stoornissen in ca-p metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van...
TRANSCRIPT
![Page 1: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/1.jpg)
Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch
nierlijden
Therapeutische opties
Bart Maes
![Page 2: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/2.jpg)
1 1 1
Fosfor metabolisme bij normale nierfunctie
P excretie, feces
~ 400 mg/dag
P influx
P efflux
P absorptie
P secretie
PTH nutritionele P
inname ~1,200
mg/dag
P excretie, urine
~ 800 mg/dag
85% van het
totale
lichaams-
fosfor in bot
1,25-D
gemedieerde
Ca en P
absorptie
extracellulaire
pool
< 1%
intracellulaire
weefsel pool
(~ 14%)
netto P
absorptie
~ 800 mg/dag bot P
influx en
efflux zijn
in balans
Hruska KA et al. KI 2008; 74: 148-157
Bij adequate nierfunctie is de renale fosfor excretie gelijk aan de netto gastrointestinale
fosfor absorptie hierdoor behoud van de fosfor balans
Pathophysiologie
![Page 3: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/3.jpg)
2 2 2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
≥ 70 60-69 50-59 40-49 30-39 20-29 < 20
Serum phosphorus ≥ 4.6 mg/dL PTH ≥ 65 pg/mL FGF-23 ≥ 100 RU/mL
Prevalentie van gestegen serum P, PTH, en FGF-23 naarmate nierfunctie vermindert
Isakova T et al. KI 2011; 79: 1370-1378
% o
f p
ati
ën
ten
N = 3,879
eGFR
CKD St II CKD St III CKD St IV
Gestegen FGF-23 spiegels zijn de vroegste predictor van gestoord mineraal metabolisme bij CKD
(mL/min/1.73 m2)
Pathophysiologie
![Page 4: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/4.jpg)
3 3 3
Naarmate de nierfunctie afneemt, raakt het Ca en P
metabolisme gestoord en lokt het adaptieve en
compensatoire antwoorden uit
P excretie, feces
~ 400 mg/dag
P influx
P efflux
P absorptie
P secretie
PTH
FGF-23
nutritionele P
inname ~1,200
mg/day
gedaalde renale P excretie
1,25-D
gemedieerde
Ca en P
absorptie
intracellulaire
weefsel pool
(~ 14%)
extracellulaire
pool
< 1%
netto P
absorptie
~ 800 mg/dag
gedaald Ca
stimuleert PTH
gestegen
renale P excretie
en inhibitie van
1,25-D synthese
gestegen P
stimuleert
FGF-23
gestegen renale
P excretie,
Ca absorptie,
en 1,25-D synthese
Hruska KA et al. KI 2008; 74: 148-157 - Seiler S et al. KI 2009; 76 (suppl 114): S34-S42 - Gal-Moscovici A et al. J Bone Miner Res 2007; 22: V91–V94
Gestegen PTH en FGF-23 dienen om Ca en P balans te behouden bij matige CKD
Pathophysiologie
![Page 5: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/5.jpg)
4 4 4
Met weinig of geen residuele nierfunctie (CKD VD), draagt
PTH-afhankelijke fosfor vrijzetting uit bot bij tot
hyperphosphatemie
P excretie, feces
~ 400 mg/dag
P influx
P efflux
P secretie
P absorptie
PTH nutritionele P
inname ~1,200
mg/dag
1,25-D
gemedieerde
Ca en P
absorptie
intracellulaire
weefsel pool
(~ 14%)
P verwijdering met
dialyse ~ 2,400
mg/week
FGF-23
extracellulaire
pool
< 1%
P excretie, urine
~ 0 mg/dag
continue stoornis
in Ca homeostase
netto P
absorptie ~
800 mg/dag
maatregelen om GI P
absorptie te verminderen
opgestapelde
P stimuleert
verder FGF-23 netto efflux
van P uit
bot
extraskeletale
fosfor
retentie
PTH en FGF-23
kunnen P excretie
niet verhogen
In dialyse (Stage VD CKD), secundaire HPT draagt bij tot hyperfosfatemie door botresorptie
