Steroids: reloaded“I WILL BE BACK…”(THE TERMINATOR)

והלם חמור באלח לטיפול גלוקוקורטיקואידים.אלחי

-עדיין מגורמי התמותה המובילים עדיין מגורמי התמותה המובילים הלם אלחי-הלם אלחי בטיפול נמרץ.בטיפול נמרץ.

,עומדת עומדת תגובה דלקתית מערכתית סוערת,תגובה דלקתית מערכתית סוערת בבסיס מנגנון ההלם.בבסיס מנגנון ההלם.

מקום של כבוד בטיפול במגוון ,מקום של כבוד בטיפול במגוון לסטרואידיםלסטרואידים,מחלות הנובעות מנזקה של תגובה דלקתית.מחלות הנובעות מנזקה של תגובה דלקתית.

(קצרת,מחלות אוטואימוניות,מיעוט טסיות (קצרת,מחלות אוטואימוניות,מיעוט טסיות אידיופטי)אידיופטי)

מפתחמפתחלציר האימונונוירואנדוקריני,תפקיד לציר האימונונוירואנדוקריני,תפקיד בהתמודדות עם אלח.בהתמודדות עם אלח.

מערכת זו,ככל מערכת פיזיולוגית אחרת,עלולה מערכת זו,ככל מערכת פיזיולוגית אחרת,עלולהתחת עומס יתר.תחת עומס יתר.לקרוס לקרוס

האימונונוירואנדוקריני הציר התנהגות: קיצוני בחולי

? , מערכתית תשישות או נאותה ?הסתגלות , מערכתית תשישות או נאותה הסתגלות

NEUROENDOCRINE SYSTEM

IMMUNE SYSTEM

HORMONESCYTOKINES

בראשית – סדרי משנה :הרפואה חולי קיצוני בעבר: הילחם או ברח,החלם חולי קיצוני בעבר: הילחם או ברח,החלם

או מות.או מות. חולי קיצוני כיום:מתיחת חולי קיצוני כיום:מתיחת

CHRONIC CRITICAL CHRONIC CRITICAL--הגבולותהגבולותILLNESSILLNESS..

חולים אנושים,עלולים ללקות במהלך חולים אנושים,עלולים ללקות במהלךמחלתם בכשל יחסי של מחלתם בכשל יחסי של

RELATIVE ADRENAL RELATIVE ADRENALהטוחה-הטוחה-INSUFFICIENCYINSUFFICIENCY..

חולים אלו,עשויים ליהנות מטיפול חולים אלו,עשויים ליהנות מטיפולבסטרואידים.בסטרואידים.

- ראשונות שנים באלח :סטרואידים , נעשו השבעים , בשנות נעשו השבעים בשנות

הטיפול הטיפול ניסיונות ניסיונותהחלוציים.החלוציים.

במינוני ניתנו במינוני סטרואידים ניתנו סטרואידיםכ, כ,עתק " 3030עתק ג " מ ג מ

" ג לק " מתילפרדניזולון ג לק מתילפרדניזולון , זמן לפרקי גוף , משקל זמן לפרקי גוף משקל

קצרים.קצרים., אלו טיפול ,ניסיונות אלו טיפול ניסיונות

, והגישה חרס , העלו והגישה חרס העלוננטשה ננטשה כולה ..כולה

NEW RATIONALE FOR NEW RATIONALE FOR GLUCOCORTICOID TX IN SEPTIC GLUCOCORTICOID TX IN SEPTIC SHOCK.SHOCK.

MEDURI GUMEDURI GUJ CHEMOTHER.1999J CHEMOTHER.1999 DEC;11(6)DEC;11(6)

של של טיפול ממושך במינונים נמוכיםטיפול ממושך במינונים נמוכיםעדויות ראשונות כי עדויות ראשונות כי סטרואידים,מביא לשיפור קליני והפחתת התמותה סטרואידים,מביא לשיפור קליני והפחתת התמותה

במצבי הלם אלחי.במצבי הלם אלחי.

ניסיון ראשון למתן הסבר פיזיולוגי ברמה התאית,וברמת ניסיון ראשון למתן הסבר פיזיולוגי ברמה התאית,וברמת האורגניזם השלם.האורגניזם השלם.

