snv-curs3 - farmaco

Download snv-curs3 - farmaco

If you can't read please download the document

Upload: alina-iuliana-batali

Post on 30-Oct-2014

86 views

Category:

Documents


3 download

TRANSCRIPT

MEDICAMENTE CU ACIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV Sunt substane ce acioneaz la nivelul sinapselor neuroefectoare sau neuroneuronale colinergice sau adrenergice influennd indeosebi controlul vegetativ al structurilor efectoare (muchi neted, glande exocrine, etc.). I. SUBSTANTE CU ACTIUNE N DOMENIUL COLINERGIC (INCLUSIV BLOCANTELE NEURO - MUSCULARE) Domeniul colinergic cuprinde totalitatea teritoriilor in care acioneaz ca mediator chimic acetilcolina (AcCh) i anume : 1. terminaia postganglionar parasimpatic; 2. sinapsele ntre fibrele preganglionare i celulele ganglionilor simpatici i parasimpatici; 3. terminaiile sudoripare; 4. sinapsa medulosuprarenal; 5. neuronii intercalari ai circuitului Renshaw din coarnele anterioare ale mduvei spinarii; 6. jonciunea neuromuscular (ntre terminaia axonului motor i membrana postsinaptic situat pe placa motorie a muchiului striat); 7. unele sinapse de la nivelul sistemului nervos central (SNC). uStuctur: Acetilcolina este un compus cuaternar de amoniu, ester al acidului acetic i al colinei (aminoalcool-baz de amoniu cuaternar), foarte solubil n mediul apos, dar i extrem de instabil, fiind rapid hidrolizat n cei doi constitueni. Otto Loewi - a descoperit n 1921 rolul ei de intermediar chimic parasimpatic. uSintez: transport Acetilcolina i acid este acetic sintetizat (furnizat de n de terminaiile acetil CoA nervoase de origine presinaptice ale domeniului colinergic din colin (captat din exterior prin activ) mitocondrial). Reacia este catalizat o colinacetiltransferaz. postganglionare simpatice ce inerveaz glandele

1

Energia necesar reaciei provine din hidroliza ATP. Acetilcolina este o molecul linear, flexibil ce prezint o extremitate cationic (azotul cuaternar ncrcat pozitiv) i o extremitate esteric. Sinteza acetilcolinei n butonul presinaptic este un fenomen continuu. Eliberarea ei este ns discontinu. Pe masura sintetizrii ea este stocat (depozitat) n butonul presinaptic. Stocarea se face sub 2 forme: liber, n citoplasm, i legat pe o protein specific, n veziculele presinaptice. Electronomicroscopic, s-a estimat c veziculele de acetilcolina din butonul presinaptic au un diametru de 400-500 A, coninnd fiecare 2000-3000 molecule de acetilcolin. Coninutul n acetilcolina al unei vezicule se numete cuant. Aceste vezicule sinaptice nu sunt statice, ci se gsesc ntr-o continu micare. n repaus, ca urmare a micrii acestora, cte o vezicul vine n contact cu membrana presinaptic, rezultnd spargerea ei i eliberarea mediatorului. uEliberarea acetilcolinei n fanta sinaptic se poate produce prin difuziune sau prin exocitoz, procese ce necesit alipirea veziculelor de membrana presinaptic. In repaus, pe unitatea de timp, se sparge un numar mic de vezicule, eliberndu-se un numr mic de cuante de acetilcolin. Procesul este spontan, iar frecvena eliberrii cuantelor de acetilcolin este dependent de Ca2+ intracelular. In cazul apariiei i propagrii influxului nervos, acesta determin depolarizarea membranei presinaptice, deschiderea canalelor lente de calciu potenial dependente cu influx intracelular de calciu, ceea ce induce intensificarea micrii veziculelor. Acestea se vor lovi n numr mai mare de membrana presinaptic producndu-se spargerea unui numr mare de vezicule, 200-300 de vezicule/milisec., cu eliberare masiv de acetilcolin (exocitoz provocat). Concentraia calciului intracelular revine la normal prin captarea acestuia, ndeosebi n mitocondrii. uAcetilcolina eliberat n fant se fixeaz pe receptorii colinergici situai pe membrana postsinaptic. Se cunosc dou tipuri de receptori colinergici: receptori muscarinici i receptori nicotinici.

