stoffgruppen und wirkprinzipien 1. biofunktionalität der...

Stoffgruppen und Wirkprinzipien

1. Biofunktionalität der Lebensmittel2 Stoffgruppen und Wirkprinzipen2. Stoffgruppen und Wirkprinzipen

Pro- und PräbiotikaSekundäre Pflanzenstoffe

a) Phytosterole) yb) Polyphenolec) Carotinoidec) Carotinoide

Fettsäuren3. Zielfunktionen und Krankheitsprävention

Stoffwechsel und metabolisches Syndromy

Struktur der Phytosterine

(5%)

(65%)(30%)

Phytosterole bestehen aus einem C-28- oder C-29-Kohlenstoffgerüst und unterscheiden sich vontierischen Cholesterin (C-27) durch eine zusätzliche Methyl- oder Ethyl-Seitengruppe. Sie sindwenig löslich in Öl (2%) und unlöslich in Wasser. Mindestens 44 verschiedene Phytosterole aus 7Pflanzenfamilien wurden bisher identifiziert wobei β-Sitosterol (C-29) das am häufigsten in derPflanzenfamilien wurden bisher identifiziert, wobei β-Sitosterol (C-29) das am häufigsten in derNahrung vorkommende (65%) ist. Gefolgt von Campesterol (C-28; 30%) und Stigmasterol (C-29;5%).

Vorkommen in Lebensmittel

Lebensmittel Phytosterolgehalt [mg/100g]Lebensmittel Phytosterolgehalt [mg/100g]

Gemüse (auch Keimlinge) 1-100

Obst 2-30G t id 1 200Getreide 1-200Saaten und Nüsse 22-720Sonnenblumenkerne 530Sesamsaaten 720Sesamsaaten 720Öle und Margarine (Sonnenblumen-, Soja-, Mais- und Rapsöl)


G ü /Ob Ph l h l [ /100 ]Gemüse/Obst Phytosterolgehalt [mg/100g]Brokkoli/Blumenkohl 40Rosenkohl 43Karotten 16Karotten 16Tomaten 5ÄÄpfel/Banane/Pfirsich 14Orange/Grapefruit 23g p


Cholesterol Campesterol Stigmasterol β-Sitosterol Gesamtsterole (in g/kg)

Maisöl 0,2-0,6 18,6-24,1 4,3-7,7 54,8-66,6 8-22,1

Rapsöl 0,5-1,3 24,7-38,6 unter 0,9 45,1-57,9 4,8-11,3

Distelöl unter 0,7 9,2-13,3 4,5-9,6 40,2-50,6 2,1-4,6

Sojaöl 0,6-1,4 15,8-24,2 14,9-19,1 51-60 1,8-4,1

Sonnen-blumenöl

unter 0,7 7,4-12,9 7,0-11,5 56,2-65,0 2,4-4,6

Stabilität in Lebensmittel - Raffination

rohes Öl

EntlecithinierenW L ithiEntlecithinieren

Entschleimung

Wasser Lecithin

Phosphorsäure, Wärme Trübstoffe, Schleimstoffe (Eiweiß- KH-Verbindungen)

Entsäuerung

(Eiweiß , KH Verbindungen)

Natronlauge Freie Fettsäuren

BleichungBleicherde, Aktivkohle Farbstoffe, Schwermetalle, Hydroperoxide

Geruchs Geschmacksstoffe

reines Öl

DesodorierungWasserdampf Geruchs-, Geschmacksstoffe, Pestizide

reines Öl

Die Raffination von Pflanzenölen führt zu einem Verlust an Phytosterolen (Natives Sojaöl: 494 mg/100g versus raffiniertes Sojaöl: 132 g/100g)

Die Oxidation von Phytosterolen hängt vom Gehalt an PUFAs und Antioxidantien wie Vitamin E ab.

In Lebensmitteln oder angereicherten Lebensmitteln sind Phytosterole relativ stabil (Lagerung).