- שנה עשרים אחריזהירה לאופטימיות :מקום

ובחולי בבריאות גלוקוסטרואידים

פיזיולוגיה:פיזיולוגיה:.הגלוקוקורטיקואידים,הם נגזרות כולסטרול.הגלוקוקורטיקואידים,הם נגזרות כולסטרול95%95%מהקורטיזול-נישא על אלבומין או מהקורטיזול-נישא על אלבומין או . . CBGCBG..5%5% מקטע חופשי-המסוגל לבדו לחדור אל תא -מקטע חופשי-המסוגל לבדו לחדור אל תא-

המטרה.המטרה..בתא,הקורטיזול נקשר לנשא מסיס אלפא.בתא,הקורטיזול נקשר לנשא מסיס אלפא מכלול זה,חודר לגרעין ומשפיע על הגנים מכלול זה,חודר לגרעין ומשפיע על הגנים

המווסתים את תהליך הדלקת.המווסתים את תהליך הדלקת. אותו מכלול,יכול לעכב אותו מכלול,יכול לעכבNFKBNFKBבמספר דרכים במספר דרכים ,,

ולמנוע אותו מחדור לחומר הגנטי.ולמנוע אותו מחדור לחומר הגנטי.

:פזיולוגיה-המשך

,השפעות מהירות אינן מוסברות ברמת הגרעין,השפעות מהירות אינן מוסברות ברמת הגרעיןאלא במנגנונים ציטופלסמטיים,שאינם ברורים אלא במנגנונים ציטופלסמטיים,שאינם ברורים

דיים.דיים. הקורטיזול,הופך בכבד ובכליות לקורטיזון.תוצר הקורטיזול,הופך בכבד ובכליות לקורטיזון.תוצר

בלתי פעיל,בעל השפעה מינרלוקורטיקואידית בלתי פעיל,בעל השפעה מינרלוקורטיקואידית חלשה.חלשה.

בימים כתיקונם,יצור הקורטיזול,נתון לתנודות בימים כתיקונם,יצור הקורטיזול,נתון לתנודות בבקר,שפל בחצות.) בבקר,שפל בחצות.)88יומיות.(שיא ביומיות.(שיא ב

ACTHACTH מעורר בעיקר יצור קורטיזול.(על -מעורר בעיקר יצור קורטיזול.(על-האנדרוגנזיס והמינרלוגנזיס,השפעתו פחותה.)האנדרוגנזיס והמינרלוגנזיס,השפעתו פחותה.)

דחק :במצב

מתווכי דלקת מקומיים ומערכתיים,נוטלים מתווכי דלקת מקומיים ומערכתיים,נוטליםפיקוד על המערכת ההורמונלית בכל פיקוד על המערכת ההורמונלית בכל

דרגות ההיררכיה.דרגות ההיררכיה..המחזוריות היומית נעלמת מיד.המחזוריות היומית נעלמת מיד.מעגל המשוב השלילי נפרץ.מעגל המשוב השלילי נפרץחלה ירידה בייצור החלה ירידה בייצור הCBGCBG..

התוצאה-עליה חדה ברמת הקורטיזולהתוצאה-עליה חדה ברמת הקורטיזול

החופשי.החופשי.

עיקריות- השפעות :גלוקוסטרואידים

מטבוליזם: הורמון דחק.מטבוליזם: הורמון דחק.גלוקונאוגנזיסגלוקונאוגנזיסגליקוגנוליזיסגליקוגנוליזיסהשראת תנגודת לאינסוליןהשראת תנגודת לאינסוליןפרוטאוליזיספרוטאוליזיסליפוליזיסליפוליזיס

תגובה חיסונית:השפעה מורכבת,רבת פנים.תגובה חיסונית:השפעה מורכבת,רבת פנים..גיוס נויטרופילים,דיכוי אפופטוזיס נויטרופילי.גיוס נויטרופילים,דיכוי אפופטוזיס נויטרופילי.גרימת אפופטוזיס אאוזינופילי ובזופילי.גרימת אפופטוזיס אאוזינופילי ובזופילי.דיכוי לימפומונוציטרי.דיכוי לימפומונוציטרי.שיפור יכולת האופסוניזציה.שיפור יכולת האופסוניזציה דיכוי ייצורם של חומרים מתווכים בדלקת,מסוגים רבים.(כולל דיכוי ייצורם של חומרים מתווכים בדלקת,מסוגים רבים.(כוללNONO((

