stofftransport durch die wände der blutcapillaren

Jg. 41, tIeft 3 EUGENE M. ~=~ENKIN: Stofftransport durch die Wande der Blutcapillaren 147 1. Februar 1963

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Stofftransport durch die W~nde der Blutcapillaren Von

EUGenE M. RENKIN

Department of Physiology, The George Washington University, Washington, D.C.U.S.A.

Viele versehiedenart ige Subs tanzen werden yon der Blu tz i rkula t ion t ranspor t ie r t u n d dr ingen dureh die W~nde der Bluteapi l laren ein oder aus. Diese Sub- s tanzen reiehen yon der GrSl~e eines Wassermolekfils bis zur GrSBe der grSBten Plasmaeiweigmolektile. Kleine Molekfile, die vom Zellstoffwechsel aufgenommen oder abgesehieden werden, werden in enormen Mengen t ransport ier t . Die grS~eren Molekfile: Hor- mone, ImmunkSrper , EiweiBkSrper usw., werden in kleineren, jedoch wiehtigen Mengen t ransport ier t . Die Blu tz i rkula t ion t ranspor t ie r t aueh die W~rrne, u n d ist verantwort l ich ffir das Gleiehgewieht des Wassers und der Elektrolyte tiberall im Organismus.

Die Capi l la rmembran er laubt den freien Durehgang all dieser Subs tanzen u n d verh inder t dabei einen Volumenver lus t des zirku]ierenden Blutes. Die stufen- weise En tdeekung der Meehanismen, wodureh dieses bewirkt wird, stellt ein s t imulierendes Kapi te l in der En twiek lung der modernen Physiologic dar. Unser Vers tandnis dieser Mechanismen ist noch weft von vollst~ndig. Heute werde ich eine ~[~bersieht fiber einige unserer Kenntn i sse des Stofftransportes dureh die Capi l la rmembranen prgsentieren. Ieh hoffe dabei Ihre Aufmerksamkei t auf manche ungelSste Probleme, die unsere Einb i ldungskraf t u n d unser Versuchs- gesehick herausfordern, zu ]enken.

Der Prozeg verantwort l ich ffir den Haup tan t e i l des Stofftransportes ist Diffusion. Dieses ist eine Folge der unaufh5r l iehen kinet isehen Bewegung der einzelnen Molekfile u n d Ionen, die ihre gleiehmggige Vertei lung in dem f fir sie zuggngliehen R a u m zu- s tande bringt . Obgleieh die einzelnen Molekiile sieh in allen R ieh tungen bewegen, Ne t to t ranspor t geht immer yon hohem zu niedrigem elektroehemisehen Potent ia l (NETTleR 1959, S. 67). Die Diffusion un-

geladener gelSster Molekfile durch eine dt inne Membran wird yon dem wohlbekannten Fickschen Gesetz beschrieben :

M1-~2 = DAA x (ai--%).

Dieses stellt dar : Die Menge einer spezifischen Substanz t ranspor t ie r t yon Seite 1 zur Seite 2 pro Zeiteinheit (M 1-,2) ist gleich dem Produk t seiner freien Dif- fus ionskonstante (D), effektiver Diffusionsfl£che pro Einhei t der Wegl~nge in der Membrane (A/x] x) u n d der Aktivit~tsdifferenz der Substanz (al--%). I n sehr verdf innten LSsungen k a n n die Konzent ra t ions- differenz ans t a t t der Aktivi tatsdifferenz gebraucht werden. Da der Transpor t dureh Diffusion aus den individuel len Molekfilbewegungen resultiert , kSnnen versehiedenen Subs tanzen gleiehzeitig in entgegen- gesetzten Rieh tungen t ranspor t ie r t werden.

Charakterist isch fiir die Diffusion dureh die Capri- larwande sind die Geschwindigkeit ffir kleine Molekiile u n d die Selektivi t£t in Respekt zur MolektilgrS~e. Die Diffusionswege sind klein; die Capil larwand selbst ist weniger ale 1 # dick, u n d die En t f e rnungen zwisehen Capillaren reiehen yon 10--100/~. C~II~ARD u. Mitarb. (1955) zeigten mi t Hilfe yon Tracer-Iso- topen, dab 90 % oder mehr des Wassers und anderer kleiner Molektile des Blutes in einem Durchgang durch die Capillaren aus den Capillaren diffundieren kSnnen. Mit ansteigender MolekfilgrSl~e wird der Prozentsatz der d i f fundierenden Molektile framer geringer, u n d schlieBlieh ffir Molekfile yon der GrSf~e des Hamo- globins (Molekulargewieht 68000) und Serumalbu- rains (Melekulargewieht 70000) ist die diffundierende Menge ffir einen einzelnen Durehgang unmeBbar klein.