Receptorii muscarinici sunt receptori a cror stimulare preduce efecte similare muscarinei - alcaloid din ciuperca otravitoare Amanita muscaria. In funcie de localizare i selectivitatea antagonitilor fa de ei, receptorii muscarinici se clasific n: 1. receptori M1 - situai n sistemul nerves central i n unii ganglioni simpatici i parasimpatici (exemplu ganglionii intramurali din stomac); 2. M2 - situai n cord i muchii netezi; 3. 4. M3 - situai n muchii netezi i glandele exocrine; M4 situai n sistemul nervos central.

Receptorii nicotinici sunt receptori a cror stimulare produce efecte similare nicotinei - alcaloid din tabac (Nicotiana tabacum). Receptorii nicotinici sunt situai: 1. la nivelul plcii motorii, 2. la nivelul ganglionilor vegetativi (simpatici i parasimpatici), 3. la nivelul celulelor medulosuprarenale i la nivelul sistemului nervos central. Receptorii nicotinici se clasific la rndul lor n: 1. receptori N1 situai neuronal (central i ganglionar) 2. i receptori N2 situai muscular. Receptorii muscarinici i nicotinici nu coexist pe aceeai membran postsinaptic. In ceea ce privete structura receptorilor colinergici, este cunoscut numai cea a receptorilor nicotinici de la nivelul plcii motorii. Receptorii de la acest nivel sunt similari celor din organul electric al petelui torpil. Au tost dealtfel primii receptori izolai i studiai cu ajutorul unui ligand specific alfabungarotoxina, substan izolat din veninul de cobr. Receptorul nicotinic este reprezentat de o protein membranar asimetric cu masa molecular de circa 250.000 daltoni, format din 5 subuniti, notate cu ,,,,, dispuse sub form de rozet n jurul unui canal ionic central, comun pentru ionii de Na+ i K+. Acetilcolina s-ar fixa specific pe subunitatea . 3

Receptorii colinergici muscarinici sunt polipeptide cu masa de circa 80.000 de daltoni. Receptorul colinergic recunoae i fixeaz acetilcolina datorit complementaritii structurale cu aceasta. Astfel, acetilcolina prezint o extremitate cationic i o extremitate esteric. Receptorul colinergic posed la rndul lui un sediu anionic i un sediu esterofil. Fixarea acetilcolinei pe receptor const n legarea ionic a captului cationic al mediatorului la sediul anionic al receptorului i n fixarea gruprii esterice a acetilcolinei de sediul esterofil al receptorului printr-o punte de hidrogen intrit de fore Van der Waals. Receptorii colinergici muscarinici sunt cuplai cu sistemele mesagere secunde prin intermediul proteinelor G. Receptorii M1 i M3 sunt cuplai cu fosfatidilinozitolul, iar receptorii M2 i M4 cu adenilat ciclaza. Receptorii nicotinici nu sunt legai de proteineie G ci de un canal ionic. uFixarea acetilcolinei pe receptorii nicotinici produce probabil modificarea conformaional a subunitii specifice a proteinei, ceea ce ar conduce la deschiderea canalului ionic central, cu influx masiv de Na+, depolarizare i excitaie (contracia musculaturii striate, stimularea ganglionilor vegetativi, stimularea celulelor medulosuprarenale) . uFixarea acetilcolinei pe receptorii muscarinici ar produce: fie deschiderea electiv a unor canale de K+ cu eflux de K+, hiperpolarizare i inhibiie (vasodilataie, deprimarea miocardului), fie inchiderea acestor canale cu favorizarea depolarizrii i excitaie (contracia exocrine). La un moment dat n fant se gsete acetilcolin fixat pe receptori, acetilcolina libera i receptori colinergici liberi. ntre aceste trei elemente exist un echilibru dinamic permanent. Acetilcolina liber este rapid, n 3-4 milisec., hidrolizat de ctre colinesteraza. Colinesteraza este de doua tipuri: muchilor bronici i digestivi, stimularea secreiei

colinesteraza adevarat sau acetilcolinesteraza ce se gsete n esutul nervos i eritrocite i are specificitate mare pentru acetilcolina pe care o inactiveaz preferenial la nivelul sinapselor colinergice i pseudocolinesteraza (butirilcolinesteraz), ce se gsete n plasma i esuturi, i inactiveaz probabil acetilcolina difuzat n afara sinapselor.

