На правах рукописи

Соколова Наталья Анатольевна

ПАТОГЕНЕЗ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ УКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ

14.03.03 – патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

ЧИТА – 2011

2

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный консультант:доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный работник высшей школы Витковский Юрий Антонович

Официальные оппоненты:доктор медицинских наук, профессор Семинский Игорь Жанович

доктор медицинских наук, профессор Куклин Сергей Германович

доктор медицинских наук Шаповалов Константин Геннадьевич

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Томский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «____» марта 2012 г. в 9-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «___»____________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208. 118. 01д.м.н., профессор И.Н. Гаймоленко

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ситуация с суицидами, сложившаяся в

последние десятилетия в Российской Федерации, приобрела масштабы

национального бедствия (Волкотруб Л. П. и соавт., 2005; Дмитриева Т.Б. и

соавт., 2006). Забайкальский край входит в группу регионов с высокой и

сверхвысокой частотой самоубийств и в 2007 году этот показатель составил

80 на 100 тыс. населения, а среди сельских жителей – 105 на 100 тыс.

(Говорин Н. В., Сахаров А. В., 2008).

Наиболее тяжелые по клиническому течению и исходам являются

отравления, обусловленные приемом уксусной кислоты (Лужников Е.А.,

2007). Анализ структуры отравлений в Забайкальском крае за 2007-2010 год

показал, что количество отравлений уксусной кислотой в Забайкальском крае

за этот период увеличился с 92 до 161 на 100 тысяч населения (Лапа С.Э. и

соавт., 2011). Ведущими патогенетическими факторами при остром

отравлении уксусной кислотой отмечают отягощающее сочетание

химического ожога желудочно-кишечного тракта и внутрисосудистого

гемолиза (Элленхорн М.Ф., 2003; Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 2009). В

результате массивной плазмопотери и гиповолемии, выраженного болевого

синдрома, метаболического ацидоза и ДВС-синдрома формируется острая

недостаточность кровообращения, которая классифицируется как

экзотоксический шок (Сергеева Е. П. и соавт., 2001; Шаповалова Н.В., 2005).

Летальность при развитии шока у больных с острым отравлением уксусной

кислотой составляет более 65% (Малышев В. Д., 2002; Лужников Е.А., 2007).

Структурно-функциональным изменениям сердца всегда

предшествуют метаболические нарушения в сердечной мышце (Шляхто Е.В.

и соавт., 2001; Цветкова М.В. и соавт., 2010; Говорин А.В. 2010). В

механизмах повреждения кардиомиоцитов при различных заболеваниях

сердца важная роль принадлежит активации процессов перекисного

окисления липидов (Ланкин В. З., 2004; Хышиктуев Б. С., 2005; Горбунов

В.В., 2006; Гончарова Е.В., 2009). При остром отравлении уксусной кислотой

4

также показана существенная активация системы «ПОЛ–АОЗ» в зависимости

от уровня гемолиза (Белова М. В. и соавт., 2007).

Известно, что основным энергетическим субстратом для сердечной

мышцы являются преимущественно неэтерифицированные жирные кислоты

(Титов В. Н., 2003; Вельков В.В., 2008; Цветкова М.В., 2010). Установлено,

что при ряде острых патологических состояниях в сердце (инфаркт миокарда,

нестабильная стенокардия, острое алкогольное поражение сердца)

развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот миокардом,

характеризующийся их увеличением в крови, наряду со снижением

глицерола (Говорин А.В., 1992; Чабан С. Н., 1997; Горбунов В.В., 2006).

Метаболические расстройства, в свою очередь, приводят к дисбалансу в

системе энергообеспечения кардиомиоцитов (Меерсон Ф З., 1982; Мазур Н.

А., 2002; Телкова А.Л., Тепляков А. Т., 2005). Между тем, роль процессов

ПОЛ и нарушения содержания в крови жирных кислот, а также изменения

уровня и состава адениловых нуклеотидов в развитии

кардиогемодинамических расстройств при остром отравлении уксусной

кислотой не изучены.

Важным патогенетическим фактором прогрессирования острой

сердечно-сосудистой недостаточности при критических состояниях могут

быть развившиеся сердечные аритмии (Литвицкий П.Ф., 2010). Известно, что

катехоламины усиливают эндогенный липолиз и способствуют

значительному увеличению в крови жирных кислот и продуктов ПОЛ

(Шляхто Е.В., 2001), которые, в свою очередь, наряду с симпатотонией,

оказывают выраженное аритмогенное действие (Борохова И.А., 1983;

Вахляев В.Д., 2000; Oliver M.F., 2006). Частота и характер сердечных

аритмий, а также их связь с метаболическими нарушениями и показателями

вегетативного обеспечения ритма сердца при остром отравлении уксусной

кислотой не исследована.

Ожог верхних отделов желудочно-кишечного тракта,

внутрисосудистый гемолиз и декомпенсированный метаболический ацидоз у

5

больных с острым отравлением уксусной кислоты быстро формируют

нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, способствуют активации

процессов свертывания крови и фибринолиза, что приводит к развитию ДВС-

синдрома (Лужников Е.А. и соавт., 2001; Ливанов Г.А., 2005). Однако в

клинике состояние гиперкоагуляции крайне непродолжительно и быстро

уступает место геморрагическим симптомам, характерным для второго

периода ДВС-синдрома вследствие нарастающей тромбоцитопении и

гипокоагуляции (Малышев В.Д., 2002; Мазуркевич Г.С., 2004; Лужников

Е.А., Суходолова Г.Н., 2009).

Витковским Ю.А. и соавт. в 1999 г. выявлено наличие адгезивного

взаимодействия между СD4+ лимфоцитами и тромбоцитами. В настоящее

время известно, что увеличение количества циркулирующих лимфоцитарно-

тромбоцитарных комплексов отмечается при многих патологических

состояниях: острой пневмонии, термических ожогах, отморожениях,

кетоацидозе (Романова Е.Н., 2006; Шаповалов К.Г., 2009; Перевалова Е.Б.,

2009; Кузник Б.И., 2010). Однако в литературе отсутствуют сведения о

состоянии лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии при остром отравлении

уксусной кислотой, а также закономерностях изменения сосудисто-

тромбоцитарного гемостаза при различных клинических вариантах и

осложнениях у этой категории больных.

В настоящее время важная роль в развитии и прогрессировании

различных патологических процессов принадлежит эндотелиальной

дисфункции, которая определяется как дисбаланс между

вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами, обеспечивающими

сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию и миграцию

клеток в сосудистую стенку (Манухина Е.Б., 2000; Петрищев Н.Н., 2003;

Муха Н.В., 2004). Несмотря на многочисленные работы, посвященные

синдрому эндотелиоза при ряде критических состояний: острый инфаркт

миокарда, сепсис, шок, отморожения (Кирсанова А.К., 2003; Васина Л.В.

2004; Голиков П.П., 2004; Мазуркевич Г.С., 2004; Шаповалов К.Г., 2009), в

6

литературе отсутствуют сведения об активности факторов сосудистой стенки

при остром отравлении уксусной кислотой, не изучены патогенетические

взаимосвязи показателей гемостаза и маркеров эндотелиальной дисфункции,

а также роли выявленных нарушений в расстройствах

микроциркуляторного русла при этом заболевании.

Нарушения микроциркуляции является важнейшим звеном порочного

круга, приводящего к срыву компенсаторных ресурсов организма при шоке

(Литвицкий П.Ф., 2010; Шилов А.М. и соавт., 2011), а усиливающиеся

гипоксия и метаболический ацидоз способствуют повышению вязкости

крови, снижению кровотока с формированием сладж-синдрома и развитием

полиорганной недостаточности (Лужников Е.А. и соавт., 2001; Назаров И.П.,

2007; Альфонсов В.В., Альфонсова Е.В., 2010). Между тем, закономерности

нарушения микроциркуляции при остром отравлении уксусной кислотой

также не изучены.

В этой связи актуальным является изучение механизмов и

закономерностей поражения сердечно-сосудистой системы при остром

отравлении уксусной кислотой для возможной разработки информативных

лабораторно-инструментальных критериев прогнозирования развития

экзотоксического шока, а также внедрения новых патогенетически

обоснованных методов лечения сердечно-сосудистых осложнений у этой

категории больных.

Цель исследования: Установить патогенетические механизмы

поражения сердечно-сосудистой системы у больных с острым отравлением

уксусной кислотой.

Задачи исследования:

1. Изучить закономерности изменений основных показателей

внутрисердечной гемодинамики у больных с острым отравлением

уксусной кислотой.

2. Исследовать содержание неэтерифицированных жирных кислот,

глицерола и основных показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты»

7

крови в динамике в зависимости от тяжести отравления и наличия

экзотоксического шока.

3. Определить содержание адениловых нуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ) в

эритроцитах крови больных с острым отравлением уксусной кислотой

в динамике в зависимости от тяжести клинического течения.

4. Изучить характер и частоту сердечных аритмий по данным

холтеровского мониторирования ЭКГ и их связь с основными

параметрами вариабельности ритма сердца и показателями

неэтерифицированных жирных кислот и ПОЛ в крови больных.

5. Исследовать агрегационную способность тромбоцитов, уровень

лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и содержание D-димеров в

динамике у больных с острым отравлением уксусной кислотой в

зависимости от тяжести поражения и наличия экзотоксического шока.

6. Оценить состояние эндотелиальной функции у больных с острым

отравлением уксусной кислотой по уровню содержания в крови

десквамированных эндотелиоцитов, эндотелина-1, фактора фон

Виллебранда и метаболитов оксида азота в динамике.

7. Исследовать состояние микроциркуляторного русла у больных с

острым отравлением уксусной кислотой с различной степенью тяжести

в динамике.

8. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между показателями

кардиогемодинамики, микроциркуляции, вариабельности ритма

сердца, эндотелиальной функции, гемостаза и выявленных

метаболических нарушений.

9. Изучить патоморфологические особенности поражения сердца лиц,

умерших от острого отравления уксусной кислотой.

10. На основе многофакторного регрессионного анализа и выявленных

корреляционных взаимоотношений между изученными лабораторными

и инструментальными показателями установить основные

патогенетические механизмы поражения сердечно-сосудистой системы

8

у больных с острым отравлением уксусной кислотой и разработать

прогностические критерии развития острой сердечно-сосудистой

недостаточности у этой категории больных.

Научная новизна. Установлены закономерности

кардиогемодинамических нарушений, характеризующиеся уменьшением

конечного диастолического и конечного систолического объёмов, снижением

ударного и минутного объёмов, увеличением массы миокарда левого

желудочка, а также формированием диастолической дисфункции левого

желудочка.

Впервые выявлено развитие синдрома нарушения утилизации жирных

кислот миокардом со значительным повышением их в крови на фоне

снижения уровня глицерола; существенное увеличение продуктов ПОЛ,

наряду с понижением активности каталазы эритроцитов и

антиокислительной активности. Наиболее выраженные изменения отмечены

в 1-2 сутки госпитализации у пациентов с тяжелым отравлением уксусной

кислотой и экзотоксическим шоком, а также при наличии диастолической

дисфункции левого желудочка.