PAPPE~HEIME~ U. Mitarb. (1951) un te r such ten die Diffusionsgesehwindigkeit durch die Capi]larw~nde

148 EV~NE M. I~ENKIN: Stofftranspor~ durch die Wande der Blutcapillaren Klinisehe Wochensehrift

des isolierten Katzenhinterbeines fiir eine I~eihe von IipidunI6slichen Molekfilen abgestufter N[olekular- gr6ge. Sie beobaehteten, dab der Proportionalitats- faktor in FIOKS Gesetz, D(A/A x), schneller abfiel als der ireie Diffusionskoeffizient D allein. Sie sehlossen daraus, dab die effektive Diffusionsfl~ehe pro Einheit der Diffusionswegl/~nge A/A x mat ansteigender Mole- k/ilgr6Be geometriseh besehrankt ist. Abb. 1 zeigt ihre graphische Darstelhmg der AbnMlme von A/A x.

Besehrankte Permeabilitat fiir Molekiile ansteigender Gr6Be ist sine Eigenschaft yon allen Zelhnem- branch. Die obere Grenze der passiven Zellmembran- permeabilit~t ist abet in der Nahe yon der Molekiil- gr6Be der Saccharose (Molekulargewieht 320, Dureh- messer etwa 8 A). Die Capillarmembran ist also sehr

L0 - - I - - .....

£3--- V . . . . . . .

4 ~ ...... J . . . . . . . . .

Abb. 1. ]~eschrMlkte Diffusion dutch Capillarw~nde des Skeletmuskels. in t~ENKIN U. pAPPI~NHIgI!~LEt~, Ergebn. Physiol. 1957. Die Versuehs- molek(ile sand in der Ordnung ansteigender Molekulargewiehte angegeben: I~arnstoff, NaC1, Glucose, 8aeeharose, l~affinose, Inulin, lVfyoglobin,

Himoglobin

spezialisiert, deun sic lagg Molekiile yon zehnmal diesem Durehmesser, oder mehr als hundertmal diesem Gewicht durehdringen. Die einfachste Erklarung f/ir diese Permeabilitatsdifferenz ist, dab die Capillar- endothelzelhnembran von 0ffnungen durehbohrt ist, dig bei weitem gr6Ber sand als solche in anderen Zellen. Die Capillarmembran6ffnungen miissen so klein scan, dab der Durehtritt der PlasmaeiweiBe beinahe ganz verhindert ward, aber sie miissen so groB scan, dab Saceharose, Inulin und sogar Myoglobin durehdringen kSnnen. Erstaunlieherweise geniigt dieses einfaehe Nodell der Capfllarmembran ffir die Erklarung vieler ihrer Charakteristiken.

Es ist aueh bekarmt ( g ~ ; I N 1952, t953), dab fiir kleine Molekfile yon £hnliehen GrSBen, die lipid- 16sliehen viel sehneller dutch die Capfllarwande penetrieren als die lipidunlSslichen. I)ieses Phanomen ist der direkten Diffusion dutch die Enc[othelzellen selbst zugeschrieben, dereu Zellmembranen ffir lipidl6sliehe Substanzen leicht durehdringbar sein sollen. Das Ver- h/~Itnis zwisehen 5[oleknlargrSge und Capillartrans- port der Plasmalipide oder der lipidl6sliehen Substan- zen ist noeh nieht untersueht worden, obgINch es wfinsehenswert und ausfiihrbar zu sein scheint.

~Vasser und Stofftransport. durch die Capillar- wande geschieht auch durch Ultrafiltration and dureh

Osmose. Ultrafiltration bezieht sieh auf die Bewegung des Wassers und der durehdringbaren gel6sten Sub- stanzen dutch eine Membran unter EinflnB einer hydrostatisehen Druckdifferenz. Osmose bezieht sich auf denTransport des Wassers und der durchdringbaren gel6sten Stoffe unter einer Differenz der ehemisehen Aktivitat, vernrsacht dureh die Anwesenheit yon nicht-permeablen Substanzen in versehiedenen Kon- zentrationen. In einer Membran mat Poren werden beide Prozesse dutch laminare Str6mung vermittelt, da diese geringeren Widerstand Ms die Molekular- diffusion erfahrt (s.Nm'~'E~ 1959, S. 674 ; UssI~G u. AN- D~S~N 1955 ; RENKIN U. PAPPENI-IEIMEI~ 1957, S. 67). Da die Meehanismen des F1/issigkeitstransportes die- selben sand, k6nnen hydrostatische und osmotische KrMte MgebrMseh addiert werden. Das ist der Grund- satz der Starhngschen Hypothese (STArtLInG 1896), welche aussagt, dab die Gleiehheit des hydrostatischen Druekes in den Capillaren und des plasmakolloid- osmotisehen Druekes die Bedingung f/it ~ lussiekelts- gleiehgewieht fiber der Capillarwand ist.

Die Starlhlgsehe Hypothese ist experimentell best~tigt worden yon LANDIS (1927) fiir die Capillaren des Frosehmesenteriums, und yon PAPPENttEtMEIg

und SoTo RIW]~A (1948) ffir die Capillaren des Siuge- tierskeletmuskels. In beiden Fallen war die Ge- schwindigkeit der Fltissigkeitsbewegung in die oder aus den Capfllaren der Differenz des mittleren Capillar- hydrostatischen Druekes nnd plasmakolloidosmoti- sehen Druekes proportional. Der Proportionalitits- koeffizient ist ein Mag der Wasserdurehl~ssigkeit der Capillarmembran.