Hruska KA et al. KI 2008; 74: 148-157 - Seiler S et al. KI 2009; 76 (suppl 114): S34-S42 - Gal-Moscovici A et al. J Bone Miner Res 2007; 22: V91–V94
Pathophysiologie
![Page 6: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/6.jpg)
5 5 5
Bijschildklierhyperplasie draagt belangrijk bij tot
ziekteprogressie
Rodriguez M et al. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288: F253-F264 - Komaba H et al. KI 2010; 77: 232-238
Progressieve bijschildklierhyperplasie is gekenmerkt door gestegen cellulariteit, kliergrootte, en nodule vorming
Vroege Nodulariteit
Diffuze Hyperplasie Nodulair
Enkele Nodule
PT
H s
pie
gel/
Ern
st
va
n z
iek
te
Monoclonal:
VDR
CaR
Polyclonaal:
VDR
CaR
Progressie van hyperplasie Secretie Synthese
Minuten Uren/dagen Weken/Jaren
Adaptive Pathologisch
FGFR1
Klotho FGFR1
Klotho
Normal
Pathophysiologie
![Page 7: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/7.jpg)
6 6 6
Secundaire HPT is een integrale component van
chronisch nierlijden - mineraal en bot stoornis (CKD-MBD)
• Abnormale bot
morfologie
- turnover
- mineralisatie
- volume
- lineair groei
- sterkte
• Vasculaire calcificatie
• Weke weefsel calcificatie
• Arteriële stijfheid
• Gestegen
- PTH
- Fosfor
- FGF-23
- Alkalische fosfatase
• Gedaald
- 1,25(OH)2D3
- Calcium
Secondaire HPT
Bot
Ziekte Calcificatie
Laboratorium
Afwijkingen
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. KI 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130.
Pathophysiologie
![Page 8: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/8.jpg)
7 7 7
Gevolgen van secundaire HPT en CKD-MBD
Bot en Mineralen
• Labo afwijkingen
• Fracturen
• Parathyroidectomie
Cardiovasculair
• Cardiovasculaire calcificatie en Li
ventrikelhypertrofie
• Cardiovasculaire hospitalisatie en
mortaliteit
Pathophysiologie
![Page 9: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/9.jpg)
8 8 8
Secundaire HPT-gemedieerde hyperfosfatemie kan
bijdragen tot vasculaire calcificaties
P excretie, feces
~ 400 mg/dag
P influx
P efflux
P secretie
P absorptie
PTH nutritionele P
inname ~1,200
mg/dag
1,25-D
gemedieerde
Ca en P
absorptie
intracellulaire
weefsel pool
(~ 14%)
P verwijdering met
dialyse ~ 2,400
mg/week
FGF-23
extracellulaire
pool
< 1%
P excretie, urine
~ 0 mg/dag
continue stoornis
in Ca homeostase
netto P
absorptie ~
800 mg/dag
maatregelen om GI P
absorptie te verminderen
opgestapelde
P stimuleert
verder FGF-23 netto efflux
van P uit
bot
PTH en FGF-23
kunnen P excretie
niet verhogen
Hruska KA et al. KI 2008; 74: 148-157 - Seiler S et al. KI 2009; 76 (suppl 114): S34-S42 - Gal-Moscovici A et al. J Bone Miner Res 2007; 22: V91–V94
Pathophysiologie
In afwezigheid van residuele nierfunctie, kan P vrijgezet uit bot neerslaan in weke weefsels
vasculaire
en/of
weke weefsel
calcificatie
weerhouden P
![Page 10: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/10.jpg)
9 9 9
![Page 11: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/11.jpg)
10 10 10
Pathophysiologie
![Page 12: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/12.jpg)
11 11 11
Pathophysiologie
![Page 13: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/13.jpg)
12 12 12
Vasculaire calcificatie en stoornissen in het
mineraalmetabolisme zijn geassocieerd met de
ontwikkeling van LVH
Adapted from: Taddei S, et al. Heart Fail Review. 2011;16:615-620.
