staphylococcus aureus meticilino- sensible y ......s. aureus y blaz • la resistencia de s. aureus...

Staphylococcus aureus meticilino-sensible y cefalosporinas: un enfoque traslacional

Esteban C. NanniniSanatorio Británico / Sanatorio de la Mujer, Rosario

Facultad de Ciencias Médicas - UNRInvestigador Independiente; IDICER (Rosario), CONICET

Declaración de conflicto de interés

• Consultor, speaker:• Pfizer

• MSD

• Bayer

• Subsidios educacionales:• GlaxoSmithKline; Gador; Pfizer; MSD

Desarrollo

• Cefalosporinas y beta-lactamasas– Historia– Actividad

• Efecto inóculo:– Importancia y frecuencia

• Estudios comparativos: cefazolina versus penicilinas anti-estafilocócicas

• Estudios sobre impacto clínico del efecto inóculo• Últimos avances• Datos locales relevantes• Opciones de tratamiento

Tratamiento de infecciones severas por

SAMS: Oxacilina versus cefazolina

Oxacilina Cefazolina

Infecciones por SAMS

• Importante morbi-mortalidad asociada a infecciones por Staphylococcus aureus

• Una proporción importante es causado por S. aureus meticilino-susceptible (SAMS) [1]

• Endocarditis por SAMS:– Sin cambio en la mortalidad en los últimos 20

años

– Base de datos del ICE: 23% mortalidad en período 1979-99 y entre el 2000 y 2005 [2]

1- Fernandez Guerrero ML, et al. Endocarditis caused by Staphylococcus aureus: A reappraisal of the epidemiologic, clinical, and pathologic manifestations with analysis of factors determining outcome. Medicine 2009;88(1):1-222- Miro JM, et al. Staphylococcus aureus native valve infective endocarditis: report of 566 episodes from the International Collaboration on Endocarditis Merged Database. Clinical infectious diseases 2005;41(4): 507-514.

S. aureus y BlaZ

• La resistencia de S. aureus a -lactámicos se da por producción de BlaZ o un cambio en la PBP (PBP2a)

• En los 40s, S. aureus era sensible a penicilina, pero luego de unos años en uso, la mayoría de las cepas son productoras de BlaZ y PCN-resistentes

• Mas del 80% de cepas S. aureus producen BlaZ• Gen responsable blaZ:

– Transmitido por plásmidos (excepto la BlaZ B)– Consta de 257 aminoácidos– Tiene con dos genes reguladores blaR1-blaI (homólogos al mecR1-

mecI)– Tiene 2 formas:

• Unida a membrana celular• Excretada al espacio extracelular

• 80-90% de las cepas SAMS producen algún tipo de BlaZ (A, B, C, o D)

• Primera evidencia de efecto inóculo1:

– En 1946 se demostró que diluyendo el inóculo, cepas S. aureus

eran mas sensibles a PCN

• Cefaloridina retirada del mercado por inestabilidad frente a

penicilinasa2 y falla en un paciente con endocarditis3

• Las BlaZ tipo A tienen una mayor tasa de hidrólisis a la cefazolina4

• Pueden ser detectadas por aumento de la CIM utilizando inóculo

elevado5

Introducción

1- Luria SE. 1946. A test for penicillin sensitivity and resistance in staphylococci. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 61:46-51.2- Ridley M, Phillips I. Relative instability of cephaloridine to staphylococcal penicillinase. Nature. 1965;208(5015):1076-8. 3- Burgess HA, Evans RJ. Failure of cephaloridine in a case of staphylococcal endocarditis. Br Med J. 1966;2(5524):1244.4- Zygmunt, D. J., C. W. Stratton, and D. S. Kernodle. 1992. Characterization of four beta-lactamases produced by Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 36:440-5.5- Nannini, EC, et al. 2003. Relapse of type A beta-lactamase-producing Staphylococcus aureus native valve endocarditis during cefazolin therapy: revisiting the issue. Clin Infect Dis 37:1194-8.

BlaZ y cefalosporinas

Cefalosporinas y SAMS

• Aprobadas en los 1970s – 1980s.

