Soluväliaine –Soluväliaine –Extracellular Extracellular Matrix (ECM)Matrix (ECM)

SoluväliaineSoluväliaine- Kudoksia tukeva ja - Kudoksia tukeva ja koossapitäväkoossapitävä säikeinen rakenne, minkä säikeinen rakenne, minkä solutsolut tuottavat ympärilleen tuottavat ympärilleen

SidekudosSidekudos- Kudos, minkä toiminnassa- Kudos, minkä toiminnassa soluväliaine on soluväliaine on keskeisessäkeskeisessä roolissa. roolissa. - Luu, rusto, jänne, dermis - Luu, rusto, jänne, dermis jne.jne.

SoluväliaineSoluväliaineI) Säikeiset proteiinitI) Säikeiset proteiinit-kollageenit ja elastiini-kollageenit ja elastiini

II) Sidekudoksen glykoproteiinitII) Sidekudoksen glykoproteiinit-fibronektiini jne.-fibronektiini jne.

III) ProteoglykaanitIII) Proteoglykaanit

KollageeniaKollageenia on n. 25 % kaikesta proteiinistaon n. 25 % kaikesta proteiinista

soluväliaineen soluväliaineen rakenneproteiinirakenneproteiini

KollageenitKollageenitRakenne:Rakenne: - kolme - kolme -ketjua toistensa -ketjua toistensa ympärilläympärillä muodostaen kolmoisheliksin muodostaen kolmoisheliksin

KollageenitKollageenitRakenne:Rakenne: - kolme - kolme -ketjua toistensa -ketjua toistensa ympärilläympärillä muodostaen kolmoisheliksin muodostaen kolmoisheliksin- jokaisen - jokaisen -ketjun primaari--ketjun primaari-rakenne: rakenne: gly-x-y (x=usein proliini ja gly-x-y (x=usein proliini ja y=usein y=usein hydroksiproliini) hydroksiproliini)

gly-x-y (x=usein proliini ja y=usein gly-x-y (x=usein proliini ja y=usein hydroksiproliini)hydroksiproliini)

Hydroxiproliini on tärkeä kollageenin stabiilisuudelle;Hydroxiproliini on tärkeä kollageenin stabiilisuudelle;Modifiointi vaatii c-vitamiiniaModifiointi vaatii c-vitamiinia

Kollageenisynteesin Kollageenisynteesin vaiheetvaiheet

- Transkriptio- Transkriptio- Translaatio (ER:n sisälle preprokollageeni)- Translaatio (ER:n sisälle preprokollageeni)- Signaalisekvenssin poisto (ER, prokollageeni)- Signaalisekvenssin poisto (ER, prokollageeni)- Y-asemassa olevien proliini- ja lysiinitähteiden - Y-asemassa olevien proliini- ja lysiinitähteiden hydroksylaatio 4-hydroksiproliiniksi (ER)hydroksylaatio 4-hydroksiproliiniksi (ER)- Joidenkin X-asemassa olevien proliinitähteiden- Joidenkin X-asemassa olevien proliinitähteiden hydroksylaatio 3-hydroksiproliiniksi (ER)hydroksylaatio 3-hydroksiproliiniksi (ER)

Kollageenisynteesin Kollageenisynteesin vaiheetvaiheet- Transkriptio- Transkriptio

- Translaatio (ER:n sisälle preprokollageeni)- Translaatio (ER:n sisälle preprokollageeni)- Signaalisekvenssin poisto (ER, prokollageeni)- Signaalisekvenssin poisto (ER, prokollageeni)- Y-asemassa olevien proliini- ja lysiinitähteiden - Y-asemassa olevien proliini- ja lysiinitähteiden hydroksylaatio 4-hydroksiproliiniksi (ER)hydroksylaatio 4-hydroksiproliiniksi (ER)- Joidenkin X-asemassa olevien proliinitähteiden- Joidenkin X-asemassa olevien proliinitähteiden hydroksylaatio 3-hydroksiproliiniksi (ER)hydroksylaatio 3-hydroksiproliiniksi (ER)- Glykosylaatio (ER)- Glykosylaatio (ER)- C-propeptidien poikkisidokset, kolmoiskierteen - C-propeptidien poikkisidokset, kolmoiskierteen muodostuminen (ER)muodostuminen (ER)- Siirto Golgin kautta ulos soluista- Siirto Golgin kautta ulos soluista- Propeptidien poisto (soluvälitila)- Propeptidien poisto (soluvälitila)- Spontaani säiemuodostus (soluvälitila)- Spontaani säiemuodostus (soluvälitila)- Poikkisidoksien muodostuminen (Lysyylioksidaasi)- Poikkisidoksien muodostuminen (Lysyylioksidaasi)