Absorption und Transport

M h i d Ab ti Ph t t l h b k t T A f hMechanismen der Absorption von Phytosterolen noch unbekannt z.T. Aufnahme über NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) und passive Diffusion. Export über ATP binding cassette (ABC) transporters. ACAT2 ist an der Veresterung bteiligt.

Bioverfügbarkeit

Verbindung AbsorptionsrateVerbindung AbsorptionsrateCholesterol > 40%Campestanol 12 5 %Campestanol 12,5 %Campesterol 9,6 %Si t l 4 8 %Sigmasterol 4,8 %β-Sitosterol 4,2 %

i lSitostanol 0-3 %

Aufnahme von Phytosterinen

Plasmakonzentration % an Gesamt-Plasmakonzentration

160 – 360 mg/d 0,3 – 1,7 mg/100ml < 1%g , , g

Biofunktionalität der Phytosterole

Hemmung der Cholesterin Absorption Systemische Wirkung auf die LeberHemmung der Cholesterin Absorption

Kompetition um Aufnahme in MizellenHemmung der Transporter

Systemische Wirkung auf die Leber

Cholesterindefizienz in CM führt zu hepatischer Biosynthese und erhöhter g p

Stimulation der ExportprozesseHemmung der epithelialen ACATHemmung der Chylomikronenbildung

p yLDLR Aktivität

g y g

Brufau et al. 2008 Nutr. Res.

Phytosterolämie als Risikofaktor für KHK

G ti h D f kt i d G ABCG5 d ABCG8Genetische Defekte in den Genen ABCG5 und ABCG8 Hyperabsorption von Phytosterinen

eingeschränkte Ausscheidungeingeschränkte Ausscheidung

Klinische Werte:

erhöhte Absorption = 16-63%p

normale/mäßig erhöhte Gesamt-Sterol-Spiegel (gemessen alsGesamtcholesterin)

Verhältnis von Phytosterine/Gesamtcholesterin erhöht

Sitosterolämie/ Phytosterolämie (autosomal-rezessiv)

f üh iti A t i kl KHKfrühzeitig: Arteriosklerose, KHK

Patel et al. 2006 Atherosclerosis






Stoffwechsel und metabolisches Syndromy

Risikofaktoren für metabolische Erkrankungen

1. Adipositas• FTO and MC4R

2. Diabetes Typ-2• 11 Genvarianten (PPARG KCNJ11 TCF7L2 TCF2 WFS111 Genvarianten (PPARG, KCNJ11, TCF7L2, TCF2, WFS1,

HHEX-DIE, SLC30A8, CDKAL1, CDKN2A-2B, IGF2BP2, FTO)3. Bluthochdruck

Bi h k i L id tifi i t• Bisher kein Locus identifiziert4. Plasmalipide

• 18 Genvarianten (ANGPTL3 CELSR2 GALNT2 GCKR• 18 Genvarianten (ANGPTL3, CELSR2, GALNT2, GCKR, MLXIPL, MVK, NCAN, TRIB1, ABCA1, APOA1, APOB, APOE, CETP, HMGCR, LDLR, LIPC, LIPG, LPL, PCSK9)

5 Entzündungsmarker5. Entzündungsmarker• Genvariationen assoziiert mit CRP (GCKR, APOE, LEPR,

HNF1A, IL6R, CRP)

Zielfunktionen und Organsysteme - Stoffwechsel

1. Obesity• Energy intake• Energy expenditure• Body fat deposition (storage) fatty acid composition and oxidation• Body fat deposition (storage), fatty acid composition and oxidation• Hormones and messangers (thyroid hormones, glucocorticoides, growth hormones,

leptin and receptors, neuropeptide Y, melanocortin and melanocortin-4R, mt uncouplingproteins, β3-adrenergic R, serotonin, endogenous opioids, PPARγ, glucagon-like peptidep β g g p γ g g p p1, cholecystekinin, ghrelin)

