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Strategies to Improve Growth and Body Composition after Renal Transplantation
SÍNDROME HEPATORRENAL(SHR)
Jorge R. Ferraris
Jefe Honorario del Servicio de Nefrología PediátricaJefe del Equipo de Trasplante Renal Pediátrico
Hospital Italiano, Buenos Aires
Profesor Titular de Pediatría y Director del Departamento de PediatríaUniversidad de Buenos Aires, Argentina
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
“ORGAN CROSSTALK” =CONVERSACIÓN ENTRE ÓRGANOS
¿Qué significa?
“Efectos de la mala función de un órgano sobre la función de otros”
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
* Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 1634-1647
“ORGAN CROSSTALK”RIÑÓN → HÍGADO
DISFUNCIÓN HEPÁTICA Y DE OTROS ÓRGANOS EN LA IRA *
Cerebro↑ KC y G-CSF↑ microglia y GFAP↑ permeabilidad vascular
CorazónPerfil alterado de citoquinas↑ TNF-α, IL-1↑ tracking de neutrófilos↑ apoptosis
Enfermedad ocultaSepsisIsquemiaInflamación
Hígado↑ permeabilidad vascularPerfil alterado de citoquinas↑ oxidantes, ↓ antioxidantes↑ bilirrubina sérica, transaminasas¿metabolismo alterado de lípidos?¿metabolismo alterado de proteínas?¿metabolismo alterado de drogas hepáticas?
Injuria Renal Aguda(IRA)
HuesoCoagulopatíaAnemiaDisfunción leucocito
Tracto GI↑ células de Paneth, IL-17A↑ factor de canal de inducción↑ excreción de K+
PulmónPerfil alterado de citoquinasPermeabilidad vascular alteradaCambios transcriptómicosActividad leucocitos alterada
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
“ORGAN CROSSTALK”HÍGADO → RIÑÓN
* Modificado de Exp Physiol 1992; 77: 663-673
REFLEJO HEPATORRENAL *
Transección espinal
Denervación renal
↓ FGNoradrenalina
Serotonina
GlutaminaSerina
↑ Presión portal
Vagotomía
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
¿CUÁL ES LA INCIDENCIA Y MORTALIDADDE LA INJURIA RENAL AGUDA (IRA)? *
n= 29.000 - 124.000 pacientes
• INCIDENCIA (pacientes críticos) 20% - 60%
• MORTALIDAD (pacientes tratados con terapia de reemplazo renal) 40% - 90%
* JAMA 2005; 294: 813-818* J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1292-1298
* Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 1569-1574
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
¿CUÁL ES LA INCIDENCIA Y MORTALIDADDE LA IRA EN PACIENTES CIRRÓTICOS ANTES Y DESPUÉS DEL TRASPLANTE HEPÁTICO (TxH)? *
• Antes del TxH 15% - 25%• Después del TxH 40% - 70%
* Ann Transplant 2013; 18: 248-255* Transpl Prog 2010; 42: 3634-3638
INCIDENCIA
MORTALIDAD
• Antes del TxH 60% - 70%• Después del TxH 55% (vs 5% sin IRA)
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
¿CUÁL ES LA SOBREVIDA DE LAS DISTINTAS CAUSAS DE IRA EN PACIENTES CIRRÓTICOS?
n= 562 (cirróticos con ascitis e IRA)*
Causa de IRA Sobrevida a 3 meses
SHR
Infección
Hipovolemia
IRA asociada a ERC
15%
31%
46%
73%
∴ la etiología de la IRA indica el tratamiento y el pronóstico.