• Evaluadas contra cepas S. aureus “productoras de penicilinasa”

• Consideradas estables frente a las mismas

SAMS y BlaZ

• Se describen 4 variantes: – A, B, C, and D

– Cada una con una actividad diferente

– Frecuencia variable (tiempo y geografía)

• Ejemplos de afinidad e hidrolisis:– Tipo A a cefazolina

– Tipo C / B a cefalotina

– Tipo A/B/C a cefalexina

– Tipo C a cefamandol

– Cefuroxima / ceftriaxona / cefepime mas estables

REH: eficiencia relativa de hidrólisis

Hidrólisis comparativa de distintos tipos de β-lactamasas

Voladri et al., Antimicrob Agents Chemother 1996;178:7248

Estructura de BlaZ estafilocócica e importancia de T128 y S216

D

A

B C

A128, S216

T128, N216

K128, N216

Voladri, R., M. Tummuru, and D. Kernodle. 1996. Structure-function relationships among wild-type variants of Staphylococcus aureusbeta-lactamase: importance of amino acids 128 and 216. J. Bacteriol. 178:7248-7253.

Clasificación de β-Lactamasas en S. aureus en relacióna su estructura

AA216

Serina

Asparagina

Familia

A - D

Familia

B - C

AA128

Alanina

Treonina

Lisina Tipo B

Tipo D

Treonina Tipo C

Tipo A

Bla

Descripción de fallos de Cefazolina

1. Quinn, E. L., D. Pohlod, T. Madhavan, K. Burch, E. Fisher, and F. Cox. 1973. Clinical experiences with cefazolin and other

cephalosporins in bacterial endocarditis. J Infect Dis 128:Suppl:S386-9.

2. Bryant, R. E., and R. H. Alford. 1977. Unsuccessful treatment of staphylococcal endocarditis with cefazolin. JAMA

237:569-70.

3. Nannini, E. C., K. V. Singh, and B. E. Murray. 2003. Relapse of type A beta-lactamase-producing Staphylococcus aureus

native valve endocarditis during cefazolin therapy: revisiting the issue. Clin Infect Dis 37:1194-8.

4. Fernandez-Guerrero, M. L., and M. de Gorgolas. 2005. Cefazolin therapy for Staphylococcus aureus bacteremia. Clin

Infect Dis 41:127.

Cefazolina / endocarditis

Quinn EL et al., J Infect Dis 1973;128:S386

Cefazolina / Endocarditis

Quinn EL et al., J Infect Dis 1973;128:S386

• Paciente con endocarditis de válvula aórtica nativa causada por SAMS tratada con cefazolina mas gentamicina inicialmente con recaída a los 15 días

• Buena respuesta a nafcilina

• Estudio de la cepa SAMS aislada (TX0117):– CIM a inoculo alto (cefazolina, cefamandol, nafcilina,

y cefalotina)

– Se extrajo ADN y se amplificó una región de 850 bpdentro del gen blaZ

– Secuenciamiento del ADN amplificado

Reporte de caso

Nannini, EC y cols. Clin Infect Dis 2003;37:1194

Alto (5 x 107)Intermedio (5 x

106)Estandard (5 x

105)

TX0117ATCC 29213

ATCC 25923

TX0117ATCC 29213

ATCC 25923

TX0117ATCC 29213

ATCC 25923

Cefazolina 128 16 0.5 4 1 0.5 0.5 0.5 0.5

Cefamandol 16 4 0.25 2 1 0.25 1 0.5 0.25

Cefalotina 4 2 0.25 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25 0.125

Nafcillin 0.5 1 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5 0.5 0.25

CIM cefalosporinas con distintos inóculos


4

5

6

7

8

9

10

0 6 24

Lo

g10

(CF

U/m

l)

Time (hours)

A

Curva de mortandad bacterianaCefazolina / S. aureus TX0117 y ATCC 25923 (Bla negativa)

TX0117 control sin CFZ

ATCC con 50 g/ml de CFZ

TX0117 con 50 g/ml de CFZ


0

10

20

30

40

50

0 6 24

Ce

fazo

lin

co

nc

en

trati

on

(m

cg

/ml)

Time (hours)

B

Concentration de cefazolina en presencia de S. aureus TX0117 y ATCC 25923 (Bla negativa)

CFZ control

CFZ / ATCC

CFZ / TX0117


Efecto inóculo a cefazolina

Tipo A26%

Tipo B15%

Tipo C46%

Blanegativo

13%

Tipos de Bla entre las 98 cepas SAMS

Nannini EC, et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(8):3437-41

19% de las cepas con efecto inóculo a CFZ (CIM≥ 16µg/mL)

Efecto inoculo – ¿Impacto clínico?