Установлены закономерности изменений в уровне и составе

адениловых нуклеотидов эритроцитов крови: значительное снижение АТФ,

АДФ и коэффициента энергетического заряда эритроцитов,

характеризующего степень нарушения процессов генерации энергии, а также

повышение АМФ и коэффициента фосфатного потенциала эритроцитов;

максимальные нарушения зарегистрированы у больных с тяжелым

отравлением, осложненным ЭШ.

Впервые установлено, что при холтеровском мониторировании ЭКГ у

50,8% больных в 1-2 сутки отравления регистрируются сложные нарушения

ритма и проводимости, в том числе гемодинамически значимые; у 49,2%

пациентов зарегистрированы ишемические изменения на ЭКГ. Показано,

что наличие сердечных аритмий у больных с острым отравлением уксусной

кислотой патогенетически связано со значительным изменением

9

вегетативного статуса, характеризующегося снижением общей

вариабельности ритма сердца (показатель SDNN) за счет выраженной

симпатикотонии (коэфф. LF/HF) и ослабления вагусных влияний (показатель

pNN50% и rMMSD), а также с высоким содержанием в крови

неэтерифицированных жирных кислот и продуктов ПОЛ.

Выявлено существенное снижение скорости и степени спонтанной и

АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, наиболее выраженное в 1-2

сутки поражения в группе больных с тяжелым отравлением и ЭШ на фоне

тромбоцитопении и увеличения в крови лимфоцитарно-тромбоцитарной

адгезии (ЛТА) и содержания D-димеров в крови.

Впервые установлена эндотелиальная дисфункция с увеличением в

крови десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ), повышением активности

фактора фон Виллебранда (ФВ) и уровня эндотелина-1 (Э-1), усилением

нитроксидпродуцирующей функции (повышением нитритов, нитратов и

суммарного количества метаболитов азота). Наиболее выраженные

изменения зарегистрированы у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ в

первую неделю поражения.

Впервые выявлены разнонаправленные изменения основных

параметров микроциркуляции, характеризующиеся повышением их у

пациентов с отравлением средней степени тяжести и снижением в группе

больных с тяжелым отравлением, независимо от наличия экзотоксического

шока. Установлено, что изменения гемостаза и эндотелиальная дисфункция

взаимосвязаны и оказывают самое существенное влияние на патогенез

нарушений микроциркуляции.

Выявленные корреляционные взаимосвязи изученных показателей у

больных с острым отравлением уксусной кислотой позволили установить

существенную роль симпатотонии в активации процессов липопероксидации

и мобилизации неэтерифицированных жирных кислот с формированием

дисбаланса в уровне и составе адениловых нуклеотидов, развитии ДВС-

синдрома, эндотелиальной дисфункции, нарушений микроциркуляции, что

10

негативно влияет на структурно-функциональное состояние миокарда и

повышает риск развития сердечных аритмий у данной категории больных.

Впервые предложены (на основе многофакторной регрессионной

модели) лабораторно-инструментальные критерии для прогнозирования

развития острой сердечно-сосудистой недостаточности у больных с острым

отравлением уксусной кислотой: уровень гемолиза, агрегационная

способность тромбоцитов, содержание эндотелина-1, коэффициент LF/HF,

основной показатель микроциркуляции, уровень лимфоцитарно-

тромбоцитарной адгезии, неэтерифицированных жирных кислот и АТФ.

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе

получены новые данные о закономерностях кардиогемодинамических

расстройств и их патогенетической связи с нарушением процессов ПОЛ,

утилизацией жирных кислот, дисбалансом в уровне и составе адениловых

нуклеотидов у больных с острым отравлением уксусной кислотой.

Установлены новые сведения о патогенетической взаимосвязи

показателей микроциркуляции, вариабельности ритма сердца, гемостаза и

эндотелиальной дисфункции и определена роль выявленных нарушений в

развитии сердечно-сосудистых осложнений.

В работе получены новые данные о характере и частоте сердечных

аритмий у больных с отравлением уксусной кислотой и связи с основными

показателями вариабельности ритма сердца, уровнем в крови продуктов ПОЛ

и неэтерифицированных жирных кислот. Представленные новые сведения

позволяют расширить представления о патогенезе поражения сердечно-

сосудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой и обосновать

новые патогенетические подходы к лечению.

Защищен патент и внедрен в практическое здравоохранение способ

прогнозирования развития экзотоксического шока у больных с острым

отравлением уксусной кислотой (патент РФ на изобретение №2385459).

11

Получены новые сведения для прогнозирования риска развития

экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой

с помощью многофакторного регрессионного анализа.

Внедрение результатов в практику. Результаты настоящей работы

внедрены в работу Краевого токсикологического центра г. Читы,

реанимационное отделение городской клинической больницы №1.

Результаты исследования включены в учебно-методическое пособие

«Неотложная токсикология» (2010 год) для студентов. Материалы

исследований используются в учебном процессе на кафедрах

патофизиологии, реаниматологии, клинической токсикологии Читинской

государственной медицинской академии. По теме диссертации получен

патент РФ на изобретение № 2385459 «Способ прогнозирования развития

экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой» (2010

год)

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При патоморфологическом исследовании сердца у умерших больных

от острого отравления уксусной кислотой на фоне

генерализованного тромбоза микроциркуляторного русла в миокарде

преимущественно левого желудочка выявлены множественные

мелкоочаговые некрозы, ишемические изменения кардиомиоцитов и

морфологические признаки электрической нестабильности миокарда.

2. У больных с острым отравлением уксусной кислотой формируются

кардиогемодинамические расстройства, нарушения сердечного ритма

и проводимости и ишемические изменения на ЭКГ. В патогенезе

развития указанных кардиальных расстройств важное значение

принадлежит симпатотонии, синдрому нарушения утилизации жирных

кислот, количественным и качественным изменениям адениловых

нуклеотидов, дисбалансу в системе перекисного окисления липидов.

3. У больных с острым отравлением уксусной кислотой развиваются

значительные нарушения системы гемостаза, характеризующиеся

12

снижением агрегационных свойств кровяных пластинок на фоне

тромбоцитопении, увеличением лимфоцитарно-тромбоцитарной

адгезии и повышением содержания D-димеров, а также лабораторные

признаки выраженной эндотелиальной дисфункции в виде увеличения

активности фактора фон Виллебранда, повышения уровня эндотелина-

1, количества десквамированных эндотелиоцитов и усиления

нитроксидпродуцирующей функции эндотелия. Наибольшие

изменения зарегистрированы в первые дни отравления при тяжелом

поражении и экзотоксическом шоке.

4. При остром отравлении уксусной кислотой установлены

закономерности изменений основных параметров микроциркуляции и

их патогенетическая взаимосвязь с показателями гемостаза,

эндотелиальной функции и вариабельности ритма сердца.

5. Ряд лабораторных (гемолиз, агрегационная способность Тр,

эндотелин-1, НЭЖК, ЛТА и АТФ) и инструментальных (показатель

микроциркуляции, коэффициент LF/HF) показателей обладают

независимой прогностической значимостью в плане риска развития

экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной

кислотой.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на XII

Российско-Японском симпозиуме, Красноярск, 20-21 сентября 2005 года; II

Всероссийской научной конференции с международным участием

«Микроциркуляция в клинической практике», Москва, 19-20 апреля 2006

года; Всероссийской научно-практической конференции с международным

участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение,

проблемы профилактики», Санкт-Петербург, 14-15 сентября 2006 года;

Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 10-12 октября

2006 года; конференции «Актуальные вопросы клинической и

экспериментальной медицины-2007», Санкт-Петербург, 16 мая 2007 года; II

Международной Пироговской студенческой научной медицинской

13

конференции, Москва, 15 марта 2007 года; II Национальном конгрессе

терапевтов, Москва, 7-9 ноября 2007 года; IV Российском национальном

конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 14-18 апреля 2008 года; V

конференции молодых ученых России с международным участием:

«Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 19-22

мая 2008 года; Российской научной конференции «Медико-биологические

проблемы токсикологии и радиологии», Санкт-Петербург, 29-30 мая 2008

года; II Всероссийской научно-практической конференции с международным

участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение,

профилактика», Санкт-Петербург, 18-19 сентября 2008 года; Всероссийской

научно-практической конференции, посвященной 55-летию образовании

ЧГМА «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной

медицины», Чита, 1-2 октября 2008 года; Российском национальном

конгрессе кардиологов, Москва, октябрь 2008 года; Российском

национальном конгрессе кардиологов, Москва, 5-7 октября 2010 года; V

Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 24-26 ноября; II

Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень,

2011год; Всероссийской научно-практической конференции

«Некоронарогенные поражения миокарда», Чита, 28 октября 2011года.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 49 научных

работ, из них 14 статей в ведущих рецензируемых научных журналах и

изданиях, определенных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных

результатов докторских диссертаций, 1 монография, получен 1 патент на

изобретение № 2385459 «Способ прогнозирования развития

экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой».

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 315

страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,

материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований,

обсуждения полученных результатов, выводов, указателя литературы,

14

включающего 299 работ, из них – 178 отечественных и 121 зарубежных

авторов, иллюстрирована 43 таблицами и 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В работе представлены результаты обследования 169 пациентов,

которые находились на лечении в Краевом токсикологическом центре г.

Читы на базе 1 Городской клинической больницы в период с 2004 по 2011 гг.,

из них 103 пациента со средней степенью отравления и 66 с тяжелым

отравлением уксусной кислотой. Причиной острого отравления уксусной

кислотой в 73% случаев явились суицидальные попытки, а в 27% случайное

употребление яда. В группу контроля вошли 17 здоровых лиц, сопоставимых

по возрасту и полу. Все исследования проведены в динамике в 1-2 и 5-6

сутки от госпитализации.

Средний возраст пострадавших составил 32,7±9,8 года. Средний

уровень гемолиза у больных со средней степенью тяжести составил - 510

±90,0 мг/%, в группе тяжелых больных без экзотоксического шока (ЭШ) -

1270±140,0 мг/%, у тяжелых пациентов с ЭШ - 1930±210,0 мг/%. Доза

принятой уксусной кислоты варьировала от 30,0 до 150,0 мл.

В исследование не включались больные с тяжелой соматической

патологией: ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией,

сахарным диабетом, сосудистыми заболеваниями головного мозга,

алкогольным опьянением средней и тяжелой степени тяжести и рядом

хронических заболеваний.

Летальный исход наступил у 16 (9,1%) больных с отравлением

уксусной кислотой, непосредственными причинами которого явились у 10

пациентов (82,7%) прогрессирующая острая сердечно-сосудистая

недостаточность (экзотоксический шок) в сочетании с тяжелым ДВС -

синдромом, желудочно-кишечное кровотечение у 3 (18,7%) и ОПН – у 2

(12,5%) больных.

15

Инструментальные методы исследования. Эхокардиографическое

исследование проводилось по стандартной методике на аппарате «VIVID-3

EXPERT». Оценивались показатели структуры миокарда, систолической и

диастолической функции (скорость пиков Е и А, Е/А, время

изоволюметрического расслабления (ВИВР) и фаза медленного наполнения

(ФМН)) левого желудочка.

Холтеровское мониторирование ЭКГ регистрировалось 24 часа с

автоматическим анализом вариабельности ритма сердца (ВРС) (аппарат

«Астрокард»). Изучались временные (SDNN, pNN50%, rMSSD) и

спектральные (HF, LF, VLF и LF/HF) показатели ВРС.

