statins vÀ nguy cƠ ĐÁi thÁo ĐƯỜng (tỪ cƠ chẾ ĐẾn thỰc …
TRANSCRIPT
![Page 1: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/1.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 13 - Năm 2014
3
STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC HÀNH LÂM SÀNG)
GS.TS. Nguyễn Hải Thủy
Trường Đại học Y Dược Huế
Summary
Statins and the risk of diabetes
(From mechanism to clinical pratice)
On February 28, 2012, the US Food and Drug Administration (FDA) updated its
labeling requirements for statins. In addition
to revising its recommendations for
monitoring liver function and its alerts
about reports of memory loss, the FDA also
warned of the possibility of new-onset
diabetes mellitus (NOD) and worse glycemic
control in patients taking statin drugs.
Though the association is clear, until some
contradictory observations can be resolved
and plausible mechanisms of action
elucidated, causality cannot be established.
Several potential mechanisms could be
included in the increased risk of NOD in
patients on statin therapy. Considering this
possible risk, physicians should be cautious
in management of such patients, especially
who are on intensive-dose therapy, and also
to inform patients about that. From a
clinical standpoint,there is currently no
evidence that elevations in blood glucose
while taking lipid-lowering drugs are
associated with an increased risk of
cardiovascular events or that they attenuate
the beneficial effects of the therapy. Until
further study is done, statins should continue
to be used based on a careful assessment of
risk and benefit.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) hiện được xem
tương đương bệnh mạch vành (BMV) với
nguy cơ và nguyên nhân chính gây bệnh và
tử vong trên toàn thế giới. Nhiều nghiên cứu
ghi nhận nhóm statins có lợi cho bệnh nhân
ĐTĐ nhất là ĐTĐ týp 2. Statins là một trong
những loại thuốc được kê toa rộng rãi nhất
trên toàn thế giới nhằm kiểm soát rối loạn
lipid và dự phòng bệnh tim mạch. Từ 2002-
2008 tại Anh, tỷ lệ kê đơn Statins đã tăng gấp
đôi đối với những người trên 40 tuổi và tăng
gấp bốn lần cho người trên 80 tuổi.
Sattar N và cộng sự (2010) khi điều trị
statins cho 255 bệnh nhân trong 4 năm ghi
nhận liệu pháp statins liên quan đến nguy cơ
tăng tỷ lệ ĐTĐ mới mắc (ĐTĐMM).
Mặc dù nguy cơ nhỏ (OR 1,09 [95% CI
1,02-1,17]) do mức độ quy định, ngay cả một
sự gia tăng tương đối nhỏ về nguy cơ
ĐTĐMM sẽ dẫn đến một số lượng bệnh nhân
ĐTĐ tăng đáng kể hàng năm.Tuy nhiên, các
bằng chứng cho thấy nguy cơ còn phụ thuộc
vào yếu tố cá nhân.
So sánh các nghiên cứu về các loại statins
còn bị hạn chế bởi nhiều yếu tố bao gồm sự
khác biệt trong quần thể bệnh nhân, thời gian
nghiên cứu, phân loại và liều lượng statins sử
dụng. Hơn nữa, các tiêu chí và phương tiện
được sử dụng để chẩn đoán bệnh ĐTĐ có
khác nhau về tần số và thời gian phân tích
và ngay cả giá trị đường huyết đói hoặc
nồng độ HbA1c. Waters DD và các cộng sự
(2011) trong một nghiên cứu về mối liên hệ
giữa Atorvastatin và ĐTĐMM đề xuất sự
phân tầng của bệnh nhân bởi các yếu tố
nguy cơ có thể cho những kết luận khác
nhau khi xem xét trên toàn thể bệnh nhân.
Ngày 28 tháng 2 năm 2012, Cục Thực
phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) khuyến cáo
ngoài việc theo dõi chức năng gan và cảnh
![Page 2: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/2.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
Số 13 - Năm 2014
4
báo về mất trí nhớ ở đối tượng sử dụng
statins, FDA lần này cảnh báo về khả năng
làm khởi phát bệnh đái tháo đường và không
kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ
dùng thuốc statins.
II. CƠ CHẾ GIẢ THUYẾT BỆNH SINH CỦA
STATIN GÂY ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Cho đến nay có nhiều cơ chế đưa ra
nhằm giải thích tác động trực tiếp và gián
tiếp của statins trên chuyển hóa chất đường.
Một số cơ chế chính đã được đề xuất bao
gồm (1) Statins ảnh hưởng đến bài tiết
insulin thông qua tác động trực tiếp, gián
tiếp hoặc kết hợp trên các kênh canxi trong
tế bào β tuyến tụy, (2) Statins làm giảm
hoạt động các chất vận chuyển glucose 4
(GLUT4) để đáp ứng với điều trị, kết quả
làm tăng đường huyết và tăng insulin và (3)
Statin làm suy giảm một số sản phẩm hạ
nguồn như coenzyme Q10, pyrophosphate
farnesyl, geranylgeranyl pyrophosphate, và
dolichol; sự suy giảm của các chất này dẫn
đến giảm tín hiệu nội bào của insulin.
Bên cạnh đó một số cơ chế khác liên
quan đến ảnh hưởng của statins trên
ĐTĐMM là (1) Statin can thiệp với con
đường dẫn truyền tín hiệu insulin trong tế
bào bằng cách ức chế phosphoryl hóa cần
thiết và giảm hoạt động GTPase loại nhỏ;
(2) Cơ chế sự biệt hóa tế bào mỡ dẫn đến
giảm thụ thể hoạt hóa thụ thể tăng sinh
peroxisome gamma (PPAR gamma) và
CCAAT / tăng cường protein liên kết, là
những con đường quan trọng để cân bằng
glucose nội môi;(3) Giảm leptin gây ức chế
tăng sinh tế bào β và bài tiết insulin và
giảm nồng độ Adiponectin.
Nhiều cơ chế đã được đề xuất như trên
để giải thích làm thế nào statins có thể gây
nên ĐTĐ và có vẻ như tương tác của mỗi
cơ chế được thay đổi có liên quan, chẳng
hạn như kết hợp sinh lý bệnh học của bệnh
ĐTĐ đặc trưng bởi một kết hợp rối loạn
chức năng tế bào β và kháng insulin của tổ
chức ngoại biên.
Mô hình giả thuyết statins gây ra rối loạn
chuyển hóa glucose được đề xuất bởi
Sampson và cộng sự (2011) với bằng chứng
thực nghiệm có sẵn (Hình1) qua đó các
statins (đặc biệt là loại statins tan trong mỡ)
đã được chứng minh ức chế tín hiệu canxi
do chuyển hóa glucose tạo ra và ức chế tiết
insulin trên tế bào beta bằng cách ngăn chặn
kênh Ca2+ týp L. Enzyme Glucokinase
(enzyme hạn chế enzyme chuyển hóa
glucose trong tế bào) bị ức chế bởi tăng
hấp thu LDL từ huyết tương do statins, do
đó làm suy yếu tín hiệu canxi do glucose
tạo ra nhằm tiết insulin. Hơn nữa, statins
giảm tổng hợp coenzyme Q 10 (CoQ10),
một yếu tố quan trọng trong hệ thống vận
chuyển điện tử trong ty thể, dẫn đến ức chế
tiết insulin bằng cách giảm sản xuất của
ATP. Giảm nồng độ CoQ10 trong máu và
cơ cũng dẫn đến sự gián đoạn chức năng ty
lạp thể của cơ, có liên quan đến sinh bệnh
học của sự đề kháng insulin và giảm dung
nạp tập luyện (exercise tolerance).