Kollageenien nimistöKollageenien nimistöPROTEIINITPROTEIINITTyypin I kollageeni koostuu kahdesta Tyypin I kollageeni koostuu kahdesta 1(I)-ketjusta ja1(I)-ketjusta jayhdestä yhdestä 2(I)-ketjusta2(I)-ketjustaTyypin II kollageeni koostuu kolmesta Tyypin II kollageeni koostuu kolmesta 1(II)-ketjusta1(II)-ketjustaTyypin IV kollageeni koostuu kolmesta Tyypin IV kollageeni koostuu kolmesta -ketjusta, jotka -ketjusta, jotka voivat olla eri yhdistelmiä voivat olla eri yhdistelmiä 1(IV), 1(IV), 2(IV), 2(IV), 3(IV), 3(IV), 4(IV), 4(IV), 5(IV) ja 5(IV) ja 6(IV)-ketjuista6(IV)-ketjuista

GEENITGEENITVastaavat geenit on nimetty COL1A1, COL1A2Vastaavat geenit on nimetty COL1A1, COL1A2

COL2A1COL2A1COL4A1, COL4A2 jne COL4A1, COL4A2 jne

KollageenitKollageenit1) Säikeitä muodostavat kollageenit1) Säikeitä muodostavat kollageenit

Esim. I (luu, jänteet, dermis jne), II (rusto) Esim. I (luu, jänteet, dermis jne), II (rusto)2) Verkkoja muodostavat kollageenit 2) Verkkoja muodostavat kollageenit

Esim. IV (tyvikalvot) Esim. IV (tyvikalvot)3) Helminauhamaiset säikeet (VI)3) Helminauhamaiset säikeet (VI)4) Ankkuroivat säikeet (VII)4) Ankkuroivat säikeet (VII)5) FACIT = säikeitä päällystävät kollageenit5) FACIT = säikeitä päällystävät kollageenit

Esim. IX ja XII Esim. IX ja XII6) Transmembraani kollageenit (XIII ja XVII)6) Transmembraani kollageenit (XIII ja XVII)7) Multipleksiinit (XV ja XVIII)7) Multipleksiinit (XV ja XVIII)

TyvikalvotTyvikalvot

- Erottavat epiteelin tai endoteelin - Erottavat epiteelin tai endoteelin

sidekudoksesta (ihon sidekudoksesta (ihon epidermiksen alla epidermiksen alla olevasta dermiksesta) olevasta dermiksesta)- Estävät solujen liikkumisen - Estävät solujen liikkumisen puoleltapuolelta toiselle (tulehdussolut ja toiselle (tulehdussolut ja syöpäsolut syöpäsolut voivat liikkua tyvikalvojen läpi) voivat liikkua tyvikalvojen läpi)- Toimivat molekyylifilttereinä- Toimivat molekyylifilttereinä- Toimivat solujen - Toimivat solujen kiinnittymisalustoinakiinnittymisalustoina

TyvikalvoTyvikalvo

Laminiini-Laminiini- ja ja collageeni IVcollageeni IV -verkot -verkot

Laminiini

Lihassolu iho

Laminiini- ja kollageeniverkot yhdistaa toisiinsa nidogeeniproteiini (entaktiini)

Tyvikalvojen Tyvikalvojen molekulaarinen molekulaarinen

rakennerakenne

LaminiiniLaminiini Tyypin IV kollageeniTyypin IV kollageeni

Nidogeeni/EntaktiiniNidogeeni/Entaktiini

FibuliiniFibuliini PerlekaaniPerlekaani

HemidesmosoHemidesmosomimi

solun ja tyvikalvon solun ja tyvikalvon liitoskohtaliitoskohta

TyvikalvoTyvikalvo(Lamina lucida)(Lamina lucida)

TyvikalvoTyvikalvo(Lamina denca)(Lamina denca)

Laminiini-5Laminiini-5

Lamina reticularisLamina reticularis

Laminiinit,Laminiinit,tyypin IV kollageenityypin IV kollageeni

Tyypin VII kollageeniTyypin VII kollageeniAnkkuroivatAnkkuroivatsäikeetsäikeet

AnkkuroivaAnkkuroivaplakkiplakki

Laminiinit,Laminiinit,tyypin IV kollageenityypin IV kollageeni

-integriini-integriini

FibronektiiniFibronektiini- Antti Vaheri & Erkki Ruoslahti 1983- Antti Vaheri & Erkki Ruoslahti 1983- Vain yksi geeni, mutta monta splicing-- Vain yksi geeni, mutta monta splicing-muotoamuotoa- Välittää solujan tarttumista - Välittää solujan tarttumista kollageenisäikeisiinkollageenisäikeisiin- Soluilla monta reseptoria- Soluilla monta reseptoria- Välttämätöntä sikiön kehitykselle (solujen- Välttämätöntä sikiön kehitykselle (solujen migraatio FN-pintaa pitkin) migraatio FN-pintaa pitkin)- Veressä maksan tuottamana, kudoksissa - Veressä maksan tuottamana, kudoksissa monet monet solut tuottavat solut tuottavat

