sogni hepatites virales

Hépatites viralesPhilippe Sogni

1

FMC Gynécologie MédicaleFévrier 2015

Pr Philippe SOGNI, M.D., Ph.D .Affiliations

• Institut Cochin, CNRS (UMR 8104), INSERM U-1016;• Université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité;• Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Service

d’Hépatologie, Hôpital Cochin

• Board français, workshop ou invitations à des congrès : Gilead, Bristol-Myers Squibb, Schering-Plough / MSD, Roche, Janssen, Mayoly-Spindler

Déclaration Publique d ’Intérêt

2

Les hépatites virales

A B C D EAcide nucléique

ARN ADN ARN ARN ARN

Contami- Oro-Sang sexe,

Sang (sexe)

Toxico- Oro-

4

Contami-nation

Oro-fécale

sexe, verticale

(sexe) verticale

Toxico-manie

Oro-fécale

H. aiguë grave

+ ++ Non ++ ++

Chronicité Non Oui Oui Oui Oui

Vaccin Oui Oui Non (Oui) Non

Autres virus : CMV, EBV, herpes…

Les marqueurs du VHB et du VHC

VHB VHC

AgHBs,Sérologie

AgHBs,Ac antiHBs,Ac anti HBc

Ac antiVHC

Multiplication virale ADN du VHB PCR du VHC

5

Les marqueurs du VHBLeur signification

Etat du patient Marqueurs

Indemne et non protégé

AgHBs –, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc –

Hépatite aiguë BAgHBs +, Ac. antiHBs –,

6

Hépatite aiguë BAgHBs +, Ac. antiHBs –,

Ac. antiHBc + (IgM)

Portage chronique du virus B

AgHBs +, Ac. antiHBs –,Ac. antiHBc + (IgG)ADN du VHB + ou –

Hépatite B résolutive AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc +

VaccinationAgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc –

(Ac. antiHBs > 10 mUI/ml)

Les marqueurs du VHCLeur signification

Etat du patient Marqueurs

Indemne Ac antiVHC –

A rencontré le VHC Ac antiVHC +

A rencontré le VHC

7

A rencontré le VHC et est guéri

Ac antiVHC + et PCR-VHC –

Porteur chronique du VHC

Ac antiVHC + et PCR-VHC +

• Pas de marqueur spécifique de l’infection aiguë par le VHC• Les ac. antiVHC ne sont pas protecteurs

VHB : Prévalence mondiale élevée

½ de la population mondiale vit dans une zone de pré valence élevée

15–25% décès par cirrhose ou cancer

2 milliards contaminés par le VHB

500.000 à 1.200.000 décès/an par complications du VHB (10° cause de décès dans le monde)

Population mondiale 6 milliards

350 millions porteurschroniques VHB

Lavanchy D. J Viral Hepatitis 20048

Prevalence globale du VHB

≥ 8% (élevée)2 - 7% (intermédiaire)

< 2% (faible)

OMS data (1996) 9

Materno-infantile Asie

Trans -cutanée (enfant) Afrique

Modes de contaminationVHB : très contagieux

Trans -cutanée (enfant) Afrique

Sexuel / Parentérale (UDIV) Europe / USA

Communautaire(domestique, nosocomiale)

10

Prévalence AgHBs + en France (1)

Prévalence : 0,66 %≈ 300 000 porteurs

11Rapport INVS 2004

12Hépatite C : WHO Weekly Epidemiol Rec 2000

VHC : 3% de la population mondiale

Prévalence en France des Ac. anti-VHC

1,09%(0,66-1,81)

0,78%(0,50-1,23)

0,35%(0,19-0,65)

Prévalence : 0,84 % →→→→ 367.000 porteurs

PCR+ : 65%

13Meffre et al. EASL2006 – INVS 2005

1,06%(0,68-1,66)

0,96%(0,35-2,64)

PCR+ : 65%

Histoire naturelle des hépatites virales

Hépatite aiguë

Hépatite aiguëfulminante

Hépatite aiguësymptomatique

Hépatite aiguëasymptomatique

14

Carcinomehépatocellulaire

Autres complicationsde la cirrhose

Hépatite chronique Virus B ou C (E)

Cirrhose

10 à 30 ans

Prévention et Traitement

Hépatite aiguë

Hépatite aiguëfulminante

Hépatite aiguësymptomatique

Hépatite aiguëasymptomatique

Prévention des risquesVaccination contre VHB

15

Hépatite chronique

Cirrhose

Carcinomehépatocellulaire

Autres complicationsde la cirrhose

Co-morbidités :(alcool, syndromemétabolique, VIH…)