Состояние микроциркуляции оценивалось методом лазерной

допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с соблюдением всех правил методики

(аппарат ЛАКК – 02 НПП, «Лазма» Россия). Датчик устанавливался на

нижней трети предплечья с внутренней стороны. Оценивались показатель

микроциркуляции (ПМ), среднеквадратическое отклонение (σ), коэффициент

вариации (Kv). После вейвлет-анализа получали показатели амплитуды

эндотелиальных колебаний, а также вклад её относительно средней

модуляции кровотока – (А/σ) х 100%.

Лабораторные методы исследования. Агрегацию тромбоцитов (Тр)

исследовали с помощью стандартного турбидометрического метода с

использованием двухканального лазерного анализатора агрегации Тр

«Биола» (модель LA230, Россия). При изучении агрегации Тр учитывали

степень и скорость агрегации. В качестве индуктора агрегации Тр

использовался раствор АДФ в концентрации 10 мкг/мл и 2,5 мкг/мл

(Баркаган. З.Н., 2001). Количество Тр в периферической крови

подсчитывали с помощью автоматического анализатора System KX – 2N

(Japan). Определение показателя лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии

(ЛТА) осуществляли по методу Ю.А. Витковского и соавт. (1999).

Определение D-димеров в плазме крови проводили методом ИФА, с

16

помощью набора фирмы TECHNOZYM® (Vienna, Австрия). Измерение

результатов осуществлялось при длине волны 450 нм.

Количество десквамированных эндотелиальных клеток (ДЭЦ)

определяли по методу J. Hladovec (1978). Определение активности фактора

фон Виллебранда (ФВ) осуществляли по ристомицин-индуцированной

агрегации турбидомитрическим методом, с помощью двухканального

лазерного анализатора агрегации Тр «Биола». Нитроксидпродуцирующую

функцию эндотелия изучали по содержанию нитритов/нитратов в сыворотке

крови по методу П.П. Голикова (2004). Определение концентрации

эндотелина-1 (Э-1) в плазме крови проводили методом ИФА с помощью

набора «ENDOTELIN (1-21)», Biomedica Group (Вена, Австрия).

В плазме крови изучались значения общих липидов (набор фирмы

«Lachema»), концентрация ТБК-активных продуктов (Андреева Л.И. и соавт.,

1988). Также оценивалась скорость каталазной реакции в сыворотке крови и

эритроцитах (Королюк М. А. и соавт., 1988), определялся показатель,

характеризующий общую антиокислительную активность (АОА)

(Промыслова М.Ш. и соавт., 1990). В плазме крови определяли общий

уровень неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) (Прохоров М.Ю. и

соавт., 1977), общий уровень глицерола (Tietz N., 1987; Rifai N., Warnik G.R.,

1991). Эритроциты служили объектом исследования уровней АТФ (Явербаум

П.М. и соавт., 1984), АДФ и АМФ (Begmeyer H.U., 1965).

Кроме того, проведено патоморфологическое исследование у 6 лиц,

умерших в Краевом токсикологическом центре на базе МУЗ «Городская

клиническая больница № 1» г. Читы. Судебно- медицинское исследование

проводилось в танатологическогом отделении ГУЗ «Забайкальское краевое

бюро судебно-медицинской экспертизы» по стандартному протоколу.

Статистическую обработку полученного материала проводили с

использованием пакетов STATISTICA 6.1 для Windows. Проверку на

нормальность распределения количественных показателей проводили с

использованием критерия Шапиро-Уилка. Так как не все изучаемые

17

показатели подчинялись нормальному закону распределения, применялись

непараметрические методы: описательная статистика изучаемых параметров

представлена медианой и межквартильным интервалом (25-го и 75-го

перцентилей); сравнение независимых выборок с помощью U-критерия

Манна-Уитни и Вилкоксона для парных признаков. Для проверки

статистических гипотез при сравнении независимых выборок применяли

непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный

тест. В зависимости от поставленных задач в работе применяли

корреляционный (ранговая корреляция по Спирмену) и дискриминантный

анализ. Для построения математической модели прогноза возникновения

шока у пациентов с острым отравлением уксусной кислотой использовали

пошаговую логистическую регрессию. Критический уровень значимости при

проверке статистических гипотез принимался р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Кардиогемодинамические показатели у больных с острым

отравлением уксусной кислотой. При проведении эхокардиографического

исследования (ЭХО-КГ) у пациентов с острым отравлением уксусной

кислотой (ООУК) средней степени тяжести выявлено уменьшение конечного

диастолического объема (КДО) на 22,7% (р=0,001), а при тяжелом

отравлении на 19,4% (р=0,001) по сравнению с контролем (табл. 1). При

анализе конечного систолического объема (КСО) отмечено снижение

данного показателя в 1-й группе на 30,4% (р=0,001), во 2-й - на 42,8%

(р=0,001) по сравнению с контролем. Это привело к закономерному

снижению ударного объема левого желудочка на 9,3% (р=0,003) у больных

со среднетяжелым отравлением и на 20,1% (р<0,001) у тяжелых пациентов, а

также минутного объема на 30,8% (р=0,034) и на 36,1% (р=0,001) во второй

группе, соответственно. У больных с ООУК тяжелой степени выявлено

увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) на 36,6% (р<0,001),

18

у пациентов средней тяжести на 20,8% (р<0,001) по сравнению с контролем,

при этом выявлены различия и среди обследуемых групп (р1=0,021).

Таблица 1

Кардиогемодинамические показатели у больных с ООУК в 1-2 сутки

заболевания (Me (25-й; 75-й перцентили))

Показатель Контроль

(n=17)

Средняя степень,

1-я группа, (n=36)

Тяжелая степень,

2-я группа, (n=33)

ЛП (см) 3,02 (2,44; 3,09) 3,19 (2,70; 3,28)

р=0,038

3,50 (3,00; 3,85)

р=0,021; р1=0,042

ПЖ (см) 1,81 (1,44; 1,97) 2,05 (2,00; 2,20)

р=0,004

2,18 (2,00; 2,20)

р=0,001

КДР ЛЖ (см) 4,22 (4,02; 4,51) 4,25 (4,15; 4,63) 4,32 (4,05; 4,36)

КДО ЛЖ (мл) 106,73

(99,85; 110,78)

82,50(75,70; 90,25)

р<0,001

86,00(66,00; 91,60)

р<0,001

КСР ЛЖ (см) 3,12 (3,04; 3,22) 2,62 (2,46; 2,86)

р<0,001

2,52 (2,34; 2,66)

р<0,001

КСО ЛЖ (мл) 40,21 (37,25; 42,78) 28,00 (24,75; 33,35)

р<0,001

23,00 (21,10; 34,05)

р<0,001

УО ЛЖ (мл) 65,08 (62,78; 71,21) 59,00 (49,75; 62,13)

р=0,003

52,42 (46,80; 67,50)

р<0,001

МО (л/мин) 5,32 (5,28; 6,01) 3,68 (3,20; 4,73)

р=0,034

3,40 (2,92; 4,47)

р=0,001

ТМЖП (см) 0,92 (0,84; 0,98) 0,90 (0,88; 0,96) 0,94 (0,91; 0,97)

ТЗС ЛЖ (см) 0,93 (0,81; 1,02) 0,90 (0,80; 1,00) 0,95 (0,91; 0,96)

ММЛЖ (г) 112,64

(102,23; 122,35)

136,10

(127,00; 143,50)

р<0,001

153,90

(136,5; 170,55)

р<0,001; р1=0,021

ИММЛЖ (г/м²) 61,98 (57,32; 69,20) 76,50 (75,98; 94,70)

р<0,001

90,70 (82,74; 99,70)

р<0,001; р1=0,043

ФВ (%) 75,62 (68,25; 74,32) 69,00 (64,00; 73,25) 63,00 (60,50; 71,00)

19

СУ (%) 38,42 (32,25; 39,58) 32,50 (31,00; 35,00) 43,70 (37,45; 44,65)

р=0,021; р1<0,001Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем;

р1 - уровень статистической значимости различий между группами пациентов.

При проведении допплер-ЭХО-КГ у 42 (61%) больных с ООУК выявлена

диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ).

Вышеперечисленные кардиогемодинамические изменения сохранялись и на

5-6 сутки заболевания.

Закономерности изменения в крови показателей системы «ПОЛ-

антиоксиданты» при остром отравлении уксусной кислотой. В

дальнейшем все больные с ООУК были разделены на три группы, 1-я группа

- больные с отравлением средней степени тяжести; 2-я - с отравлением

тяжелой степени без экзотоксического шока (ЭШ) и 3-я пациенты с

отравлением тяжелой степени и ЭШ. Содержание ТБК-активных продуктов в

сыворотке крови в 1-2 сутки госпитализации у больных с тяжелой степенью

отравления без ЭШ и с таковым, а также у пациентов со средней степенью

отравления повышалось на 46,2%, 55,9% и на 30,9%, соответственно по

сравнению с контролем (р<0,001).

Таблица 2

Показатели системы «ПОЛ - антиоксиданты» в крови

больных с ООУК на 1-2 сутки заболевания,(Me (25-й; 75-й перцентили))

Показатель Контроль

(n=17)

Средняя

степень

(n=36)

Тяжелая степень

без ЭШ

(n=22)

Тяжелая степень

с ЭШ

(n=17)

ТБК- продукты,

мкмоль/мг

липидов

1,84

(1,56;

2,03)

2,41

(2,18; 2,69)

p<0,001

2,69

(2,52; 2,89)

р0,001;р1=0,032

2,87

(2,67; 3,01)

р0,001;р1=0,021

Общая

антиокисл.

12,52

(11,98;

10,31

(9,91; 11,54)

9,86

(9,41; 9,98)

9,57

(9,33; 9,72)

20

активность, % 12,96) p=0,002 p0,001;р1=0,005 р0,001;р1=0,0042

Акт. каталазы

эритр. нмоль/с∙

мг белка

11,92

(11,11;

12,29)

9,87

(9,10; 10,09)

p0,001

9,61

(9,09; 10,04)

p0,001

9,58

(9,03; 9,89)

р0,001Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р 1 -

уровень статистической значимости различий между группами пациентов.

У больных с ООУК кислотой на фоне повышенного содержания продуктов

ПОЛ отмечалось снижение общей антиокислительной активности сыворотки

(АОА) и активности каталазы эритроцитов (табл. 2). Аналогичные изменения

выявлены и на 5-6 сутки заболевания.

Установлено, что уровень ТБК-активных продуктов в крови больных с

ДД ЛЖ в 1-2 сутки заболевания увеличивался на 50% по сравнению с

контрольной группой (р<0,001) и на 10,4% - с показателями пациентов без

ДД ЛЖ (р1=0,029). Общая АОА у больных с ДД ЛЖ оказалась ниже на 6,1 %,

чем у пациентов без ДД ЛЖ (р1=0,023), при этом в обеих группах отличаясь

от здоровых лиц (р<0,001). Активность каталазы у больных с ДД ЛЖ также

понижалась на 4,4% по сравнению с пациентами без ДД ЛЖ (р1=0,037) и на

19,9% с контрольной группой (р<0,001).