• Se tomaron las cepas aisladas de:– 6 pacientes que fueron

considerados falla y éxito al tratamiento con cefazolina y vancomicina, respectivamente (total 24 cepas)

• CIM alto inóculo de cefazolina

• Secuenciamiento ADN: tipo de Bla

Nannini EC y cols. AAC 2009;53:3437

CIM de cefazolina a alto inoculo y distribución

de las cepas con efecto inoculo en estudio de

bacteriemia por SAMS

Nannini EC y cols. AAC 2009;53:3437

Modelo de endocarditis experimental

Day

0

Lesión de valv. aórtica con catéter transcarotídeo

Inoculación de microorganismos

Antibióticos

Sacrificio del animalRecuento cuantitativo de vegetaciones valvulares

1

5

2

Difusión de antibióticos en vegetaciones

Desarrollo de endocarditis valvular

Trombo aséptico

CFZ Basal

<0,0001

5.3+0.6

0,0055

3.4+1

Basal DAP NAF

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Lo

g10

UF

C/g

m (

teji

do

-

ve

ge

tac

ión

)

CFZ

0,0001

4.1+0.8Valor P y

promedio

de diferencia

(Log10) +SD

n=16 n=10 n=10 n=11 n=6n=9

Antimicrob Agents Chemother 20013;57(9):4276-4281

Recuento de colonias en vegetaciones de animales infectados por cepa TX0117 y su derivada curada del gen blaZ, tratados con daptomicina, nafcilina, y cefazolina por 3 ds

Bla-negativa

TX0117 TX0117c

Frecuencia del Efecto Inóculo a Cefazolina

1- Nannini EC, et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:34372- Livorsi DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:44743- Sandra R., et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Dec;68(12):2773-8

Procedencia N cepas % BlaZ tipo A % EI a CFZ Ref

Mundial 98 13% 19% 1

EE.UU. 185 23% 8% 2

Norte de

Sudamérica364 ND 36% 3

Corea del Sur 113 15% 20% 4

Corea del Sur 220 21% 13% 5

Argentina 78 ND 28% 6

4- Lee S, et al. Microb Drug Resist 2014;20(6):568-5745- Chong YP, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014;34:349-556- Ferrer MF, et al. PE222, Congreso SADI 2017 (Mar del Plata)

Infecciones estafilocócicas alto inóculo

• Medición de CIM en laboratorio– 5 x 105 UFC/ml

• En infecciones profundas la concentración bacteriana suele ser mayor

• Efecto inóculo:– Aumento significativo de la

CIM de un antibiótico cuando se prueba con mayor concentración de microorganismos

Una vegetación

puede tener 1011

UFC por gramo

Infecciones estafilocócicas alto inóculo y cefalosporinas

• Como todo β-lactamico:– Tiempo sobre CIM es critico para la supresión bacteriana

Si la cepa produce suficiente cantidad de Bla

con alta tasa de hidrólisis contra la

cefalosporina

La CIM dentro del tejido / absceso será mayor

Se reducirá el tiempo en que ATB se encuentra por

sobre la CIM del SAMS

Bacteriemia SAMS: CFN vs PAEEstudio Diseño CFZ (n) PAE (n)