Traitement anti-viralB ou C

Outils récents(ou dans un futur proche)

1. TRODs

2. Tests non-invasifs de fibrose

3. Nouvelles molécules anti-virales

16

Traitement anti-viral B ou C

Traitement du VHB

• But : virosuppression• Traitement de longue durée

(à vie…)

Traitement du VHC

• But : guérison• Traitement de courte

durée (12 – 24 semaines)• Analogues nucléosidiques

ou nucléotidiques 2ème génération

• Efficacité proche de 100%• Limitations : absence de

guérison, observance

• Nouveaux anti-viraux plus efficaces et mieux tolérés

• Guérison virologique 90%• Limitations : coûts

17

Avant la conception

1. Il est recommandé de dépister et de vacciner les femmes contre le VHB ayant un projet de grossesse si elles ne sont pas immunisées 1,2

2. Il est recommandé de dépister le VHC avant la conception si la femme a des facteurs de risque 1,2si la femme a des facteurs de risque 1,2

3. L’annonce du diagnostic d’une infection par le VHB ou le VHC doit conduire à une information claire et adaptée, prenant en compte la situation globale de la femme et ses éventuels projets de grossesse 2

1Projet de grossesse – HAS 2009; 2Rapport Hépatites 2014 (chapitre 19)

Contraception

1. En cas d’hépatite aiguë B ou C sans signe de gravité, discuter l’intérêt d’une contraception. Si nécessaire, contraception par progestatifs seuls ou mécanique.

2. En cas d’hépatite chronique B ou C et en l’absence d’insuffisance hépatocellulaire, il n’y a pas de restriction à d’insuffisance hépatocellulaire, il n’y a pas de restriction à l’utilisation d’une contraception hormonale ou mécanique.

3. En cas d’insuffisance hépatocellulaire ou de signes de gravité (TP < 50%, bilirubinémie > 30 µmol/l ou cirrhose décompensée) : contraception hormonale ou mécanique contre-indiquée (discussion du retrait du dispositif intra-utérin).

Rapport Hépatites 2014 (chapitre 19)

AMP & VHB ou VHC

• Recours à l’AMP toujours motivé par l’infertilité (≠ VIH) 1

• Pas d’argument pour que le VHB ou le VHC � � fertilité 1

• AMP à “risque viral” si l’un des partenaires est– AgHBs + ou Ac antiHBc + isolé avec ADN-VHB +– sérologie VHC + et PCR-VHC + 1– sérologie VHC + et PCR-VHC + 1

• Si AMP à “risque viral” � centre agréé pour le risque viral 2

• Contre-indication à la prise en charge en AMP (RCP) 1

– Contre-indications à la grossesse– Les situations mettant en jeu le pronostic vital à court terme ou

entrainant l’incapacité à assumer la parentalité

20

1 Rapport Hépatites 2014 (chapitre 19)2 www.agence-biomedecine.fr

Hépatites virales & grossesse

• Influence de la grossesse sur l’hépatite• Influence de l’hépatite sur la grossesse

• Transmission mère-enfant du VHC et du VHB

21




22

Hépatite B �� Grossesse

15

20

• 27 patientes AgHBe –• Suivi 4 ans post-partum

“ Réactivations” spontanéesdu post-partum

0

5

10

3 mois

6 mois

1 an 2 ans3 ans4 ans

Elefsiniotis I et al. EASL 2014 (P665)

� ALAT dans ≈ 30% des casdans les 6 premiers mois

Surtout si ADN-VHB initial élevé




24

Influence de l’hépatite A sur la grossesse

• L’hepatite A est rarement rapportée comme cause d’hépatite au cours de la grossesse, que ce soit dans des pays développés ou en voie de développement

• Une fréquence élevée de complications obstétricales et d’accouchements prématurés a été rapportée dans les formes symptomatiques d’hépatite A durant les 2e et 3e trimestres de grossesse

• Le pronostic maternel et infantile était bon dans ces cas rapportés

25Elinav E et al. Gastroenterology 2006

Influence de l’hépatite B sur la grossesse

Hépatite aiguë B� risque d’avortement spontané si hépatite aiguë symptomatique

Hépatite chronique B�risque de diabète gestationnel ?