2. Metabolic syndromeI li i t (li t i it f t iti ER d id ti t i fl ti• Insulin resistance (lipotoxicity, fat composition, ER and oxidative stress, inflammation, vascular function)

• Hormones and messangers (glucocorticoids, sex steroids, growth hormones, gucagon, catecholamines, adipocyte hormones, PPAR, trace elements and minerals)catecholamines, adipocyte hormones, PPAR, trace elements and minerals)

• Increased blood pressure

3. Type-2-Diabetes mellitus• Hyperglycaemia• Altered metabolism for protein/fat/carbohydrates• Altered insulin secretion

3. Cardiovascular disease• Artheriosclerosis

Adipositas als Risikofaktor

Adipositas und Diabetes

Beziehung zwischen Krankheitsrisiko und Adipositas

Beziehung zwischen Krankheitsrisiko und Adipositas

Frayling 2007 Nature

Assoziation von Genvariationen und T2D

FTO: fat mass and obesity associated geneTCF7L2: transcription factor 7-like 2 gene

Frayling 2007 Nature

Zielfunktion und Claim - Diabetesprävention

Diabetesprävention

Methodik zur Messung der Zielfunktionen - Diabetes

Risikofaktoren für Diabetes und Arteriosklerose

SNPs auf Chromosom 9p21 Lokus mit kardiovaskulärem Phänotyp

Ding and Kullo 2009 Circ. Cardiosasc. Genet.

Risikofaktoren für KHK






Cholesterol und KHK

Funktionelle Lebensmittel mit Phytosterolen

250

r]

150

200

US-

Dol

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100

150

Mill

ione

n

0

50

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satz

[M

02003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Phytosterole und Helath Claim

Following an application from UNILEVER PLC (United Kingdom) and UNILEVER N.V. (Netherlands), submitted pursuant to Article 14 of Regulation (EC) No 1924/2006 via the Competent Authority of Sweden, the Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies was asked to deliver an opinion on the scientific substantiation of a health claim related to “Plant sterols and lowering/reducing bloodthe scientific substantiation of a health claim related to Plant sterols and lowering/reducing blood cholesterol and reducing the risk of coronary heart disease”.

The scope of the application was proposed to fall under a health claim referring to a reduction f di i kof a disease risk.

In the context of this application, the term plant sterols (present as free sterols or esterified) refers specifically to plant sterols from natural sources with a composition as specified in the Commission Decisions authorising the placing on the market of food products with added plant sterols under Regulation (EC) No 258/97. The Panel considered that the plant sterols for which the health claim is proposed have been sufficiently characterised.

Elevated low-density lipoprotein (LDL) blood cholesterol is one recognised risk factor for coronary heart disease (CHD). CHD is an important cause of mortality and morbidity. Lowering LDL-cholesterol by dietary intervention has been shown to reduce the risk of coronary heart disease. The Panel considers that the claimed effect of lowering LDL cholesterol is beneficial to human health Theconsiders that the claimed effect of lowering LDL-cholesterol is beneficial to human health. The applicant has provided evidence supporting the cholesterol-lowering effect of plant sterols added to fat-based foods such as fat spreads and low-fat foods such as milk and yoghurt. A meta-analysis of 41 trials showed that an intake of 2 – 2.4 g/day of sterols added to margarine (or to mayonnaise, olive

il b tt i 7 t i l ) d d LDL h l t l b 8 9% Th li t l id d tilloil or butter in 7 trials) reduced average LDL-cholesterol by 8.9%. The applicant also provided a still unpublished meta-analysis showing that an average intake of 2.15 g/day of plant sterols when added to fat-based foods or low-fat foods such as milk and yoghurt lowers LDL-cholesterol by 8.8%.