• LVH is geassocieerd met de ontwikkeling van arrhythmieën, plotse dood, hartfalen en ischemisch hartlijden
Vasculaire calcificatie
Stijfheid
DBP
SBP
Pulse-wave Velocity
LV afterload
LVH
Coronaire perfusie
Pathophysiologie
![Page 14: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/14.jpg)
13 13 13 Floege J et al. NDT 2011; 26: 1948-1955
Mortaliteitsrisico bij CKD patiënten neemt toe als iPTH niveau buiten de normale waardes reikt
Baseline iPTH
Time-dependent iPTH
N=7970
Pathophysiologie
![Page 15: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/15.jpg)
14 14 14
?
Heeft een verlaging van de kern lab parameters van
secundaire HPT een effect op harde eindpunten ?
Outcomes
PTH
Calcium
Fosfor
X
Behandeling
![Page 16: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/16.jpg)
15 15 15
Interventies om gestoord mineraal metabolisme bij CKD te
controleren
Interventie Parameters aangetast RCT evidentie op MACE
P PTH Ca Vit D
Dieet geen
Aanpassing dialyse iets (HEMO)
Fosfaat binders (Ca-based) geen
Fosfaat binders (niet Ca-based)
- sevelamer
- Al, Mg, La
iets (DCOR)
geen
Vitamine D supplementen geen
Parathyroidectomie geen
Calcimimetica iets (EVOLVE)
Behandeling
![Page 17: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/17.jpg)
16 16 16
1. Dieet
• beperking van fosfaatinname
eiwitbeperking
• zuivel: melk, kaas, eieren, …
• alle vlees (vnl. lever, nier, kalf)
• (vette) vis (zalm, forel, sardine, schelp- & schaaldieren, …)
ook
• erwten, bonen, linzen, soya producten, broccoli, maïs, zemelen, grove graanproducten, noten
• frisdranken (cola, ook Light)
nutritioneel doel bij ESRD : eiwitinname 1 - 1.2 g/kg/d om malnutritie te vermijden
ondanks dieet: 20 - 28 mmol fosfaat/d 60 % GI absorptie
dialyse-sessie: verwijdering van 25 - 30 mmol fosfaat
3 x hemodialyse : netto fosfaatbalans + 55 - 60 mmol/w
Behandeling
![Page 18: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/18.jpg)
17 17 17
1. Dieet
• beperking van fosfaatinname: impact gelimiteerd !!
Behandeling
![Page 19: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/19.jpg)
18 18 18
2. Aanpassing dialyse
Restrictie P inname dieet 1000 mg/day 7 7000 mg (224 mmol)
GI absorptie 7000 mg 70% 4900 mg (157 mmol)
Hemodialyse – 800 mg 3 – 2400 mg (–77 mmol)
Netto positieve balans 2500 mg (80 mmol)
Behandeling
![Page 20: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/20.jpg)
19 19 19
2. Aanpassing dialyse
• ontoereikend
fosfaatklaring vnl. tijdens 1°-2° uur (extracellulaire pool)
nadien beperkt / plateau door equilibratie over celmembranen
rebound na beëindigen van dialyse
• betere resultaten
1. opdrijven van dialyse-frekwentie
2. verlengen van dialyse-duur (nachtelijke dialyse)
3. vergroten van dialyse-oppervlakte / bloedflow
4. hemodiafiltratie > hemodialyse
> 50 % geen goede controle van serum P, Ca x P en/of PTH
95 % fosfaatbinders en/of andere medicatie
Iets maar onvoldoende evidentie uit RCT op MACE (HEMO)
Behandeling
![Page 21: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/21.jpg)
20 20 20
Fosfaatbinders: werkingsmechanisme
Onoplosbare fosfaatzouten passeren door de
darm en wordt geëcreteerd in stoelgang
Fosfaatbinding nodig in de
GI tractus
Eens gebonden, moet het
fosfaat–binder complex
onoplosbaar zijn
Voedsel Fosfaat binder
PO43 –
PO43–
PO43–
PO43–
PO43–
PO43–
Behandeling
![Page 22: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/22.jpg)
21 21 21
3. Ca2+-houdende fosfaatbinders
• CaCO3, Ca-actetaat, phoslo®, …
voordeel: goed gekend en ‘efficiënt’
nadeel: hoge doses Ca²+ nodig + Ca²+ -balans
– hypercalcemie (vnl bij vitD en lage bot turnover)
– metastatische calcificaties (ook cardiovasculair --> MACE)
– adynamic bone disease (lage bot turnover: laag PTH, osteocalcine, AF)
» cfr osteoprotegrine KO muis: osteopenie + vasculaire calcificaties
– non-compliantie: hoge doses - vrij slechte tolerantie
R/ lage dialysaatconcentratie Ca²+
– risico op hyperparathyroidie
– individualisatie is laborieus en duur
– zo niet compliant met fosfaatbinders: - Ca²+-balans mineraal botverlies
Behandeling
![Page 23: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/23.jpg)
22 22 22
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Aluminiumhydroxyde
efficiënter dan calciumzouten
