABA2–4 x BUD + SABA

Second

0

2

4

6

8

12

10

60 120 180 240 300 3600

First exacerbation

0

5

10

15

20

30

25

60 120 180 240 300 3600

Third

0

5

0 60 120 180 240 300

4

3

2

1

360

p<0.001

uncontrolled

Less uncontrolled

SMILE Clinical Trial

•3,394 patients enrolled in the study•Primary end point: time to first severe acute exacerbation, total number of severe exacerbations, days with hospitalized or ER visits, days with oral steroids were recorded

Run-in Budesonide/ formoterol maintenance and prn

Budesonide/ formoterol maintenance/ formoterol prn.

Budesonide/ formoterol maintenance / terbutaline prn.

N=1141

N=1140

N=1113

N=3,394

o

12 months

Rabe FK et al. Lancet 2006; 368:744-753

Moderate-persistent asthma who remained symptomatic despite

combination therapy with budesonide and formoterol

o Rabe FK et al. Lancet 2006; 368:744-753

Better uncontrolled asthma

SMART Clinical trials• ถาผ ปวย control asthma ไดไมดจาก

inadequate controller การใช SMART อาจชวยใหเกด exacerbation ลดลง เนองจากมการเพม controller ใหมากขน หรอ effective reliever ?

• แตใน best practice ควรแกไขดวยการ control ใหด (aim for total controlled)

• ควรมการศกษา SMART กบการใช controller ทมการปรบยาตามความเหมาะสมและเหมอน practice จรงๆ

SMART VS normal practice


Primary outcome: time to first severe asthma exacerbation

Secondary outcomes: the number of severe exacerbations, mean use of as-needed medication ,prescribed asthma medications, peak expiratory flow (PEF), Asthma Control Questionnaire (five-item version; ACQ-5) score health economics and safety.


No signigicant difference in time to severe exacerbation and severe exacerbation rate, no difference in sputum eosinophils count after 6

months

LESS: ICS and cost in SMART group• 18% of control group did not use LABA• 11% of control group used montelukast(increased unnecessary cost)

ICS and oral steroidsThe mean (range) ICS dose (expressed as

beclomethasone dipropionate equivalents) was 1,015(30–4,000) mg/day in the CBP group and 748 mg/day

(500 mg/day maintenance + 248 (range 0–2,710) mg/day as needed) in the budesonide/ formoterol

maintenance and reliever therapy group

No difference in total days with oral corticosteroids

In real life, SMART approach does not reduce oral corticosteroids nor significantly reduced

ICS dose to clinical meaningful dose

More adverse events in SMART

SMART CBP

1643

Maintenance and reliever versus fixed-dose ICS/LABA

ICS/LABA 400/12 µg bd + ICS 400 µg bd + as-needed β2-agonistn=63

20 35 50 52

Run-in

End of treatment

SABA only

−2 0 4

Treatment period

Weeks

Randomisation

Primary endpoints:• Change in induced sputum eosinophil count from baseline• Change in the number of eosinophils per square millimetre of subepithelial tissue in bronchial

biopsies from baseline to week 52

Secondary endpoints: Changes in nonsquamous cell counts, neutrophil, lymphocyte, monocyte/macrophage, and bronchial epithelial cell counts in induced sputum, and sputum supernatant eosinophil cationic protein concentrations

ICS/LABA 200/6 µg bd + as-needed ICS/LABA 200/6 µg bdn=64

Pavord et al. JACI 2009

Regular dosing vs variable dosing: sputum inflammatory cells

% c

hang

e fr

om b

asel

ine


*

*p=0.0038 n=127

Regular dosing vs variable dosing: biopsy inflammatory cells

n=127*p=0.0012; †p<0.01

*


% c

hang

e fr

om

base

line

†

• เนองจากในปจจบน ยงไมม clinical trial ทเทยบ

การใช symbicort SMART กบการรกษาเพอให

ได total control การคานวน cost ในการรกษาจง

ไมสามารถนามาเปนขอสรปไดชดเจน

• Symbicort ในประเทศไทย ราคา 1,200 บาท/

60 doses= 20 บาท/ dose relieverChapman KR et al. Thorax 2010

SMART: Cost

• At present, there is no evidence that better asthma treatment outcomes can be obtained by moment-to-moment symptom-driven use of ICS/LABA therapy compared with conventional physician-monitored and adjusted controller therapy

Chapman KR et al. Thorax 2010

SMART efficacy: summary

Conclusion• Single inhaler therapy can reduce the risk of asthma

exacerbations needing OCS in comparison with fixed dose maintenance ICS

• Guidelines and common best practice suggest the addition of regular long-acting β2-agonist to ICS for uncontrolled asthma, and single inhaler therapy has not been demonstrated to significantly reduce exacerbations in comparison with current best practice, although results of five large trials are awaiting full publication

Cochrane Review: 2009

SMART: Why not?





XX

XXX

SMART: My conclusion

• Symbicort is a very effective asthma controller and can should be used as a controller

• Indications for SMART in asthma patients• Newly diagnosed asthma:• Well controlled asthma: • Uncontrolled asthma:• Patient in step 3 adding LABA to

ICS

NO

NO

NO

NO

SMART: My conclusion

• Indications for SMART for doctors treating asthma patients• SMART is possibly indicated for

not- smart physician treating asthma• We should aim for total control with best

controller and adjust medications according to control

• Using SMART in all asthmatic patients should be avoided

Discussions

smart debate tac 2011(อฉันชาย)

Documents