Trong thí nghiệm và trong nghiên cứu
động vật, statins ức chế tổng hợp isoprenoids
dẫn đến điều hòa ngược sự trình diện GLUT4
trên tế bào mỡ, làm rối loạn thu nhận glucose.
Từ quan điểm viêm tế bào β, statins tăng
cường hấp thu LDL huyết tương thông qua
điều chỉnh của các thụ thể LDL và quá trình
oxy hóa của LDL, gây ra phản ứng viêm
trong tế bào ảnh hưởng chức năng và cấu trúc
của tế bào β và cuối cùng dẫn đến rối loạn
chức năng tiết insulin.
Ngoài ra, các cytokine gây ra sãn xuất
quá nhiều nitric oxide (NO) đã làm chết tế
bào β theo lập trình qua kích hoạt chất
calpain (protease phụ thuộc canxi) .Tương
tác toàn diện của các quá trình này có thể
góp phần vào sự phát triển của bệnh ĐTĐ do
statins và có thể trở nên trầm trọng hơn ở
người cao tuổi vì sự mất tế bào β còn phụ
![Page 3: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/3.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 13 - Năm 2014
5
thuộc tuổi. Ngoài ra, giảm cholesterol do
statins góp phần vào tổn thương tế bào cơ
của các sợi cơ ở phần lớn các bệnh nhân,
mặc dù không có triệu chứng, có thể gây
kháng insulin tại cơ. Hơn nữa lão hóa cơ do
tuổi có thể đẩy nhanh sự kháng insulin ở
ngoại vi do statins gây ra.
Hình 1. Mô hình giả thuyết về Statin gây ra rối loạn quá trình chuyển hóa glucose. (1) Statin ức chế dòng thác đóng kênh kali –phụ thuộc adenosine triphosphate (ATP), khử cực và dòng vào canxi dẫn đến bài tiết insulin. (2) Glucokinase bị ức chế bởi sự gia tăng hấp thu LDL-C do statin.(3) Statin ức chế tổng hợp CoQ10 gây ức chế tiết insulin do giảm sản xuất của ATP.(4) Statin ức chế sự tổng hợp của isoprenoids, gây điều hòa ngược sự trình diện chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4) trên các tế bào mỡ.(5) Statin gây điều hòa các thụ thể LDL (LDL-R) dẫn đến tăng hấp thu của LDL-C.(6) Quá trình oxy hóa của LDL-C có thể kích động một dòng thác viêm(7) Sản xuất nhiều nitric oxide (NO) đã được chứng minh gây chết tế bào β theo chương trình thông qua kích hoạt chất calpain
Hình 2. Tín hiệu insulin trong các tế bào β và điều trị statins ảnh hưởng đến dẫn truyền tín hiệu.
GLUT2-Glucose vận chuyển 2; ADP-adenosine diphosphate; ATP–adenosine Triphosphate; Ca2 + - ion canxi; CoQ10 - coenzyme Q 10; KATP – ATPsensitive kênh kali; NADH - Nicotinamide adenine dinucleotide; FADH2 - Flavin Adenine dinucleotide; Pi-phosphate vô cơ; Rab - GTPases, phân họ GTPases nhỏ.
![Page 4: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/4.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
Số 13 - Năm 2014
6
Từ các nghiên cứu khoa học cơ bản đã
báo cáo kết quả mâu thuẫn về cả hai tác dụng
có lợi và bất lợi từ liệu pháp statin trên sự tiết
insulin và sự nhạy insulin. Sampson và cộng
sự (2011) cho rằng statins làm giảm tiết
insulin và không ảnh hưởng đến sự nhạy
insulin thông qua nhiều cơ chế thỏa hiệp chức
năng của tế bào bêta tuyến tụy ( hình 2) với
một số giả thuyết đã được đưa ra :
(1) ức chế sự thu nhận glucose qua chất vận
chuyển glucose 2 (GLUT2), mà khởi phát về
dòng thác tín hiệu tiết insulin; (2) sự ức chế
của glucokinase bởi cholesterol dẫn xuất từ
huyết tương ;(3) giảm sản xuất ATP do giảm
sản xuất của các ubiquinone isoprenoid
(CoQ10), dẫn đến giảm tiết insulin; (4) ức
chế tổng hợp isoprenoid gây ra một xuống
điều chỉnh của sự biểu hiện của GLUT4, đối
với sự thu nhận glucose bình thường;(5) các
ảnh hưởng tác động gây tiền viêm và tiền oxy
hóa của cholesterol trong huyết tương. (6)
gây tế bào beta chết theo chương trình do các
cytokine sản xuất thừa nitric oxide (NO) bởi
cảm ứng NO synthase..
Có giả thiết cho rằng statins gây phản ứng
viêm cơ có thể làm tăng đường máu. Ngoài
ra, ảnh hưởng của statins trên cấu trúc và
chức năng màng tế bào cơ và chức năng của
ty lạp thể ở cơ (giảm tốc độ vận chuyển các
điện tử và sinh tổng hợp ATP), có thể là một
giải thích thêm liên quan về sinh học giữa
ĐTĐMM và điều trị statins. Cuối cùng, một
số nhà nghiên cứu cho rằng vai trò yếu tố di
truyền ĐTĐ týp 2 có thể đóng vai trò quan
trọng trong việc statin gây ra ĐTĐMM
Người ta đã chứng minh statins gián tiếp
làm giảm sự thu nhận glucose và ức chế sự biệt
hóa của các tiền tế bào mỡ (preadipocytes)
bằng cách giảm sự trình diện của các yếu tố
phiên mã chính CCAAT chính / tăng cường
liên kết protein beta (C / EBP-beta). Các tác giả
cho rằng statins có thể ảnh hưởng trực tiếp đến
tín hiệu insulin làm giảm sự thu nhận glucose
được kích thích bởi insulin. Trong thí nghiệm tế
bào mỡ ủ với lovastatin làm giảm hoạt hóa
triphosphophosphatidylinositol-kinase (PI-3K)
sau kích hoạt insulin, do đó làm gián đoạn sự
kết hợp của các tiểu đơn vị quy định P85 của
PI-3K với IRSs và IRS/IR phức hợp và ảnh
hưởng đến tín hiệu nội bào. Ngoài ra, lovastatin
giảm tự phosphoryl (autophosphorylation) của
lượng tyrosine hiện diện trong tiểu đơn vị β IR
và ức chế con đường insulin. Lovastatin cũng
điều hòa ngược GLUT4 và làm bất động
GLUT1 trong 3T3-L1 tế bào mỡ, tiếp tục ảnh
hưởng đến sự trao đổi glucose. Ngược lại,
Atorvastatin làm giảm sự thu nhận glucose vào
tế bào mỡ không phụ thuộc vào tăng kích hoạt
của IR, ức chế vận chuyển GLUT4 vào trong
màng tế bào.