Закономерности изменения в крови содержания НЭЖК и

глицерола у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Как

видно из данных, представленных в таблице 3, уровень НЭЖК в крови

больных всех клинических групп, существенно повышался и отличался от

контроля (р<0,001). Наибольшее содержание НЭЖК в сыворотке крови

отмечено в группе тяжелых больных с ЭШ, которое превышало показатели

тяжелых (р=0,042) и среднетяжелых пациентов (р1<0,001). Содержание

глицерола в крови уменьшалось во всех обследованных группах (р<0,001).

Наиболее низкий уровень глицерола в крови был зарегистрирован у больных

с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ, отличаясь от показателей

пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ (р2=0,051) и с отравлением

21

средней степени тяжести (р1=0,011). Наибольший показатель коэффициента

НЭЖК/глицерол был выявлен у больных с ООУК тяжелой степени с ЭШ,

который превышал аналогичный показатель пациентов средней степени в

1,7, а здоровых лиц - в 3,7 раза. Следует отметить разницу (р2=0,027) этого

коэффициента среди групп больных тяжелым отравлением с ЭШ и без

такового, а также среди пациентов с тяжелым отравлением и средней степени

тяжести (р1=0,023).

Таблица 3

Содержание НЭЖК и глицерола в крови больных с ООУК

в 1-2 сутки заболевания, (Me (25-й; 75-й перцентили))

Показа

тель

Контроль

(n=17)

Средняя

степень

(n=36)

Тяжелая

степень без ЭШ

(n=22)

Тяжелая степень

отравления с ЭШ

n=17

НЭЖК,

мкмоль/л

450,87

(412,92;

492.81)

680,11

(523,91;

705,45)

р0,001

704,34

(645,67;764,11)

р0,001

р1=0,033

868,05

(762,36;978,64)

р0,001;р10,001

р2=0,042

Глицерол,

мг/дл

3,19

(2,97; 3,37)

2,21

(2,01; 2,75)

р0,001

1,98

(1,79; 2,36)

р0,001

р1=0,035

1,60

(1,42; 2,09)

р0,001

р1=0,011;р2=0,051

НЭЖК/

глицерол

142,84

(125,61;

166,74)

308,91

(245,12;

387,34)

р0,001

386,73

(379,25;506,79)

р0,001

р1=0,023

518,19

(430,65;632,26)

р0,001

р1=0,015; р2=0,027Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем;

р1 - уровень статистической значимости различий по сравнению с группой пациентов

средней степени тяжести отравления; р2 - уровень статистической значимости различий

между группами пациентов с тяжелой степенью отравления без ЭШ и тяжелой степенью

отравления, осложненной развитием ЭШ.

22

Содержание в крови НЭЖК на 5-6 сутки у больных с ООУК возрастало

у всех групп больных, а уровень глицерола снижался. У пациентов с

тяжелым отравлением и ЭШ коэффициент НЭЖК/глицерол на 5-6 сутки

увеличивался в 5,1 раза по сравнению с контролем (р<0,001) отличаясь от

такового группы тяжелых больных без ЭШ (р2<0,041) и среднетяжелых

(р1<0,001). У больных с тяжелым отравлением без ЭШ НЭЖК/глицерол

увеличивался в 4,7 раза по сравнению с контролем (р<0,001). Уровень НЭЖК

в крови у больных с ДД ЛЖ повышался в 1,8 раза по сравнению с контролем

(р<0,001) и в 1,2 - с пациентами без ДД ЛЖ (р1<0,001). Содержание

глицерола в крови снижалось у больных как с ДД ЛЖ, так и без неё в

сравнении с контролем (р<0,001). Коэффициент НЭЖК/глицерол у больных с

ДД ЛЖ и без таковой в 2,8 и 2,4 раза, соответственно, превышал

аналогичный показатель здоровых лиц, при этом различаясь среди

исследуемых групп пациентов (р1=0,033).

Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови

больных с острым отравлением уксусной кислотой. Содержание

адениловых нуклеотидов в эритроцитах больных с ООУК существенно

изменялось уже в 1-2 сутки (табл. 4). Так, уровень АТФ у больных со

среднетяжелым отравлением снижался на 54,8% по сравнению с контролем, а

в группе с тяжелым поражением уменьшался более чем в 2,5 раза.

Наименьший показатель АТФ в эритроцитах зарегистрирован у пациентов с

тяжелым отравлением, осложненным ЭШ. Уровень АТФ в этой группе

отличался от такового больных как с тяжелым отравлением (р=0,04), так и с

отравлением средней степени тяжести (р<0,001). Аналогичные, но менее

выраженные изменения выявлены и по содержанию в эритроцитах АДФ

(табл. 4). Показатели АМФ в эритроцитах крови больных с ООУК

повышались.

Таблица 4

Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных с ООУК

в 1-2 сутки заболевания, (Me (25-й; 75-й перцентили))

23

Показа

тель

Контроль

(n=17)

Средняя

степень

(n=36)

Тяжелая

степень без ЭШ

(n=22)

Тяжелая степень

отравления с ЭШ

(n=17)

АТФ,

мкмоль/л

1,99

(1,84;

2,01)

1,09

(0,92; 1,33)

p0,001

0,77

(0,69; 1,05)

р0,001

р1=0,029

0,66

(0,58; 0,71)

р0,001

р10,001; р2=0,041

АДФ,

мкмоль/л

1,66

(1,43;

1,72)

0,65

(0,59; 0,78)

p0,001

0,85

(0,73; 0,92)

р0,001; р1=0,025

0,89

(0,78; 0,94)

р0,001; р1=0,005

АМФ,

мкмоль/л

1,08

(0,98;

1,12)

1,34

(1,23; 1,57)

p0,001

1,93

(1,65; 2,06)

р0,001; р10,001

1,92

(1,73; 2,31)

р0,001; р10,001

Коэфф.

АДФ×

АМФ/АТФ

0,90

(0,83;

1,06)

1,07

(0,97; 1,18)

р=0,029

2,20

(1,90; 2,74)

р0,001; р10,001

2,23

(1,95; 2,68)

р0,001;р10,001

Коэфф.

«ЭЗЭ»

1,18

(1,16;

1,20)

0,79

(0,66; 0,92)

p0,001

0,66

(0,63; 0,69)

p0,001; р1=0,008

0,68

(0,63; 0,77)

p0,001; р1=0,034

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем;

р1 - уровень статистической значимости различий по сравнению с группой пациентов

средней степени тяжести отравления; р2 - уровень статистической значимости различий

между группами пациентов с тяжелой степенью отравления и тяжелой степенью

отравления, осложненной развитием экзотоксического шока.

У больных с тяжелым отравлением и отравлением средней степени тяжести

содержание АМФ увеличивалось почти в 1,8 и 1,2 раза, соответственно, по

сравнению с лицами контрольной группы (р<0,001). Следует отметить, что

уровни и АДФ и АМФ у пациентов с тяжелым отравлением независимо от

наличия ЭШ практически не различались. Коэффициент энергетического

заряда эритроцитов (ЭЗЭ) значительно снижался у больных с отравлением

24

средней степени тяжести и у тяжелых пациентов в 1,5 и 1,8 раза,

соответственно, по сравнению с контролем, а коэффициент

-АДФхАМФ/АТФ увеличивался при тяжелом отравлении почти в 2,5, а при

среднетяжелом - в 1,2 раза, соответственно.

Выраженные нарушения в уровне и составе макроэргических фосфатов

эритроцитов крови у больных с ООУК сохранялись и даже нарастали на 5-6

сутки заболевания.

Значительная разница уровня и состава адениловых нуклеотидов в

эритроцитах крови больных выявлена в зависимости от наличия у пациентов

ДД ЛЖ. Все изучаемые показатели макроэргов в обеих группах отличались

от контроля. Кроме того, различия установлены среди обследуемых больных

по содержанию АТФ (р1=0,002), АМФ (р1<0,001), коэфф. АДФ х АМФ/АТФ

(р1<0,001) и коэфф. ЭЗЭ (р1<0,001).

Сердечные аритмии и вариабельность ритма сердца у больных с

острым отравлением уксусной кислотой. Среднесуточные показатели

частоты сердечных сокращений по данным ХМ-ЭКГ составили 106,2±21,6

уд/мин. У 29 (50,8%) пациентов зарегистрированы различные нарушения

ритма и проводимости Пароксизмальные наджелудочковые нарушения ритма

зарегистрированы у 12 (21,1%) больных, в том числе пароксизмальные

тахикардии у 9 (15,8%) пациентов и пароксизмы фибрилляций предсердий у

3 (5,3%) больных. Желудочковые нарушения ритма отмечены у 17 (29,8%)

пациентов, из них у 11 (19,2%) - IVB-V класс по Lown (аллоритмированные,

политопные, парные, пробежки желудочковой тахикардии). Нарушения

проведения в виде AV блокады 1 степени и AV блокады 2 степени (Мобиц

2), СА блокады 2 степени выявлены у 14 (24,6%) пациентов.

Комбинированные нарушения ритма и проводимости зарегистрированы у

11(19,3%) пациентов. Кроме того, у 28 (49,2%) больных выявлены

ишемические изменения миокарда на ЭКГ (согласно рекомендациям ВОЗ) в

виде депрессии сегмента ST у 12 (21,1%), элевации сегмента ST у 5 (8,7%) и

отрицательного зубца Т у 11 (19,2%) пациентов. Следует отметить, что у всех

25

пациентов с ишемическими изменениями на ЭКГ зарегистрированы те или

иные нарушения ритма и проводимости.

Установлено, что у пациентов с ООУК снижаются все изучаемые

временные параметры ВРС. Показатель SDNN, отражающий ВРС в целом, у

больных с тяжелым отравлением и ЭШ оказался меньше контрольного

значения в 2,6 раза, у пациентов без ЭШ в 2,2 раза, а в группе с отравлением

средней степени тяжести - в 1,7 раза, различаясь между изучаемыми

группами. Наиболее выраженные изменения вегетативного статуса выявлены

со стороны временных показателей, характеризующих вагусную активность.

Значения показателя pNN50% и rMMSD в группе больных с тяжелым

отравлением и ЭШ снижались в 46,7 и 6,4 раза по сравнению с контролем,

без ЭШ в 25,5 и 4,4 раза, а у пациентов со среднетяжелым отравлением - в 4,8

и в 2,3 раза, соответственно. Геометрический показатель TINN у больных с

тяжелым отравлением и ЭШ составил 256,00 мс, без ЭШ – 293,00 мс, что

ниже соответствующего параметра пациентов со средней тяжестью

отравления – 401,00 мс и лиц контрольной группы – 980,38 мс. Спектральные

показатели ВРС (LF/HF, LF, HF, VLF, Tot) в изучаемых группах оказались

ниже аналогичных параметров здоровых лиц (р<0,001). Значение

коэффициента LF/HF, характеризующего баланс вегетативной регуляции

сердечного ритма в группе больных с тяжелым отравлением УК

увеличивался, достигая максимальных значений у пациентов с ЭШ, что

свидетельствует о выраженной симпатотонии.