nadeel: GI absorptie accumulatie in bot & hersenen
– osteomalacie
– adynamic bone disease zonder osteomalacie (hypoparathyroidie)
pijnlijke invaliderende pathologische fracturen
– myopathie
– dementie / encephalopathie
– microcytaire hypochrome anemie door ijzerdepletie
Behandeling
![Page 24: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/24.jpg)
23 23 23
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Sevelamer hydrochloride (Renagel®) / carbonaat (Renvela®)
cross-linked poly-allylaminehydrochloride
geen digestieve degradatie / niet-absorbeerbaar (45 nm) resine
vormt ionische en hydrofobe binding met fosfaat-groepen
Behandeling
![Page 25: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/25.jpg)
24 24 24
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Sevelamer hydrochloride (Renagel®) / carbonaat (Renvela®)
efficiëntie ≈ calciumzouten
Behandeling
![Page 26: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/26.jpg)
25 25 25
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Sevelamer hydrochloride (Renagel®) / carbonaat (Renvela®)
voordelen: geen Ca²+, geen Al³+, betere controle PTH, bindt galzuren
tragere progressie van coronaire en aorta calcificaties (EBCT) bij HD
patiënten tov calciumzouten (Chertow et al. Kidney Int 2002; 62:245)
reductie in klinische CV eindpunten niet adekwaat aangetoond
- 30 % + 18 %
Behandeling
![Page 27: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/27.jpg)
26 26 26
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Sevelamer hydrochloride (Renagel®) / carbonaat (Renvela®)
Adapted from Block et al. Kidney Int. 2007;71:438–441
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.0
Cu
mu
lative
in
cid
en
ce o
f
all-
cause m
ort
alit
y
Time (months)
1.00
Months
Su
rviv
al d
istr
ibu
tio
n fu
nction
0.00
0.25
0.50
0.75
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
HR 3.1 (95% CI: 1.23, 7.61)
Log rank p=0.016*
Adapted from Suki et al. Kidney Int. 2007;72:1130–1137
RIND DCOR
Calcium Sevelamer
n = 2103 n = 127
HR 0.93 (95% CI: 0.79, 1.10)
Log rank p=0,40 #
Behandeling
![Page 28: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/28.jpg)
27 27 27
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Sevelamer hydrochloride (Renagel®) / carbonaat (Renvela®)
nadelen
– veiligheid
niet specifieke binding van fosfaat: bindt galzuren, ook andere (lipofiele)substanties
vitamine D, andere vitamines (FZ) of micronutriënten
medicatie (quinolones) best 1 h voor of 3 h na sevelamer - geen interactie
met digoxine, warfarine, enalapril, metoprolol
renagel bevat geen alkali: trend tot [HCO3-]pl osteopenie ? renvela
– kostprijs
4800 mg/d ± 3600 Euro/jaar
Behandeling
![Page 29: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/29.jpg)
28 28 28
binding galzuren in GI tractus
faecale excretie
entero-hepatische recirculatie
cholesterol 7-hydroxylase up-regulatie (lever)
depletie van lever cholesterol
hepatische LDL-rec activiteit
LDL-klaring uit circulatie
cholesterol
galzuren
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Sevelamer vs galzuren vs cholesterol
Behandeling
![Page 30: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/30.jpg)
29 29 29
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Lanthanumcarbonaat (Fosrenol®)
zeldzaam aardmetaal (groep der lanthaniden)
atomic number 57; atomic weight 139 daltons; two stable isotopes
silvery white, malleable, rare earth element found widely in nature and in many foods
Behandeling
![Page 31: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/31.jpg)
30 30 30
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Lanthanumcarbonaat (Fosrenol®)
zeer efficiënte en specifieke fosfaatbinder (± Al; > CaCO3)
trivalent hard acid cation – high affinity for phosphate
Behandeling
La3+
CO32–
CO32–
CO32– La3+
PO43–
PO43–
+ PO4
3– La3+
PO43– La3+
+
CO32–
CO32–
CO32–
oplosbaarheidsproduct = [La3+][PO43–] = 2.00 x 10–26
![Page 32: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/32.jpg)
31 31 31
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Lanthanumcarbonaat (Fosrenol®)
Behandeling
![Page 33: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/33.jpg)
32 32 32
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Lanthanumcarbonaat (Fosrenol®)
voordelen
minder pillen compliantie ?
