starzenie układu endokrynnego: melanopauza, somatopauza. · •ginekomastia, cechy akromegalii...
TRANSCRIPT
Starzenie układu endokrynnego: melanopauza, somatopauza. Cechy fizjologiczne, możliwości
terapeutyczne, zasadność terapii
Dr n. med. Marta Jonas
Zespół Kliniczno-Badawczy Epigenetyki Człowieka Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej
Polskiej Akademii Nauk
Melanopauzat
Melatonina
• wydzielana przez szyszynkę (znikoma produkcja w siatkówce, jelitach). Objętość szyszynki rośnie do ok. 20 r.ż., a następnie stopniowo maleje do osiągnięcia wieku dojrzałego i pozostaje na tym samym poziomie; pojawiają się zwapnienia, największe u osób starych z demencją.
• Syntetyzowana z serotoniny uwalnianej w ciemności pod wpływem stymulacji przez noradrenalinę
• Obecna we wszystkich płynach ustrojowych i tkankach. Poziom we krwi odzwierciedla produkcję w szyszynce. Większość związana z albuminami.
• Lipofilna, więc →bariera krew-mózg (możliwe receptory również wewnątrzkomórkowe)
• Metabolizowana przez wątrobę
Rytm dobowy melatoniny zmienia się z wiekiem
20
40
60
80
100
120
140
10:00 14:00 18:00 22:00 02:00 06:00
Me
lato
nin
a (
pg
/m
l)
Godzina
20-40 lat
41-50 lat
51-60 lat
>80 lat
>100 lat
Puzianowska-Kuźnicka M- modyfikacja
Melatonina- informator, kiedy jest ciemno
• !!! Stymulatorem do wytwarzania melatoniny jest brak światła, a oświetlenie wpływa hamująco. Aktywność nocna (w ciemności) nie ma znaczenia.
• Światło nie ma bezpośredniego wpływu na szyszynkę
• Rytm światło-ciemność nadawany przez podwzgórze ma kilkudniową bezwładność.
Zmiany poziomu melatoniny w ciągu życia
3-4 m.ż. 1 - 3 r.ż. 20 r.ż.
Przyczyny zmniejszenia nocnej syntezy melatoniny
• Zmniejszona fotostymulacja jądra nadskrzyżowaniowego podwzgórza (mniej przezierne oko→ mniejsza absorpcja fal >460 nm, ograniczenie rozwarcia źrenicy)-~40-50r.ż. 50% fotostymulacji, >90 r.ż. 10%. .
• Upośledzenie niewzrokowych komórek zwojowych siatkówki i dróg nerwowych od siatkówki do podwzgórza i wzgórza
• Ograniczenie stymulacji szyszynki przez sygnały z jądra nadskrzyżowaniowego
• Zmiany degeneracyjne serotoninergicznego i noradrenergicznego unerwienia szyszynki
Poziom melatoniny mogą zaburzać:
• βadrenolityki (głównie propranolol)-zaburzona stymulacja noradrenergiczna do szyszynki
• Metoksypsoralen- hamuje metabolizm wątrobowy
• Etanol
• Kofeina Mechanizm nieznany
Objawy niedoboru melatoniny
• Zaburzenie rytmów dobowych- u 40-70% zaburzenia długości snu, pory, faz snu (większość snu w fazie 1)→ senność w ciągu dnia, zmęczenie, pogorszenie koordynacji wzrokowo-ruchowej. Konieczna dodatkowa przyczyna.
• Spadek potencjału antyoksydacyjnego krwi (korelacja ze stężeniem melatoniny we krwi) → kumulacja uszkodzeń oksydacyjnych i starzenie komórek → większa toksyczność metali
• Nasilenie syntezy amyloidu β, złogów amyloidu• Upośledzenie funkcji układu odpornościowego: obniżona
stymulacja tworzenia progenitorów dla granulocytów i makrofagów, produkcji komórek NK i CD4+, zaburzona synteza i uwalnianie cytokin Z NK i limfocytów pomocniczych
• Osłabienie działania antyonkogennego
Diagnostyka niedoboru melatoniny
• Orientacyjny przesiew: poziom w ślinie : 25-30% stężenia melatoniny we krwi (odpowiada melatoninie niezwiązanej z albuminami)
Leczenie (1)
• Dawki fizjologiczne niemal pozbawione działań niepożądanych
• Ogromna indywidualna zmienność w biodostępności , szczególnie u ludzi starych (zaburzenia metabolizmu w wątrobie) . Dawki 1-10mg powodują pik w osoczu 3-60x powyżej fizjologicznych
• 0,05 mg preparatu z olejem kukurydzianym = 0,3 mg z mikrokrystaliczną celulozą
• tabl. a 1-5 mg w Polsce jako lek bez recepty
Leczenie (2)
1) U starszych w celu przyśpieszenia zasypiania lub/i poprawy jakości snu:
• początkowo 0,3 mg → jeśli brak efektu po tygodniu podwoić dawkę; można zwiększać do 5-10 mg (ewentualnie drugholiday- w celu przywrócenia wrażliwości receptorów)
• Przyjęta w ciągu dnia → efekt nasenny po 3 godz.,
• Przyjęta wieczorem → efekt nasenny po 1 godz.