Анализируя ВРС в зависимости от наличия нарушений ритма,

выявлено, что в группе больных ООУК с аритмиями временной показатель

(SDNN), отражающий вариабельность ритма в целом, снижался по

сравнению с больными без аритмий и контрольной группой р1=0,044, и

р<0,001, соответственно. При оценке вклада того или иного отдела ВНС

обнаружено, что в группе пациентов с нарушениями ритма регистрируется

более выраженное угнетение вагусных влияний по данным показателей

rMSSD и pNN50% по сравнению с пациентами без аритмий и здоровыми

26

лицами (р1=0,044, р1=0,034 и р<0,001, соответственно). Наряду с этим,

отмечается активация симпатоадреналовой системы по параметрам

коэффициента LF/HF в группе больных ООУК с нарушениями ритма по

сравнению с аналогичным показателем пациентов без аритмий (р1<0,001 и

р1=0,038, соответственно) и контроля (р<0,001).

У больных с ООУК и нарушениями ритма уровень НЭЖК составил

1095,7 мкмоль/л, отличаясь от аналогичного показателя больных без аритмий

– 784,1 мкмоль/л (р<0,001). Содержание глицерола было минимальным в

группе пациентов с нарушениями ритма – 1,69 мкмоль/л, а без аритмий – 2,36

мкмоль/л (р=0,021). Наиболее выраженные изменения были отмечены по

коэффициенту НЭЖК\глицерол, который в группе больных ООУК с

нарушениями ритма почти в 2,2 раза превышал аналогичный показатель

пациентов без сердечных аритмий, составив 576,82 усл. ед. (р<0,001).

Содержание в крови ТБК-активных продуктов у больных с сердечными

аритмиями также было выше, чем в группе пациентов с ООУК без аритмий

(р=0,044).

Спонтанная и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у

больных с острым отравлением уксусной кислотой. Установлено, что

максимальное снижение степени спонтанной агрегации тромбоцитов (Тр)

зарегистрировано у больных с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ,

отличаясь от агрегации тяжелых больных без ЭШ (р2<0,001), среднетяжелых

пациентов (р1<0,001) и контрольной группы (р<0,001). Минимальное

значение скорости спонтанной агрегации выявлено у больных с тяжелым

отравлением без ЭШ. При добавлении АДФ в больших и малых дозах (10

мкг/мл и 2,5 мкг/мл) установлено, что в группах больных со средней и

тяжелой степенью отравления снижалась агрегация кровяных пластинок по

сравнению с контролем (р<0,001). При сравнении показателей агрегации Тр у

тяжелых больных в зависимости от наличия ЭШ выявлено более выраженное

снижение степени и скорости АДФ-индуцированной агрегации в группе

27

пациентов с ЭШ при внесении АДФ в дозе 2,5 мкг/мл (р<0,001) и скорости

при добавлении АДФ в дозе 10 мкг/мл (р2<0,001).

При анализе показателей агрегации Тр в динамике установлено, что

степень спонтанной агрегации увеличивалась по сравнению с 1-2 сутками в

группе с тяжелым отравлением с ЭШ - 0,91 отн. ед. (р30,001) и без такового

0,99 отн. ед. (р3=0,008) и у среднетяжелых больных – 1,01 отн. ед. (р3=0,019).

При этом минимальное значение степени спонтанной агрегации оставалось у

тяжелых больных с ЭШ, отличаясь от такого же показателя у пациентов со

средней степенью отравления (р1=0,028), тяжелых без ЭШ (р2=0,047) и

контрольной группы (р=0,023). Скорость же спонтанной агрегации

увеличивалась по сравнению с 1-2 сутками лишь у пациентов с тяжелым

отравлением без ЭШ – 0,31 отн. ед. (р3=0,024). Данные полученные при

добавлении АДФ (10 мкг/мл и 2,5 мкг/мл) на 5-6 сутки свидетельствуют о

повышении степени и скорости агрегации у тяжелых больных с ЭШ и без

него по сравнению с показателями агрегации в 1-2 сутки отравления. Однако

по отношению к параметрам здоровых лиц изучаемые показатели оставались

сниженными во всех исследуемых группах больных (р0,001) и различались

между собой (р10,001).

Установлено, что у больных с ООУК тяжелой степени, осложненным

ЭШ на 1-2 и 5-6 сутки отравления число кровяных пластинок в

периферической крови значительно уменьшалось (59,2 х 109/л) и (102,7 х

109/л), соответственно. В группе больных с тяжелым отравлением без ЭШ

этот показатель составил 64,3х109/л и 114,9х109/л, соответственно. У

пациентов с отравлением средней степени тяжести явления тромбоцитопении

имели место лишь на 1-2 сутки заболевания – 163,6х109/л.

Установлено, что в 1-2 и 5-6 сутки заболевания у больных с тяжелым

отравлением и ЭШ число лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов

(ЛТК) составило 1,05 усл. ед. и 0,66 усл. ед., без ЭШ – 0,97 усл. ед. и 0,61

усл. ед., а у пациентов со средней степенью поражения – 0,67 усл. ед. и 0,48

усл. ед., соответственно, что превышало показатели контрольной группы -

28

0,23 усл. ед. (р<0,001). Следует отметить, что уровень ЛТК тяжелых

больных различался в зависимости от наличия ЭШ на протяжении всего

времени наблюдения (р2=0,042) и с пациентами со среднетяжелым

отравлением (р1<0,001).

Определение содержания D-димеров в крови пациентов с ООУК в 1-2

сутки заболевания выявило существенное повышение исследуемого

показателя во всех группах по отношению к контролю – 64,27 нг/мл

(р<0,001). Максимальная концентрация D-димеров установлена у больных с

тяжелым отравлением и ЭШ – 1429,21 нг/мл, которая превышала таковую

пациентов средней степени тяжести – 547,88 нг/мл (р1<0,001) и тяжелых

больных без ЭШ - 1321,21 нг/мл (р2=0,044). На 5-6 сутки отмечалось

снижение количества D-димеров в крови у всех пациентов с ООУК

практически в 2 раза (р3<0,001), однако по-прежнему сохранялось высоким

по отношению к показателю здоровых лиц (р<0,001).

Коэффициент вероятности развития экзотоксического шока у

больных с острым отравлением уксусной кислотой. Установлено, что в 1-

2 сутки заболевания наиболее резкое угнетение агрегационной способности Тр

и наибольшее количество ЛТК отмечалось у пациентов с тяжелым отравлением

и ЭШ, что отличалось от группы с отравлением средней степени тяжести,

тяжелых больных без ЭШ и контроля. На основании этого нами предложен

способ прогнозирования этого грозного осложнения посредством

комплексной оценки указанных показателей. Коэффициент вероятности

развития экзотоксического шока (К), представляет собой натуральный

логарифм отношения показателя степени агрегации Тр к показателю

лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, умноженному на 100% по формуле:

К=In(СТ.АГР./ЛТА×100%),

где СТ.АГР. – степень агрегации тромбоцитов, ЛТА – показатель

лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии.

29

При значении коэффициента К≤1 прогнозируют высокий риск развития

экзотоксического шока с вероятностью 88%. При значении коэффициента

К>1 можно с высокой степенью вероятности в 83% прогнозировать течение

заболевания, не осложненное развитием экзотоксического шока.

Нами получен патент на изобретение «Способ прогнозирования развития

экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой» №

2385459 от 27.03.2010 г.

Маркеры эндотелиальной дисфункции у больных с острым

отравлением уксусной кислотой. Максимальное увеличение количества

ДЭЦ в 1-2 сутки отмечалось в группе пациентов с тяжелым отравлением и

ЭШ и составило 6,51х104/л , сохраняясь повышенным на протяжении всего

времени наблюдения - 5,72х104/л, отличаясь при этом от показателя здоровых

лиц – 2,15х104/л (р<0,001). У больных с тяжелым отравлением без ЭШ также

отмечалось значительное увеличение уровня ДЭЦ в 1-2 сутки отравления:

6,25х104/л и 5-6 сутки - 5,33х104/л (р<0,001). Аналогичные, но менее

выраженные изменения выявлены и у пациентов со среднетяжелым

отравлением: 3,11х104/л и 2,34х104/л, р<0,001 и р=0,011, соответственно. При

сравнении полученных результатов содержания ДЭЦ в крови больных с

ООУК выявлены различия и внутри исследуемых групп. Так, количество

ДЭЦ у пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ оказалось меньше, чем в

группе с ЭШ как на 1-2 (р=0,034), так и на 5-6 сутки отравления (р2=0,039).

У пациентов со средней тяжестью содержание ДЭЦ было также ниже, чем у

больных с тяжелым отравлением независимо от наличия ЭШ в 1-2 и 5- 6

сутки (р1<0,001) заболевания.

Установлено, что у больных с тяжелым отравлением и ЭШ в 1-2 сутки

активность ФВ увеличивалась в 3,6 раза, составив 216,74% по отношению к

контролю – 60,21% (р<0,001), в группе с тяжелым отравлением без ЭШ - в

3,4 – 207,11% (р<0,001), а у среднетяжелых пациентов в 2 раза – 121,19%

(р<0,001). Следует отметить, что активность ФВ при тяжелом отравлении,

осложнившимся развитием ЭШ была выше, чем в группе больных с тяжелым

30

отравлением без ЭШ (р2=0,047) и средней тяжести (р1<0,001), а активность

ФВ у тяжелых пациентов без ЭШ также была выше, чем у больных со

средней степенью отравления (р1<0,001).

При проведении исследования активности ФВ в динамике выявлено,

что, несмотря на некоторую тенденцию к снижению, во всех исследуемых

группах данный показатель оставался повышенным и отличался от контроля

(р<0,001). Минимальное значение активности ФВ на 5-6 сутки

регистрировалось у пациентов со среднетяжелым отравлением – 117,82%,

при этом отличаясь от показателей больных с тяжелым отравлением без ЭШ

– 190,42% (р1<0,001) и с ЭШ – 197,91% (р<0,001). Кроме того, активность ФВ

на 5-6 сутки при тяжелом отравлении с ЭШ была выше, чем у пациентов без

ЭШ (р2=0,048).

Установлено, что у всех пациентов уровень эндотелина-1 в крови в 1-2

сутки заболевания, значительно повышался по отношению к контролю – 0,16

фмоль/мл (р<0,001). Причем максимальная его концентрация

зарегистрирована у больных с тяжелым отравлением и ЭШ, составив 17,57

фмоль/мл, различаясь с уровнем пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ

– 16,34 фмоль/мл (р2=0,043) и средней тяжести – 14,22 фмоль/мл (р1<0,001).

Выявлено, что уровень эндотелина–1 снижался на 5-6 сутки отравления

по сравнению с 1-2 сутками заболевания у всех групп пациентов (р3<0,001),

однако, оставался высоким по отношению к контролю. Так, у пациентов с

тяжелым отравлением и ЭШ концентрация эндотелина-1 в крови была в 57,4

раза выше, чем в контрольной группе (р<0,001), у пациентов с тяжелым

отравлением без ЭШ - в 46,4 раза и у среднетяжелых больных - в 31,7 раза по

сравнению со здоровым и лицами (р<0,001). Следует отметить, что

содержание в крови эндотелина–1 на 5-6 сутки также различалось среди

изучаемых групп больных, и было по-прежнему максимальным у пациентов

с тяжелым отравлением и ЭШ, составив 9,19 фмоль/л.