Sự ức chế vận chuyển qua màng tế bào
của GLUT4 theo sự bất hoạt Rab4 và RhoA
có vẻ là một trong những cơ chế chủ yếu làm
giảm sự thu nhận glucose. Điều thú vị là,
trong khi atorvastatin và lovastatin tiếp xúc
với giảm tỷ lệ phosphoryl hóa của IRS và
Akt, không thấy có ảnh hưởng đến nồng độ
mRNA của gen IR và gen của kinase khác
tham gia vào con đường tín hiệu insulin trong
các tế bào mỡ .
Các đặc tính dược động học và dược lực
học của các statin khác nhau có thể gây ra
hiệu ứng khác nhau về tín hiệu insulin , ví dụ
atorvastatin và lovastatin làm giảm độ nhạy
insulin và thu nhận glucose trong khi
pravastatin không có tác dụng trên tín hiệu
insulin . Các hiệu ứng khác nhau của statin
cũng có thể là hậu quả của các ái lực của
statin trên các mô đặc biệt . Một phân tích
gần đây báo cáo rằng statin như là một loại
không có tác động đáng kể độ nhạy của
insulin so với giả dược/ kiểm soát [Standard
Mean Diference -0,084 (CI 95% -0,210 đến 0,042, p = 0,19).
Tuy nhiên, khi so sánh các loại statin,
pravastatin cải thiện đáng kể độ nhạy insulin
![Page 5: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/5.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 13 - Năm 2014
7
(SMD 0,342, 95% CI 0,032-0,621) và
simvastatin thì xấu hơn (SMD -0,321; CI 95%
-0,526 đến -0,117). Statin tan trong mỡ
(simvastatin và atorvastatin) đã được chứng
minh làm giảm tiết insulin bằng cách ức chế
tăng kích thích của glucose ở trong tuyến tụy
bào tương β-cell canxi tự do, bằng cách ngăn
chặn kênh Ca2 + loại L, cũng như bằng sự ức
chế HMG-CoA reductase và gây độc tế bào.
Như chúng ta đã biết bài tiết insulin qua
sự kích thích dòng chảy của các ion Ca2 +
vào β tuyến tụy thông qua các kênh Ca2 +
phụ thuộc điện thế và một số nghiên cứu đã
cho thấy tiết insulin kích thich bởi Ca+ được
mạnh hơn với điều trị statin .
Các chất ức chế HMG-CoA reductase làm
giảm nồng độ Ca2 + trong tế bào β sau khi
kích thích glucose . Vì vậy, simvastatin (nồng
độ cao) làm mất hoàn toàn luồng Ca2 + tràn
vào tế bào β và ức chế sự bài tiết insulin kích
thích bởi glucose .
Simvastatin làm giảm quá trình khử cực
của màng tế bào β và ức chế sự kích hoạt của
các kênh calci phụ thuộc điện thế (Voltage
Dependent Calcium Channels=VDCC).
Người ta cũng ghi nhận sự ức chế tổng
hợp cholesterol gây giảm tiết insulin thông
qua sự ức chế của VDCC, nhấn mạnh tầm
quan trọng của sự tổng hợp cholesterol trong
việc kích hoạt của VDCC đòi hỏi cho thuộc
tính chức năng tế bào beta .
Ngoài ra, statins có thể làm giảm nồng độ
nội bào của isoprenoids, có vai trò diều hòa
GLUT 4 đáp ứng insulin, qua đó tăng cường
sự thu nhận glucose; giảm isoprenoids có thể
dẫn đến gia tăng cả kháng insulin và đường
máu.
Hình 3. Ảnh hưởng statins trên khởi phát đái tháo đường
Liều cao Atorvastatin làm suy giảm sự
trình diện GLUT4, ức chế tế bào mỡ trưởng
thành, và gây rối loạn dung nạp glucose ở
chuột. Các thí nghiệm khác cho thấy
Atorvastatin làm giảm nồng độ isoprenoid và
độ nhạy insulin mà không thay đổi tiết
insulin. Ngược lại, những nghiên cứu khác
ghi nhận statin có thể làm giảm cả sự đề
kháng insulin và tăng độ nhạy insulin. Một số
nghiên cứu ghi nhận Pravastatin có hiệu ứng
khác so với các statins khác (không giảm Ca2
+ nội bào, không giảm trình diện GLUT4,
không gây độc tế bào, và không làm giảm tiết
insulin hoặc nhạy cảm) . Tuy nhiên, kết quả
của một nghiên cứu theo chiều dọc gần đây
ghi nhận bệnh nhân dùng fluvastatin,
![Page 6: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/6.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
Số 13 - Năm 2014
8
lovastatin và rosuvastatin có nguy cơ
ĐTĐMM thấp hơn so với người điều trị bằng
pravastatin có nguy cơ cao hơn, trong khi
simvastatin và atorvastatin có lẽ có hiệu ứng
trung tính (atorvastatin liều đáp ứng) .
Mallison và cộng sự ghi nhận tăng tỷ lệ
phân giải protein cơ và suy giảm quá trình
oxy hóa carbohydrate để đáp ứng với liều cao
simvastatin thứ phát để giảm phosphoryl hóa
của nhóm gen hộp forkhead O (FOXO) và
Akt, và dẫn đến sự gia tăng trình diện các yếu
tố hạ lưu FOXO phiên mã . Các statin, bằng
cách ức chế HMG-CoA reductase, làm giảm
nồng độ nội bào của geranyl pyrophosphate-
và nồng độ CoQ10. Giảm cả nồng độ
ubiquinol-10 và ubiquinone-10 ở những bệnh
nhân dùng atorvastatin đã được chứng minh
Tuy nhiên, không có thay đổi đáng kể đã
được quan sát thấy tốc độ chất oxy hóa thể hiện
như ubiquinone-10 /tổng CoQ10. Có thể là
statin tan trong mỡ (như simvastatin,
atorvastatin) có nhiều khả năng giảm tiết insulin
bằng cách giảm nồng độ CoQ10 và làm suy yếu
tổng hợp ATP ti thể trong tế bào β.