5

Tabelul I. Efectele stimularii receptorllor colinergici Organ Efecte muscarinice Contracia sfincterului irisului (mioz), contracia Ochi (M3) muchiului ciliar (acomodare pentru vederea de aproape), scderea presiunii intraoculare Hipotensiune arterial aprut ca rezultat al Slstem (M2) Aparat respirator (M3) cardlovascular deprimrii cordului (deprimarea tuturor funciilor) i a unei dilataii arteriolare moderate; bronhoconstricie, hipersecreia glandelor bronice Tract digestiv (M1; M3) Flbra neted Glande exocrlne (M3) stimularea motilitii i secreiilor digestive, cu relaxarea sfincterelor, grbirea tranzitului muscular contracie : bronii, tract gastrointestinal, colecist, canal coledoc, uretere, vezic urinar; stimularea tuturor secreiilor exocrine: salivare, lacrimale, sudorale, bronice, digestive ; Tract urlnar Organe masculine SNC (M1- M4) relaxarea sfincterelor i a trigonului vezical; sexuale erecie Excitaie (vigilitate, atenie, somn paradoxal) convulsii. (numai la doze toxice) Efecte nicotinice Sistem cardio-vascular iniial hipertensiune, apoi hipotensiune depolarizare prelungit ce determin iniial Placa motorie (N2) creterea tonusului i contracie, iar ulterior conduce la inhibiia transmisiei neuromusculare Efecte

SNC (N1)

grea, vrsturi, convulsii

Medulosuprarenal(N1) secreie de catecolamine

7

uHidroliza acetilcolinei de ctre colinesteraz decurge n trei etape: 1. fixarea acetilcolinei pe enzim, similar fixarii pe receptorii colinergici; 2. hidroliza acetilcolinei cu eliberarea colinei; 3. desfacerea acetatului de pe enzim cu refacerea activitii enzimatice. Diferitele etape ale metabolismului acetilcolinei pot fi influenate de medicamente sau substane toxice. Astfel: biosinteza acetilcolinei poate fi influenat de hemicolin i metilcolin, substane ce mpiedic recaptarea colinei n buton, scaznd disponibilul acesteia pentru sinteza acetilcolinei. eliberarea acetilcolinei din butonul presinaptic este inhibat de toxina botulinic, betabungarotoxoina i ionii de magneziu. Aminopiridinele i ionii de Ca++ favorizeaz eliberarea acetilcolinei provocat de influxul nervos. degradarea acetilcolinei este blocat de inhibitorii de colinesteraz (anticolinergice). Inhibarea degradrii determin acumularea mediatorului la nivelul sinapselor i consecutiv efecte colinergice. Medicamentele cu aciune la nivelul domeniului colinergic pot aciona la nivelul receptorilor ca agoniti sau antagoniti. Medicamentele agoniste sunt substane ce au afinitate pentru receptorii colinergici pe care i activeaz determinnd aceleai efecte ca acetilcolina. Sunt medicamente agoniste ale receptorilor colinergici (colinomimetice): 1. parasimpatomimeticele cu aciune la nivelul sinapselor parasimpatice terminale, 2. nicotinicele cu aciune stimulatoare a ganglionilor vegetativi i 3. curarizantele depolarizante cu aciune stimulant la nivelul plcii motorii. Medicamentele antagoniste (colinolitice) sunt substane ce au afinitate fa de receptorii colinergici, ocupndu-i fr a avea activitate intrinsec. Ele mpiedic fixarea ulterioar a substanelor agoniste, determinnd efecte de tip blocant (bloc post-sinaptic). Sunt antagoniti ai receptorilor colinergici:

1. parasimpatoliticele, cu aciune la nivelul sinapselor parasimpatice terminale, 2. ganglioplegicele, cu aciune la nivelul ganglionilor vegetativi, i 3. curarizantele antidepolarizante, cu aciune la nivelul plcii terminale motorii.