* Gastroenterology 2008; 134 (1): 1002-1010
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
CAUSAS DE ENFERMEDAD RENAL (ER)EN PACIENTES CIRRÓTICOS*
(20% de los pacientes cirróticos internados tienen disfunción renal)
*J Invest Med 2011; 59: 1244-1251
IRA (87%)
Pre-renal 40% - 56%
NTA 33% - 40%
SHR-tipo 1 9% - 20%
Post-renal 2%
ERC (13%)
SHR-tipo 2 6%
Nefropatías Inmunes
Metabólicas
Genéticas
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE IRA (Injuria Renal Aguda)RIFLE* y RIFLEp**
* ADQI, Crit Care 2007; 11: R31** Kidney Int 2007; 71: 1028-1035
IRA (estadio) Criterio por SCr Criterio por eFG Criterio por diuresis
Riesgo ↑ Scr >0.3mg/dl en <48hs y/o ↑150%-200% del basal
↓>25% <0.5ml/kg/h x 6 hs<0.5ml/kg/h x 8 hs
Injuria ↑ Scr 200%-299% del basal
↓>50% <0.5ml/kg/h x 12 hs<0.5ml/kg/h x 16 hs
Falla ↑ Scr > 300% del basaló Scr >4mg/dl con ↑agudo de >0.5mg/dl ó terapia de reemplazo
↓>75% <0.3ml/kg/h x 24 hs ó anuria
Loss (pérdida) >4 sem. de terapias de reemplazo renal
End stage (estadío terminal)
> 3 meses con terapias de reemplazo renal
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA DISFUNCIÓN RENAL EN CIRROSIS *
* GUT 2011; 60: 702-709
Diagnóstico Definición
Injuria Renal Aguda (IRA) ↑ Scr >50% del basal ó ↑ Scr >0.3mg/dlSHR-tipo 1 es una forma específica de IRA
Enfermedad Renal Crónica (ERC)
FG <60ml/min/1.73m2 por >3 meses (eFR)
IRA sobre ERC ↑ Scr >50% del basal ó ↑ Scr >0.3mg/dlen un paciente con cirrosis con eFG<60ml/min/1-73m2 por >3 meses
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
DEFINICIÓN
• Injuria renal por vasoconstricción, junto a vasodilatación esplácnica y sistémica en un paciente con cirrosis.
Curso Evento precipitante
Historia de ascitis resistente
a diuréticosPronóstico
SHR tipo 1 Duplicación de Scr <2 sem.
Presente >50% casos Puede o no estar
Sin terapia 10%
sobrevida a 10 meses
SHR tipo 2 Gradualmente progresivo Ausente Siempre presente
Sobrevida media 6 meses
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
FUNCIÓN RENAL
→ Debemos usar la creatinina sérica (Scr)
¿Cómo evaluamos la función renal?
• Pero en cirrosis la Scr está ↓ :
a) ↓ producción de creatina por el hígado.b) desnutrición calórico-proteica.c) ↓ masa muscular.
• Los clearances endógenos, exógenos y calculados sobreestimulan la función renal.
Presente
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
FUNCIÓN RENAL
¿Qué hacer?
• Cálculo de la función renal (clearance) con iohexal o inulina comparado con Scr o cistatina C.
• Doppler vascular renal.
• Marcadores de injuria renal: NGAL (Neutrófilo-Gelatinasa-Asociado-Lipocalina) IL-18, KIM (kidney-injury-molecule)
Futuro
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EL SHR (2007)*
• Cirrosis con ascitis.
• Scr >1.5 mg/dl.
• No mejoría de la Scr (<1.5 mg/dl) luego de 2 días sin diuréticos y expansión de volumen con albúmina (dosis albúmina 1g/kg/día, <100g/día).
• Ausencia de shock.
• No actual o reciente tratamiento con drogas nefrotóxicas.
• Ausencia de enfermedad parenquimatosa indicada por proteinuria (>500mg/día), microhematuria (>50 GR x campo x alto aumento) y/o ecografía renal anormal.