Die Komposition des Capiltarultrafiltrates ist untersueht worden dutch direkte Analyse der Odem- fl/issigkeit (haNms u. Mitarb. 1932) and dureh in- direkte Messungen der ~ndemngen der Komposition des zirkulierenden Blutplasmas naeh langer Ultra- filtration (LANDIS u. Mitarb. 1932, PAPPENttEIMER u. Mitarb. 1951). Keine dieser Methoden ist ganz befriedigend, aber beJde zeigen, dab das UltrafiItrat Wasser und kleine Molekiile in annahernd gleieher Konzentration wie das Plasma enthalt, und dab das Filtrat: Plasma-Konzentrationsverhiltnis stark mat ansteigender MolekulargrSBe abnimmt, infolge geo- metriseher Besehrankung in der Membrane. Dieses Phanomen heigt ,,Moleknlarsiebung". Es ist nut in kiinstliehen porSsen Membranen befriedigend untersueht worden (MANEGOLD 1929, I~mVKIN 1954, GABBY 1956). Fiir eine gegebene Membran ist die Ffltratkonzentration eine komplizierte Funktion yon MolektilgrSge und Filtrationsgesehwindigkeit. Ultra- filtration mat Molekularsiebung fat der Grundsatz der Lymphbildung, and daher des Transportes der Substanzen yon hohem Molekutargewicht dureh die Lymphe. Ieh werde sparer zu diesen Transport- vorggngen zurfickkehren.

Die Wasserstoffdurehlassigkeit der Capillarmem- branen, die y o n LANDIS and yon PAPPENtIEIMER and SOTO-~IVERA nntersueht wurden, ist weft h6her als die der meisten Zelhnembranen. Der Weft f/ir die CapiIlaren des Saugetierskeletmuskels ist zehnmM hSher als der fiir Fibroblasten oder Leukoeyten (PAPPENItEISIEI~ 1953). Itier ist wiederum ein Beweis der Spezialisierung der Capillarmembran fiir die ]FSrde- rung des passiven Transportes. War k6nnen voraus- setzen, dab die Charakteristiea groBer Wasserdureh-

fig. 41, Heft 3 EUGENE M. I~ENKIN: Stofftransport duroh die Wande der Blutcapillaren 149 L Februar 1963

lassigkeit und hoher Permeabilit/~t ffir mittelgroBe Molekiile eine Folge derselben Strnkturen sind, n/~m- lieh 0ffnungen dureh die oder zwischen den Endothel- zellen. Anf Grund dieser Annahme konnten PAPPE~- I~]~I?aEl~ u. Mitarb. (1951) die Zahl und die Dimen- sionen der hypothetisehen 0ffnungen bereehnen. Molekulartransport dutch Diffusion in den 0ffnungen sollte dem Fieksehen Gesetz folgen, und Flfissigkeits- transport dutch Ultrafiltration oder Osmose dem Hagen-Poiseuillesehen Gesetz. Die 0ffnungen wurden als kreisfSrmige Poren, die einfaehste geometrisehe Form, angenommen. Die Sehlul~folgerung war, dab der mittlere Durchmesser der 0ffnungen in der Capillar- wand des Skeletmuskels ungef/ihr 62 ~ ist, und dab ihre gesamte Oberflgehe 40 em e pro Kilogramm Muskel ist, also weniger als 0,1% der Capillaroberfl/~ehe.

Der bereehnete Porendurch-

Capillarwand liegt in der Grenze zwisehen den Zell- r/~ndern. Der Kontakt zwisehen zwei anderen Endo- thelzellen ist in dem kleinen Einsatz vergr6Bert worden. Hier ist eine Lficke ungefahr 90 ~ breit - - nieht zu viel gr6Ber als der berechnete Porendurehmesser. Jedoeh ist es schwierig sieh vorzustellen, dab die freie Be- wegung der Flfissigkeiten und gel6sten Substanzen dureh die Lfieken zwischen den Endothelzellen mit der Notwendigkeit einer Adh/ision der Zellen vereinbar ist. In den Wanden der Glomeruluscapillaren und Tubulus- netzeapillaren der Niere sind groge Fenestrationen demonstriert worden, aber diese sind versperrt dureh ein dfinnes Zwerehfell (RHoDIN 1962). In allen Fallen seheint die Basilarmembran, die das Capillarendothel- zellrohr umgibt, eine fortlanfende Struktur yon gleieh- f6rmiger Elektronendiehte, ohne Lfieken oder L6cher

messer ist gut vergleiehbar mit , : ; / / ~ i / , . ~ : i . ~ \ : : i:!.! " " .:f:!i::¢ : ~ ~ i : : ~::i! permeablenden Dimensionen der grSgten - -'~': !i:!".'~,~\ I ~ l 4 ) ~ , : ' " ~ . . . . . . . : " ~ . . . . . . . ~.:~2 ~"

und der kleinsten [~/',~".-]!r .i.:.i!.) nieht-permeablen Molekfile, n~m- "X'~:: :.~i~ ~:: : / :~\ ~'lj~ V