9

I.1. PARASIMPATOMIMETICELE Parasimpatomimeticele sunt substane cu aciune agonist la nivelul sinapselor parasimpatice terminale. Acionnd direct asupra receptorilor colinergici aceste substane sunt denumite parasimpatomimetice directe. Ele reproduc efectele stimulrii parasimpaticului. Din acest grup fac parte acetilcolina, i compuii de sintez cu structur asemntoare acetilcolinei, precum i un alcaloid natural - pilocarpina. 1. Acetilcolina introdus n organism din afara, provoac n doze mici efecte de tip muscarinic prin aciune agonist la nivelul receptorilor muscarinici. Doze mari, mai ales n condiiile unei atropinizri prealabile, determin efecte de tip nicotinic. Datorit particularitilor farmacocinetice, condiionate de structur (molecula polar, puin solubil, deci neabsorbabil i inactivare rapid, deci aciune de scurt durat) i farmacodinamice (aciune intens, brutal, neselectiv), acetilcolina nu se folosete ca medicament. Este, ins o substan de referin pentru farmacologia fundamental. 2. Compuii de sintez, asemntori structural cu acetilcolina, au stabilitate mai mare, deci aciune de durat mai lung, i efecte predominant muscarinice la nivelul musculaturii netede vasculare, digestive i a vezicii urinare. Din acest grup fac parte: metacolina, folosit ca vasodilatator n afeciuni vasculospastice; carbacolina i betanecolul utilizate ca vasodilatatoare i stimulante ale musculaturii netede digestive sau/i a vezicii urinare, n atonii digestive sau vezicale. Betanecolul i metacolina n administrare oral au fost propuse ca alternativ a pilocarpinei n tratamentul xerostomiei. 3. Pilocarpina este un alcaloid din Pilocarpus jaborandi cu aciune predominant muscarinic la nivelul glandelor exocrine i al ochiului. -Pilocarpina stimuleaz intens secreiile sudorale, salivare, bronice. -La nivelul ochiului, aplicat local, determin mioza, spasm de acomodaie, cu creterea convergenei cristalinului i fixarea vederii pentru aproape, ca

i scderea presiunii intraoculare datorat uurrii drenrii umorii apoase prin canalul Schlemm i sistemul venos. Pentru aceste aciuni pilocarpina se utilizeaz n glaucom, sol. 0,5 - 4% pilocarpin nitric sau sulfuric, n aplicare local (instilaii n sacul conjunctival) repetat la 3-6 are, n funcie de condiia clinic. Pilocarpina n doz de 5 mg, oral sau injectat s.c., se poate folosi pentru creterea secreiei salivare n xerostomia aparut post radioterapic n regiunea capului sau cefei, sau asociat sindromului Sjgrens. Pilocarpina administrat parenteral are toxicitate mare - fiind folosit numai ca antidot n intoxicaia cu atropin. I.2 ANTICOLINESTERAZICELE Anticolinesterazicele sunt substane care inhib colinesteraza i produc efecte colinergice muscarinice i nicotinice, ca urmare a acumulrii progresive de acetilcolin endogen. Blocarea enzimei poate fi tranzitorie sau definitiv, de unde i clasificarea acestor substane n anticolinesterazice reversibile i respectiv ireversibile. 1. Anticolinesterazicele reversibile se combin cu ambele sedii receptoare ale acetilcolinei, sediu anionic i respectiv esterazic, formndu-se un complex lent hidrolizabil (1-2 ore). Aa acioneaz: fizostigmina (eserina) alcaloid natural utilizat n glaucom i neostigmina (miostin), substana sintetic utilizat pentru aciunile muscarinice de stimulare a musculaturii netede gastro-intestinale i vezicale, n atoniile digestive i vezicale postoperatorii, n distensiile abdominale etc, i pentru aciunile nicotinice de stimulare a plcii motorii, n diagnosticul i tratamentul miasteniei gravis, afeciune neurologic, caracterizat prin deficitul transmisiei excitaiei la nivelul plcii terminale motorii, cu slbiciune muscular consecutiv. Neostigmina acioneaz ca antidot n intoxicaiile cu curarizante antidepolarizante (tubocurarina, galamina). 2. Anticolinesterazicele ireversibile sunt reprezentate n principal prin derivaii organofosforici. Acetia se leag numai de sediul esterazic al 11