% Bactcompl

Criterio Resultados RR Comentarios

1- Paul / 2011Retrospectivo 72 281 21 Mort D90 32% vs 40%CFN 0,91 (0,47 -

1,77=

2- Lee / 2011Retrospectivo 49 84 26

Falla Sem 12 Sin diferencia

17% PAE

suspensión por

EAPPP 41 41

3- Li / 2014 Retrospectivo 59 34 100 Falla D90 24% vs 47%*3 vs 30% tasa

EAs

4- Bai / 2015

Retrospectivo 105 249

27

Mort D90 20% vs 30%CFN 0,58 (0,31-

1,08)PPP 90 90 Recaída D90 6% vs 2%

5- Rao / 2015

Retrospectivo

102 58 32

Mort hosp 1% vs 5%Oxa x falla 3,76

(0,98-14,4)EA 4% vs 8%

PPP Falla 6% vs 12%

6- Pollet /

2016

Retrospectivo70 30 21 Mort D90 7% vs 17%

CFN 0,4 (0,09-

1,74)PPP

1- Paul M, et al. Are all beta-lactams similarly effective in the treatment of methicillin-sensitive Staphylococcus aureus bacteraemia? Clin. Microbiol. Infect. 2011;17:1581‐6.2- Lee S, et al. Is Cefazolin Inferior to Nafcillin for Treatment of Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia? Antimicrob. Agents Chemother. 2011;55:5122‐6. 3- Li J, et al. Comparison of Cefazolin versus Oxacillin for Treatment of Complicated Bacteremia Caused by Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus. Antimicrob. AgentsChemother. 2014;58:5117‐24. 4- Bai AD, et al. Comparative effectiveness of cefazolin versus cloxacillin as definitive antibiotic therapy for MSSA bacteraemia: results from a large multicentre cohort study. J. Antimicrob. Chemother. 2015;70:1539‐46. 5- Rao SN, et al. Treatment Outcomes with Cefazolin versus Oxacillin for Deep-Seated Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Bloodstream Infections. Antimicrob. AgentsChemother. 2015;59:5232‐8. 6- Pollett S, et al.. Cefazolin versus Nafcillin for Methicillin-Sensitive Staphylococcus aureus Bloodstream Infection in a California Tertiary Medical Center. Antimicrob. AgentsChemother. 2016;60:4684‐9.

PPP= pareamiento por puntaje de propensión; CFZ= cefazolina; PAS= penicilinas anti-estafilocócicas; EA: evento adverso

McDanel JS, et al. Clin Infect Dis. 2017 Mar 31; epub ahead of print

• Retrospectivo

• 119 hospitales de Veteranos en EEUU

• 2003-2010

• Base de datos: 11.154 pacientes

• 3.436 pacientes (28%) cumplieron definición de tratamiento definitivo: CFN vs naf/oxa

Concluyen: • “El tratamiento definitivo con cefazolina podría ser superior

a nafcilina en pacientes con bacteriemia por SAMS”.• “Los clínicos podrían considerar a cefazolina para pacientes

con infecciones por SAMS que no involucre SNC”

• “Aunque las infecciones por SAMS por Bla tipo A con EI fueran infrecuentes, parece prudente considerar las PAE para las infecciones mas severas”

• “Estudios comparativos prospectivos y randomizados entre CFZ y PAE para infecciones por SAMS complicadas con alta carga bacteriana son necesarios para dar una respuesta definitiva”

Karchmer, A. Clin Infect Dis. 2017 Mar 31; epub ahead of print

Efecto inóculo a cefazolina / Impacto clínico

Lee S, et al. Microb Drug Resist 2014;20(6):568-74

• 113 episodios de bacteriemia por SAMS tratados con CFZ

• Determinacion de tipo de BlaZ y EI a CFZ

• Retrospectivo

Conclusiones:• 80 % productores de Bla:

• 15% A / 21% B / 40% C / 1% D• Definición de EIC:

• Aumento ≥ 4 veces de la CIM: 57,5%• CIM ≥ 16 µg/ml en alto inóculo: 20%

• Grupo de pacientes con EIC bacteriemia persistente mas común (9% vs 0%)

• Mayor falla en pacientes con EIC:• General 22% vs 13%• Infecciones alta carga bacteriana: 48% vs 25%

Β-lactamasa y cefalosporinas

• El efecto inóculo es dinámico

• Factores para que la presencia de Bla tipo A y efecto inoculo tenga importancia clínica:– Fuente de la infección: alta concentración bacteriana

– Falta de debridamiento

– La dosis

– La concentración en el sitio de infección

– El huésped

– La duración del tratamiento

– El grado de efecto inóculo

β-lactamasas, inoculo y cefalosporinas –Efecto dinámico

Respuesta clinica

Dosis de cefalosporina

Infección de alta carga

bacteriana

Grado de efecto inoculo

Tipo de Bla

El huésped

Concentración en el sitio de

infección

Debridamiento o remoción de foco

Últimos avances

Procesamiento de BlaZ

Figure X. Biosynthesis of S. aureus β-lactamase. BlaZ is synthesized in the cytoplasm via an operon that encodes a sensor/signal transduction protein (BlaR1), a repressor (BlaI) and the actual enzyme (BlaZ). The enzyme is directed towards

the membrane with an N-terminal signal peptide (blue box and letters representing amino acids at the C-terminus of the signal peptide). Membrane bound BlaZ involves formation of a thioeter link between the cysteine residue and diacylglycerol