Анализ нитроксидпродуцирующей функции эндотелия показал, что в

1-2 сутки заболевания у больных средней степени тяжести отмечалось

31

увеличение содержания нитритов практически в 2 раза по сравнению с

контролем (р<0,001) и в 1,5 раза - с пациентами с тяжелым отравлением

независимо отналичия ЭШ (р<0,001). У всех пациентов с ООУК отмечалась

высокая концентрация нитрата, которая практически в 3 раза превышала

показатель здоровых лиц (р<0,001), при этом, не проявляя внутригруппового

различия. Суммарное содержание метаболитов оксида азота было

значительно повышенным во всех исследуемых группах больных.

Наибольшее количество метаболитов оксида азота в 1-2 сутки отравления

отмечалось у больных с тяжелым отравлением без ЭШ, что в 2,4 раза

превышало их содержание у здоровых лиц (р<0,001) и отличалось от

показателей группы больных со среднетяжелым отравлением (р1=0,047) и

пациентов с ЭШ (р2=0,043).

Выявлено, что на 5-6 сутки отравления максимальное содержание и

нитритов и нитратов сохранялось у больных со средней степенью тяжести и в

1,8 и 4,4 раза, соответственно, превышало таковые здоровых лиц (р<0,001).

Наибольшее суммарное количество метаболитов азота на 5-6 сутки

заболевания также регистрировалось в группе с отравлением средней

степени тяжести, что в 2,6 раза превышало контроль (р<0,001). Содержание

нитритов на 5-6 сутки у больных с тяжелым отравлением с ЭШ и без

такового сохранялось повышенным и практически не отличалось от

показателей в 1-2 сутки, однако оказалось ниже пациентов со средней

степенью отравления – 21,97 мкмоль/л (р<0,001) и 23,23 мкмоль/л (р1=0,003).

Уровень в крови нитратов и суммарное количество метаболитов оксида азота

у тяжелых больных в эти сроки уменьшалось по сравнению с 1-2 сутками и

различалось от показателей средней степени отравления (р1<0,001).

Закономерности изменений показателей микроциркуляции у

больных с острым отравлением уксусной. Установлено, что в 1-2 сутки у

пациентов с тяжелым отравлением УК, независимо от наличия ЭШ,

показатель микроциркуляции (ПМ) оказался сниженным по сравнению с

контролем (р<0,001). В группе больных с отравлением средней степени

32

тяжести данный параметр повышался относительно здоровых лиц (р=0,032).

Наименьший ПМ зарегистрирован у пациентов с тяжелым отравлением и

ЭШ, отличающийся от аналогичного показателя при тяжелом отравлении без

ЭШ (р2=0,044). Следует отметить, что данный параметр различался у этих

групп пациентов от больных средней степени тяжести (р1<0,001). Уровень

среднеквадратического отклонения (σ) наиболее выражено снижался в

группе больных с тяжелым отравлением и ЭШ отличаясь от контрольных

значений (р<0,001) и среднетяжелых пациентов (р1=0,042). При отравлении

тяжелой степени без ЭШ показатель среднеквадратического отклонения

также был ниже, чем у здоровых лиц (р=0,041) и больных с отравлением

средней степени тяжести (р1<0,001). В группе со среднетяжелым

отравлением изучаемый параметр повышался по сравнению с контролем

(р=0,032). Коэффициент вариации (Кv) уменьшался у пациентов с тяжелым

отравлением, независимо от наличия ЭШ, по отношению к здоровым лицам

(р<0,001) и среднетяжелым больным (р<0,001).

На следующем этапе изучения микроциркуляции с помощью вейвлет-

преобразования проводилась оценка амплитуд колебаний микрокровотока в

эндотелиальном диапазоне (Аэ). Установлено, что у пациентов с отравлением

средней степени тяжести показатель Аэ превышал значения здоровых лиц

(р<0,001) и больных с тяжелым отравлением независимо от наличия ЭШ.

Только среди тяжелых больных с ЭШ отмечалось снижение изучаемого

параметра в сравнении с контрольной группой (р=0,023). Выявлено, что

наиболее выраженное снижение коэффициента (Аэ/σ) х100%

регистрировалось при тяжелом отравлении и ЭШ, отличаясь от такового

здоровых лиц (р<0,001), пациентов с отравлением средней тяжести (р1<0,001)

и тяжелых больных без ЭШ (р2=0,023). У пациентов с тяжелым отравлением

без ЭШ также выявлено снижение коэффициента по отношению к контролю

(р<0,001) и среднетяжелым больным (р1<0,001). В группе со среднетяжелым

отравлением отмечалось увеличение изучаемого коэффициента в сравнении

со здоровыми лицами (р<0,001).

33

На 5-6 сутки показатель микроциркуляции (ПМ) увеличивался у

больных с тяжелым отравлением, независимо от наличия ЭШ относительно

1-2 суток отравления. У среднетяжелых больных изучаемый показатель

практически не изменялся. Самый низкий уровень ПМ оставался у больных с

тяжелым отравлением и ЭШ. Коэффициент вариации (Kv) повышался лишь в

группе больных с отравлением тяжелой степени и ЭШ, оставаясь

увеличенным у пациентов с отравлением средней степени тяжести.

Показатель амплитуды колебаний в эндотелиальном диапазоне (Аэ)

оставался повышенным у пациентов с отравлением средней степени тяжести,

относительно 1-2 суток (р3=0,020). У больных с тяжелым отравлением Аэ не

изменялся по сравнению с 1-2 сутками, и оставался ниже значений контроля

(р<0,001. Коэффициент Аэ/σ на 5-6 сутки снижался лишь в группе с тяжелым

отравлением и ЭШ в сравнении с 1-2 сутками. Максимальное значение

изучаемого показателя сохранялось у пациентов с отравлением средней

степени тяжести, различаясь с таковым контрольной группы и тяжелых

пациентов, независимо от наличия ЭШ.

Морфологическая картина поражения сердца умерших больных от

острого отравления уксусной кислотой. Выявлено сочетание острых

некрозов миокарда, участков нормальной ткани и очагов ишемии.

Отмечалась фрагментации кардиомиоцитов (мышечные волокна короткие, в

виде «бревен»), что как известно, наряду с гетерогенностью миокарда лежит

в основе развития фибрилляции, как всего миокарда, так и единичных

мышечных волокон. В артериолах отмечалось чередование участков спазма

и пареза, сегментарный отек стенки, слабо выраженное очаговое

плазматическое пропитывание интимы, пристеночные фибриновые тромбы.

Изменения в стенках сосудов характеризовались плазматическим

пропитыванием и набуханием интимы. Просветы венозных сосудов

неравномерно расширены, заполнены эритроцитами и тромбоцитами с

включениями клеток белой крови, с признаками их сладжирования.

34

Характер корреляционных взаимоотношений между изученными

лабораторными и инструментальными показателями. С показателями,

характеризующими ДД ЛЖ (Е и Е/А), ТБК-продукты находились в обратной

зависимости (r=0,-59; r=-0,38). ММЛЖ и ИММЛЖ отрицательно

коррелировали с уровнем АОА (r=-0,82 и r=-0,33, соответственно), также как

и маркер ДД ЛЖ - Е/А (r=-0,45). Показатели ДД ЛЖ (Е, А, Е\А) отрицательно

коррелировали с показателем НЭЖК (r=-0,45; r=-0,34; r=-0,41 и r=-0,67,

соответственно). Коэффициент НЭЖК/глицерол находился в прямой

зависимости с соотношением Е/А (r=-0,34). Кроме того, коэффициент Е/А,

имел положительную взаимосвязь с уровнем АТФ (r=0,47), АДФ (r=0,46) и

коэффициентом ЭЗЭ (r=0,39), а с АМФ отрицательное взаимодействие (r=-

0,58). Обращало на себя внимание наличие прямой сильной связи между ПМ

и показателями УО и МО (r=0,64 и r=0,79) - чем выраженнее снижение ОЦК

при ООУК и как, следствие падение УО и МО, тем тяжелее нарушения

микроциркуляции на периферии. Анализ характера корреляционных

взаимоотношений между показателями эндотелиальной функции и

кардиогемодинамическими параметрами показал, что УО и МО находились в

отрицательном взаимодействии Э-1 (r=-0,36; r=-0,68). Соотношение Е/А,

характеризующее наличие диастолической дисфункции ЛЖ также

находилось в обратной зависимости от уровня Э-1 (r=-0,52). Показатель ВРС,

отражающий симпатическую активность ВНС – LF/HF находился в прямой

зависимости с показателями НЭЖК (r=0,75), ТБК-активными продуктами

(r=0,45) и коэффициентом НЭЖК/глицерол (r=0,57).

Количество ДЭЦ находилось в прямом взаимодействии со скоростью

агрегации Тр при добавлении высоких концентраций АДФ (r=0,46) и

уровнем ЛТА (r=0,47). Уровень ФВ имел также прямую обратную

зависимость от степени и скорости агрегации Тр при добавлении малых доз

АДФ (r=-0,29 и r=-0,32, соответственно). Э-1 имел единственную

положительную взаимосвязь с ЛТА (r=0,31). Выявлены отрицательные

взаимоотношения с показателями спонтанной и АДФ-индуцированной

35

агрегации и уровнем D-димеров (r=-0,60; r=-0,51). Количество ЛТА

находилось в прямом взаимодействии с уровнем D-димеров (r=0,67).

Показатели ВРС, характеризующие симпатическую активность (LF/HF,

LF), имели наибольшее количество корреляционных взаимоотношений с

параметрами как спонтанной, так и индуцированной агрегации Тр находясь в

обратной зависимости от них (r=-0,57; r=-0,71; r=-0,54). Основной параметр

микроциркуляции (ПМ) имел обратную зависимость от маркеров спонтанной

и АДФ-индуцированной агрегации Тр (r=-0,47; r=-0,78; r=-0,45). Уровень

ЛТА также находился в отрицательном взаимодействии с ПМ (r=-0,61).

Уровень ДЭЦ имел прямые взаимосвязи с показателями ВРС,

характеризующие симпатическую активность (LF/HF и LF) (r=0,62 и r=0,24),

соответственно. Максимальное количество корреляционных взаимодействий

основных параметров ВРС и микроциркуляции выявлено с показателем

эндотелиальной функции – Э-1. Маркеры вагусной активности (rMSSD,

pNN50%) и Э-1 находились в обратном взаимодействии (r=-0,67 и r=-0,51,

соответственно), а показатели симпатической активности (LF/HF и LF) в

прямой зависимости (r=0,79, r=0,37, соответственно). С ПМ, Кv и Аэ/σ - Э-1

имел отрицательную взаимосвязь (r=-0,77; r=-0,46 и r=-0,59, соответственно).

ФВ имел положительное взаимодействие с показателем ВРС, отражающим

симпатическую активность (LF) - r=0,49 и отрицательные взаимосвязи с

показателями микроциркуляции – ПМ и Kv (r=-0,77 и r=-0,46,

соответственно). Нитриты и активные метаболиты NO находились в

отрицательных взаимодействиях с маркером симпатической активности

(LF/HF) (r=-0,58; r=-0,42).