Statin làm giảm mức độ của
polyisoprenoid trong tế bào β và do đó làm
thay đổi sự phân bố dưới tế bào của các
protein G chưa qua huấn luyện dẫn đến một
nồng độ cao hơn trong bào tương . Lovastatin
ức chế bài tiết insulin một cách phụ thuộc vào
liều bằng cách giảm thải khỏi tế bào
(exocytosis)và hiệu ứng này cũng liên quan
với giảm isoprenyl hóa (isoprenylation) và
nội bào hóa (cytosolic) của Rho và Rab phân
họ trong tế bào β . Trong hình 2 ghi nhận Tế
bào tăng LDL.C do tăng điều hòa ngược các
thụ thể LDL, có thể ảnh hưởng đến sự tương
tác giữa phản ứng viêm, quá trình oxy hóa và
quá trình apoptosis trong tế bào β, kết hợp
với sự mất tế bào β theo tuổi , giải thích sự
gia tăng ĐTĐMM ở cá nhân cao tuổi . Trong
hình. 3. Ngược lại, có bằng chứng cho thấy
luồng ra cholesterol từ tế bào β thông qua hệ
thống vận chuyển ABCA1 và ABCG1 có liên
quan đến cải thiện sự tiết insulin tế bào β và
tăng HDL-C có thể có tác động tích cực trên
điều hòa glucose [57]. Có thể là các giảm
alpha lipoproteine máu thường thấy ở bệnh
nhân đề kháng insulin và ĐTĐ týp 2 có thể
ảnh hưởng đến sự sống còn tế bào β và bài
tiết insulin, hoặc đóng góp vào sự đề kháng
insulin, Preiss và cộng sự cho rằng việc giảm
LDL-cholesterol có lẽ là quan trọng hơn sự
gia tăng nồng độ glucose máu .
III. YẾU TỐ LIÊN QUAN GIỮA STATINS VÀ
KHỞI PHÁT ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1. Yếu tố nguy cơ cá nhân
Có đủ bằng chứng để hỗ trợ cho mối liên
quan giữa sử dụng statins và ĐTĐMM. Tuy
nhiên, nguy cơ xuất hiện được chủ yếu là ở
những bệnh nhân đã có nguy cơ phát triển bệnh
ĐTĐ. Tăng glucose máu lúc đói là một yếu tố
quan trọng trong việc xác định nguy cơ này và
có thể là đủ để xác định những người có nguy
cơ. Yếu tố nguy cơ khác bao gồm tiền sử tăng
huyết áp, tăng triglycerides máu, tăng BMI.
Preiss D và cộng sự cung cấp dữ liệu để
hỗ trợ một nguy cơ gia tăng ĐTĐ với sự tăng
liều atorvastatin hoặc simvastatin do ảnh
hưởng quan trọng của đặc điểm bệnh nhân về
nguy cơ của bệnh ĐTĐ và sự thay đổi của
các nghiên cứu có sẵn.
Hiện nay có đủ dữ liệu để loại trừ bất kỳ
loại statins từ khả năng làm trầm trọng thêm
nguy cơ ĐTĐMM ở một cá nhân nhạy cảm.
Mặc dù có sự gia tăng nguy cơ ĐTĐMM ở
những người bị nhạy cảm, nghiên cứu cho
thấy rõ ràng về lợi ích của statins trong việc
giảm biến cố tim mạch chính. Nghiên cứu
CTTC (2005-2008) những lợi ích tổng thể
của statins lớn hơn bất kỳ nguy cơ khác, kể
cả ở những người có nguy cơ ĐTĐMM và
những người có bệnh ĐTĐ ngay từ ban đầu.
Tuy nhiên, các bước cần được thực hiện để
xác định bệnh nhân có nguy cơ, để xác định
sự khởi đầu của ĐTĐMM và để theo dõi các
điều kiện thích hợp.
![Page 7: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/7.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 13 - Năm 2014
9
Trong một nghiên cứu lâm sàng được
đăng trên Tạp chí Y học Anh (2013), các nhà
nghiên cứu Canada đã so sánh nguy cơ
ĐTĐMM trong 5 loại statin phổ biến đối với
nguy cơ. Pravachol (pravastatin), loại statin
ghi nhận giảm đáng kể khả năng của
ĐTĐMM trong một nghiên cứu trước đó.
Trong số hơn 470.000 bệnh nhân mới được
điều trị bằng statin, các nhà nghiên cứu phát
hiện ra rằng các loại thuốc có liên quan với
nguy cơ tăng 10-22% bệnh ĐTĐ týp 2. Sử
dụng Lipitor và Crestor có nguy cơ ĐTg cao
nhất với tỷ lệ lần lượt 22% và 18%. Các
nghiên cứu khác chỉ ra rằng nguy cơ
ĐTĐMM cao hơn trong đối tượng bao gồm
cả người già, phụ nữ và người châu Á.
Kết quả của một nghiên cứu được công bố
trên Archives of Internal Medicine năm 2012
phát hiện ra rằng nguy cơ ĐTĐMM tăng
đáng kể của Lipitor và Statin khác được loan
báo ở phụ nữ sau mãn kinh. Ghi nhận từ 12
năm của dữ liệu lâm sàng theo dõi hơn
150.000 phụ nữ trong độ tuổi từ 50 và 79, các
nhà nghiên cứu xác định rằng phụ nữ cao tuổi
sử dụng bất kỳ loại statin nào đều đối mặt với
một nguy cơ gia tăng 48% cho ĐTĐMM so
với những người không dùng thuốc.
Mặc dù phải đối mặt với một nguy cơ thấp
hơn đáng kể về cơn đau tim so nam giới, việc
sử dụng statin ở phụ nữ đang cho thấy một
khuynh hướng rỏ nét. Chuyên gia y tế khẳng
định rằng những lợi ích của Lipitor và các
statins khác vẫn lớn hơn so với những nguy
cơ về sức khỏe tiềm năng cho phụ nữ có nguy
cơ cao đối với bệnh tim mạch.
Wang và cộng sự nghiên cứu nguy cơ
ĐTĐMM liên quan đến việc sử dụng statins
trong dân số chung đã kết luận rằng điều trị
bằng statin có nguy cơ bị bệnh ĐTĐ. Tuy
nhiên, nghiên cứu này không chỉ ra các loại
hoặc tỷ lệ các thuốc điều trị hạ huyết áp (HA)
khác được sử dụng phối hợp trong các quần
thể được điều trị statins. Thông tin này là bắt
buộc vì nhóm thuốc lợi tiểu thiazide và thuốc
chẹn beta có tác dụng gây tăng đường huyết.
Nghiên cứu ALLHAT (hạ huyết áp và hạ
lipid điều trị để thử nghiệm dự phòng cơn đau
thắt ngực) sau 4 năm ghi nhận tỷ lệ bệnh
ĐTĐMM tăng lên đáng kể ở nhóm
chlorthalidone so với hai nhóm amlodipine
hoặc lisinopril (11,6% so với . 9,8% và 8,1%,
p < 0,05). So sánh tiên lượng từ nghiên cứu
INSIGHT (International Nifedipine GITS
Study of Intervention as a Goal in
Hypertension Treatment) và ASCOT-BPLA
(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial–Blood Pressure Lowering Arm) về ảnh
hưởng của thuốc lợi tiểu hạ huyết áp trên sự
chuyển hóa glucose là do hạ kali máu gây ra
bởi những loại thuốc này. Tăng đường huyết
gây ra bởi thuốc chẹn beta là do giảm lưu
lượng máu ngoại vi, tiếp theo là giảm các
kênh máu ra khỏi sự thu nhận glucose tại chổ,
do đó làm giảm thanh thải glucose.