(DAG) mediated by Lgt (phosphatidylglycerol:prolipoprotein DAG tranferase). Subsequently, cleavage of the signal peptide

by lipoprotein-specific signal peptidase (Lsp) and, possibly, N-acylation by an apolipoprotein N-acyltransferase (Lnt) occur. The BlaZ exoenzyme is processed by a type I signal peptidase (SPase) and the mature protein is released from the

membrane. Processing of the exoenzyme does not appear to require the lipid form. Residues necessary for type I signal peptidase activity are shown in red (alanine) and blue (serine). Adapted from (XXX)

blaZblaR1blaI

CNSNSSHA

COOH

NH2 NH2

CNSNSSHA

COOH

CH2CHO

COR2

CHO

COR1

Lgt

CNSNSSHA

COOH

CH2CHO

COR2

CHO

COR1

LspA

CNSNSSHA

COOH

CH2CHO

COR2

CHO

COR1

Lnt?

R3CO

SPase?

CNSNSSHA

CH2CHO

COR2

CHO

COR1 R3

CO

COOH

NH2

Extracellular

release

Cytoplasm

SPase

Extracellular

release

Llarrull LI, et al. J Biol Chem. 2011;286(44):38148-58.Narita SI, Tokuda H. Biochim Biophys Acta. 2016.

Presunto mecanismo / excreción de BlaZ

East AK, Curnock SP, Dyke KG. Change of a single amino acid in the leader

peptide of a staphylococcal beta-lactamase prevents the appearance of the enzymein the medium. FEMS Microbiol Lett. 1990;57(3):249-54.

Signal peptide

Figure 5. Alignment of the signal peptide of BlaZ. A total of 4,066 BlaZ sequences obtained from NCBI and PDB. Shaded

gray box highlights position 22 (-3 position from cleavage site). Red box indicates the start of the mature protein. A Ser22Prosubstitution is associated with the absence of the enzyme in the extracellular medium.

Datos no publicadosdel laborat Dr Cesar AriasUT-Houston

Presunto mecanismo / Actividad

de BlaZ en sobrenadante

Datos no publicadosDel laboratorio del Dr Cesar AriasUT-Houston

StrainID

Site Hosp. day Diagnosis Failing treatmentSuccessful salvage

treatmentMLST

Bla type

Cefazolin Cephalothin Cephalexin

SI HI SI HI SI HI

N1Blood culture

0 Vertebral osteomyelitis and

psoas abscess

Cephalothin (4 wks) followed by

Cephalexin (2 wks)

PO LEV + PO RIF (12 wks)

ST-8 C 1 1 1 2 8 8

N1aPsoas abscess

6 ST-8 C 0,5 64 0,5 4 2 128

N2Blood culture

0Aortic native

valveendocarditis

CRO + VAN (24 hrs) followed by CEF (7

ds)

DAP + GEN + IV CLI (8 wks)

ST-45 C 0,5 16 0,5 4 4 16

N2aBloodculture

10 ST-45 C 0,5 16 0,5 8 4 16

N3Bloodculture

0 Infectedprosthetic AV fistula. Renal

transplant and relapse with

epidural abscess

CRO + VAN (5 ds) followed by

Cephalothin + DAP (2 wks), and Cefazolin (4

wks)

Cephalothin + DAP (6 wks) followed by

PO TMP/SMZ (24 wks)

ST-8 C 2 16 0,25 4 8 16

N3aProsthetic AV fistula

0 ST-8 C 0,5 16 1 4 8 16

N3bEpidural abscess

158 ST-8 - 0,5 0,5 0,5 0,5 4 4

N4Bloodculture

0

Vertebral osteomyelitis

epidural abscess

CIP + VAN (2 ds) followed by CEF (4 ds) and CEF + DAP

Cephalothin + DAP (6 wks) followed byPO TMP/SMZ + PO

RIF (12wks)

ST-6 - 0,5 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5

N4aBloodculture

4 ST-6 C 0,5 8 0,25 4 4 16

N4bEpidural abscess

24 ST-6 C 0,5 4 1 2 4 16

N5Blood culture

0Extensive psoas /

kidney abscessCephalothin (5 ds)

Cephalothin + DAP (6 wks)