colinesterazei formnd un compus fosforilat stabil. Activitatea enzimatic nu reapare dect prin sinteza unei noi cantiti de enzim, ceea ce necesit un interval de peste o sptmn. Datorit inhibrii ireversibile a colinesterazelor i ptrunderii cu uurin n creier, derivaii organofosforici sunt foarte toxici, fiind folosii ndeosebi ca substane toxice de lupt (tabun, sarin, soman) sau insecticide (paration, malation). Intoxicaia acut cu substane organofosforice, deosebit de grav, realizeaz clinic o simptomatologie complex, datorat acumulrii progresive i excesive de acetilcolin endogen cu efecte muscarinice i nicotinice - aa numita criz colinergic. Apar astfel fenomene digestive (salivaie, grea, colici, vom, diaree), respiratorii (hipersecreie bronic), cardiovasculare (hipotensiune arterial), musculare (fasciculaii i slbiciune a musculaturii striate), nervoase (confuzie mintal, com). Tratamentul const n: ndepartarea toxicului; bronhoaspiraie, la nevoie respiraie artificial; atropin, doze mari - 2 mg iv. repetat la 38 min., pn la apariia primelor semne de atropinizare (midriaz); administrarea de reactivatori de colinesteraz (obidoxim, pralidoxim) care disloc i fixeaz toxicul de pe colinesteraz, enzima redevenind astfel funcional; tratament simptomatic - anticonvulsivante, sedative, etc. I.3. PARASIMPATOLITICELE Parasimpatoliticele sunt substane cu aciune antagonist selectiv la nivelul receptorilor muscarinici ai sinapselor parasimpatice terminale. Consecutiv ele antagonizeaz efectele muscarinice ale acetilcolinei i ale altor parasimpatomimetice. Alcaloizii din Solanacee sunt reprezentai prin: atropin (d,1hiosciamin), alcaloid din Atropa belladona (mtrgun), Hyosciamus niger (mselari), Datura stramonium (Iaur) i scopolamin (1 hioscin). 1. Atropina este esterul acidului tropic (acid organic complex) cu un aminoalcool tropanolul sau tropina.

Blocnd electiv receptorii muscarinici, atropina diminu sau suprim controlul parasimpatic al diferitelor structuri efectoare i interfer cu unele mecanisme nervos centrale, determinnd efectele farmacodinamice antimuscarinice.

13

Tabelul II Efectele substanelor anticolinergice Organ Efecte antimuscarinice SNC Ochi Halucinatii, delir (la deze toxice) Midriaza pasiva, paralizia acomodatiei, creterea presiunii intraoculare Tahicardie prin blocaj vagal, actiune neglijabila asupra tensiunii arteriale Incetinirea tranzitului Inhibarea tuturor secretiilor (salivara, sudorala, gastrica Efect antispastic (bronii, vezicula biliara, intestin, uretere) Efecte

Sistem cardiovascular Tub digestiv Glande exocrine Fibre musculare netede Efeete antinicotiniee

Inhibarea transmisiei neuromusculare prin Placa motorie blocarea receptorilor postsinaptici