",,'5 ~::.'.~,'.;, ..;.,~:~ : ~ .~ lieh Myoglobin yon 40 3, und ~, ,.,~:.:::::~:~,':".-!'::i~ [ :%:: ~ Plasmaalbumin und It~moglobin - .~-::,-..~:':. :.~v.,.. ~, :::~~t~'

: . , . : . : . . . . :;~..'@~ . ~ . '

'( :~ ~i!: :(: ::~i, .... i::!i;! Z beobaehtete besehr/~nkte Diffu- " . ~ ) . ; : : . ~ / ~ : : siGn der kleineren Molekfile theo- ~ .......... -. :~ ...... retiseh fiir voneine gleiehm~Bige " ~ d ~ : ~ ~ ' ~ Population Poren dieser " ~ ~ ~ ?'~ ̂GrSge vorhergesagt werden ~ :~q~_ '~ ,%~ / ~ ' : . (PAPPENHEIMEE 1953, RENKIN ~ 4 v ~ ' ~ G I ' o ~ . . . . . :::~-i[i~ ~ .... 90/~90A

und PAPPENtIEIMER 1957). Ver kleine Bruehteil der ~ 2 ~ " 2 " ~ * ' ~ " i!:!ii:i):il:;i(!:::i:i!ii!:i"i:~i)/(i"!!

Capillaroberfl/iche, der von diesen 600,5, [ 0ffnungen eingenommen wird, Abb. 2. Diagramma~ische Strukgar der Capillarwand, aaf Grun4 der Elektromikroskopie. Each FAWCE~ erscheint paradox, besonders Univ. Illinois Press, 1959. Das kleine Bild, rechts, zeigg einen K o n t a k t zwischen zwei Zellen, vergr6ger t

wenn man den sehnellen Trans- port der Substanzen hoher Diffusibilit/it betrachtet. Jedoch, Berficksiehtigung der physikalisehen Natur des Diffusionsprozesses zeigt, dab hohe Transport- geschwindigkeit dureh kleine Porenoberflgehen kon- sequent mit sehr kleinen Diffusionsweglgngen ist. Die Kleinheit der Porenoberfl/~ehe in der Capillarwand hat wichtige Bedeutung ffir die Untersuehung der Capillarmembranstruktur. Ieh werde darauf sp~ter noeh zurfickkehren.

PAPPENHEIMER hat such die PorengrSBe und die Porenoberfl/~ehe der Glomeruluseapillaren der S~uge- tierniere bereehnet (PaFPENHEIMER 1955, S. aueh WALLEmVS 1954 und I~ENKIN und PAPPENttEI2CIEI~ 1957). In diesem Fall ist der mittlere Porendureh- messer etwa 96 A und die Porenoberfl/tehe ungef/~hr 5% der Capillaroberflgehe.

Es ist schon l i Jahre seitdem die Dimensionen der hypothetisehen Capillarmembranporen zuerst ver- 6ffentlicht wurden. Die Elektronenmikroskopie hat uns inzwisehen eine viel eingehendere Kenntnis fiber die Anatomie des Capillarendothels gegeben. Wagen wir es, die Theorie mit direkten Beobaehtungen zu vergleiehen ?

Abb. 2 ist ein Diagramm naeh FAWOETT (1959) der Strukturen, wie sie von dem Elektronenmikroskop enthfillt werden. Bl£sehenf6rmige 0ffnnngen in den Endothelzellen sind sichtbar, aber keine seheinen die Zellen zu penetrieren. Man glaubt, dab diese sieh mit dem endoplasmatisehen Retieulum der Zelle ver- binden. Der einzig siehtbare Durehgang dureh die

irgendeiner Art, zu sein. BENNETT U. Mitarb. (1959) haben die Capillaren einer Menge verschiedener Ge- webe klassifiziert in bezug auf ihre elektronen- mikroskopisehe Anatomie. Sie sehlossen, dab keine Strnkturen, die den bereehneten Poren entspreehen, bewiesen werden konnten.

Niehtsdestoweniger, ist es nicht angemessen, die Porentheorie abzulehnen. Erstens kann die MSglich- keit nicht fallengelassen werden, dab Molekular- transport durch die engen Lficken zwischen den Endo- thelzellen geschieht, wie ursprfinglieh yon CI~AMBERS und ZWEIFACI~ (1947) vorgesehlagen, ohne sorgf/~ltige Uberlegung fiber die Kr/~fte, die die Capillarendothel- zellen zusammenhalten. In einem kfirzlieh ersehiene- nen I~eferat in Biological Reviews pr~sentiert CURTIS (1962) ein fiberzeugendes Argument daffir, dab vise6ser Widerstand gegen Flfissigkeitsbewegung in Lfieken zwisehen Zellen so eng wie 100--200 A die Ann~herung oder die Trennung anliegender Zellen verhindert. BcRTo~- (1954) hat demonstriert, dab die Spannung der Capfllarwand fiberaus klein ist. Diese Tatsaehe ist ganz vereinbar mit der ErhMtung einer Trennung yon 60--90 A zwisehen Zellen in einem w/~Brigen Medium, die nur einige feste Verbindungs- punkte haben.