- המשך חיסונית :תגובה

פגיעה בהצגת האנטיגן לתאי פגיעה בהצגת האנטיגן לתאיTT.. דיכוי התמיינותם של תאי דיכוי התמיינותם של תאיCD4CD4 לתאי לתאי Th1Th1 דיכוי הפרשת דיכוי הפרשתIL-12IL-12 .הטיית הכף לכוון התגובה ההומורלית.הטיית הכף לכוון התגובה ההומורלית

השפעות קרדיווסקולריות:השפעות קרדיווסקולריות:כווץ שריר חלק וייצוב טונוס כלי הדםכווץ שריר חלק וייצוב טונוס כלי הדםשמירת אטימות ורציפות האנדותלשמירת אטימות ורציפות האנדותלהשפעה אינוטרופית חיוביתהשפעה אינוטרופית חיובית סינרגיזם עם נוראדרנלין ואנגיוטנסין סינרגיזם עם נוראדרנלין ואנגיוטנסיןIIII..

:אי ספיקה אדרנלית

.. מק"ג לליטר מק"ג לליטר1010קורטיזול הנסיוב נמוך מקורטיזול הנסיוב נמוך מראשונית-ראשונית-נמק דו צידי-ווטרהאוס-פרידריכסןנמק דו צידי-ווטרהאוס-פרידריכסן נזק ישיר נגיפי או פטרייתי(במיוחד בחולי נזק ישיר נגיפי או פטרייתי(במיוחד בחולי

איידס)איידס)שאתותשאתותמחלות אוטואימוניותמחלות אוטואימוניותתרופות-קטוקונזול,אטומידטתרופות-קטוקונזול,אטומידט

-שיניוניתתוצאת חבלות גולגולתתוצאת חבלות גולגולתגידולי יתרת המחגידולי יתרת המחתרופות-אופיואידים,בנזודיאזפיניםתרופות-אופיואידים,בנזודיאזפיניםאיסכמיה ונמק של יתרת המחאיסכמיה ונמק של יתרת המחחשיפה ממושכת לטיפול סטרואידליחשיפה ממושכת לטיפול סטרואידלי)ציטוקינים(ציטוקיניםTNFTNF((

פרוק היקפי מוגבר-ציקלוספורין,ברביטורטים,פניטואין,ציקלוספורין,ברביטורטים,פניטואין,

קלריטרומיצין.קלריטרומיצין.

לסטרואידים היקפית -תנגודתנובעת מאינטראקציה עם נובעת מאינטראקציה עם

ציטוקינים.ציטוקינים.IL-6IL-6 מדכא ייצור ,מדכא ייצור, CBGCBG

בכבד.בכבד.IL-12IL-12 מדרבן ייצור מדרבן ייצור

..CBGCBGאלסטאז ופירוק אלסטאז ופירוק במצבי אלח,מופר היחס במצבי אלח,מופר היחס

קורטיזול\קורטיזוןקורטיזול\קורטיזון

לטובת המרכיב הבלתי לטובת המרכיב הבלתי פעיל.פעיל.

וכן הלאה,וכן הלאה.וכן הלאה,וכן הלאה.

RELATIVE ADRENAL INSUFFICIENCY

.תופעה שכיחה בשלב ה"כרוני" של חולי קיצוני.תופעה שכיחה בשלב ה"כרוני" של חולי קיצוני מופיעה כאשר דועכת התגובה הנויאואנדוקרינית מופיעה כאשר דועכת התגובה הנויאואנדוקרינית

הראשונית,המתאפיינת בשפעול הורמוני ההיפופיזה הראשונית,המתאפיינת בשפעול הורמוני ההיפופיזה הקדמית.הקדמית.

ערכי הערכי הACTHACTH צונחים לאחר ימים ספורים של חולי צונחים לאחר ימים ספורים של חולי קיצוני מתמשך.קיצוני מתמשך.

בשלב זה,ניצפות אמנם רמות תקינות עד גבוהות בשלב זה,ניצפות אמנם רמות תקינות עד גבוהותשל קורטיזול,אך נראה שרמה זו איננה מספקת של קורטיזול,אך נראה שרמה זו איננה מספקת

לחולי.לחולי.