geen Ca²+ (minder hypercalcemie), geen Al³+
geen effect op vit D
geen botproblemen (osteomalacie/adynamic bone disease) bij mens
nadelen
kostprijs
veiligheid (?)
• cfr rat: accumulatie in bot mineralisatiedefect en osteomalacie, doch
wellicht door fosfaat-deprivatie (idem by sevelamer & rat)
Behandeling
![Page 34: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/34.jpg)
33 33 33
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Lanthanumcarbonaat (Fosrenol®)
lage toxiciteit en minimale systemische absorptie (< 0.001 %)
Behandeling
![Page 35: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/35.jpg)
34 34 34
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Polunucleaire ijzerpreparaten
Fe(OH)3
– efficiënt short-term (fosfaat - 20 %), long term ?
– goede tolerantie
– lage kostprijs maar niet commercieel beschikbaar
– verlaagt serumCa²+
Behandeling
![Page 36: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/36.jpg)
35 35 35
4. Niet-Ca2+-houdende fosfaatbinders
• Magnesiumzouten
Mg(OH)2
– inefficiënt
– diarree, hyperMg²+
MgCO3
– efficiënt
– diarree, hyperK+, hyperMg²+ inhibitie van botmineralisatie
suppressie van centraal zenuwstelsel
– Renepho®
Ca2+-acetaat 435 mg (≈ 110 mg Ca2+) + MgCO3 zwaar 235 mg (≈ 60 mg Mg2+)
Behandeling
![Page 37: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/37.jpg)
36 36 36
5. Vitamine D supplementen
Vitamine D analogen gebruikt als supplementen
natief vitamine D
calcitriol 1,25D3 (Rocaltrol®)
alfacalcidol 1D3 (1Leo®)
paricalcitol (19 nor-1, 25-dihydroxyvitamine D2) (Zemplar®)
doxercalciferol 1D2 (Hectorol®)
25-hydroxyvitamine D
1,25-dihydroxyvitamine D3
(calcitriol)
1-hydroxylase
X
Behandeling
![Page 38: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/38.jpg)
37 37 37
Calcitriol Alfacalcidol 1αD3
Paricalcitol Doxercalciferol 1αD2
HO OH
CH2
CH3
OH
CH3 H3C
HO OH
CH2
CH3
CH3 H3C
HO OH
CH3
OH
CH3 H3C
HO OH
CH2
CH3
CH3 H3C
CH3
5. Vitamine D supplementen
Behandeling
![Page 39: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/39.jpg)
38 38 38
5. Vitamine D supplementen
Doel
– selectieve suppressie van PTH secretie
– zonder stijging van intestinale Ca²+ en PO43- absorptie
• PTH (tot 60 %)
• Ca²+: hypercalcemie noopt soms / frekwent tot onderbreking
• schaarse data (zeker geen RCT met MACE)
• veel voorgeschreven in US
Behandeling
![Page 40: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/40.jpg)
39 39 39
6. Parathyroidectomie
• voor de behandeling van ernstige secundaire hyperparathyroidie
geassocieerde met hypercalcemie en/of hyperfosfatemie refractair aan therapie
PTH > 1000 pg/mL
parathyroiden > 1 cm
• subtotale of totale (met parathyroid weefsel autotransplantation)
• beschouwingen
risico van hypoparathyroidie
risico van complicaties geassocieerd met heelkunde, e.g. infectie, recurrens
verlamming (heesheid)
inefficiënt zo ectopisch parathyroid weefsel
Ca2+- spiegels moeten nauwgezet opgevolgde worden na HK (symptomatische
hypocalcemie – ‘hungry bones’)
Behandeling
![Page 41: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/41.jpg)
40 40 40
7. Calcimimetica
Hypercalcemia Hypocalcemia Hypocalcemia +
