sodyum glukoz transporter - nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · n engl j med...
TRANSCRIPT
![Page 1: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/1.jpg)
Sodyum Glukoz Transporter
(SGLT) İnhibitörleri
Dr. Yunus Erdem
Hacettepe Üniversitesi
Nefroloji Bilim Dalı
![Page 2: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/2.jpg)
N Engl J Med 2010:362:2102-12
Düşük sodyum, düşük kalorili diet
Düşük kan basıncı
Kilo verme ile
sempatik
aktivitede
azalma
Büyük arterlerin
katılığında düzelme
Renal sodyum
atılımında düzelme
Periferik dirençde azalma
Azalmış abdominal yağ
Yaşam Tarzı Değişiklikleri ve Metabolizma
![Page 3: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/3.jpg)
Circulation. 2010;121:2398-2406
Diyette Şekerin Azaltılması ve Kan Basıncı
Sist
olik
KB
de
ğişi
mi
Diy
asto
lik K
B d
eği
şim
iH
ipe
rtan
siyo
nd
ann
orm
ota
nsi
yon
a ge
çiş
%
Şeker tüketim grupları
![Page 4: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/4.jpg)
Dolaşımdaki Glukoz Kaynağı
Diabet.Med. 27, 136–142 (2010)
Hepatik katkı % 75-80Glukojenoliz % 45-50Glukoneojenez % 25-30
Renal katkı % 20-25Glukojenoliz 0Glukoneojenez% 20-25
![Page 5: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/5.jpg)
NATURE REVIEWS NEPHROLOGY doi:10.1038/nrneph.2016.170
![Page 6: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/6.jpg)
Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811–823
İnsülin Eliminasyonu
Ekzojen insülinEndojen insülin≈ 30 ü/gün
İlk Geçiş Klirens% 40-50
Klirens% 30-80
![Page 7: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/7.jpg)
Böbrekler ve glukoz
% 10 glukoz reabzorbsiyonuSGLT-1
% 90 glukoz reabzorbsiyonuSGLT-2
Günlük 180 g glukoz filtrasyonu
Glukoz atılımı yok
![Page 8: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/8.jpg)
“SPLAY”
Tmg: 375 mg /dakika
Glukozüri için
teorik sınır 300 mg/dL
gerçek değer 180 mg/dL
Glomerülotübüler dengesizlikFonksiyonel
Morfolojik
![Page 9: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/9.jpg)
René Santer, and Joaquim Calado CJASN 2010;5:133-141
İnsanda Sodyum Glukoz Taşıyıcılar (transporter)
![Page 10: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/10.jpg)
SGLT (Sodium Glucose Transporters)
SGLT-1 SGLT-2
Yer Barsak, böbrek Böbrek
Şeker spesifitesiGlukoz /
galaktozGlukoz
Glukoz affinitesiYüksek
Km = 0.4 mM
Düşük
Km = 2 mM
Glukoz transport
KapasitesiDüşük Yüksek
Görev
Dietteki glukoz ve galaktozun
emilimi
Renal Glukoz emilimi
Renal Glukoz emilimi
Kidney Int. 2009;75:1272-1277.
![Page 11: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/11.jpg)
SGLT Yapısı
René Santer, and Joaquim Calado CJASN 2010;5:133-141
©2010 by American Society of Nephrology
![Page 12: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/12.jpg)
Lümen
Kan
Proksimal Tübül Hücresi
GLUT 2
Na+ Glukoz
Na+
K+
SGLT 2
Na/K ATPaz
Glukoz
![Page 13: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/13.jpg)
SGLT-2 İnhibitörleri İlaç Durum
Dapagliflozin Türkiye, FDA, EMEA
Canagliflozin FDA, EMEA
Empagliflozin FDA, EMEA
Ipragliflozin Japonya
Luseogliflozin Japonya
Tofogliflozin Japonya
Ertugliflozin,
Remogliflozin
Sotagliflozin
![Page 14: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/14.jpg)
NATURE REVIEWS NEPHROLOGY doi:10.1038/nrneph.2016.170
Tübüler maksimum glukozreabzorbsiyonu
Plazma glukoz eşiği
Gliflozinler ve plazma glukoz düzeyimekanizmalar
Tip 2 Diyabet Normal Tip 2 Diyabet Normal
![Page 15: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/15.jpg)
Böbrekler ve glukoz
% 10 glukoz reabzorbsiyonuSGLT-1
% 90 glukoz reabzorbsiyonuSGLT-2
Günlük 180 g glukoz filtrasyonu
Glukoz atılımı 60-80 gramSGLT 2 inhibisyonu ile
Teorik atılım vs gerçek atılım
![Page 16: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/16.jpg)
Kardiyovasküler risk tedavisi
•Ara son noktalar
•Morbidite/Mortalite
•Etkinlik
![Page 17: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/17.jpg)
SGLT2 inhibitörleri T2 DM hastalarında
-diet ve egzersiz
-Diğer oral hipoglisemik ajanlara ek olarak (metformin, sulfonilüre, pioglitazon, (DPP-4) inhibitörleri)
-Üçlü oral tedavide
-insulin tedavisi ile birlikte
etkindir
SGLT-2 İnhibitörleri ve Etkinlik
Drugs (2015) 75:33–59
![Page 18: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/18.jpg)
Canagliflozin (n: 483) vs glimepiride (n: 482)albuminüri
JASN doi:10.1681/ASN.2016030278
Tüm hastalar İ acr ≥ 30 mg/g
glimepiride
canagliflozin
![Page 19: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/19.jpg)
Canagliflozin vs glimepirideeGFR
JASN doi:10.1681/ASN.2016030278
Kan şekeri
Kan basıncı
Kilo
![Page 20: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/20.jpg)
Empagliflozin ve Primer Sonlanım
Aylar
N Engl J Med 2015;373:2117-28
![Page 21: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/21.jpg)
Major KV
Olay
Major KV
Olay +
Akut
Koroner
olay
KV ÖlümKKY
hastane
yatışı
Mİ İnme
N Engl J Med 2015;373:2117-28
![Page 22: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/22.jpg)
Original Article
Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes
Christoph Wanner, M.D., Silvio E. Inzucchi, M.D., John M. Lachin, Sc.D., David Fitchett, M.D., Maximilian von Eynatten, M.D., Michaela Mattheus, Dipl. Biomath., Odd Erik Johansen, M.D.,
Ph.D., Hans J. Woerle, M.D., Uli C. Broedl, M.D., Bernard Zinman, M.D., for the EMPA-REG OUTCOME Investigators
N Engl J MedVolume 375(4):323-334
July 28, 2016
![Page 23: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/23.jpg)
N Engl J Med 2016;375:323-34.