.רמות האנדרוגנים והמינרלו',יורדות משמעותית.רמות האנדרוגנים והמינרלו',יורדות משמעותית

.לא ידוע מהי רמת קורטיזול "תקינה" בשלב כזה.לא ידוע מהי רמת קורטיזול "תקינה" בשלב כזה

MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR(MIF)

POLY-FUNCTIONAL POLY-FUNCTIONAL CYTOKINE(HORMONE,ENZYME).CYTOKINE(HORMONE,ENZYME).

PRO INFLAMMATORY.PRO INFLAMMATORY.

THE ONLY KNOWN COUNTERREGULATORY THE ONLY KNOWN COUNTERREGULATORY SYSTEM FOR GLUCOCORTICOIDS.SYSTEM FOR GLUCOCORTICOIDS.

MIF RELEASE IS MIF RELEASE IS INDUCED BY GCCINDUCED BY GCC!!

COUNTERREGULATE THE SUPPRESSIVE COUNTERREGULATE THE SUPPRESSIVE EFFECTS OF THESE GCC ON MACROPHAGE EFFECTS OF THESE GCC ON MACROPHAGE CYTOKINE PRODUCTION AND T CELL CYTOKINE PRODUCTION AND T CELL ACTIVATION.ACTIVATION.

THE RESULT-HYPERMETABOLIC THE RESULT-HYPERMETABOLIC OVERWHELMING SIRS.OVERWHELMING SIRS.

ANTI MIF THERAPY IN SEPTIC SHOCK?

INTERVANTION IN MIF ACTION OR CELL INTERVANTION IN MIF ACTION OR CELL SIGNALING MAY ALLEVIATE THE DELETERIOUS SIGNALING MAY ALLEVIATE THE DELETERIOUS FEATURES OF THE SIRS.FEATURES OF THE SIRS.

ANTI MIF TX IS ANTI MIF TX IS FAR LESS FAR LESS IMMUNOSUPPRESSIVEIMMUNOSUPPRESSIVE THAN ANTI -TNF TX. THAN ANTI -TNF TX.

HIGHLY INCREASED MIF LEVELS WERE HIGHLY INCREASED MIF LEVELS WERE PRESENT IN SEPTIC SHOCK PRESENT IN SEPTIC SHOCK AS OPPOSEDAS OPPOSED TO TO MULTIPLE TRAUMA AND CONTROL PATIENTS.MULTIPLE TRAUMA AND CONTROL PATIENTS.

POSSIBLY THE STRESS RESPONSE IS NOT THE POSSIBLY THE STRESS RESPONSE IS NOT THE MAIN TRIGGER FOR MIF RELEASE,AND THE MAIN TRIGGER FOR MIF RELEASE,AND THE IMMUNE MEDIATED INFLAMMATIONIMMUNE MEDIATED INFLAMMATION IS A IS A MORE IMPORTANT MECHANISM .MORE IMPORTANT MECHANISM .

RAI IN TRAUMA PATIENTS(!בהעדר אלח נלווה).תופעה נדירה ביותר.(בהעדר אלח נלווה!)תופעה נדירה ביותר שכיחותה,בפגועי חבלה רב מערכתית שכיחותה,בפגועי חבלה רב מערכתית

))ISS>13ISS>13 בלבד.( בלבד.(3%3%קשה-קשה- כל הלוקים בה,הפגינו תת לחץ דם תלוי כל הלוקים בה,הפגינו תת לחץ דם תלוי

קתכולאמינים,יחד עם תפוקת לב גבוהה.קתכולאמינים,יחד עם תפוקת לב גבוהה. רק אחד הלוקים,הפגין הפרעות מלחים רק אחד הלוקים,הפגין הפרעות מלחים

אופייניות.אופייניות.75%75% נגמלו מהתמיכה,לאחר שהוחל טיפול ,נגמלו מהתמיכה,לאחר שהוחל טיפול,

בסטרואידים.בסטרואידים. בדגימות קורטיזול אקראיות,לא עלה מתאם בדגימות קורטיזול אקראיות,לא עלה מתאם

עם חומרת הפציעה.עם חומרת הפציעה.