Tổng kết có tính hệ thống của Elliott và
Meyer với 48 nhóm ngẫu nhiên của 22 thử
nghiệm lâm sàng liên quan đến 143.153
người tham gia, ghi nhận rằng liên quan phối
hợp của thuốc hạ HA với tần suất ĐTĐ cao
nhất là nhóm chẹn beta và thuốc lợi tiểu
(trong thứ tự xếp hạng). Vì vậy, vấn đề đặt ra
vẫn không được đáp lại trong nghiên cứu này
- "Có phải kết quả glucose máu bất lợi của
statins quan sát trong nghiên cứu này nhận
được tăng cường ở một số lượng lớn của các
đối tượng trong nhóm statins đang được điều
trị tăng huyết áp với thuốc lợi tiểu hoặc thuốc
chẹn bêta ?"
Ngoài ra dựa trên dân số nghiên cứu thuần
tập của Dunder và cộng sự kiểm tra ảnh
hưởng của tăng glucose máu vào nguy cơ
phát triển NMCT những người từ 50 đến 60
năm tuổi được sử dụng thuốc hạ HA nhận
thấy rằng lượng glucose máu và proinsulin
cao ở nhóm sử dụng thuốc lợi tiểu và thuốc
chẹn bêta có liên quan đến việc tăng nguy cơ
NMCT ở những người này. Vì vậy, trong
nghiên cứu hiện nay, nếu nhóm được điều trị
![Page 8: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/8.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
Số 13 - Năm 2014
10
statin có số đối tượng nhiều hơn được nhận
thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta, thì kết quả
thuận lợi của statins sau này có thể được tăng
cường hơn nữa.
2. Loại statins
Các mức độ nguy cơ của ĐTĐMM có thể
khác nhau giữa các loại statins. Tuy nhiên,
không có đủ bằng chứng để khẳng định hoặc
loại trừ nguy cơ gia tăng đối với bất kỳ thành
viên của nhóm statins. Việc giảm nguy cơ tim
mạch từ liệu pháp statins vượt quá so với
nguy cơ ĐTĐMM và đó không phải là một lý
do chính đáng để ngừng sử dụng statins nếu
có chỉ định statins thật sự.
FDA thông báo (tháng 2/2012) nhiều biến
chứng mới liên quan với việc sử dụng
Atorvastatin (Lipitor), bao gồm cả nguy cơ gia
tăng đường máu và sự phát triển của ĐTĐMM
týp 2. Sau gần hai thập kỷ Lipitor đã được phê
duyệt, bằng chứng về nguy cơ tối thiểu về
bệnh ĐTĐ do statins so với giả dược đầu tiên
xuất hiện. Số liệu thu thập từ 91.000 bệnh
nhân điều trị bằng statins hoặc giả dược cho
thấy 0,4 % người sử dụng statins đã phát triễn
ĐTĐMM, nhưng các nhà nghiên cứu sau đó
tìm thấy con số này không chính xác. Nghiên
cứu sau này cho thấy rằng một số loại statins
có thể có nguy cơ gây ra ĐTĐMM, đặc biệt
Atorvastatin (Lipitor), Simvastatin (Zocor) và
Rosuvastatin (Crestor).
Bảng 1. Phân loại statins
Statin tan trong nước Statin tan trong dầu mỡ
Rosuvastatin (Crestor) Atorvastatin (Lipitor)
Pitavastatin (Livalo) Simvastatin (Zocor)
Pravastatin (Pravaschol, Mevalotin) Fluvastatin (Lescol)
Cerivastatin (Baycol, Lipobay)
Nhiều nghiên cứu ghi nhận sử dụng statins
tan trong nước (pravastatin và rosuvastatin)
hoặc tan trong mỡ (atorvastatin, lovastatin,
pitavastatin và simvastatin) có thể ảnh hưởng
đến nguy cơ ĐTĐMM trong điều trị statin .
Yamakawa và cộng sự kiểm tra ảnh hưởng
của atorvastatin 10 mg/ ngày, pravastatin 10
mg / ngày, và pitavastatin 2 mg / ngày vào
kiểm soát đường huyết trong vòng 3 tháng
trong một phân tích hồi cứu. Tăng glucose
máu ngẫu nhiên và tăng HbA1c ở nhóm
Atorvastatin nhưng không trong 2 nhóm kia.
So sánh tiềm năng Atorvastatin 20 mg và
Pitavastatin 4 mg ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cho
thấy một sự gia tăng đáng kể nồng độ glucose
lúc đói đối với atorvastatin, đặc biệt là ở phụ
nữ, nhưng lại không đối với pitavastatin.
Trong so sánh hiệu ứng của Rosuvastatin với
Atorvastatin trên tỷ lệ Apo B/Apo A-1 trên
bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và RLLP máu
(CORALL) ghi nhận liều cao Rosuvastatin
(40 mg) và liều cao Atorvastatin (80 mg) có
liên quan với sự gia tăng đáng kể HbA1c (cơ
sở 60 ± 11-63 ± 13 mmol / l; p <0.001
rosuvastatin và 57 ± 11-61 ± 14 mmol / l; p =
0,003 cho atorvastatin), mặc dù giá trị trung
bình nồng độ glucose đói không khác biệt
đáng kể ở 18 tuần điều trị.
Sattar và cộng sự không tìm thấy một sự
khác biệt giữa nhóm statins tan trong mỡ (OR
1,10 so với giả dược) và nhóm statins ưa
nước (OR 1,08). Trong phân tích theo loại
statins, các thử nghiệm Rosuvastatin kết hợp
có ý nghĩa nguy cơ cao ĐTĐMM (tỉ số chênh
[OR]: 1,18, 95% CI, 1,04-1,44). Xu hướng
không đáng kể đã được ghi nhận cho các thử
nghiệm Atorvastatin (OR: 1,14) và thử
nghiệm Simvastatin (OR: 1,11) và ít hơn để
cho Pravastatin (OR: 1,03); OR cho
lovastatin là 0,98 . Điều này cho thấy rằng có
sự ảnh hưởng đến loại statins tác dụng mạnh
hơn hoặc làm giảm nồng độ LDL-C nhiều
![Page 9: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/9.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 13 - Năm 2014
11
hơn. Hơn nữa, bằng chứng này không hỗ trợ
một vai trò bảo vệ hoặc tác dụng trung tính
cho loại statins tan trong nước về sinh bệnh
học của ĐTĐMM.
Mặc dù một số bằng chứng cho thấy tác
dụng bảo vệ của statins trên nguy cơ phát
triển ĐTĐ, cũng có một số nghiên cứu cho
thấy ảnh hưởng "trung tính", chẳng hạn như
nghiến cứu bệnh ĐTĐ và Atorvastatin
(nghiên cứu DIATOR) thực hiện trong 89
bệnh nhân ngẫu nhiên dùng atorvastatin (80
mg / dL) hoặc giả dược không có tác dụng
trên tế bào bêta bảo tồn chức năng đã được
tìm thấy.