Zweitens, ffir Strukturen, die mit der Seltenheit der Capillarmembranporen vorkommen, k6nnten die gew6hnliehen Kriteria der elektronenoptisehen Re- solution unzulgnglieh sein. Eine sehr kleine Struktur, die nut 0,1% des Quersehnittes der tragenden Fl£che

1 5 0 EUGENE M. P~ElgKIN: S t o f f t r a n s p o r t d u r c h d ie W g n d e d e r B l u t c a p i l l a r e n Klinisehe Woehensehrift

einnimmt, mug sehr sehwierig von einem Artefakt zu unterseheiden sein. Man braueht nur die grogen technisehen Probleme tIuxLEYS (1957) im Laufe seiner Untersuehungen fiber die Struktur der augerordentlich regelmggigen und dieht wiederholten makromoleku- laren Anordnung des Skeletmuskels zu betraehten, um sieh die Schwierigkeiten, der Identifizierung der weir entfernten und wahrseheinlich ungteiehmggig ver- teilten 0ffnungen dutch die Capillarmembran vorzustellen. Die bereehneten Porenwerte verbleiben noch als die beste Erkl/~rung der spezifischen Perm- eabilitgt der Capillarmembran ffir lipidunlSslielie Mole- kfile bis zur Gr6ge des Plasmaalbumins.

Die Elektronenmikrographen zeigen abet, dab es noeh eine Struk~ur ~ in der Capilla~and gibt, die zu dem Molekulartransport beisteuern k6nnte. Dies ist

7.0 1 0.£

2 o o

0 Y 70 IY 20 2YMx/0-3 Abb. 3. Lymphtranspor$ ~on Dextranfraktionen yon abgestuften Mole- kulargrOgen; kleinere Fraktionen. GI~O~Tt~, Ae~a chit. scand 1956. Ordinate: Lymphe: Plasma-Konzentrationsverh/~Itnis, Abszisse: bereeh-

neter Molektilradius, X. Die Kurven sind theoretiseh erreehnet ffir die angegebenen Porenradien

das System yon submikroskopischen Bl~sehen, oder vesieularen 0ffnungen in dera endoplasmatisehen Reticulum. PALAD E (1953 ) war der erste, der. vorschlug, dab diese Bl£sehen einen wichtigen Meehanismus f fir den Transport dureh die Capillarmembran bilden k6nnten, und BE~SETT (1956) hat beschrieben, wie der Vesieulartransport zustande gebracht werden k6nnte.

Man finder, ghnIiehe B1/~sehen in den Membranen einer groBen Menge verschiedenartiger Zellen, und der Meehanismus des Vesiculartransportes oder Pino- eytose ist vermutlieh in allen F/~llen derselbe, Der Unterschied im Fall der Capillarendothelzellen ist, dab effektiver Transport dutch die Zelle~ansta~t in d~e Zetle stattfmden mug. Aus diesem Grunde t r/~gt der Vesicutartransport dutch die Capillar~vgnde,~die spe- z ielle Bezeichnung Cytopempsis. Pinoeytose oder Cytopempsis, es mug eine Art, aktiven Tr~ansportes sein. Jedoeh sein VerMltnis zum ~Konzentrations- gradien~en oder Gradienten elektroehemiseher Kr/~fte bleibt vollkommen unbekannt.

~Yber das Vorhandensein der B1/isehen in dem Capillarendothelium gibt es keinen Zweifel, und es scheint nur~ angemessen, dab tier MolekulartranspoI¢ dureh diese vermittelt werden kSnnte. Die Frage ist: Wie und wieviel arbeiten diese bei den Gesamt- transportprozessen mit? Ieh weiB keine direkten Untersuehungen dieses Problems,~:aber resist mSglich, einige tenative Sehlfisse zu ziehen.

F/it den Transport ~ des Wassers nnd kleiner ge- 16ster Molek/iIe ist es klar, dab Vesieulartransport nur v o n d e r geringsten Bedeutung'~ sein kann. Direkte

Messung der Transportgeschwindigkeit soteher Sub- stanzen zeigt, dab beinahe der gesamte Plasmagehalt yon kleinen Molekfilen sich mit der Interstitialflfissig- keit w/ihrend eines einzigen Durchtrittes dureh das Capillarbett austauschen kann. Wenn dies yon den Endothelzellbl/ischen zustande gebracht wfirde, mfil~te fast das ganze Volumen des Capillarplasmas yon den Bt/~schen versehlungen werden, und auf der anderen Seite der Capillarmembran ausgespien werden, das letztere aber ohne die PlasmaeiweiSkSrper. ])as ist vollkommen unvereinbar mit der Hydrodynamik der Capillarzirkulation. Es ist verntinftiger anzunehmen, dag nur ein kleiner Bruehteil des Capillarplasmas yon den Bl~sehen aufgenommen wird, und direkt zum Interstitiatraum transp~)rtiert wird. Vielleicht wird ein //hnliches Volumen Interstitialflfissigkeit zurfick in das Blur getragen. Die Menge der sehnellpermeieren-

en Substanzen, die auf diese Weise fiberf/ihr~ werden, uS vollst/~ndig zu vernachl~ssigen sein, im Vergleieh

zu der yon passiven Prozessen transportierten Menge. Jedoch der Vesiculartransport der groBen Molektile wfirde in keiner Weise unbedeutend sein. Wenn nur 0,1% des Plasmavolumens dureh Pinocytose trans- portiert wfirde, so wfirde es beinahe den gesamten beobaehteten Capillartransport der PlasmaeiweiSe erkl/~ren. Urn den mSgliehen Beitrag des Vesicular- transportes zu dem gesamten CapillartransportprozeB auszuwerten, mfissen wir den Transport der grogen Molek~le dnreh die Capfllarw~nde n~her betraehten.