Schriftliche Stellungnahme zum eingereichten Helath Claim

On the basis of the data presented, a clinically significant LDL-cholesterol effect of about 9% can be achieved by a daily intake of 2 – 2.4 g of phytosterols in an appropriate food (e.g. plant sterols added to fat-based foods and low-fat foods such as milk and yoghurt). The magnitude of the cholesterol-lowering effect may differ in other food matricesother food matrices.

The Panel concludes that a cause-effect relationship has been established between the consumption of plant sterols and lowering of LDL cholesterol, in a dose-dependent manner.

With respect to the association of LDL-cholesterol lowering with reduction in the risk of coronary heart disease the Panel considers that there is evidence that the risk of CHD can be reduced by cholesterol-lowering therapy including dietary intervention strategies. However, there are no studies demonstrating that plant sterols have an impact on population-based CHD morbidity and mortality rates.

The Panel considers that products to which phytosterols are added should be consumed only by p p y y ypeople who need and want to lower their blood cholesterol and that patient on cholesterol- lowering medication should only consume the product under medical supervision.

The Panel discussed the wording proposed by the applicant and considers that the followingThe Panel discussed the wording proposed by the applicant and considers that the following wording reflects the available scientific evidence: “Plant sterols have been shown to lower/reduce blood cholesterol. Blood cholesterol lowering may reduce the risk of coronary heart disease".__________________________________[1] For citation purposes: Scientific Opinion of the Panel on Dietetic Products Nutrition and Allergies on a request from Unilever PLC/NV on Plant Sterols and lower/reduced blood cholesterol, reduced the risk of (coronary) heart disease. The EFSA Journal (2008) 781, 1-2.

Phytosterole und Helath Claim

• Antrag auf Zulassung des Health Claims• Antrag auf Zulassung des Health Claims am 11.10.2007

• Wissenschaftlicher Evaluationsprozess abdem 15 4 2008dem 15.4.2008

• Annahme des Health Claims am 11.7.2008

Conditions for Use:

Produkt sollte nur von Menschen verzehrt werden, die ihren Cholesterinspiegel senken möchten/sollten. Produkt möglicherweise nicht geeignet für Schwangere/ Still d /Ki d t 5 J h F ll Ch l t i k d M dik tStillende/Kinder unter 5 Jahre. Falls Cholesterinsenkende Medikamente eingenommen werden ist Absprache mit Arzt angebracht. Hinweise bezüglich der erforderlichen Aufnahmemenge, und dass eine erhöhte Aufnahme keinen Zusatznutzen erbringt erforderlichAufnahme keinen Zusatznutzen erbringt, erforderlich.

Phytosterole in Margerine

Einarbeitung der Phytosterole in Margarine

Veresterung der relativ schlecht fettlöslichen Phytosterole mit Fettsäuren e es e u g de e a sc ec e ös c e y os e o e e säu e(insbesondere Linolsäure)

Veresterte Phytosterole:Veresterte Phytosterole: deutlich höhere Wirksamkeit

Post-launch Monitoring - Sicherheitsaspekte

Lea and Hepburn 2006 Food Chem. Toxicol.

Post-launch Monitoring - Sicherheitsaspekte

Effektivität der Phytosterole in Margarine

Jong et al. 2007 Eur. J. Clin. Nutr.

Effektivität der Phytosterole in Margarine

-29%-17% +2%-4%

Dose response relationship for the absolute (A) and

Dosis-Wirkungsbeziehung der Phytosterole auf LDL-C Dose-response relationship for the absolute (A) and

relative (B) LDL-C-lowering effect of phytosterols

Demonty et al. 2009 J. Nutr.