calcimimeticum
Ca2+
PTH
Behandeling
![Page 42: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/42.jpg)
41 41 41
7. Calcimimetica
• behandeling van hyperparathyroidie
verhoging van negatieve feedback door geïoniseerd Ca²+ op parathyroid cel
PTH , Ca²+ , PO43-
cave: hypoCa²+, nausea, diarree
• cinacalcet (mimpara®) po en etelcalcitide IV
Behandeling
![Page 43: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/43.jpg)
42 42 42
7. Calcimimetica M
edia
n iP
TH
(pg
/mL)
Treatment target 150–300 pg/mL
0
100
200
300
400
500
600
700
Week
Mimpara® Control
n=471 n=663
n=366 n=473
B 2 4 6 8 12 14 16 18 20 22 24 26 10
n=363 n=466
Week n=471 n=662
n=363 n=466
B 2 4 6 8 12 14 16 18 20 22 24 26 10
Med
ian
Ca
x P
(m
g2 /dL
2 )
40
45
50
55
60
65
iPTH
Week n=471 n=663
n=368 n=471
B 2 4 6 8 12 14 16 18 20 22 24 26 10
Med
ian
seru
m c
alci
um (
mg/
dL)
8.2
8.4
8.8
9.0
9.2
9.6
9.8
10.2
8.6
9.4
10.0
Serum Ca
Week n= 471 n= 663
B 2 4 6 8 12 14 16 18 20 22 24 26 10 4.6
4.8
5.0
5.2
5.4
5.6
5.8
6.0
6.2 6.4
Med
ian
seru
m p
hosp
horu
s (m
g/dL
)
Serum P Ca x P
Mimpara® Control
Mimpara® Control Mimpara® Control
n=410 n=547
n=408 n=545
n=412 n=555
n=409 n=547
Treatment target 3.5–5.5 mg/dL Treatment target <55 mg2/dL2
Treatment target 8.4–9.5 mg/dL
Moe S et al. Kidney Int 2005;67:760-771
Efficiëntie
• Cinacalcet fase III studies: reductie van laboratorium parameters
Behandeling
![Page 44: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/44.jpg)
43 43 43
Efficiëntie
• Cinacalcet fase III studie (EVOLVE): reductie van MACE
Pro
port
ion E
vent-
free
0.0
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Time (months)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60
Hazard ratio, 0.93 (95% CI, 0.85, 1.02)
Log-rank, P = 0.11
Subjects at risk:
1948 1935
1842 1804
1739 1693
1638 1579
1556 1476
1472 1384
1384 1312
1303 1224
1230 1160
1177 1109
1115 1053
1051 996
989 940
679 650
399 404
113 114
Cinacalcet Placebo
Chertow G et al. NEJM 2012; 367: 2482-2494
7. Calcimimetica
Behandeling
![Page 45: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/45.jpg)
44 44 44
• EVOLVE
een ’landmark’ studie die bestudeerde of cinacalcet het risico op mortaliteit en CV
events bij CKD patiënten in dialyse reduceert
een enorme inspanning (firma, patiënten, onderzoekers, VPK, …)
een gemiste kans
maar, veiligheidsdata zijn consistent – ‘at least it does not harm’
artsen zullen cinacalcet blijven voorshrijven
patiënten zullen het blijven nemen
zonder perfect de balans tussen risico’s en voordelen te kennen
7. Calcimimetica
Behandeling
![Page 46: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/46.jpg)
45 45 45
• AMG 416 - Etelcalcitide
indicatie: secondaire hyperparathyroidie in hemodialyse
study Drug: AMG 416 (KAI-4169) IV
AMG 416 is een nieuwe peptide agonist van de calcium sensing receptor (CaSR) die resulteert
in inhibitie van de PTH secretie uit de hoofdcellen van de bijschildklieren.
vermits AMG 416 IV wordt toegdiend door de dialysis VPK, biedt het een opportuniteit om de
compliantie te verbeteren tov peroraal cinacalcet en het aantal pillen te verminderen.