ST-97 B 1 4 0,5 16 4 8

N5aPsoas abscess

5 ST-97 B 1 8 0,5 16 4 4

Fallas por BlaZ tipo C/B

Efecto inóculo a CFN: datos locales

Características Grupo con EIC (n=18) Grupo sin EIC (n=42) Valor p

Origen ACS 50% (9/18) 21% (9/42) 0,027

Cura a los 90 días 61% (11/18) 74% (31/42) 0,32

Mortalidad al final del

tratamiento antibiótico

22% (4/18) 12% (5/42) 0,30

Mortalidad a los 90 días 33% (6/18) 24% (10/42) 0,44

Re-internación por

cualquier causa

39% (7/18) 15%(6/40) 0,042

Re-internación por falla 11%(2/18) 4%(1/25) 0,34

CIM de Cefazolina (n=78) (ug/mL)

Media geom (rango) CIM50 CIM90Efecto Inoc

CFN

Inoc

Estandar0,6 (0.25-4) 0,5 1 -

Inoc Alto 3.34 (1-128) 2 32 22 (28%)

PE222. Ferrer MF, Toresani I, Nannini EC. XVII Congreso SADI 2017 (fondos de Beca Cecchini, SADI 2015)

Opciones de tratamiento

Efficacy of Ceftaroline in a Rat Model of Endocarditis Against Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Exhibitingthe Cefazolin High Inoculum Effect. K.V. Singh, T. Tran, E.C. Nannini, V.H. Tam, C.A. Arias, B.E. Murray. Antimicrob AgentsChemother 2017 May 8. Epub ahead of print]

Ceftarolina en modelo animal

Efficacy of Ceftaroline in a Rat Model of Endocarditis Against Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Exhibitingthe Cefazolin High Inoculum Effect. K.V. Singh, T. Tran, E.C. Nannini, V.H. Tam, C.A. Arias, B.E. Murray. Antimicrob AgentsChemother 2017 May 8. [Epub ahead of print]

Sospecha de efecto inóculoOpciones de tratamiento

• Importancia de disminución de carga bacteriana

• Si la falla es a cefazolina, tiene sentido cambiar a cefalotina

• Considerar agregado de otro agente

– Daptomicina

– Sulbactam (?)

• Ceftarolina (?)

Efecto inóculo a cefalosporinas / conclusiones

• Descripción desde de los 80s

• Prevalencia variable

• Trascendencia especial en Argentina

• Modelos animales avalan su importancia

• La frecuencia de su probable impacto clínico está determinado por:– Desbridamiento / dosis de C1G / tratamiento empírico

versus definitivo / huésped / etc.

• En casos severos, considerar al efecto inóculo como posibilidad de falla terapéutica

Muchas gracias

Un especial agradecimiento a la Dra. Ma. Fernanda Ferrer y a la Dra. Inés Toresani por su trabajo en el laboratorio (Beca Cecchini SADI 2015)

Discos de nitrocefina y cepas con EI a CFZ

Infecciones estafilocócicas alto inóculo y cefazolina

• La concentración de cefazolina es de 188 g/ml a los 5 minutos y ~17 g/ml a las 4 hs después de 1 g EV (1)

• PERO su concentración en el tejido infectado es menor

– En hueso: 6.9 µg/ml 1 h después de 1 g EV (2)

– En una vegetación o tejido infectado será también mas baja que la del suero

(1) Gold, J. A., J. J. McKee, and D. S. Ziv. 1973. Experience with cefazolin: an overall summary of

pharmacologic and clinical trials in man. J Infect Dis 128:Suppl:S415-2.

(2) Williams, D. N., R. B. Gustilo, R. Beverly, and A. C. Kind. 1983. Bone and serum concentrations of

five cephalosporin drugs. Relevance to prophylaxis and treatment in orthopedic surgery. Clin Orthop

Relat Res:253-65.

Frecuencia en Sudamérica?

• 357 aislados clínicos MSSA de 2 estudios prospectivos (2001-2002 en Colombia y 2006-2008 en Ecuador, Colombia, Perú y Venezuela)

• Cepas representando bacteriemia y osteomielitis

Sandra R., Reyes J., Carvajal P., Panesso D., Murray B., Nannini E., Arias C. Cefazolin High-Inoculum Effect in Methicillin-Susceptible S. aureus from South American Hospitals. J Antimicrob Chemother. 2013 Dec;68(12):2773-8.

staphylococcus aureus meticilino- sensible y ......s. aureus y blaz • la resistencia de s. aureus...

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