2) U chorych z chorobą Alzheimera- zmniejsza też popołudniową nadaktywność, spowalnia progresję choroby
3) U chorych z nocnym nadciśnieniem tętniczym niezwiązanym z zaburzeniami snu, ALE potrzeba dalszych badań
Badania nad onkostatycznymdziałaniem melatoniny
Postulowane działanie:
• antyestrogenowe w hormonozależnych rakach piersi- bezpośrednio działanie modulujące na receptor estrogenowy i działanie na aromatazęmiejscowo w komórkach nowotworowych
• Niebezpośrednie działanie obniżające aktywność osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej prowadzące do obniżenia poziomu we krwi gonadalnych estrogenów
Przeciwwskazania do leczenia melatoniną:
• przyjmowanie doustnych antykoagulantów
• napady drgawkowe
Spodziewane efekty leczenia melatoniną:
• Wydłużenie snu, poprawa jakości snu
• Ułatwienie zasypiania
• Zmniejszenie zmęczenia i senności dziennej
• Nie poprawia funkcji psychicznych u starych chorych z demencją
Dawki suprafizjologiczne nietoksyczne, ALE:
niepozbawione działań niepożądanych:
• Niewielki wzrost prolaktyny
• Nieznaczne obniżenie temperatury ciała
• Osłabienie funkcji psychicznych z powodu senności dziennej
• Nasilenie zaburzeń snu (desensytywizacjareceptorów)
Melatonina to hormon młodości?
Brak danych, aby podawanie melatoniny opóźniało starzenie i
wydłużało życie.
Agoniści melatoniny
Nie mają istotnego zastosowania w leczeniu ludzi starych:
• Ramelteon- tylko w USA- leczenie bezsenności
• Tasimelteon- jet-lag i praca w bardzo wczesnych godzinach porannych
Somatopauza
Hormon wzrostu (GH) – działanie (1)
metabolizm białek :
- ↑ wychwytu aminokwasów, ↑ transkrypcji i translacji
metabolizm lipidów:
- ↑ lipoliza, ↑ stężenie wolnych kwasów tłuszczowych
metabolizm węglowodanów – antagonistyczne do insuliny:
-↑ glukoneogenezy
-↓ zużycia glukozy w mięśniach
-↓ oksydacji glukozy
Hormon wzrostu – działanie (2)
Tkanka kostna:
- bezpośrednio: ↑ różnicowania i proliferacji osteoblastów
- pośrednio (przez IGF): ↑ macierzy, ↓ kolagenazy
Gospodarka wapniowo-fosforanowa
- ↑ wchłaniania Ca i Pi w jelitach i nerkach
Mięśnie:
- ↑ masy i siły mięśniowej
Gonady:
- ↑ produkcji hormonów płciowych
Regulacja wydzielania GH
Czynniki pobudzające:
GHRH (somatoliberyna)
receptory α2
hipoglikemia
grelina
estradiol
Czynniki hamujące:
SST (somatostatyna)
receptory β2
glukoza
Od 40rż dochodzi do obniżenia sekrecji GHRH przez neurony jądra łukowatego (tym
samym GH i IGF-1)
Somatopauza
• Sekrecja GHRH- obniża się z wiekiem wskutek zmniejszenia odpowiedzi na stymulację greliną (mniej greliny i jej receptorów z powodu podwyższonego kortyzolu)
• Sekrecja i aktywność biologiczna somatostatyny ???