Efectele farmacodinamice ale atropinei o indic, ca antispastic-antisecretor n afeciuni digestive, ca antispastic n colici (eventual asociat morfinei); in preanestezie deoarece: scade secreiile bronice. diminua reflexele vagale cardioinhibitorii i stimuleaz respiraia. Atropina are aciune antisecretorie marcat la nivelul glandei salivare. Senzaia de uscciune a gurii apare la doze de 5 ori mai mici dect cele ce produc tulburri de acomodare. Inhibarea secreiei salivare poate fi util pentru a uura unele manevre

stomatologice. Atropina se mai folosete n oftalmologie, deoarece midriaza permite examenul fundului de ochi i previne n irite aderenele dintre iris i cristalin, iar cicloplegia permite determinarea indicelui de refracie a cristalinului, indeosebi la copii. Atropina este antidot in intoxicaiile cu substane parasimpatomimetice i anticolinesterazice. Dozele terapeutice de atropin pot produce efecte adverse, ca: -uscciunea gurii (util n stomatologie), -fotofobie i cefalee, -tulburri de vedere, -constipaie, -retenie de urin. I Atropina este contraindicat n glaucom, stenoz piloric organic, spasme esofagiene, esofagit de reflux, ileus paralitic, adenom de prostata, tahiaritmii supraventriculare. Chinidina, fenotiazinele, antidepresivele triciclice, antihistaminicele i amantadina, administrate asociat atropinei, crasc riscul reaciilor adverse. Atropina se folosete ca atare - sulfat de atropin - fiole a 1 ml sol. 1%0, din care se injecteaz s.c. 0,25 - 1 ml (reprezentnd 0,25 - 1 mg) sau sub form de preparate oficinale de beladon: Pulbere de beladon (conine alcaloizi totali 3%0); Extract de beladon (alcaloizi 1,5 %); Tinctura de beladon (alcaloizi 0,3 %0). Preparatele oficinale de beladona se administreaz pe cale oral, innd cont c 0,3 mg atropin sunt cuprinse In 100 mg pulbere, 20 mg extract i, respectiv 1 ml (56 picturi) tinctur. Atropina n doze mari produce intoxicatie acuta cu simptome consecutive blocrii parasimpatice: tahicardie, midriaz, hipertensiune, piele uscat congestiv i cald - la copii poate mima o boala eruptiv cu simptome nervos centrale: nelinite, excitaie psihomotorie, delir. Moartea poate surveni prin paralizia respiraiei. Doza letal la adult este de 80 - 130 mg. Tratamentul consta n: splturi gastrice In cazul administrarii orale a toxicului; administrarea de pilocarpin sau neostigmin ca antidot, respiraie artificiala; mpachetri umede. 2. Scopolamina, alcaloid din Hyoseiamus niger, are proprieti 15

parasimpatolitice asemntoare atropinei, fiind ns sedativ psihomotor i antivomitiv marcat. Are aciune antivomitiv superioar atropinei n rul de micare. In stomatologie, atropina i scopolamina se folosesc pentru reducerea seereiei salivare (0,3-1 mg cu 1-2 ore naintea actului stomatologic) i ca medicaie preanestezic. 3. Substituenii semisintetici i sintetici de atropin sunt substane care prezinta avantajul unor aciuni mai selective, predominant digestive (antispastice-antisecretorii) sau oculare. Substanele cu efecte predaminent oculare prezint i avantajul unei durate de aciune mai scurte. Substituenii cu aciune digestiv antispastic i antisecretorie sunt: metantelina (pepulsan) i propantelina - derivai cuaternari de amoniu, oxifenciclimina (daricon) - derivat aminic cu efect predominant antisecretor gastrie de lung durat (8-12 ore). Butilscopolamina (scobutil), butilderivatul cuaternar al scopolaminei, este activ ca antispastic digestive, antisecretor, in special gastric. Absorbia digestiv este redus, ceea ce recomand administrarea parenteral. Pirenzepina (gastrozepin) - are structura triciclica. Dozele terapeutice blocheaz electiv receptorii M1 de la nivelul plexurilor nervoase ale peretelui gastric, producnd consecutiv inhibarea intens i prelungit a secreiei gastrice, efect util n boala ulceroas. Doze mari blocheaz i receptorii M2 determinnd reacii adverse de tip atropinic. . Substitueni cu aciune predominant ocular sunt reprezentai n principal prin homatropin, care se aplic local i produce efecte oculare asemntoare atropinei, dar de scurt durat (12-14 ore).

17