Die PlasmaeiweiBe und andere grote Molekfile penetrieren so langsam dutch die Capillarwgnde, dab die Methoden, die zur Untersuehung der Bewegung kleiner Molekfile benutzt wurden, seheinbare Imper- meabilitgt zeigen (Abb. 1). Die Transportgesehwindig- keit des Plasmaalbumins ist welfiger als ein Tausend- stel die des Wassers. Jedoch das Vorhandensein yon alle~ PlasmaeiweiSkSrpern in der Lymphe, und die forgl~ufende Bildung und Zirkulation der Lymphe zeigen, dab selbst Molekfile yon der Gr6ge des Fi- brinogens (Molekulargewicht 500000) meBbar dureh die Capillarw/~nde penetrieren.

~'mfassende Untersuchungen yon WASSEgMAN, MAYE~SO?¢ und ihren Mitarbeitern (WAssE~MA~ ~ U. Mitarb. 1955, MAYERSO~¢ u. Mitarb. 1960) yon GROTTE (1956) und von CO~:RTICE n. Mitarb. (Cou~TICE 1961) fiber den Volumenflug und die Zusammensetzung der Lymphe, und fiber den Durehtritt yon EiweiBen und anderen tIochpolymermolek/ilen in die Lymphe geben uns die notwendige Anskunft fiber den Transport der grogen Molekfile dureh die Capillarw/£nde.

Die Konzentration yon Wasser und Substanzen mit Molekulargewiehten unter 5000 ist beinahe gleieh in Lymphe und Plasma. Mit weiter ansteigender MolekulargrSge f/~]l~ die Lymphkonzentration im Vergleich zu der des Plasmas stark ab. Abb. 3 ist einer Arbeit G~OTTEs entnommen. Es zeigt die Lym- phe:Plasma-Konzentra$ionsverh/~ltnisse in Hunde- beinlymphe ffir Dextranfraktionen yon versehiedenen mittleren Molekulargewiehten yon 10000--22000. GnOTTE analysierte seine Resultate unter der Voraus- setzung, dab die Lymphe ein direktes Ultrafiltrat des Plasmas ist. Die drei Kurven sind die theoretisehen Lymphe : Plasmakonzentrationsverh/~ltnisse, bereehnet fiir eine Membran mit Porenradien yon 30, 35 und 45 A. Seine Voraussetzung stimmt nicht mit den Vorstellungen D~INKERs (S. YOFFEY und COURTICE

Jg. 41, Heft 3 EUOE:N~ M. t ~ K I ~ : Stofftransport durch die W/~nde der Blutcapfllaren 151 1. Feb rua r 1963

1959, S. 72) fiberein, daft die Lymphe ein Produkt von Filtration und Resorption ist, abet die theoretischen Verh/iltnisse ffir den Drinkerschen Lymphbildungs- mechanismus unterscheiden sich rficht bedentend yon 7.o den Gleichungen G~ommEs. Ffir diese Molekfile scheint die Porentheorie den Transport yon Blur zur s,3 Lymphe ad~quat zu erkl~ren. ~ g.~

Jedoch f@ Molekfile mit gT6.Berem Molekular- gewicht Ms 22 000 weichen die experimentellen Resul- ¢2 0.// tare stark yon der einfachen Porentheorie ab. Abb. 4 gibt ein Diagramm der .Befunde G~omm~s wieder 0.2 fiir Molekulargewiehte bis 360000. Oberhatb yon Molekulargewiehten yon 30000--40000, entspreehend Molekularradien yon ungef/~hr 30- -35 A wird das Lymphe :Plasma-Konzentrationsverhaltnis konstant, unabh/~ngig yon welter ansteJgender MolekfilgrSge. Diese Abbildung GRommss zeigt auch, dab die Ab- Mngigkeit des Lymphe :Plasma-Konzentrationsver- hgltnisses yon Molekiilgr6gen sieh in versehiedenen Geweben versehieden verh/ilt, und dab die Konstanz des hochmolekularen Teiles der Kurve eharakteristiseh ffir alle ist. Xhnliche Beobachtnngen yon MAYERSON U. Mitarb. stehen in Abb. 5.

Abb. 6 yon Cotr~Txc~ (1961) zeigt, dag die Lymphe : Plasmakonzentrationsvcrh/~ltnisse der Plasmaeiweil3- k6rper in Beinlymphe auch mit ansteigender Moie- k/ilgr6Be nur geringfiigig abnehmen.