Empagliflozin ve Renal ProgresyonHbA1C
Hb
A1
C
Haftalar
![Page 24: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/24.jpg)
N Engl J Med 2016;375:323-34.
Empagliflozin ve Renal Progresyone
GFR
Haftalar
![Page 25: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/25.jpg)
Gliflozin ve Kardiyovasküler KazanımMekanizma
•Azalma •Artış
•Glukoz
•İnsülin direnci
•Kan basıncı
•Vücut ağırlığı
•Arteryel katılık
•Ürik asit
•Plazma volümü
•SSS aktivitesi
•İnflamasyon ve oksidatif stres
•Albuminüri
•Anjiotensin 1-7
•Ketonlar
•Hematokrit
![Page 26: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/26.jpg)
NATURE REVIEWS NEPHROLOGY doi:10.1038/nrneph.2016.170
SGLT İnhibisyonu ve Ketoasidosis (?)Mekanizmalar
Dia Care 2016;39:1108-1114
![Page 27: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/27.jpg)
Sunder Mudaliar et al. Dia Care 2016;39:1115-1122
©2016 by American Diabetes Association
SGLT İnhibisyonu ve Myokard Yakıt Metabolizmasında Değişim
![Page 28: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/28.jpg)
•Genital mikotik infeksiyon
•Üriner infeksiyon
•Hafif GFR düşüklüğü
•Hipovolemi
•Nadir ketoasidosis
Diyabetiklerde Gliflozinin Yan Etkileri
Tübüllerde fazla şekerin zararı var mıdır?
![Page 29: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/29.jpg)
N Engl J Med 2015;373:2117-28Supplementary Appendix
Empagliflozin ve İnfeksiyonlar
![Page 30: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/30.jpg)
N Engl J Med 2016;375:323-34Supplementary Appendix
Empagliflozin ve Akut böbrek hasarı
Aylar
Akut böbrek yetmezliği
![Page 31: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/31.jpg)
CJASN 2010;5:133-141
SGLT2 yi kodlayan SLC5A2 Geni Mutasyon Analizi
![Page 32: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/32.jpg)
• Otozomal resesif SGLT-2 eksikliği
• Normal plazma glukozunda glikozüri
• Renal bozukluk yok
• Diyabet, üriner infeksiyon ve böbrek hastalığı
riskinde artış yok
Ailesel Renal Glikozüri
![Page 33: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/33.jpg)
KBH’da Doz Ayarlaması
Guideline development groupNephrol. Dial. Transplant. 2015;30:ii1-ii142
Metformin
![Page 34: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/35.jpg)
Risk Comparison for Seven Renal Outcomes.
Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323-334
![Page 36: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/36.jpg)
Ther Adv in Endo and Metab. 2014;5(3):53-61
•İndirek etki •Direk etki
•İyi glisemik kontrol
•İnsülin düzeyinde azalma
•İnsülin duyarlığında düzelme
•Kilo kaybı
•Kan basıncında düşme
•Ürik asit düzeyinde azalma
•Hiperfiltrasyonun önlenmesi
•RAAS (?)
•Tübüler hipertrofinin önlenmesi
•Glukoz tübüler toksisitesinde azalma
•Nefrolityazis azalma (?)
Diyabetiklerde Dapagliflozinin Olası Renal Etkileri
![Page 37: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/37.jpg)
possibly involve changes in arterial stiffness,26,27 cardiac function, and cardiac oxygen demand (in the absence of sympathetic-nerveactivation),26 as well as cardiorenal effects,21,26,28,29reduction in albuminuria,20,30 reduction in
uricacid,13-20 and established effects on hyperglycemia,weight, visceral adiposity, and blood pressure.13-20
N Engl J Med 2016;375:323-34.
![Page 38: Sodyum Glukoz Transporter - Nefroloji inhibitors.pdf · 2017-12-18 · N Engl J Med 2010:362:2102-12 Düük sodyum, düük kalorili diet Düşük kan basıncı Kilo verme ile sempatik](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022021917/5e56dde84b2c25773b23d8dd/html5/thumbnails/38.jpg)