stoffgruppen und wirkprinzipien 1. biofunktionalität der...

1. Biofunktionalität der Lebensmittel

2. Stoffgruppen und Wirkprinzipen

� Sekundäre Pflanzenstoffe

3. Zielfunktionen und Krankheitsprävention

� Darmgesundheit und Mikrobiota

Stoffgruppen und Wirkprinzipien

� Darmgesundheit und Mikrobiota

� Immunfunktion und Entzündungsprävention

� Bioverfügbarkeit und Fremdstoffmetabolismus

� Stoffwechsel und Metabolisches Syndrom

� Hormonwirkung und Krebsprävention

� Knochengesundheit und Bewegungsapparat

� Neurodegeneration, Kognition und Altern




a) Phytosterine

b) Polyphenole


b) Polyphenole

c) Carotinoide





Zielfunktionen und Stoffgruppen

DellaPenna 1999 Science

CH3 CH3

CH3

CH3 CH3

α-CarotinCH3 CH3CH3 CH3

CH3 OHLutein

Carotine(sauerstofffrei)

Xanthophylle(sauerstoffhaltig)

Stoffgruppen

CH3 CH3CH3 CH3

CH3

CH3 CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

β-Carotin

Lycopin

CH3 CH3CH3OH

CH3 CH3

CH3 CH3

CH3 CH3

CH3 CH3

CH3OH

CH3 CH3

CH3 OHZeaxanthin

CH3 CH3

CH3 CH3

CH3 CH3

CH3OH

CH3 CH3

CH3

β-CryptoxanthinCH3 CH3

CH3 CH3

CH3

CH3CH3

CH3

CH3

CH3

Polyphenoles

Phenolic acids Flavonoids Stilbens Lignanes

Benzoic acid derivates

Cinnamic acid

Flavonols

Flavones

Phenolsäuren und Polyphenole (>8000 Strukturen)

Cinnamic acid

derivates

Flavones

Isoflavones

Flavanones

Anthocyanidins

Flavanols

Phenolsäuren

Phenolsäuren und Polyphenole (>8000 Strukturen)

FlavonoideChlorogensäure

Manach et al. 2004 Am.J.Clin.Nutr.

Phytoöstrogene

FlavonoleFlavone

Isoflavone

Flavonoide (>4000 Strukturen)

IsoflavoneFlavanone

AntocyanidineFlavanole


Chemische Struktur und Vorkommen der Flavonoide

Beecher 2003 J. Nutr.

Aufnahme durch Nahrung

Beecher 2003 J. Nutr.

Glykosylierung erhöht die Wasserlöslichkeit

Aglykon

SGLT1MRP2

LPH

Mikrobielle

Transformation

Glykosid

Absorption sekundärer Pflanzenstoffe

AusscheidungKonjugationHydrolyse +

Konjugation

Glucuronide/Sulfat an Albumin

DiffusionTransport

0,3 – 0,75 µmol/L nach 80 – 100 mg Zufuhr (T50 11 – 28 h)

Bioverfügbarkeit der Polyphenole


Variabilität der Plasmakonzentration von Quercetin


Lebensmittelmatrix beeinflusst die Absorption von Polyphenolen

Xenobiotika

hoch lipophil,metabolisch stabil

lipophil polar hydrophil

Akkumulation im

Phase 1 (Funktionalisierung)

Körperfett

Bioverfügbarkeit und Fremdstoffmetabolismus

Phase 1 (Funktionalisierung)

(Oxidation, Reduktion, Hydrolyse)

Phase 2 (Konjugation)

(Glutathion, Sulfat, Glucuronide, Acetate)

polar

hydrophil

Aktiver Transport aus der Zelle

biliäre Exkretion

Plasmazirkulation

renale Exkretion

(Phase 3)

Hepatic microsomal enzymes

Extrahepatic microsomal enzymes(Oxidation, Conjugation)

Enzymsysteme der Phase I und II

Hepatic microsomal enzymes(Oxidation, Conjugation)

Hepatic non-microsomal enzymes(Acetylation, Sulfation,GSH, Alcohol/Aldehyde dehydrogenase,Hydrolysis, Ox/Red)

Biotransformation durch Fremdstoffmetabolismus

Mikrobielle

Transformation

Phase I

(Modifikation)

Phase II

(Konjugation)

Niere

Galle

Phase III

(Elimination)

Phase I (Modifikation)

Oxidation: Cytochrome P450 Monooxygenasen (CYP)

Flavin-abhängige Monooxygenasen (FMO)

Alkohol Dehydrogenase und Aldehyd Dehydrogenase

Monoaminooxidasen (MAO), Cyclooxigenasen (COX)