Mit welter unsteigender Molekfilgn:6Be - - vielleicht mug ma~n hier Teflchengr6ge sagen - - nimmt die Lymphkonzentrat ion schlieglich ab. COURT~CE und GA]~LISK (1962) dntersuchten di e Lymphe:Plasma- konzentrationsverhNtnisse ffir einige der gr6gten Lipoproteine in Beinlymphe won hypercholester- /£mischen Kaninchen. Mo]ekfilgr6f~e wur~de mit der Ultrazentrifuge charakterisiert. Abb. 7 zeigt die Re- sultate ffir drei Lipoproteinfrgktionen yon unge~/~hr 200, 400 und 700 A Durchmesser. Das Lymphe: Plasmaverh/~]tnis ist vie! kleiner ffir die gr6Bten Mole- kfile. Die schwarzen Bi6ckein dieser Abbildung denten Lymphe von w~rmebesch/~digten Geweben an. Die Konio~ttationszunahme ist verh~ltnism/~Big gr613er ffir . , ....... ., 9o V die groBten Molekfile. Was dies far den Mechanis- mus der W/~rmescti/~digung bedentet weig man noch 80 nieht.

Die verh/~ltnism/~Big hohe Konzentration der "~7o.- Molek/ile mit gr6Berem MolekulargewJcht ais 30'000 in _~ der Lymphe m~d die sehr geringe Beschr/~nkung des '~ .... ~ 0 Molekulartransportes oberhalb dieser Grenze sind nieht erld/~rbar mit~ ttitfe des einfa.ehen Porenmodells VOn PAPPENItEI/~IEI~ u. 5'~ta,rb. G~ommE (1956)Und MAYERSOI~" u. MJtarb. (1960) ~ersuehten ihre Be+ .~ ¢0 obaehtungen mit der Porentheorie in Einklang zu "~ bringen durch die Annahme, dab es in der Capillar- ~ 30 membran nicht nur Poren yon 62 ]k Durchmesser gibt, sondern auch eine kleine Zahl sehr groger 0ffnungen. ~ 20 F~r die Capillaren des Skeletmnskels mfigte der Dnrchmesser der ]etzteren gr6ger als 700 ~ sein, um 70 die Resultate yon Co~J~mICE und GA:I~LICK ZU erkl/~ren. Nach G~ommES Berechnung kan:n es nicht mehr yon diesen grogen 0ffnungen in der Capillarmembran geben, als eine groBe 0ffnung pro 34t000 kleiner Off- nungen. F/Jr die anderen Gewebe mug die Zahl und der Durchmesser tier groBen 0ffnungen sehr verschieden sein.

Es gibt aber noch eine weitere Erkl/grung des Capillartransportes groBer Yfolekfile. MA¥~nso?¢ u.

Mitarb. (1960) schlugen vor, daS Vesiculartransport - - sie nannten es Cytopempsis - - verantwortlich sein

leber~mplse

cerv/cale Lymphe Bel'lT/~lmpke

_ _ 3 I t ~ o 2: yo 7s mo~°Es(,4t

13 Jo lp~o 220 Mx Io -3

Abb. 4. L y m p h t r a n s p o r t yon Dextranfrakt ioi~en einschlieglich der grUgeren Frakt,ionen. GROTTE 1956, Die Abszisse gibt N[olekularradien oben und

3£olekulargewicht¢ un ten wieder

£ o ~.o -I

3,O 1

0.8 . . . . . . . . . . . . . . . .

~ OS- \ ieclt ' : :at 0.¢ \

0.3 \\ ~"""".. CgPVI'EHI

~< s.:

, I f ' i I J i

o 7oo 200 300 //00 Ho/eku/ur#e~/ck] x 10 y

Abb. 5. LFnlph t ranspor t yon Dext ranf rak t ionen in ~erschiedenen I~egionen des K6rpers , ~AYERSO~ U. Mitarb. , Amer . J', Physiol . 1960. Die Ordinate

gibt das Lymph-P lasma-Konzen t ra t ionsve rh~ l tn i s wieder

0 Albumin #lobuh'n a:-globulin ~-~lo~hny-glohuli'n

Abb. 6. L y m p h e : Plasma-Konzentrut ionsver£1¢nisse tier P lasmae iweig- f rakt ionen (Beinlymphe yon Kaninehen) . CO/TnTI¢Ect J . Physiol , (Lond.)

1961. [] Vor Besch~digung; m nach W~rmebesch~d~guag des B:eines

k6nnte. Die elektronenmikroskopisch slchtbaren Big,s- chen sind groB genng um die gr6Bten untersuchten Molekfile ohne Schwierigkeiten zu halten. Dieses ~st

152 Neue Spezialitgten Klinische Wochenschrift

ledigl ich eine Spekula t ion ; es g ib t keinen d i r ek ten Beweis ffir die Te i lnahme der B1/tschen am Molekular- t ranspor t . Co~:~Tm~ und GARLICK glauben, dab Ves ieu la r t ranspor t mi t ihren Beobach tungen n icht vere inbar sei. Wi r haben nun keinen d i r ek ten Beweis, mi t dessen I t i l fe wi t zwischen der I l y p o t h e s e groBer Poren und der I t ypo the se des Ves icu lar t ranspor tes un tersehe iden k6nnen.