Lao TT et al. J Hepatol 2007

Influence de l’hépatite C sur la grossesse

�� risque de cholestase gravidique 1

�� risque de de complications obstétrico-foetales (rôle direct ou facteurs confondants?) 2

27

1 Marschall HU et al. Hepatology 20132 Chen PH et al. AASLD 2013

Influence de l’hépatite E sur la grossesse

Pays en développement

• Génotypes 1 et 2• Transmission oro-fécale• Gravité particulière chez la

Europe de l’Ouest

• Génotypes 3 et 4• Animal � homme

• Pas de gravité particulière • Gravité particulière chez la femme enceinte (≈10.000 décès/an en Asie du Sud)

• Pas de gravité particulière chez la femme enceinte

28



• Transmission mère -enfant du VHC et du VHB

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Transmission mère -enfant du VHC

• Transmission si mère sérologie VHC + avec multiplication virale (PCR du VHC +)

• Pas de moyen connu pour diminuer ce risque• Risque de transmission du VHC variable

• VIH – : 3 à 5 %• VIH – : 3 à 5 %• VIH + : 5 à 25% (� si contrôle du VIH)

• Dépistage systématique non recommandé chez la femme enceinte � dépistage si facteurs de risque

• Allaitement non contre-indiqué• Sérologie du VHC à 18 mois chez tout enfant né

de mère VHC + avec multiplication virale30

Transmission mère -enfant du VHB

1. Mode de contamination important, surtout dans les pays à forte endémie

2. Risque de contamination mère-enfant à partir du moment où la mère est AgHBs +partir du moment où la mère est AgHBs +

3. Ce risque augmente avec la présence d’une multiplication virale chez la mère

4. Risque élevé de passage à la chronicité en cas de contamination néo-natale

31

Hépatite B et grossesse

• Situation relativement fréquente en France métropolitaine• Femmes enceintes AgHBs + (2010) : 0,7% 1

• Nombre de naissance vivantes (2010) : 832.800 2

• Nombre d’enfants nés de mère AgHBs + chaque année : ≈ 6.000

• Situation très hétérogène

1 http://www.drees.sante.gouv.fr/IMG/pdf/seriesource_method31.pdf2 http://www.insee.fr/fr/bases-de-donnees/bsweb/serie.asp?idbank=0004363913 Sellier P et al. Liver Int 2014

Lieu de naissance AgHBs + ADN-VHB > 5 log

Europe 22 % 1 %

Asie 25 % 37 %

Afrique Sub-Saharienne 53 % 2 %

• Situation très hétérogène• Femmes enceintes AgHBs + (2004 – 2011) Paris Nord : 4% 3

Risque de transmission du VHB et méthodes de diagnostic prénatal

• Cohorte chinoise : sérovaccination à la naissance / pas d’analogue 1

AmniocentèseContrôles

AmniocentèseContrôles

p = 0,006

*p = 0,052

*

50%

12%

de tr

ansm

issi

on (

%)

331 Yi W et al. J Hepatol 2014; 2 Rapport hépatites 2014 (chapitre 19)

• Privilégier l’amniocentèse à la biopsie de trophosblaste et éviter la voie transplacentaire en cas d’ADN-VHB élevé 2

• Discuter analogue si ADN-VHB > 7 log UI/ml et facteurs de risque 2

Cas = n

Placenta antérieur NonADN-VHB(copies/ml)

< 500 500 – 107 ≥ 107

p = 0,526% 4% 5% 2% 3%

0

Taux

de tr

ansm

issi

on (

%)

Cas = n

La séro -vaccination est la méthode de prévention la plus efficace

Ig antiHBs+ vaccin

Placeboou rien

34Lee et al. BMJ 2006Lee et al. Cochrane Review 2006

Ig antiHBs + vaccinmeilleur

Séro-vaccination plus efficace que vaccin seul ou I g antiHBs seules

Recommandations françaises actuelles

1. Obligatoire : Dépistage de l’AgHBs au 6ième mois de grossesse ou au 4ième examen prénatal

2. Recommandation : Séro-vaccination des nouveau-nés de mère AgHBs + dans les 12 h qui suivent la naissance• 100 UI d’Ig antiHBs à J0 (IM cuisse)• 100 UI d’Ig antiHBs à J0 (IM cuisse)• Schéma vaccinal J0, M1, M6 avec vaccin à 10 µg (2ème endroit)• Prématuré ou < 2 kg : Ig antiHBs 30 UI/kg et vaccin 4 doses

3. Recommandation : Sérologie de contrôle des enfants ayant eu une séro-vaccination (AgHBs, antiHBs et antiHBc)

35

• Décret n°92-143 (14 Fev 1992)• Circulaire DGS/SDSC/DHOS/E2 n°2004-532 (10 Nov. 2004)• Note d’information DGS/SDSC/DHOS/E2 n°2006-138 (23 Nov. 2006)