Prostaglandin-H-Synthasen

Reduktion: NADPH-Cytochrom P450 Reduktase

Hydrolyse: Esterasen und Amidasen

Enzymsysteme der Phase I und II

Hydrolyse: Esterasen und Amidasen

Glucuronidasen

Epoxidhydrolasen (EH)

Phase II (Konjugation)

Methylierung: Methyltransferasen

Sulphatierung: Glutathiontransferase (GST)

Sulfotransferasen (SULT)

Acetylierung: N-Acetyltransferasen (NAT)

Aminoacyltransferasen

Glucuronidierung:UDP-Glucuronosyltransferase

Phase III (Elimination)

Transport: P-Glykoprotein (MDR1, MDR2)

Multi-Drug Resistance Proteins (MRP)

Organic Anion Transporter (OATP)

Organic Cation Transporter (OCT)

Transporter der Phase III

Funktionsprinzip des Fremdstoffmetabolismus

• Wichtigste Enzyme der Phase-I-Reaktion

• Lokalisation im endoplas. (glatt) Retikulum

• Enzymkomplex aus CyP450 Reduktase und Cofaktor NADPH

• Geringe Substratspezifitäten

• Evolutionär aus der Steroid und Fettsäure -Biosynthese

• beim Menschen 17 CYP-Familien mit 50 Isoformen

• CYP 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3A Metabolismus von Fremdsoffen

Cytochrome P450 Monooxygenase System

• CYP 2G1, 7, 11, 17.19.21 Steroidsynthese

• CYP 4,5, Fettsäuremetabolismus

• CYP 24 Vitamin, 26 Retinsäure

RH R-OHCYP

O2 NADPH+

+ H20 +NADP+

Metabolisierung von Curcumin - orale vs. peroraler Gabe

Citrusfrüchte und Bioverfügbarkeit von Medikamenten

Intestinale CYP3A4 und Hemmung des

P-Glykoproteins (MDR) als molekulare

Ziele von Grapefruit

Time (h)

Dahan and Altman 2004 Eur. J. Clin. Nutr.

Fujita et al. 2008 Biol. Pharm. Bull.

Citrusfrüchte und Bioverfügbarkeit von Medikamenten

1. Entzündungsmechanismen• Zell-Zell-Interaktion in Zielorganen (Adäsionsmoleküle)• Regulation von Transkriptionsfaktoren (NF-κκκκB)• Regulation der Genexpression (Histonenmodifikation)

2. Zellproliferation• Zellzyklusregulation• Apoptose und Nekrose

3. Redoxregulation und oxidativer Stress

Zelluläre Zielfunktionen

3. Redoxregulation und oxidativer Stress• Mitochondriale Respiration• Regulation von Transkriptionsfaktoren (NRF-2)• Regulation anti-oxidativer Systeme (GSH)

4. Stressregulation• Zelluläre Stressmechanismen (ER, Mitochondrien)

5. Hormonwirkung• ER, RXR, VDR, PPAR

Anti-inflammatorische und anti-oxidative Prozesse

Catecholgruppe oder

Dihydroxylierter B-Ring

Doppelbindung im C-Ring

4-Oxo-Struktur im C-Ring (grün)

TNF

IκκκκBααααUb Ub Ub

p50

IκκκκBαααα

RelA

IP-1

0 (µ

g/L

)

30

40

50

MIP

-2 (

µg

/L)

1500

2000

2500

3000

EC50 (µmol/L)

Hemmung der Chemokinexpression

O

O

OH

OH

OH

OH

OH

Quercetin

p50 RelA

RelAp50

PROTEASOME

IP-10

MIP-2

p50 RelA

log (µmol/L)

IP-1

0 (µ

g/L

)

0

10

20IP-10 M

IP-2

(µ

g/L

)

0

500

1000

MIP-2

50

40

44

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Ruiz et al. 2007 J. Nutr.

O

O

OH

OH

OH

OH

OH

O

O

OH

OH

OH

OH

OH

Quercetin Taxifolin

2(H)

Mikrobielle Transformation von Quercetin

OH

OH

OH

OH

OH

O

OH

+

Quercetin Taxifolin

Alphitonin3,4-dihydroxy-phenylessigsäure

Phloroglucinol

2 H2O

CO2, 2(H)OH

OHO

O

OH OH

OH

IP-1

0 (n

g/m

l)200

250

300

350

400

Mikrobielle Transformation von Quercetin

IP-1

0 (n

g/m

l)

0

50

100

150

−−−− −−−− T T T T T

Q T A P

#


Quercetin als PI3-Kinasenhemmer

Walker et al. 2000 Mol. Cell

O

O

OH

OH

OH

OH

OH


Quercetinwirkung im Darm

Comalada et al. Eur. J. Immunol. 2005

IP-1

0 ( µµ µµ

g/L

)