חמור באלח סטרואידים :מתן

? נבחרת קבוצה בתת טיפול או גורף ?מתן נבחרת קבוצה בתת טיפול או גורף מתן

להוכחת אובייקטיבית בבדיקה צורך להוכחת היש אובייקטיבית בבדיקה צורך היש? אדרנלי תפקוד ?תת אדרנלי תפקוד תת

, טרם הבדיקה לתוצאות להמתין , האם טרם הבדיקה לתוצאות להמתין האם? הטיפול ?תחילת הטיפול תחילת

- העדכניות 2004ההנחיות : מתן מינונים נמוכים של סטרואידים במצבי אלח מתן מינונים נמוכים של סטרואידים במצבי אלח

..10%10%חמור,עשוי להפחית את התמותה בחמור,עשוי להפחית את התמותה ב ההתוויה המוחלטת-חולה בהלם אלחי,הנתמך ההתוויה המוחלטת-חולה בהלם אלחי,הנתמך

בקתכולאמינים.בקתכולאמינים..אין כל הוראת נגד לטיפול זה,במצבי קיצון.אין כל הוראת נגד לטיפול זה,במצבי קיצון מ"ג הידרוקורטיזון מ"ג הידרוקורטיזון 200-300200-300הטיפול יכלול הטיפול יכלול

ליממה,בארבע מנות מחולקות.ליממה,בארבע מנות מחולקות.יממות. יממות.5-125-12יש להמשיך בטיפול ביןיש להמשיך בטיפול בין

המשך- :ההנחיות טרם המתן הראשון,יש לבצע תבחין טרם המתן הראשון,יש לבצע תבחיןACTHACTH

מק"ג) מק"ג)250250מקוצר.(מקוצר.( אין להמתין לתוצאות התבחין,אלא יש אין להמתין לתוצאות התבחין,אלא יש

להתחיל מיד בטיפול.להתחיל מיד בטיפול.עם קבלת התוצאות,ניתן להפסיק אתעם קבלת התוצאות,ניתן להפסיק את

ACTHACTHהטיפול,אם עוצמת התגובה להטיפול,אם עוצמת התגובה ל ננומול לליטר,ורמת הבסיס גבוהה ננומול לליטר,ורמת הבסיס גבוהה 250250עולה על עולה על

ננומול לליטר. ננומול לליטר.415415ממ אין להשתמש בדקסמטזון,המשולל פעילות אין להשתמש בדקסמטזון,המשולל פעילות

מינרלוטרופית.מינרלוטרופית. רצוי להתחיל בטיפול מוקדם,אך תועלת נצפתה רצוי להתחיל בטיפול מוקדם,אך תועלת נצפתה

גם במתן מאוחר.(מצב ההלם.)ביום השביעי גם במתן מאוחר.(מצב ההלם.)ביום השביעי ומעלה למצב ההלם).ומעלה למצב ההלם).

: כאן כבר (2005-6מ עבודות)העתיד

מגמות חדשות-מגמות חדשות-,,חופשיחופשי קורטיזולקורטיזולנתונים מצטברים,מצביעים על נתונים מצטברים,מצביעים על

כמדד אמין יותר לתת תפקוד אדרנלי במצבי כמדד אמין יותר לתת תפקוד אדרנלי במצבי קיצון.קיצון.

,(מק"ג אחד ,(מק"ג אחד רגיש יותר רגיש יותרACTHACTHומבחן ומבחן ייתכן ייתכן בלבד!)מסוגל לחשוף תת קבוצה שבלא טיפול,בלבד!)מסוגל לחשוף תת קבוצה שבלא טיפול,

צפויה לתוחלת גרועה במיוחד.צפויה לתוחלת גרועה במיוחד.,בהסתמך על ,בהסתמך על גורףגורףקיימת מגמה התומכת במתן קיימת מגמה התומכת במתן

לנחיצות לנחיצות שיפור קליני מהיר כמדד יחידשיפור קליני מהיר כמדד יחיד שעות). שעות).66הטיפול.(תוך הטיפול.(תוך

מספר עבודות,מצביעות על תועלת נוספת מספר עבודות,מצביעות על תועלת נוספת מק"ג ליממה.) מק"ג ליממה.)5050.(.(פלורינףפלורינףכשלטיפול מוסף כשלטיפול מוסף