La séro -vaccination n ’est pas efficace à 100 %

Ig antiHBs+ vaccin

Placeboou rien

36Lee et al. BMJ 2006Lee et al. Cochrane Review 2006

Ig antiHBs + vaccinmeilleur

57 %4 %

1. Pourquoi ?2. Comment améliorer son efficacité ?

Les échecs de la séro -vaccination

• Pourquoi ?1. Virus mutant HBs2. Absence de dépistage et/ou séro-2. Absence de dépistage et/ou séro-

vaccination incomplète3. Transmission du VHB in utero

37


• Pourquoi ?1. Virus mutant HBs2. Absence de dépistage et/ou séro -2. Absence de dépistage et/ou séro -

vaccination incomplète3. Transmission du VHB in utero

38

Absence de dépistage de l’AgHBs

• Absence de dépistage de l’AgHBs chez femmes enceintes dans les pays développés (depuis 2001) : 0,7 – 9,9 %

• En France en 2010 (certificat du 8ème jour) : dépistage de l'AgHBs pendant la grossesse noté dans 87,8 % 1l'AgHBs pendant la grossesse noté dans 87,8 % 1

• Enquête en région Picardie (2006) par sondage aléatoire : 1.198 dossiers étudiés / 22.114 naissances (5,4 %) 2

– Absence de traçabilité : 9,9 %– Absence de réalisation du dépistage : 7,2 %– Vaccination antiVHB (oui / non) notée dans dossier : 2,3 %

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1 http://www.drees.sante.gouv.fr/IMG/pdf/seriesource_method31.pdf2 Braillon et al. Gynecol Obstet Fertil 2010

Absence de dépistage de l’AgHBs

Pourcentage de femmes enceintes de statut inconnu dans chacune des 20 maternités de la région

Enquête en région Picardie (2006)

40Braillon et al. Gynecol Obstet Fertil 2010

(%) Absence de traçabilité dans les dossiers

Statut inconnu après vérification auprès des laboratoires


• Pourquoi ?1. Virus mutant HBs2. Absence de dépistage et/ou séro-

vaccination incomplètevaccination incomplète3. Transmission du VHB in utero

41

Transmission mère -enfant du VHB malgré la sérovaccination

% e

nfan

ts A

gHB

s +

Taux de contaminationLimites pour IC 95 %

42

ADN du VHB chez la mère (log copies/ml)

% e

nfan

ts A

gHB

s +

Wen WH et al. J Hepatol 2013

Limites pour IC 95 %

Comment diminuer le risque de transmission du VHB in utero ?

• Ciblé sur les femmes enceintes AgHBs + avec une charge virale élevée :

�Sérovaccination de l’enfant à la naissance +– Ig antiHBs durant la grossesse ?

– Césarienne élective ?

– Analogue en fin de grosssesse ?

43

� Non : Yuan et al. J Viral Hepat 2006

� Peut-être : Zou H. et al. AASLD 2011Yang J. Virol J 2008 (méta-analyse)

� Oui

Comment améliorer la prévention de la transmission mère -enfant du VHB ?

Optimiser la chaine : Dépistage de l’AgHBs des femmes enceintes / Séro-vaccination du nouveau-né / Sérologie de l’enfant

• Protocoles écrits / vaccins + Ig

Mieux évaluer les femmes enceintes AgHBs +

AgHBs, antiHBs et antiHBc au 1er examen prénatal

• Protocoles écrits / vaccins + Ig antiHBs en salle de travail

• Informer les acteurs de santé et mieux faire le lien entre eux : sage-femme, obstétricien, hépatologue, virologue, médecin généraliste, pédiatre…

• Rendre la séro-vaccination « plus visible » dans le carnet de santé

ADN-VHB si AgHBs +

< 5 log UI/ml

Prise en chargenon modifiée

> 7 log UI/ml

AnaloguesMultidisciplinaire

1er examen prénatal

Séro-vaccination à la naissance

Conclusion

1. Prendre en compte les facteurs de risque2. Lutter contre la diabolisation de la vaccination3. Prendre en compte le désir de grossesse en amont4. Données rassurantes pour la contraception4. Données rassurantes pour la contraception5. AMP à risque viral6. Prendre en compte les progrès thérapeutiques (VHC)7. Suivre les recommandations pour le dépistage et la

prévention de la contamination mère – enfant par le VHB

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sogni hepatites virales

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