Многофакторный пошаговый регрессионный анализ в прогнозе

развития острой сердечно-сосудистой недостаточности у больных с

острым отравлением уксусной кислотой. Для оценки степени влияния

(определения независимых факторов прогноза) изученных параметров на

развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности у больных с ООУК

был проведен многофакторный регрессионный анализ. В математическую

36

модель было включено 32 показателя. Результаты регрессионного анализа

показали (табл. 9), что наиболее тесно связанным с прогнозом развития

острой сердечно-сосудистой недостаточности оказался уровень гемолиза

(шаг 1). Точность предсказания развития ЭШ увеличивалась при добавлении

данных об АДФ-индуцированной агрегации (10 мкг АДФ) Тр по кривой

среднего размера агрегатов (шаг 2), уровня эндотелина -1 (шаг 3),

коэффициента LF/HF, отражающего степень симпатикотонии (шаг 4),

основного показателя микроциркуляции (ПМ) (шаг 5), уровня ЛТА (шаг 5),

общего содержания НЭЖК (шаг 6) и уровня АТФ (шаг 7). При добавлении

других показателей в дополнение к уже отобранным не отмечалось

нарастания значимой прогностической мощности.

Таблица 9

Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования шока у

пациентов с острым отравлением уксусной кислотой

Показатель beta

Относительный риск

(95% границы доверительного

интервала)

P

Гемолиз -0,780,17 (-0,88;-0,71) 0,000004

Степень АДФ-

индуц. агр. (10

мкг/мл) по кривой

ср. р-ра агрегатов

0,710,12 (0,81;0,69) 0,000031

Эндотелин-1 -0,670,14 (-0,76;-0,50) 0,000170

LF/HF -0,510,11 (-0,62;-0,40) 0,0011

ПМ 0,470,12 (0,53;0,44) 0,0018

ЛТА -0,420,11 (-0,48;-0,37) 0,0021

НЭЖК -0,400,14 (-0,41;-0,35) 0,0035

АТФ 0,380,15 (0,42;0,33) 0,0041

Примечание: beta* - регрессионный коэффициент.

37

Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации

R2>0,75 и величина F-критерия составила 23,07 с уровнем значимости

р=0,00005, что свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности

данной математической модели.

Таким образом, поражение сердечно-сосудистой системы с развитием

экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой является

основной причиной смерти этой категории больных. Развивается целый

каскад сложных взаимоотягащающих патогенетических механизмов

поражения сердечно-сосудистой системы, в основе которых лежит тяжелый

химический ожог верхних отделов желудочно-кишечного тракта и

массивный гемолиз эритроцитов. Раннее прогнозирование развития острой

сердечно-сосудистой недостаточности (экзотоксического шока) по

несложным лабораторно-инструментальным показателям позволит выявить

пациентов с высоким риском развития этого грозного осложнения и

своевременно проводить комплекс эффективных лечебных мероприятий.

ВЫВОДЫ:

1. У больных с острым отравлением уксусной кислотой регистрируются

существенные нарушения кардиогемодинамики, характеризующиеся

уменьшением конечного систолического и конечного диастолического

объёмов, снижением ударного и минутного объёмов, увеличением

массы миокарда левого желудочка и соответствующего индекса, а

также наличием у 61% пациентов диастолической дисфункции левого

желудочка. Наиболее выраженные изменения зарегистрированы в 1-2

сутки поражения при тяжелом отравлении.

2. У пациентов с острым отравлением уксусной кислотой установлено

развитие синдрома нарушения утилизации жирных кислот,

характеризующееся повышением в крови их уровня, наряду со

снижением глицерола и увеличением коэффициента НЭЖК/глицерол;

наиболее выраженные изменения выявлены у больных с тяжелым

38

клиническим течением и экзотоксическим шоком на 5-6 сутки

заболевания.

3. При остром отравлении уксусной кислотой в крови больных

установлены существенные нарушения в системе «ПОЛ-

антиоксиданты», проявляющиеся повышением уровня ТБК-активных

продуктов в крови на фоне снижения общей антиокислительной

активности сыворотки и активности каталазы эритроцитов; наиболее

выраженные изменения зарегистрированы в группе с тяжелым

отравлением.

4. В эритроцитах крови больных с острым отравлением уксусной

кислотой выявлены значительные изменения уровня и состава

адениловых нуклеотидов: снижение содержания АТФ, АДФ и

коэффициента энергетического заряда эритроцитов, характеризующего

степень нарушения процессов генерации энергии, а также повышение

уровня АМФ и коэффициента «фосфатного потенциала» эритроцитов.

Наибольшие изменения отмечены в группе пациентов с тяжелым

отравлением и экзотоксическим шоком в первые дни заболевания.

5. При остром отравлении уксусной кислотой в 1-2 сутки отравления у

50,8% больных по данным холтеровского мониторирования ЭКГ

зарегистрированы сердечные аритмии (пароксизмальные

наджелудочковые аритмии у 21,1%, нарушения проведения у 24,6%,

желудочковые нарушения ритма у 29,8% и комбинированные

нарушения ритма и проводимости у 19,3% пациентов); у 49,2%

выявлены ишемические повреждения миокарда на фоне снижения

общей вариабельности ритма сердца (показатель SDNN) и вагусных

влияний (показатели pNN50% и rMSSD), а также активации

симпатического отдела вегетативной нервной системы (коэфф. LF/HF).

6. При остром отравлении уксусной кислотой установлены существенные

изменения гемостаза, характеризующиеся снижением степени и

скорости спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов

39

на фоне их уменьшения в периферической крови, увеличением уровня

лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов, а также повышением

содержания в крови D-димеров. Наибольшие изменения отмечены в 1-2

сутки отравления у больных с тяжелым поражением и экзотоксическим

шоком.

7. У больных средней и тяжелой степени отравления уксусной кислотой

выявлены лабораторные признаки эндотелиальной дисфункции в виде

увеличения в крови активности фактора фон Виллебранда, содержания

десквамированных эндотелиоцитов и эндотелина-1, а также

повышения нитроксидпродуцирующей функции эндотелия. Наиболее

глубокие изменения эндотелиальной функции установлены в группе

больных с тяжелым отравлением и экзотоксическим шоком.

8. При отравлении уксусной кислотой регистрируются

разнонаправленные изменения параметров микроциркуляции в

зависимости от тяжести клинического течения заболевания. В группе

больных с отравлением средней степени тяжести отмечается

увеличение всех изучаемых параметров микроциркуляции (показателя

микроциркуляции, среднеквадратического отклонения, коэффициента

вариации, а также амплитуды эндотелиальных колебаний), а у

пациентов с тяжелым отравлением, напротив, выявлено их

значительное снижение, наиболее выраженное в группе с

экзотоксическим шоком.

9. Выявленные структурно-функциональные нарушения сердца

патогенетически взаимосвязаны с процессами липопероксидации (r=-

0,59 пик Е с уровнем ТБК-активных продуктов), синдромом нарушения

утилизации жирных кислот (r=-0,67 соотношение Е/А и уровень

НЭЖК), показателями адениловых нуклеотидов (r=0,47 и r=0,46

соотношение Е/А с уровнем АТФ и АДФ), микроциркуляции (r=0,64 и

r=0,79 показатель микроциркуляции с УО и МО) и маркерами

40

эндотелиальной дисфункции (r=-0,68 и r=-0,52 уровень эндотелина-1 с

УО и коэффициент Е/А).

10. В патогенезе сердечных аритмий у больных с острым отравлением

уксусной кислотой, наряду с патоморфологическими изменениями в

сердце, важное значение принадлежит мощной активации

симпатоадреналовой системы с развитием синдрома нарушения

утилизации НЭЖК (r=0,75; уровень НЭЖК с показателем

симпатической активности LF/HF) и активации процессов ПОЛ (r=0,45

LF/HF и ТБК-активные продукты) на фоне ослабления вагусной

защиты.

11. Лабораторные параметры, характеризующие состояние гемостаза и

эндотелиальной функции разнонаправлено связаны между собой

(скорость спонтанной агрегации и уровень D-димеров - r=-0,60;

уровень ЛТА и D-димеров – r=0,67; уровень нитратов и степень АДФ-

индуцированной агрегации r=-0,64), а также с рядом изученных

показателей вариабельности ритма сердца и микроциркуляции

(уровень эндотелина-1 и коэффициент вариабельности ритма сердца

LF/HF r=0,79; показатель микроциркуляции и уровень эндотелина-1 r=-

0,77; уровень десквамированных эндотелиоцитов и коэффициент

LF/HF r=0,62) что указывает на наличие взаимоотягощающих

процессов в патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы у

этой категории больных.

12. При отравлении уксусной кислотой в миокарде умерших больных на

фоне генерализованного тромбоза микроциркуляторного русла

выявлены множественные очаги ишемии и некроза кардиомиоцитов

субэндокардиальных слоев левого желудочка, папиллярных мышц и

межжелудочковой перегородки. Кроме того отмечена фрагментация и

контрактурные изменения кардиомиоцитов, что является основой

электрической нестабильности миокарда.

41

13.Многофакторный регрессионный анализ показал, что независимыми

факторами риска развития экзотоксического шока у больных с острым

отравлением уксусной кислотой являются: высокий уровень гемолиза,

снижение агрегационной способности тромбоцитов, повышение

содержания эндотелина-1, коэффициента LF/HF, снижение основного

показателя микроциркуляции, увеличение количества лимфоцитарно-

тромбоцитарных агрегатов, содержания неэтерифицированных жирных

кислот и дефицит АТФ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи, опубликованные в рецензируемых журналах, определенных

ВАК:

1. Агрегационная способность тромбоцитов и эндотелиальная дисфункция у

больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, А.В.

Говорин, Ю.А. Витковский, Е.А. Руцкина, А.В. Солпов и др.//

Дальневосточный медицинский журнал. – 2007. - №3. - С. 42-44

2. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и содержание D-димеров у

больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Е.А.

Руцкина, А.В. Говорин, Ю.А. Витковский, А.В. Солпов и др.//

Анестезиология и реаниматология. – 2008. - №3. – 69-71.

3. Нарушение процессов перекисного окисления липидов и

антиокислительной системы крови у больных с острым отравлением

уксусной кислотой / А.В. Говорин, Н.А. Соколова, Е.В. Бойко, Е.А.

Руцкина // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - №1. - С.112-

113.

4. Соколова Н.А. Сердечные аритмии и особенности вариабельности ритма

сердца у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А.

Соколова, А.В. Говорин, Ю.А. Витковский // Вестник Волгоградского

государственного медицинского университета. – 2010. - №4. – С. 103-105.

42

5. Роль некоторых метаболических нарушений в развитии сердечных

аритмий у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А.

Соколова, Ю.А. Витковский, А.В. Говорин, Е.В. Бойко // Сибирский

медицинский журнал (Иркутск) – 2010. - №8. – С. 20-23.

6. Чарторижская Н.Н. Патоморфологические особенности поражения

сердечно-сосудистой системы у больных с острым отравлением уксусной

кислотой [Электронный ресурс] / Н.Н. Чарторижская, Н.А. Соколова,

А.М. Гаспарян // Забайкальский медицинский вестник. – 2011. - №1. - С.

94-99. – Режим доступа: http :// medacadem . chita . ru / zmv (10 янв. 2011).

7. Патогенетическая взаимосвязь изменений агрегационной способности

тромбоцитов и эндотелиальной дисфункции у больных с острым

отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, А.В. Говорин, Ю.А.

Витковский, Е.А. Руцкина // Бюллетень Восточно-сибирского научного

центра СО РАМН. – 2011. - №1(77), часть 1. – С. 91-94.