* International Ascitis Club, GUT 2007; 56: 1310-1318
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
ENFERMEDAD HEPATORRENAL EN PACIENTES CON CIRROSIS AVANZADA*
1No enfermedad
renal
* GUT 2011; 60: 702-709
2ERC
(No-SHR-tipo 2)Estructural o
funcional
3SHR-tipo 2
SHR-tipo 2 IRA SHR-tipo 1
SHR-tipo 2+ IRA
SHR-tipo 1ERC+ IRA
ERC+ SHR-tipo 1
SHR-tipo 2+ IRA
SHR-tipo 2+ otras ERC
SHR-tipo 1
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
PREVALENCIA(en disminución)
* Gastroenterology 1993; 105 (1): 229-236** Hepatol 2006; 4 (11): 1385-1394
1993* 1 año: 18% 5 años: 39%
2006**3 añosSHR-tipo 1: 2% - 6%SHR-tipo 2: 5%
5 años: 11.4%
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
* World J Gastroenterol 2012; 18 (24): 3035-3049
PATOGÉNESIS Y POSIBLES EVENTOS PRECIPITANTES *
Cirrosis e hipertensión portal
Vasodilatación esplácnica/sistémica
Hipovolemia arterial efectiva
Activación de sistemas neurohormonales
Vasoconstricción renal
Perfusión renal disminuída
Síndrome hepatorrenal
Respuesta negativa a fluídos IV
Diuresis de gran volumenHemorragiaDiarreaDeshidratación
Infección bacterianaEndotoxemiaSIRSVasodilatadoresParacentesis agresiva
↓ Gasto cardíaco
“Alto gasto”Insuficiencia
cardiaca
↑ Gasto cardíaco
SepsisPropranolol
Retención de sodio y agua
Ascitis
NSAIDs
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
CAMBIOS HEMODINÁMICOS EN PACIENTES CIRRÓTICOS DESDELA FASE PRE-ASCITIS AL SÍNDROME HEPATORRENAL *
* Semin Liver Dis 2008; 28 (1): 81-95
Cam
bios
Cirrosis compensada Ascitis
Tiempo
Hiponatremia
SHR-tipo 2
Volumen normal de
presión arterial efectiva
Hipovolemia arterial efectiva
Gasto cardíaco
Vasodilatación arterial esplácnica
Resistencia vascular sistémica
Vasoconstricción extra esplácnicaGrado de activación de RAAS, SNS y ADH
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
RELACIÓN ENTRE EL FLUJO SANGUÍNEO RENAL Y LA PRESIÓN DE PERFUSIÓN RENAL EN NORMALES Y EN PACIENTES CON SHR *
3
2
1
00 20 40 60 80 100
Fluj
o sa
nguí
neo
rena
l (m
l/min
/g)
Presión de perfusión renal (mmHg)
* Gastroenterology 1996; 111 (4): 1002-1010
120
Normal
SHR Efecto de la estimulación simpática renal en la
autoregulación
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
FLUJO SANGUÍNEO RENAL VS PRESIÓN DE PERFUSIÓN RENAL EN NORMALES, CIRRÓTICOS NO ASCÍTICOS, CIRRÓTICOS ASCÍTICOS
CON RESPUESTA A DIURÉTICOS Y SHR *
3
2
1
00 20 40 60 80 100
Fluj
o sa
nguí
neo
rena
l (m
l/min
/g)
Presión de perfusión renal (mmHg)
* Contrib Nephrol 2010; 165: 197-205
120
SHR
Normales
Cirróticos no ascíticos
Cirróticos ascíticos con respuesta a diuréticos
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE IRA EN PACIENTES CON CIRROSIS
* DD: GN, genéticos, hereditarios
Pre-pre-renal Pre-renalDiarrea, Diuréticos
SHR-tipo 1 NTA
Hipoperfusión renalUrea Normal ↑↑↑ ↑↑ ↑
Scr Normal ↑ ↑↑ ↑↑↑
EFNa < 1% < 1% < 1% > 1%UOsm >500mOsm/kg >500mOsm/kg >500mOsm/kg <350mOsm/kgUNa <10mEq/l <10mEq/l <10mEq/l >20mEq/l
Sedimiento de orina: proteínas (-) y Hg (-)Vigilancia
médicaExpansión de vol.Normalización Scr
Expansión de vol.No-normalización
Scr
¿Biopsia?*
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
• Monitoreo hemodinámico*, para el manejo del balance líquido.