Tuy nhiên, vào cuối nghiên cứu, bệnh
nhân được điều trị với atorvastatin cần nhiều
insulin hơn so với giả dược, cho thấy ảnh
hưởng xấu của thuốc đến chức năng của tế
bào beta.
Waters và cộng sự đã chỉ ra rằng
atorvastatin (80 mg / ngày) không làm tăng tỷ
lệ ĐTĐMM ở bệnh nhân có 0-1 yếu tố nguy
cơ ĐTĐ nhưng đã làm tăng 24%, trong số
những người có 1-4 yếu tố . Tuy nhiên tai
biến tim mạch đã giảm ở cả hai nhóm nguy
cơ ĐTĐMM.
Mặt khác, một số nghiên cứu cho thấy,
thường xuyên sử dụng statins (simvastatin,
atorvastatin và rosuvastatin) - có ảnh hưởng
xấu đến kiểm soát đường huyết cũng như
trên tác dụng của insulin và thu nhận glucose.
Thử nghiệm CORONA (Controlled
Rosuvastatin Multinational Study in Heart
Failure) bệnh nhân điều trị bằng statins có
tăng không đáng kể ĐTĐMM (1,13 lần; 95%
CI, 0,86-1,50) so với bệnh nhân được chỉ
định cho dùng giả dược. Cuối cùng, dường
như là pitavastatin có vẽ liên quan với nguy
cơ thấp hơn ĐTĐMM như trong nghiên cứu
(LIVES) nghiên cứu phân tích phụ cũng như
trong nghiên cứu Japan Prevention Trial of
Diabetes by Pitavastatin in Patients with
Impaired Glucose Tolerance (the J-
PREDICT) study (Thử nghiệm phòng chống
ĐTĐ Nhật Bản bởi Pitavastatin ở bệnh nhân
suy dung nạp glucose).
3. Liều statins
Nguy cơ ĐTĐMM liên quan đến việc sử
dụng statins có thể phụ thuộc vào liều lượng
thuốc và phụ thuộc trên cơ sở có nguy cơ
ĐTĐ và tiềm năng của loại statins .Trong một
phân tích 32.756 bệnh nhân không ĐTĐ, điều
trị statins liên quan 2 trường hợp ĐTĐMM
trên 1000 bệnh nhân được điều trị bằng liệu
pháp statins liều cao trong 1 năm (số bệnh lý
cần là 498, tuy nhiên, điều trị liên quan 6,5
thấp hơn biến cố tim mạch trên 1000 bệnh
nhân mỗi năm (số cần điều trị 155) . Một
phân tích gần đây cũng khẳng định rằng các
loại khác nhau và liều statins có khả năng
khác nhau để tăng tỷ lệ ĐTĐMM. Trong một
phân tích tổng hợp 3 thử nghiệm lâm sàng, sự
hiện diện của các thành phần cơ bản của hội
chứng chuyển hóa (HCCH; rối loạn đường
huyết lúc đói, tăng huyết áp, béo phì, và tăng
triglyceride máu) tất cả các dự đoán tăng
nguy cơ ĐTĐMM với liệu pháp statins; Hơn
nữa, như số lượng các thành phần của HCCH
tăng lên, nguy cơ ĐTĐMM tăng lên. Trong
Biện minh cho việc sử dụng statins dự phòng
tiên phát Một thử nghiệm can thiệp đánh giá
Rosuvastatin (Nghiên cứu JUPITER) cơ sở
rối loạn đường máu lúc đói liên quan với tăng
nguy cơ ĐTĐMM. Mặc dù không có sự hỗ
trợ mạnh mẽ, có thể là nguy cơ thay đổi theo
giới tính. Trong một nghiên cứu với phụ nữ
mãn kinh sử dụng statins làm tăng nguy cơ
ĐTĐMM (48%), nhưng ảnh hưởng của
HCCH thì các tác giả không phân tích.
Liệu pháp statins tăng cường cũng đã được
chứng minh làm giảm nguy cơ tim mạch nhiều
hơn so với liều thấp hoặc liều statins vừa phải,
do đó điều trị tích cực làm giảm LDL-C ở bệnh
nhân có nguy cơ cao hơn. Tuy nhiên, các
nghiên cứu hiện có so sánh giữa phác đồ statins
nhiều tiềm năng so với phác đồ statins ít tiềm
![Page 10: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/10.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
Số 13 - Năm 2014
12
năng ghi nhận nguy cơ cao hơn về ĐTĐMM ở
nhóm statin liều cao.
Nghiên cứu PROVE-IT-TIMI 22, khi
phân tích đánh giá Pravastatin hay
Atorvastatin và điều trị nhiễm trùng-tiêu sợi
huyết trong NMCT trên bệnh nhân bị hội
chứng mạch vành cấp tính ghi nhận có một
sự gia tăng nồng độ HbA1c nếu được điều trị
với Atorvastatin 80 mg/ngày so với
Pravastatin 40 mg/ngày (0,37% atorvastatin
và pravastatin 0,18%). Atorvastatin cũng tăng
đáng kể HbA1c> 6% so với pravastatin (RR:
1.84; IC 95%: 1,52-2,22; p <0,0001).
Waters và cộng sự báo cáo nguy cơ cao
ĐTĐMM của atorvastatin 80 mg so với giả
dược và một xu hướng nguy cơ cao hơn với
atorvastatin 80 mg so với atorvastatin 10 mg
hoặc 20 mg simvastatin.
Ngược lại, Yousef và cộng sự xem xét
các dữ liệu từ các phản hồi từ nghiên cứu
hiệu quả điều trị tim mạch (EFFECT) không
tìm thấy một nguy cơ ĐTĐMM cao hơn với
liệu pháp statins tăng cường hơn dựa trên
mức độ giảm LDL-C.
Một cuộc kiểm tra kết hợp các trường hợp
tử vong, thiếu máu cục bộ cấp tính tái phát,
hoặc ĐTĐMM ở những bệnh nhân NMCT
nhập viện trước đó không tìm thấy sự khác
biệt trong đánh giá cuối cùng mỗi năm trong
5 năm. Nguy cơ ĐTĐMM có được trong thực
tế lại thấp hơn (khác biệt không đáng kể)
trong nhóm liều cao trong 5 năm.
Preiss và cộng sự (2011) thực hiện một
phân tích về tác động của của điều trị tăng
cường bằng statins trên nguy cơ ĐTĐMM khi
kiểm tra dữ liệu từ 32.752 người tham gia mà
không bị ĐTĐ tại cơ sở trong 5 thử nghiệm
ngẫu nhiên với hơn 1 000 người tham gia và
> 1 năm theo dõi, so sánh điều trị liều cao so
với điều trị bằng statins liều vừa phải.