Es erseheint aber Mar, dab die Menge der Stoffe, die dureh groBe Poren oder yon B1/isehen t r anspo r t i e r t werden, ve rschwindend klein ist, im Vergleieh zu der Menge, die dnreh Meine Po ren t r an spo r t i e r t wird. Die Bedeu tung des hochmoleka la ren Weges du tch die

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Abb. 7. Lym!0he: Plasma-Konzevtrationsverh~iltnisse der Plasma-Lipo- proteinfraktionen von hypercholester/imischen Kaninchen (Beinlymphe). COURTICE U. GARLICK, Quart. J. exper. Physiol. 1962. D Sedimentations- konstante. Die entsprechenden Molekulardurchmesser sind ungef~hr 700,

400 und 200 A. ~ Vor Besch~digmtg; •nach W~trmebeschgdigung

Cap i l l a rmembran l iegt in den speziel len Eigenschaf ten der Subs tanzen, die t r a n s p o r t i e r t werden. Diese s ind die PlasmaeiweiBe und Lipoprote ine , und die kleineren Molekiile, die m i t diesen ve rbunden sind. I c h mSehte zule tz t ihre A u f m e r k s a m k e i t auf das Refe ra t yon Prof. BENNtIOLD (s. aueh BENNHOLD U. SEYBOLD 1952) r ichten, welches die Bedeu tung der Verb indung m i t PlasmaeiweiBen ffir den Transpor t yon manchen speziellen Subs tanzen im 0 rgan i smus behandel te .

Zusammen]assung. C~pil lar transpor~ der kle inen Molekfile - - yon Wasse r bis zum Molekfi lgewicht yon e twa 30000 - - f inder du tch die pass iven Mechanismen Diffusion, U l t r a f i l t r a t ion und Osmose dnreh eine An- o rdnung yon kleinen 0 f fnungen oder Po ren in der Cap i l l a rmembran s ta r t . I n den Capi l laren des S/iuge- t i e r ske le tmuske ls s ind diese 0 f fnungen e twa 62 A wel t und stel len ungef/~hr 0 , i % der Gesamtcap i t l a r -

oberflgehe dar . Die Zahl und die Gr6Be der Capil lar- poren s ind verschieden in anderen Geweben, aber das Pr inz ip des Transpor tes b le ib t dasselbe.

Cap i l l a r t r anspor t yon Molekfilen, die gr6Ber als 30000 sind, is t n icht mi t diesem P o r e n s y s t e m erkl/~r- bar . I r a Vergleich mi t den kle ineren N[olek/ilen werden nur kleine Mengen yon diesen Subs tanzen t r ansper t i c r t . Zwei Meehanismen wurden vorgesehlagen, u m den groBmolekularen Transpor t zu erl/~utern. Der eine is t pass iver T ranspor t durch einen kle inen Brueh te i l yon sehr groBen Poren in der Capi l l a rmenbran . Der zweite i s t ak t ive r T ranspor t du t ch e lek t ronenmikroskopisch s ich tbare B1/~schen in der Endo the Ize l lmembran . I m Augenb l iek i s t unsere I n f o r m a t i o n n ieh t genfigend, u m diese Mechanismen zu t rennen . M6glicherweise k6nn- t en sic beide t/~tig sein. Es is t zu hoffen, dag es n ich t lange dauer t , bis wir die A n t w o r t haben.

Ieh danke Herrn Dr. FRIEDRICK DIECKE ffir seine Hitfe bei der ~bersetzung des Manuskriptes und der National Science Foundation, Washington D. C., USA. fiir die Unterst.iitzung meiner Arbeit in diesem Gebiet (G 10828 und G 23977).

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N E U E S P E Z I A L I T A T E N Die Angaben fiber Zusammenset.zung usw. entstammen ~li~teilungen der Hersteller oder der Faehliteratur. Nur sotehe I:~'~,- parate werden hier aufgefiihrt., deren Deklar~tion - - aueh quantitativ - - ausreichend erseheint. Zusa.mmengestellt yon M. KIESE,

Mfinchen, und W. SeH~ssLER, Berlin

Adipsin. 1 Drag6e enthiilt 0,05 g N-?clethylpiperidin-fl- earbonsguremethylester; 1 Ampulle: 0,005 g derselben Sub- stanz in t ml. (FSrderung des Speiehelflusses naeh Operationen). Hersteller: Heilmittelwerke ~Vien; Vertr. : Conzen KG, Ham- burg-Alton~ 1.

atomiseur Compositum 62. Zusammenset.zung des fifissi- gen Priiparates in Gewiehtsprozenten: p-Oxybenzoes~ure-

methylester 0,5, Undeeytens~uredi~thanolamid 0,5, Sali- eylkresotins~ure-kresylester 2,0, Nipasteril 0,2, Oleum Anisi 0,3, Eugenol 0,1, 01. Ment.h. pip. 2,5, O1. Euealypti 1,0, Menthol. 1,1, Azulen 25%ig 0,1, Extr. Eehinaeeae 1,0, Extr. Hippocastani 1,0, Extr. Arnicae l , t und Saccharin. solubile 0,t. (Entzfindungen der Mundh6hle.) ttersteller: Lingner Werke, Dfisseldoff, Berliner Alice 57.

stofftransport durch die wände der blutcapillaren

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