• Meta: evitar el SHR, previniendo:
Intensive Care Med 2009; 12: 249-256
1. Hipoperfusión renal.
2. Mantenimiento de la volemia efectiva.
3. Adecuada presión de perfusión renal.
* PVC, presión arteria pulmonar, variación de la presión de pulso, variación delvolumen minuto, ecocardiografías seriadas para estudios de cambios devolumen con el diámetro de la vena cava inferior, fin de diástole VD, fin dediástole (índice) VI, fin de diástole global (índice).
TRATAMIENTO (1)
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
• En SHR-tipo 1: albúmina (1g/kg por 2 días, máximo 100g/día, seguido por 20-40g/día) con un vasoconstrictor: terlipressin o norepinefrina.
1. Si no hay respuesta suspender al 4º día.
2. Posibilidad del mismo tratamiento en SHR-tipo 2.
TRATAMIENTO (2)
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
→Terapias de reemplazo renal (TRR)(Solo en pacientes con posibilidad de trasplante).
→Hemodiálisis/filtración prolongadas (6-12 hs).
→Terapias de soporte hepático-renal.
TRATAMIENTO (3)
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
TRATAMIENTO (4)
• Tx de hígado en pacientes con SHR-tipo1 con menos de 4 semanas de evolución.
• Tx combinado (hígado y riñón): consenso (UNOS)*
a) ERC en diálisis.
b) ERC eFG<30ml/min y proteinuria >3g/24 hs o cociente Uproteína/Ucreatinina >3 sin diálisis.
c) IRA que requiere diálisis por >6 semanas (>2 diálisis x sem.)
d) IRA eFG<25ml/min por >6 semanas sin diálisis.
e) IRA combinación de c) y d) (ej.: 3 semanas eFG<25ml/min seguido de 3 semanas de diálisis).
f) Enfermedades metabólicas.Am J Transplant 2007; 7: 1702-1709Am J Transplant 2008; 8: 2243-2251
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
TRASPLANTES HEPÁTICO Y RENAL COMBINADOS(EE.UU. 1988-2006)
Pediatr Transplant 2008; 12: 835-846
450400
300350
200
100
0
250
150
50
1980 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
1980 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
20
181614
1210
86
4
2
0
Adultos
Nº Tx H y R combinados
Pediátricos
Nº Tx H y R combinados Pediátricos
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
TRASPLANTE RENAL EN EL SHRTratamiento con:
Terlipressin + Albúmina
Respuesta No Respuesta
Tx hepático
TRATAMIENTO (5)
<6 sem. de IRA(tipo 1)
ó<6 sem. de eFG
<30 ml/min/1.73m2
(tipo 2)
>6 sem. de IRA(tipo 1)
ó>6 sem. de eFG
<30 ml/min/1.73m2
(tipo 2)
Tx hepático Tx hepático y renal
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
¿CUÁL ES LA FUNCIÓN RENAL, LUEGO DEL Tx HEPÁTICO EN PACIENTES CON SHR?
n= 28 *
Recuperación completa
Recuperación con alteración
No recuperación
60%
15%
25%
* Nephrol Dial Transpl 2005; 21 (2): 478-482
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
SOBREVIDA DEL SHR EN 2 PERIODOS DIFERENTES
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 30 60 90
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 2 4 6 8 10
Prob
abili
dad
Sobr
evid
a ac
umul
ada
Semanas Días
Antes de 1995 *n: 56
Entre 2007 - 2009 **n: 116
SHR-tipo 2
SHR-tipo 1SHR
* Gastroenterology 1993; 105 (1): 229-236** J Hepatol 2011; 55 (6): 1241-1248
Existe una tendencia de mejoramiento de la sobrevida en el SHR en el último período.
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR)
• El diagnóstico del SHR es en base al tratamiento(expansión de volumen)
• Implementar estudios colaborativos:
CONCLUSIÓN
– Criterios pediátricos para el SHR
– Determinar: la frecuencia
la mortalidad
el mejor tratamiento
– Prevención:antes que usted lo piense... está ocurriendo!!