8. Соколова Н.А. Содержание свободных жирных кислот и макроэргических

фосфатов в крови больных с острым отравлением уксусной кислотой,

осложненным экзотоксическим шоком // Общая реаниматология. – 2011.

– VII (2). – С. 17-19.

9. Клинические и патоморфологические особенности поражения сердца у

больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Н.Н.

Чарторижская, А.В. Говорин, Ю.А. Витковский // Сердце: журнал для

практикующих врачей. - 2011. - том 10, №4(60). - С. 245-246.

10. Прогностическое значение показателей, предшествующих

экзотоксическому шоку у больных с острым отравлением уксусной

кислотой / Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, Е.А. Руцкина, А.В. Солпов,

А.В. Говорин // Клиническая медицина. – 2011. - №4. – С. 51-53.

11. Соколова Н.А. Взаимосвязь кардиогемодинамических показателей и

некоторых метаболических нарушений в крови больных с острым

отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, Е.В.

Бойко // Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - №4. – 26-29.

43

12. Агрегационная способность тромбоцитов, лимфоцитарно-

тромбоцитарная адгезия и содержание D-димеров у больных с острым

отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, Е.А.

Руцкина, А.В. Солпов // Клиническая лабораторная диагностика. – 2011.

- №7. – С. 33-35.

13. Соколова Н.А. Динамика показателей свободных жирных кислот и

макроэргических фосфатов в крови больных с острым отравлением

уксусной кислотой // Токсикологический вестник. – 2011. - №5(110). - С.

8-10.

14. Соколова Н.А. Патогенетическое значение изменений сосудисто-

тромбоцитарного гемостаза в развитии нарушений микроциркуляции у

больных с острым отравлением уксусной кислотой // Сибирский

медицинский журнал (Иркутск). – 2011. - №7. - С. 64-67

Прочие:

15. Пат. № 2385459 РФ от 27.03.2010. Способ прогнозирования развития

экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой/

Соколова Н.А., Руцкина Е.А., Говорин А.В., Витковский Ю.А., Солпов

А.В., 2008103633/15 от 30.01.2008; опубл. 27.03.2010, бюл. №9. – 6с.

16. Соколова Н.А. Поражение сердечно-сосудистой системы при остром

отравлении уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, А.В.

Говорин. – Томск: Изд-во «Иван Федоров», 2011. – 118 с.

17. Агрегация тромбоцитов и активность фактора фон Виллебранда у

больных с острым отравлением уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, Н.А.

Соколова, Ю.А. Витковский, А.В. Солпов и др. // Забайкальский

медицинский вестник. – 2007. - №1. – С. 4-8.

18. Rutskina E.A. Changes in Platelet Haemostasis in Patients with Acute Acetic

Acid Poisoing / E.A. Rutskina, N.A. Sokolova, Yu.A. Vitkovsky, A.V. Solpov

et.al. // J. Thromb. Haemost., 2007. 5 Suppl. 2. – P –W – 302.

44

19. Синдром эндотелиоза у больных с острым отравлением уксусной

кислотой средней и тяжелой степени тяжести. / Н.А. Соколова [и др.] //

Тез. док. XII Росс.-Японского симпоз. - Красноярск, 2005. – С.607.

20. Некоторые лабораторные маркеры повреждения эндотелия у больных с

острым отравлением уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, А.В. Соколова [и

др.] // Мат. II Всерос. научн. конф. с международным участием

«Микроциркуляция в клинической практике». – Москва, 2006. – С. 24-25.

21. Некоторые особенности агрегационной способности тромбоцитов у

больных с острым отравлением уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, Н.А.

Соколова [и др.] // Тез. докл. Всерос. начно-практ. конф. с междун.

участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика,

лечение, проблемы профилактики». – СПб, 2006. – С. 208.

22. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке

крови больных с острым отравлением уксусной кислотой. / Е.В. Бойко,

Н.А. Соколова [и др.] // Тез. докл. Всерос. начно-практ. конф. с междун.

участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика,

лечение, проблемы профилактики». – СПб., 2006. – С. 124

23. Соколова Н.А. Некоторые показатели сосудисто-тромбоцитарного

гемостаза у больных с острым отравлением уксусной кислотой. / Н.А.

Соколова, Е.А. Руцкина // Мат. нац. конгр. кард. – Москва, 2006. – С. 319.

24. Экзотоксический шок у больных с острым отравлением уксусной

кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Матер. нац. конгресса кардиологов. –

Москва, 2006. – С. 49

25. Агрегация тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия при

остром отравлении уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова [и

др.] // Материалы форума «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». –

СПб., 2007 – С. 340.

26. Изменение показателей тромбоцитарного звена у больных с острым

отравлением уксусной кислотой. / Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова, А.В.

45

Говорин, Е.В. Бойко // Тез. докл. конф. «Актуальные вопросы

клинической и экспериментальной медицины–2007», СПб., 2007. – С.102.

27. Синдром эндотелиоза и лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у

больных с острым отравлением уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, Н.А.

Соколова [и др.] // Матер. Рос. нац. конгресса кардиологов. – Москва,

2007. – С. 267.

28. Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и лимфоцитарно-

тромбоцитарная адгезия при остром отравлении уксусной кислотой / Н.А.

Соколова [и др.] // Мат. научн.-практич. конф. «Современная

кардиология: наука и практика». – СПб., 2007. – С. 46.

29. Нарушение внутрисердечной гемодинамики у больных с острым

отравлением уксусной кислотой. /Е.В. Бойко, Н.А. Соколова [и др.] //

Матер. научн.-практ. конф. «Современная кардиология: наука и

практика». – СПб., 2007. – С. 22

30. Некоторые маркеры диссеминированного внутрисосудистого

свертывания крови у больных с острым отравлением уксусной кислотой. /

Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова [и др.] // II Нац. конгр. Терапевт : сборник

мат., – Москва, 2007. – С. 187.

31. Бойко Е.В. Анализ острых отравлений среди населения г. Читы за 2000-

2005 гг. / Е.В. Бойко, Н.А. Соколова, Е.А. Руцкина// Тез. докл. II

Междунар. пироговская студ. научн. мед. конф., Москва. – 2007. – С. 13.

32. Клиническое значение содержания свободных жирных кислот в

сыворотке крови у больных с острым отравлением уксусной кислотой /

Н.А. Соколова [и др.] // Всерос. начно-практ. конф. с междун. участием

Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение,

проблемы профилактики» : тез. докл. – СПб., 2008. – С. 14-15

33. Показатели перекисного окисления липидов при остром отравлении

уксусной кислотой./ Н.А. Соколова [и др.] // Мат. Рос. науч. конф.

Медико-биол. проблемы токсик. и радиологии. - СПб., 2008. – С. 157.

46

34. Содержание свободных жирных кислот и глицерола в плазме крови

больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.]

// Человек и лекарство: мат. конференции. - Москва, 2008. – С. 84.

35. Показатели системы «АТФ-АДФ-АМФ» и содержание свободных

жирных кислот в плазме крови больных с острым отравлением уксусной

кислотой./ Н.А. Соколова [и др.] // Мат. Рос. нац. конгресса кардиологов. –

Москва, 2008 – С. 84.

36. Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных с

острым отравлением уксусной кислотой./ Н.А. Соколова [и др.]//

Фундамент. науки и прогресс клин. медицины: тез. докл. V конф. молодых

ученых России с междунар. участием – Москва, 2008. – С. 65

37. Нарушение энергетического метаболизма у больных с острым

отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Актуальные

проблемы клин. и эксперимент. Медицины : тез. докл. научн-практ. конф.

посвящ. 55-летию образования ЧГМА. – Чита, 2008. – С.6.

38. Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия при остром отравлении

уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр.

кардиологов: материалы конгресса. – Москва, 2008. – С. 318

39. Содержание эндотелина-1 у больных с острым отравлением уксусной

кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. кардиологов:

материалы конгресса – Москва, 2008. – С. 350

40. Нарушения ритма и проводимости у больных с острым отравлением

уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. Кардиологов

: материалы конгресса – Москва, 2009. – С. 338

41. Анализ вариабельности ритма сердца у больных с острым отравлением

уксусной кислотой / А.В. Говорин, Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский и

др. // Росс. нац. конгр. Кардиологов : материалы конгресса – Москва, 2009.

– С. 92

47

42. Возможность прогнозирования развития экзотоксического шока у

больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.]

// V Нац. конгр. терап. : сбор. матер. - Москва, 2010 – С. 220

43. Патогенетическая роль некоторых метаболических нарушений в развитии

кардиогемодинамических расстройств у больных с острым отравлением

уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // V Нац. конгр. терап.: сбор.

матер., Москва, 2010 – С. 220

44. Некоторые показатели микроциркуляции у больных с острым

отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр.

Кардиологов : сбор. матер., Москва, 2010 – С. 313

45. Вариабельность ритма сердца и сердечные аритмии у больных с острым

отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр.

кард.: сбор. матер., Москва, 2010. - С. 313

46. Сердечные аритмии и синдром нарушения утилизации жирных кислот

миокардом у больных с острым отравлением уксусной кислотой/ Н.А.

Соколова [и др.] // Сиб. мед. Журнал : мат. межд. конференции

«Современная кардиология: эра инноваций» 2010. - №2. - С.123.

47. Соколова Н.А. Острая сердечно-сосудистая недостаточность – основная

причина смерти больных с отравлением уксусной кислотой // II Межд.

конгр. «Кардиология на перекрестке наук». - Тюмень, 2011. - С. 298-299.

48. Некроз кардиомиоцитов, как морфологическое проявление острого

отравления уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр.

кард.: сбор. матер. - Москва, 2011. - С. 293

49. Динамика активности фактора фон Виллебранда у больных с острым

отравлением уксусной кислотой в разные сроки с момента отравления /

Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. кард. : сборник матер. - Москва,

2011. - С. 293-294.

48

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ – аденозиндифосфорная кислота

АМФ – аденозинмонофосфорная кислота

АОЗ – антиоксидантная защита

АТФ – аденозинтрифосфорная кислота

ВНС – вегетативная нервная система

ДВС – синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови

ОПН – острая почечная недостаточность

ОЦК – объем циркулирующей крови

ПОЛ – перекисное окисление липидов

ТБК – тиобарбитуровая кислота

ЭКГ – электрокардиография

А – кровоток во время систолы предсердий

Е – кровоток раннего диастолического наполнения левого желудочка

HF, мс2 - мощность в диапазоне высоких частот (0,15-0,40 Гц)

LF, мс2 - мощность в диапазоне низких частот (0, 04-0,15 Гц)

LF/HF - коэффициент баланса симпатической и парасимпатической

активности

Ln – натуральный логарифм

NO - оксид азота

рNN5O (%) - доля соседних синусовых интервалов R-R, которые

различаются более чем на 50 мс

rMMSD – квадратный корень из среднего квадратов разностей величин

последовательных пар интервалов N-N

SDNN (мс) - стандартное отклонение от средней длительности всех

синусовых интервалов R-R

TINN - индекс триангулярной интерполяции гистограммы интервалов R-R

VLF, мс2 - мощность в диапазоне очень низких частот (0,003-0,04 Гц)

Tot – полный спектр частот, характеризующих ВРС менее 0,40 Гц.

49

Отравление уксусной кислотой