Pathophysiologie der Artherosklerose und Myocardinfarkt

T cell

Smooth muscle

Monocyte

Smooth musclecell

Mast cell

y

F ll

Macrophage

Hansson et al. Nature 2006 Reviews ImmunologyDendritic cell

Foam cell

Hansson et al. Nature 2006 Reviews Immunology

Dead cellArterielle Läsionen (atherosklerotische Plaque oderAtheroma) mit

(C ) ( )Cholesterol

• Lipidkern (Cholesterinkristalle) und Debris (tote Zellen)• Fibrotische Kappe (Glatte Muskelzellen und Kollagen)• Entzündung Immunzellen und Immunmediatoren

Artherosklerose und Myocardinfarkt

T cell

Smooth muscle

Monocyte

Smooth musclecell

Mast cell

y

F ll

Macrophage

Dendritic cell

Foam cell

ThrombosebildungPl Akti i (I kti i d C ll bb )

Dead cell• Plaque Aktivierung (Immunaktivierung und Collagenabbau)• Plaque Ruptur (Pro-Coagulation) Cholesterol

Lipoproteinstoffwechsel und Arteriosklerose

Biomarker für KHK

Serumcholesterin und KHK

Incidence of CHD, age adjusted with 95% confidence intervals, according to fifths of distribution of serum cholesterol concentration in 10 cohort studies

Law et al. 1994 BMJ

Risikofaktoren für KHK

/Balk et al. 2004 Evidence Report/Technology Assessment 93,

Serumcholesterin und KHK

Estimates from 10 cohort studies of percentage decrease in risk of CHD in men per 0.6 mmol/l decrease in serum cholesterol concentration, according to age at death

Zusammenhang zwischen Serum-Cholesterin-Konzentration und KHK nimmt mit zunehmendem Alter ab

Cholesterol als Biomarker

Jahre 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84

10

0

-19 %-20 %-20

-10

20 %

-27 %

40

-30

Reduktion des KHK-Risikos bei 10%-39 %

-50

-40 Reduktion des KHK Risikos bei 10% CholesterinsenkungMetaanalyse von 10 prospektiven Kohortenstudien, 3 internationalen Studien

-54 %-60

o o e s ud e , 3 e o e S ud eund 28 randomisierten InterventionsstudienLaw et al., 1994

Effekt von N3-Fettsäuren auf Serumlipide - Metaanalyse

Balk et al. 2006 Atherosclerosis

Biomarker für KHK

Phytosterole und Cholesterin - Metaanalyse

Studien zum Einfluss von Phytosterin-Supplementierung auf Cholesterin-Metabolismus (n=188)

Ausschluss-

Ausschluss wenn,1. Studienteilnehmer Kinder sind (n=14) 2. Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin nicht gemessen wurden (n=19) 3. Phytosterin-/stanol Anreicherung nicht in Lebensmittelmatrix (n=11) 4. Dauer der Intervention < 2 Wochen (n=6) 5 Kointerventionskomponente vorhanden die sich nicht von der WirkungAusschluss

kriterien5. Kointerventionskomponente vorhanden, die sich nicht von der Wirkung

der Phytosterine/stanole abgrenzen lässt (n=18) 6. Daten über Lipidwerte woanders publiziert wurden (n=18) 7. keine Kontroll-Gruppe oder geeignete Placebo-Gruppe vorhanden (n=8) 8. Studienteilnehmer homo- oder heterozygot für Sitosterolämie (n=3) 9. Dauer von Kontroll- und Behandlungsintervention nicht gleich (n=1) 10. Studien nicht in Englisch (n=4) 11. Studienteilnehmer mit KHK (n=2)

Studienauswahl für Qualitätsbewertung (n=83)

( )12. keine Nüchternblutproben verwendet wurden (n=1)

Qualitätsbewertung (n=83)

Studien unzureichender Qualität oder Information:• Jadad Score < 3 (n=19)

• unzureichende Information (n=5)

Studienauswahl für Metaanalyse (n=59; N=4500)

AbuMweis et al. 2008 Food Nutr. Res.