ĐTĐMM được xác định nếu dùng các
loại thuốc hạ đường huyết , hoặc nếu đo
đường huyết lúc đói là > 7 mmol / l (126 mg /
dl) ghi nhận được 1.449 (8,8% ) của nhóm
điều trị statins tích cực và 1300 (8,0%) của
nhóm điều trị vừa phải (OR: 1.12, 95% CI:
1,04-1,22). Ngược lại, biến cố tim mạch là
3.134 (19,1%) của nhóm điều trị statins tích
cực và 3.550 (21,7%) của nhóm đơn trị liệu
(OR: 0,84; KTC 95%: 0,75-0,94).
IV. KHUYẾN CÁO THỰC HÀNH LÂM SÀNG
Về quan điểm dựa vào chứng cứ, rất khó
để loại bỏ mối liên quan giữa sử dụng statins
và ĐTĐMM, ít nhất là trong một số nhóm
bệnh nhân. Liều lượng statins trong một số
nghiên cứu cần tiếp tục xác định để củng cố
mối liên quan này. Tuy nhiên, nhiều câu hỏi
vẫn chưa được trả lời nhất là cơ chế tác động
và những tác động khác nhau ảnh hưởng trên
các quần thể được điều trị (bệnh nhân bị
HCCH, phụ nữ hoặc ở người già). Về quan
điểm dựa vào lâm sàng hiện tại không có bằng
chứng cho thấy tăng nồng độ glucose máu
trong điều trị giảm lipid máu được sử dụng
statin có liên quan với tăng nguy cơ tai biến
tim mạch hoặc là chúng làm giảm bớt những
tác động có lợi của việc điều trị. Vì thế cho
đến khi có các nghiên cứu xác định về vấn đề
này, statins nên tiếp tục được sử dụng nhưng
phải cân nhắc cẩn thận khi đánh giá những
nguy cơ và lợi ích cho bệnh nhân.
Một thông điệp quan trọng cho các bác sĩ
tham gia vào một trong hai công tác dự
phòng tiên phát hoặc thứ phát bệnh tim mạch
là tất cả các bệnh nhân đang dùng statins có
yếu tố nguy cơ chính đối với ĐTĐ, rối loạn
đường huyết lúc đói, cần phải được thông báo
về nguy cơ này và theo dõi thường xuyên
đường huyết, dồng thời nên phối hợp giảm
cân và tập thể dục thường xuyên để giảm
thiểu sự xuất hiện ĐTĐMM hoặc đường
huyết kiểm soát kém cho bệnh nhân
Do việc dự phòng tiên phát đối tượng có
nguy cơ tim mạch có mức độ trung bình đến
nguy cơ cao và bệnh nhân phòng ngừa thứ phát
được hưởng lợi từ liệu pháp statins vì thế
không nên bị từ chối hoặc giảm liều statins trên
cơ sở lo ngại về sự phát triển của ĐTĐMM.
![Page 11: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/11.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 13 - Năm 2014
13
Mặc dù nhận biết nguy cơ phát triển ĐTĐ
nhưng không vì thế quên tác dụng trên tim
mạch của liệu pháp statins trong các nhóm có
nguy cơ từ trung bình đến cao.
Điều quan trọng là hãy nhớ rằng liệu pháp
statins có hiệu quả cao ở những người có
ĐTĐ týp 2 Dữ liệu hiện tại không hỗ trợ cho
việc ngưng statins khi ĐTĐ được chẩn đoán
và nó vẫn còn thận trọng để nhắm mục tiêu
khuyến cáo của lipid máu .
Vẫn còn có vấn đề là liệu statins có nên
được sử dụng để dự phòng tiên phát ở những
bệnh nhân có nguy cơ tương đối thấp của tai
biến tim mạch không tuy nhiên kết quả của
các thử nghiệm phòng ngừa tiên phát ở một
số bệnh tim mạch cũng đã cho thấy giảm tỷ lệ
tử vong trong đối tượng này.
Ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp như
vậy, thay đổi lối sống truyền thống (cũng như
việc bổ sung chế độ ăn uống, chẳng hạn như
omega-3 axit, nhóm sterols và stanols) nên
vẫn là yếu tố chính của can thiệp, theo
khuyến cáo của hướng dẫn hiện hành. Statin
cần được xem xét riêng biệt cho từng bệnh
nhân chỉ trong trường hợp can thiệp lối sống
thất bại.
Về lý thuyết, có thể kết hợp nhóm fibrate
(bezafibrate) với liệu pháp statins trên đối
tượng tượng nguy cơ có thể ngăn chặn
ĐTĐMM do statins gây ra.
Đánh giá nguy cơ cá nhân và phòng ngừa
với những thay đổi lối sống nên ưu tiên. Cần
làm sáng tỏ việc liệu điều trị statins có liên
quan với tăng nguy cơ ĐTĐMM trong dân số
nói chung hoặc trong nhóm đặc biệt, độc lập
giữa các statins khác nhau và giới tính. Mặc
dù sự hỗ trợ nghiên cứu về sinh học của statin
có thể gây ra ĐTĐ, đến nay, không có đủ
bằng chứng khoa học để dứt điểm xác minh
mối liên quan này.
Sự gia tăng nguy cơ ĐTĐ tương đối thấp
và các tiện ích đã được chứng minh lâm sàng
của statins trong việc phòng chống tiên phát
và thứ phát yêu cầu các bác sĩ để cân nhắc
giữa nguy cơ và lợi ích của liệu pháp statin
cho bất kỳ bệnh nhân nào.
Các bác sĩ nên theo dõi glucose và / hoặc
HbA1c ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố
nguy cơ đối với ĐTĐ dùng statins, nhưng họ
nên tiếp tục kê đơn statin khi có chỉ định như
một phần của một cách tiếp cận đa yếu tố để
quản lý nguy cơ tim mạch.
V. KẾT LUẬN
Mặc dù hầu hết các thử nghiệm lâm sàng
của statins được tiến hành thời gian tương đối
ngắn, dữ liệu hiện có cho thấy điều trị bằng
statin làm tăng nguy cơ ĐTĐMM và nguy cơ
nặng lên của bệnh ĐTĐ với liều cao statins
và gia tăng trong các nhóm đối tượng nhạy
cảm như những người già, phụ nữ và người
châu Á.
Trong khi đó, statins dường như không có
tác dụng trên độ nhạy insulin ở bệnh nhân
không đái tháo đường. Tuy nhiên, điều quan
trọng cần lưu ý rằng statins có hiệu quả cao cho
dự phòng biến cố tim mạch ở những người có
hoặc không có bệnh ĐTĐ.
Vì vậy, lợi ích của điều trị statins có được
lớn hơn so với nguy cơ của bệnh đái tháo
đường mới khởi phát. Đặc biệt, những lợi ích
của Atorvastatin rõ ràng những ở những bệnh
nhân có bệnh mạch vành hoặc mạch máu não.
Vì vậy, nó sẽ không phù hợp để lập luận rằng
do nguy cơ tiềm ẩn của ĐTĐ mà ngưng statins
trong dự phòng ngừa tiên phát hoặc thứ phát ở
bệnh nhân có nguy cơ tim mạch từ trung bình
đến cao.