20

30

40

50

EC50 (µµµµmol/L)

Apigenin20

TNF

IκκκκBααααUb Ub Ub

p50

IκκκκBαααα

RelA

Biofunktionalität von FlavonoidenIP

-10

(

0

10

Luteolin

Genistein

OH-Flavone

23

21

27

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

log (µµµµmol/L)

p50 RelA

RelAp50

PROTEASOME

IP-10

MIP-2

p50 RelA


O

O

Flavon (Flavon)

3´-Hydroxy-FlavonO

O

OH

OH

OH

O

O

OH

OH

OH

OH

OH

Quercetin

LuteolinO

O

OH

OH

OH


Entzündungshemmende Wirkung von Curcumin

Santel et al. 2008 PLoS One

Biofunktionalität von Curcumin

Mechanismen zur Entzündungsregulation

Krankheitsprävention durch Curcumin - Immunsystem

Krankheitsprävention durch Curcumin - Cardiovaskulär

Krankheitsprävention durch Curcumin - Stoffwechsel

Krankheitsprävention durch Curcumin - Neurodegenartion

Resveratrol – Struktur und Vorkommen

Alkohol und Mortalitätsrisiko

Effekte kalorischer Restriktion

MetabolischesSyndrom

CaloricRestriction

High Fat Diet+ Resveratrol

High Fat Diet+ SRT1720

⇧Body Fat⇧LDL-C⇩HDL-C⇧TG⇩Glc Tolerance

⇩Body Fat⇩ LDL-C⇧HDL-C⇩ TG⇧ Glc Tolerance

⇩ Body Fat⇦LDL-C⇦ HDL-C⇦ TG⇧ Glc Tolerance

⇩ Body Fat⇩ LDL-C⇦ HDL-C⇩ TG⇧ Glc Tolerance

Proposed multiple vascular protective mechanisms of resveratrol


Opie, L. H. et al. Eur Heart J 2007 28:1683-1693; doi:10.1093/eurheartj/ehm149

Proposed anti-ischaemic protective mechanisms of resveratrol


Opie, L. H. et al. Eur Heart J 2007 28:1683-1693; doi:10.1093/eurheartj/ehm149

Resveratrol – Wirkmechanismen

Wirkprinzipien sekundärer Pflanzenstoffe

Protektion durch Xenohormesis

Isoflavone Coumestane

O

O

OHOH

HO

GenisteinCoumestrol

Phytoöstrogene - Struktur

Lignane

HOO

O

OH

Enterolacton

Stilbene

Resveratrol

Lebensmittel Genistein Daidzein Biochanin A Formononetin

Sojabohnen 30 – 92 20 – 52 0,01 0,07

Sojamilch 3 – 17 1 – 13 - -

Isoflavonoide – Vorkommen

Tofu 8 – 20 7 – 11 - -

Sojasprossen 2 2,5 - 0 – 0,2

Sojasauce 0,5 0,8

Kleesprossen 0,1 – 0,4 0 – 0,1 0,4 – 0,8 2,3 – 4,0

(mg/100g FG)

O

O

OHOH

HO

Genistein

Isoflavonoide - Struktur

O

O

OH

HO

Daidzein

Bioverfügbarkeit von Daidzin und Genistein

Setchell et al. 2003 J. Nutr.

Biotransformation von Daidzein in Equol

Equol Phänotypen

Plamakonzentrationen nach Gabe

von 100 mg Sojaextrakt (N=27)

KA (Korean American Women)

CA (Caucaisan American Women)

Mathey et al. 2006J. Pharmacol. Biomed. Analysis

Song et al. 2006 Nutr. Epidemiol.

Plasma- und Gewebekonzentrationen von Isoflavonoiden

Isoflavonoide zeigen Strukturverwandtheit zu Östradiol

Isoflavonoide sind

strukturverwandt zum

17- β- Estradiol

Östrogene sind Steroidhormone mit einer Vielzahl unterschiedlicher Wirkungen (Gewebsspezifisch und Konzentrationsabhängig)

17-ß-Estradiol

Rezeptoraffinität von Genestein

Genistein

Phytoöstrogene and Rezeptoraffinität

Cederroth and Nef 2009 Mol. Cell. Endocrinol.

Equol hat die höchste Bindungsaktivität an ERαααα und ERββββinnerhalb der Gruppe der Isoflavonoide

Isoflavonoidwirkungen - Stoffwechsel

Cederroth and Nef 2009 Mol. Cell. Endocrinol.

stoffgruppen und wirkprinzipien 1. biofunktionalität der...

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