Verglichen mit Placebo reduzieren Phytosterol-/stanol angereicherte Produkte die LDL-CKonzentration um 0,31 mmol/L (95% KI, -0,35 bis 0,27,P = <0,0001)

Unterschiede zwischen Pflanzensterolen und -stanolen

Metaanalyse mit 14 kontrollierten Studien, die den Effekt der Pflanzensterolebzw. –stanole (0,6 – 2,5 g/d) auf Blutlipide untersucht haben

(Talati et al 2010 J Am Dietetic Association)(Talati et al. 2010. J. Am. Dietetic Association)

Unterschiede zwischen Pflanzensterolen und -stanolen

Kein Unterschied im Effekt zwischen Pflanzensterolen bzw. –stanolen (0,6 – 2,5 g/d) auf Blutlipide

Langzeiteffekte einer Phytosterolsupplementierung

Hendriks et al. 2003 Eur. J. Clin. Nutr.

• Langzeitkonsum von Magarine angereichert mit Pflanzensterolen (1,6 g/Tag Pflanzensterole)Langzeitkonsum von Magarine angereichert mit Pflanzensterolen (1,6 g/Tag Pflanzensterole)• Studiendesign: RDBCT über 1 Jahr• Probanden: 185 gesunde Freiwillige (35-64 Jahre)


STUDY OUTCOMES

LDL-Cholesterin

Gesamtcholesterin

Blutfette

STUDY OUTCOMES

no changeLutein, ß-Cryptoxanthine, ZeaxanthineCarotinoide

HDL-Cholesterin

Vitamin D, Vitamin E

α- und ß- Carotin, Lycopin

no changeVitamin A, Vitamin K1

Fettlösliche Vitamine

no changeVitamin B12, Folsäure

no effectChemische Parameter

Campesterol, ß-SitosterolPflanzensterole

no effectHämatologische Parameter

Phytosterole als Risikofaktor für KHK – CORA Studie

Phytosterole kein Risikofaktor für KHK – CORA Studie

Windler et al. 2009 Atherosclerosis






Adipositas und Diabetesp

Struktur und Funktion

1. CLA• Struktur, Metabolisierung und Bioverfügbarkeit• Funktion

2. Zielgruppen und klinische Relevanz• KörpergewichtKörpergewicht

Zielfunktion und Claim – Weight management

Methodik zur Messung der Zielfunktionen

CLA und Körpergewicht – Metaanalyse

• Studienteilnehmer:- gesunde Männer und Frauen ≥ 18 Jahre- normalgewichtig, übergewichtig oder adipös- Anzahl: 16 – 180 Probanden → ∅ 62

• Studiendauer: 1 Monat – 2 Jahre → häufig 3 Monate• CLA-Kapseln:

- Dosis: 1,2 g/d – 6,8 g/d → ∅ 3,2 g/d- meist gleicher Anteil an Isomeren c9,t11 und t10,c12

• Placebo: Oliven-, Sonnenblumen-, Distel- bzw. Sojabohnenöl• Methoden für Körperfettbestimmung:

z.B. DXA, BIA, Messung der Hautfaltendickez.B. DXA, BIA, Messung der Hautfaltendicke

Seminar – konjugierte Linolsäuren (CLA) 67

Whigham et al. 2007 Am. J. Clin. Nutr.

CLA und Körpergewicht – Metaanalyse

CLA und Körpergewicht – Intervention

Gaullier et al. 2005 J. Nutr.

• Teilnehmer: 134 gesunde Frauen und Männer 18 65 Jahre alt BMI 25 30 kg/m2• Teilnehmer: 134, gesunde Frauen und Männer,18-65 Jahre alt, BMI 25-30 kg/m2

– Placebo (4.5g Olivenöl)– CLA-FFA (3.6g Isomerengemisch aus c9t11 und t10c12; (50:50)– CLA-Triacylglycerol (3.4g Isomerengemisch aus c9t11 und t10c12; (50:50)

69

y g y ( g g ( )• ad libitum Diät, keine Einschränkungen des Lebensstils oder der Kalorienaufnahme• Messungen der Körperzusammensetzung mit DXA

stoffgruppen und wirkprinzipien 1. biofunktionalität der...

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