FIBRONEKTIINIFIBRONEKTIINI

dimeeridimeeri

FIBRONEKTIINIFIBRONEKTIINI

FIBRONEKTIINIFIBRONEKTIINI

-solut tunnistavat RGD--solut tunnistavat RGD-sekvenssinsekvenssin

- 1 geeni mutta vaihtelevalla - 1 geeni mutta vaihtelevalla silmukoinnilla tuotetaansilmukoinnilla tuotetaan n. 20 erilaista molekyylian. 20 erilaista molekyylia

ProteoglykaanitProteoglykaanit- Ydinproteiini + - Ydinproteiini + glykosaminoglykaaniketjuglykosaminoglykaaniketju- Jopa 95% painosta hiilihydraatteja- Jopa 95% painosta hiilihydraatteja- GAG:t = - GAG:t = KerataanisulfaattiKerataanisulfaatti

DermataanisulfaattiDermataanisulfaattiHeparaanisulfaattiHeparaanisulfaattiKondroitiinisulfaattiKondroitiinisulfaatti

negatiivisesti varautuneita, negatiivisesti varautuneita, viskooseja,viskooseja,

huonosti kasaan puristuviahuonosti kasaan puristuvia-> hyviä voiteluaineita nivelissä -> hyviä voiteluaineita nivelissä

yms.yms.

Esimerkkejä Esimerkkejä proteoglykaaneistaproteoglykaaneista

Pienet proteoglykaanit: Dekoriini Pienet proteoglykaanit: Dekoriini (osallistuu kollageenin (osallistuu kollageenin säiemuodostuk-säiemuodostuk- seen) seen)Heparaanisulfaatti proteoglykaanit: Heparaanisulfaatti proteoglykaanit:

Syndekaanit (transmembraanisia Syndekaanit (transmembraanisia kasvutekijöiden apureseptoreja) kasvutekijöiden apureseptoreja) Perlekaani (tyvikalvot) Perlekaani (tyvikalvot)Suuret ruston proteoglykaani-Suuret ruston proteoglykaani-agregaatit:agregaatit: Agrekaani Agrekaani

HyaluronaaniHyaluronaani

- Ei ydinproteiinia (ei proteoglykaani)- Ei ydinproteiinia (ei proteoglykaani)- Suuri glykosaminoglykaani- Suuri glykosaminoglykaani- Jopa 50 000 disakkaridiyksikköä pitkä (20 - Jopa 50 000 disakkaridiyksikköä pitkä (20 m)m)- Disakkaridi: Glukuronihappo/N-- Disakkaridi: Glukuronihappo/N-asetyyliglukosamiiniasetyyliglukosamiini- Ihossa, nivelnesteessä (voiteluaine), - Ihossa, nivelnesteessä (voiteluaine), silmässäsilmässä- Sitoo vettä, muodostaa viskoosin geelin- Sitoo vettä, muodostaa viskoosin geelin- edesauttaa solunjakautumista (lisääntynyt - edesauttaa solunjakautumista (lisääntynyt eräissäeräissäsyövissä)syövissä)

Ruston aggregaaniaggregaattiRuston aggregaaniaggregaatti

Hyalrunonaani + useita aggregaanejaHyalrunonaani + useita aggregaaneja

Kollageenin hajotusKollageenin hajotusKollagenaasit: Kollagenaasit: MMP-1 MMP-1 Yleisin kollagenaasiYleisin kollagenaasi

MMP-8MMP-8 Neutrofiilien kollagenaasiNeutrofiilien kollagenaasiMMP-13MMP-13 Ruston kollagenaasiRuston kollagenaasi

Hajottavat säikeitämuodostavan kollageenin Hajottavat säikeitämuodostavan kollageenin (esim. tyypin I kollageenin) kahteen osaan (1/4 ja 3/4),(esim. tyypin I kollageenin) kahteen osaan (1/4 ja 3/4),jolloin kappaleet denaturoituvat (gelatiiniksi).jolloin kappaleet denaturoituvat (gelatiiniksi).

Gelatinaasit Gelatinaasit MMP-2MMP-2MMP-9MMP-9

Hajottavat suuret palaset pienemmiksiHajottavat suuret palaset pienemmiksi

Matriksin metalloproteinaasitMatriksin metalloproteinaasitGelatinaasitGelatinaasit Hajottaavat gelatiinia ja tyypinHajottaavat gelatiinia ja tyypin

IV kollageeniaIV kollageenia

StromelysiinitStromelysiinit Hajottavat soluväliaineen Hajottavat soluväliaineen glyko-glyko-

proteiineja (laminiinit,proteiineja (laminiinit,fibronektiini jne)fibronektiini jne)

MT-MMP:tMT-MMP:t Solukalvoon sidottujaSolukalvoon sidottuja

signa

l pep

tide

signa

l pep

tide

fibro

nect

infib

rone

ctin

type

II in

serts

type

II in

serts

prop

eptid

epr

opep

tide

Zn++Zn++

hing

e re

gion

hing

e re

gion

hemopexinhemopexin domaindomain

catalytic domaincatalytic domain

trans

mem

bran

etra

nsm

embr

ane

dom

ain

dom

ain