• Hormon wzrostu (GH) w starzeniu:
- Podstawowe wydzielanie i częstość pulsów nie ulega zmianie
- Zmniejsza się amplituda pulsów
- Zanik zależnych od płci różnic w średnim i szczytowym wydzielaniu (w młodości >2x wyższe u kobiet)
Somatopauza c.d.- Zmniejszenie ilości receptorów dla GH w
mózgu i receptorów dla GHRH w przysadce
- Zachowana odpowiedź GH na hipoglikemię, ale upośledzona na GHRH, L-argininę lub grelinę
- Obniżenie stężenia IGF-1 o 50% (chociaż produkcja w wątrobie nie zmienia się z wiekiem), ale wydzielanie GH nie wzrasta adekwatnie do niskiego IGF-1
Objawy obniżonego stężenia GH i IGF-1
• Spadek beztłuszczowej masy ciała (↓ masy narządów wewnętrznych, mięśni i kości)
• Odkładanie się tkanki tłuszczowej w centralnym kompartmencie ciała
• Narastanie oporności na insulinę
• Hiperlipidemia (↑ T-CH ↑ LDL-CH ↓ HDL-CH)
• Osłabienie siły mięśniowej, sarkopenia → spadek wydolności fizycznej
• Przyspieszona utrata masy kostnej
• Zaburzenia funkcji poznawczych, kontroli emocji oraz niska samoocena, depresja (GH działa neuroprotekcyjnie)
• Nasilenie inwolucji grasicy (upośledzenie limfocytów T i B)
• Niski IGF-1 sprzyja odkładaniu amyloidu β
• upośledzenie procesów naprawczych
• pogorszenie jakości życia, zmęczenie
Diagnostyka somatopauzy
• Kryteria kliniczne:
Zmiana składu ciała
Zaburzenia funkcji fizycznych
Zaburzenia psychologiczne• Obniżony poziom IGF-1 u chorych z organicznym
uszkodzeniem przysadki• Zaburzone testy stymulacyjne: hipoglikemia
poinsulinowa, z glukagonem, GHRH, L-DOPA, klonidyną
Testy czynnościowe:
Nie są wykonywane rutynowo – tylko w przypadku przedwczesnego wystąpienia somatopauzy
Leczenie- próby u osób starych-czy, kogo, jak?
• tak, ALE:
• Tylko chorych z udokumentowanym niedoborem GH i ciężkimi objawami
• Spodziewany efekt tym mniejszy im starszy pacjent
• Najlepiej w połączeniu z hormonami płciowymi
• Korekta niedoboru nie naśladuje profilu fizjologicznego
• rhGH s.c. 1x dziennie wieczorem; zwykle 5 μg/kg m.c., wyższe dawki u kobiet przyjmujących estrogeny p.o.niż transdermalnie i mężczyzn
Leczenie c.d. Nie zaleca się podawania GH w celu leczenia
„fizjologicznej” somatopauzy
Pomimo wczesnych, obiecujących wyników jedynym udokumentowanym skutkiem podawania GH osobom po 65rż jest przyrost masy mięśniowej, który ma miejsce jedynie przy równoczesnych intensywnych ćwiczeniach fizycznych
Podawanie GH może nasilać insulinooporność
Otwarta pozostaje kwestia związku ↑ stężeń IGF a występowaniem raka
Działania niepożądane terapii GH u osób starych
• Obrzęki
• Bóle mięśniowo-stawowe, parestezje
• Zespół cieśni nadgarstka
• Ginekomastia, cechy akromegalii
• Nasilenie oporności na insulinę (głównie u mężczyzn)
• Duże dawki zwiększają śmiertelność w przypadku ciężkich chorób towarzyszących
Tak, ALE:
Niska aktywność osi GH - IGF-1 wydłuża życie (badania na zwierzętach)
Konkluzja:
Leczenie GH poprawia jakość życia, ale go nie wydłuża, a w przypadku długotrwałego leczenia może skrócić
Brak rekomendacji do podawania GH u ludzi starych
Leczenie- próby u osób starych
Leczenie alternatywne zwiększające poziom GH- próby
Podawanie estrogenów kobietom po menopauzie zwiększa kilkukrotnie wydzielanie GH poprzez:- zwiększenie potencjału stymulacyjnego GHRH i greliny-zmniejszenie potencjału hamującego somatostatyny-osłabienie pętli negatywnego sprzężenia zwrotnegoPodawanie testosteronu starym mężczyznom z niedoborem testosteronu powoduje zwiększenie poziomu GH poprzez: -zwiększenie wyrzutu GH w pojedynczym pulsie bez zwiększania częstości pulsów GH:-estradiol powstały wskutek aromatyzacji testosteronu obniża poziom IGF-1 → stymulacja wyrzutu GH-Metabolity testosteronu???
Zaburzenia wydzielania prolaktyny
Nieznaczny wzrost wskutek osłabienia funkcji układu dopaminergicznego podwzgórza
Zmiany hormonalne a niektóre procesy patologiczne w starzeniu
• Osteoporoza- niedobory E, T, GH, DHEA; nadmiar PTH
• Zanik i osłabienie mięśni- niedobór GH, T, DHEA
• Zmniejszenie odporności- niedobór DHEA, melatoniny
• Rozwój miażdżycy- niedobór E, T, DHEA, GH
• Zwiększenie kancerogenezy- niedobór DHEA, melatoniny
Od kiedy zaczyna się starzenie???
• Somatopauza 50-60-70-…. r.ż.
• Menopauza od ~50 r.ż.
• Andropauza od 40-50-60-80- nigdy?
• Adrenopauza 35 r.ż. ?
• Melanopauza od 20 r.ż.?
? od 35 r.ż. ?