Vẫn là hợp lý hơn khi đưa ra vấn đề liệu các
cá nhân dễ nhạy cảm với statins với nguy cơ
tim mạch thấp hơn cho thấy những lợi ích
tương tự của liệu pháp statins cao hơn so các
nguy cơ tiềm ẩn về tần suất của bệnh ĐTĐ.
Tránh điều trị statins liều cao, nếu có thể, và
theo dõi cẩn thận hơn về sự phát triển của bệnh
ĐTĐ được khuyến cáo. Ngoài ra, chủ động và
![Page 12: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/12.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”
Số 13 - Năm 2014
14
tích cực can thiệp lối sống cần được thực hiện ở
những người có nguy cơ cao về ĐTĐ.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Athyros VG, Mikhailidis DP.
Pharmacotherapy: statins and new onset
diabetes mellitus--a matter for debate.
Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 133-4.
2. Katsiki N, Banach M. Statins and the
risk of diabetes: the debate. Arch Intern
Med 2012; 172: 895-6; author reply 6-7.
3. Wang KL, Liu CJ, Chao TF, et al.
Statins, risk of diabetes,
andmimplications on outcomes in the
general population. J Am Coll Cardiol
2012;60:1231– 8.
4. Yousef A, Tu JV, Wang J, Donovan L,
Ko DT. The association of intensive
statin therapy on long-term risks of
cardiovascular events and diabetes
following acute myocardial infarction
(abstract).Circulation 2012; 125: e859.
5. Minder CM, Blumenthal RS. Statins
for primary prevention of cardiovascular
disease: the benefits outweigh the risks.
Curr Opin Cardiol 2013;28:554-60.
6. Mills EJ, Wu P, Chong G, Ghement
I.... Efficacy and safety of statin
treatment for cardiovascular disease: a
network meta-analysis of 170,255
patients from 76 randomized trials. QJM
2011;104:109-24.
7. U.S. Food and Drug Administration:
FDA drug safety communication:
important safety label changes to
cholesterol lowering statin drugs.
Available from:
http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/uc
m293101.htm (update 2012 Feb 28).
8. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen
JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular
benefits and diabetes risks of statin
therapy in primary prevention: an
analysis from the JUPITER trial. Lancet
2012;380:565-71.
9. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA,
Breazna A, Arsenault BJ. Predictors of
new-onset diabetes in patients treated
with atorvastatin: results from 3 large
randomized clinical trials. J Am Coll
Cardiol 2011;57:1535-45.
10. Culver AL, Ockene IS,
Balasubramanian R, Olendzki BC.
Statin use and risk of diabetes mellitus in
postmenopausal women in the Women’s
Health Initiative. Arch Intern Med
2012;172:144-52.
11. Koh KK, Sakuma I, Quon MJ.
Differential metabolic effects of distinct
statins. Atherosclerosis 2011;215:1-8.
12. Carter AA, Gomes T, Camacho X,
Juurlink DN. Risk of incident diabetes
among patients treated with statins:
population based study. BMJ
2013;346:f2610.
13. American Diabetes Association.
Standards of medical care in diabetes:
2011. Diabetes Care 2011;34(Suppl
1):S11-61.
18. Goldstein MR, Mascitelli L. Do statins
cause diabetes? Curr Diab Rep
2013;13:381-90.
14. Sampson UK, Linton MF, Fazio S. Are
statins diabetogenic? Curr Opin Cardiol
2011;26:342-7.
15. Sattar N, Taskinen MR. Statins are
diabetogenic: myth or reality?
Atheroscler Suppl 2012;13:1-10.
16. Simsek S, Schalkwijk CG. Effects of
rosuvastatin and atorvastatin on
glycaemic control in Type 2 diabetesthe
CORALL study.Diabet Med 2012; 29:
628-31.
![Page 13: STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022051102/627705acb9dfdc756c3fba8d/html5/thumbnails/13.jpg)
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 13 - Năm 2014
15
17. Wang KL, Liu CJ, Chao TF, et al.
Statins, risk of diabetes, and implications
on outcomes in the general population. J
Am Coll Cardiol 2012; 60: 1231-8.
18. Kryzhanovski V, Gumprecht J, Zhu B,
al. e. Atorvastatin but not pitavastatin
significantly increases fasting plasma
glucose in patients with type 2 diabetes
and combined dyslipidemia (abstract).J
Am Coll Cardiol 2011; 57: E575.
19. Banach M, Malodobra-Mazur M,
Gluba A, Katsiki N, Rysz J,Dobrzyn
A. Statin Therapy and New-Onset
Diabetes: Molecular Mechanisms and
Clinical Relevance. Curr Pharm Des
2012.; (in press)
20. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al.
Risk of incident diabetes with intensive-
dose compared with moderate-dose statin
therapy: a meta-analysis. JAMA 2011;
305: 2556-64.
21. Ma Y, Culver A, Rossouw J, et al.
Statin therapy and the risk for diabetes
among adult women: do the benefits
outweigh the risk? Ther Adv Cardiovasc
Dis 2013; 7: 41-4.
22. Navarese EP, Buffon A, Andreotti F,
et al. Meta-Analysis of Impact of
Different Types and Doses of Statins on
New-Onset Diabetes Mellitus. Am J
Cardiol 2013.
23. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen
JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular
benefits and diabetes risks of statin
therapy in primary prevention: an
analysis from the JUPITER trial. Lancet
2012; 380: 565-71.
24. Katsiki N, Banach M. Statin use and
risk of diabetes mellitus in
postmenopausal women. Clin Lipidol
2012; 7: 267-70.
25. Culver AL, Ockene IS,
Balasubramanian R, et al. Statin use
and risk of diabetes mellitus in
postmenopausal women in the Women's
Health Initiative. Arch Intern Med 2012;
172: 144-52.
26. Watts GF, Ooi EM. Balancing the
cardiometabolic benefits and risks of
statins. Lancet 2012; 380: 541-3.
27. Athyros VG, Hatzitolios AI. Improving
the implementation of current guidelines
for the management of major coronary
heart disease risk factors by
multifactorial intervention. The
imperative renal analysis. Arch Med Sci
2011;7: 984-92.
28. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, et al.
Predictors of new-onset diabetes in
patients treated with atorvastatin: results
from 3 large randomized clinical trials. J
Am Coll Cardiol 2011; 57: 1535-45.
29. Waters DD, Ho JE, Boekholdt SM, et
al. Cardiovascular event reduction versus
new-onset diabetes during atorvastatin
therapy:effect of baseline risk factors for
diabetes. J Am Coll Cardiol 2013;61:
148-52.
30. Zaharan NL, Williams D, Bennett K.
Statins and Risk of Treated Incident
Diabetes in a Primary Care Population.
Br J Clin Pharmacol 2012.
31. Rautio N, Jokelainen J, Oksa H, et al.
Do statins interfere with lifestyle
intervention in the prevention of diabetes
in primary healthcare? One-year follow-
up of the FIN-D2D project. BMJ Open
2012; 2.
32. Preiss D, Sattar N. Statins and the risk
of new-onset diabetes: a review of recent
evidence. Curr Opin Lipidol 2011; 22:
460-6.