7. Calcimimetica
Behandeling
![Page 47: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/47.jpg)
46 46 46
AMG 4161,2,3 Cinacalcet4,5
Calcimimeticum Calcimimeticum
Synthetic 8-amino acid
peptide compound
Small organic molecule;
molecular weight =
393.9 g/mol
Interacts with the
extracellular domain
of CaSR to enhance
signal transduction,
thereby reducing
PTH secretion
Interacts with
membrane-spanning
segments of CaSR and
enhances signal
transduction, thereby
reducing PTH secretion
Long-acting Short-acting
IV form Oral form
IV = intravenous; CaSR = calcium-sensing receptor; PTH = parathyroid hormone.
Walter S, et al. J Pharmacol Exp Ther 2013;346:229–240
Mimpara® (cinacalcet) prescribing information, Amgen.
Goodman WG. Adv Ren Replace Ther. 2002;9:200-208.
Goodman WG, et al. Kidney Int. 2008;74:276-288.
Silver J, et al. Kidney Int. 2009;75:898-905.
Moallem E, et al. J Biol Chem. 1998;273:5253-5259.
Brown EM. Rev Endocr Metab Disord. 2000;1:307-315.
7. Calcimimetica
AMG 416 en cinacalcet: gelijkaardige kenmerken,verschillende structuur en wijze
van toediening
Ca++
CaSR
AMG 416
Parathyroid
Gland
Chief Cell
Increased
Intracellular
Signaling
G Proteins
Nucleus
Regulation and
Decreased Secretion
of PTH
Cinacalcet
Behandeling
![Page 48: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/48.jpg)
47 47 47
Interventies om gestoord mineraal metabolisme bij CKD te
controleren
Interventie Parameters aangetast RCT evidentie op MACE
P PTH Ca Vit D
Dieet geen
Aanpassing dialyse iets (HEMO)
Fosfaat binders (Ca-based) geen
Fosfaat binders (niet Ca-based)
- sevelamer
- Al, Mg, La
iets (DCOR)
geen
Vitamine D supplementen geen
Parathyroidectomie geen
Calcimimetica iets (EVOLVE)
Behandeling
![Page 49: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/49.jpg)
48 48 48
Vasculaire calcificaties en stoornissen in het
mineraalmetabolisme zijn geassocieerd met de
ontwikkeling van LVH
Adapted from: Taddei S, et al. Heart Fail Review. 2011;16:615-620.
• LVH is geassocieerd met de ontwikkeling van arrhythmieën, plotse dood, hartfalen en ischemisch hartlijden
Vasculaire calcificatie
Stijfheid
DBP
SBP
Pulse-wave Velocity
LV afterload
LVH
Coronaire perfusie
Behandeling
![Page 50: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/50.jpg)
49 49 49
Gevolgen van secundaire HPT en CKD-MBD
Bot en Mineralen
• Labo afwijkingen
• Fracturen
• Parathyroidectomie
Cardiovasculair
• Cardiovasculaire calcificatie en Li
ventrikelhypertrofie
• Cardiovasculaire hospitalisatie en
mortaliteit
Behandeling
![Page 51: Stoornissen in Ca-P metabolisme bij chronisch nierlijden ...€¦ · rebound na beëindigen van dialyse • betere resultaten 1. opdrijven van dialyse-frekwentie 2. verlengen van](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042802/5f3c62bfff2ad154571b8c0a/html5/thumbnails/51.jpg)
50 50 50
Patiënten in dialyse hebben een hoge prevalentie van
cardiovasculair lijden
Cardiovasculaire mortaliteit in de Algemene Bevolking (GP)
en in ESRD behandeld met dialyse
Foley RN, et al. Am J Kidney Dis. 1998;32(suppl 3):S112-S119.
Ja
arl
ijks
e s
terf
te (
%)
100
10
0.1
0.01
1
GP Man
GP Vrouw
GP Zwart
GP Blank
Dialyse Man
Dialyse Vrouw
Dialyse Zwart
Dialyse Blank
0.001
Leeftijd (jaren)
> 85 25–34 35–44 45–54 55–64 65–74 75–84
Behandeling