Storia clinica della Malattia di Gaucher di

tipo 1 in Italia dopo l’introduzione della

Terapia Enzimatica Sostitutiva (TES)

Bruno Bembi

Coordinamento Regionale delle Malattie Rare

Ospedale Accademico di Udine

Patologia Immune e Malattie Orfane

Torino, 28-30 Gennaio 2016

Gaucher disease

• 2nd must common lysosomal storage

disorder

• Autosomal recessive inheritance

• Enzyme deficiency

• Progressive, multisystemic

• Different phenotypes and genotypes

ENZYME REPLACEMENT THERAPY

Concepts

• Replacement of the missing enzyme to correct the underlying defect

– Reverses stored substrate

– Prevents further substrate accumulation

• Effectively treats the different compartments

• Has been available since 1991

• Over 8000 children & adults safely treated world wide with ERT

ERT

ERT, available enzymes

•CHO derived enzyme (imiglucerase, Genzyme Co.)

•Human lymphoblastoid cell lines (velaglucerase,

Shire Co.)

•Carot cell lines (taliglucerase, Protalix - Pfizer)

ERT

Few adverse events

Effective at several doses

Effective at several frequencies

ERT: doses and frequencies

Used protocols:

Dosages: from < 15 U/kg/month up to >120/kg/month

Frequencies: from 1 every 2 days to 1 every 2 weeks

Standard: 60 U/kg every 2 weeks

ERT: efficacy in Type 1 GD

• Improves/normalizes laboratory parameters: Hb, PLTs, transaminases, chitotriosidase, acid phosphatase….

• Reduces tissues storage

• Normalizes growth and pubertal spurt

• Improves/normalizes bone involvement in peadiatricand adult patients

• Improves quality of life

Concepts

• Replacement of the missing enzyme to correct the underlying defect

– Reverses stored substrate

– Prevents further substrate accumulation

• Effectively treats the different compartments

• Has been available since 1991

• Over 8000 children & adults safely treated world wide with ERT

ERT

ERT: efficacy in Type 1 GD

• Improves/normalizes laboratory parameters: Hb, PLTs, transaminases, chitotriosidase, acid phosphatase….

• Reduces tissues storage

• Normalizes growth and puberal spurt

• Improves/normalizes bone involvement in peadiatric and adult patients

• Improves quality of life

Patient Response to ERT

Lateral profile of a

14-year-old girl

before and 13

months after

enzyme

replacement

therapy. Note the

changes in

abdominal contour

and degree of

lordosis and the

onset of puberty

during treatment.

Pretreatment Post-treatment

Progetto di Ricerca Finalizzato (RF-FVG-2008-1203207)

“Clinical history and long-term cost-effectiveness of Enzyme

Replacement Therapy (ERT) for Gaucher Disease in Italy”

inizio: 21 giugno 2011 – fine: 20 giugno 2014

Unità partecipanti:

• Centro di Coordinamento Regionale Malattie Rare – Udine

• Centro Nazionale Malattie Rare, I.S.S. – Roma

• Centro per l’Emofilia – AOU “Careggi” – Firenze

• Ematologia Pediatrica, “Policlinico Umberto I” – Roma

• CMID – Torino

Gli studi

Storia clinicaStoria clinica Costi Qualità della vita

retrospettivo prospettico

Maschera di inserimento dati online

Storia clinica – in relazione a ERT

Interviste telefoniche

Qualità della vita – SF-36

Benessere psicologico - PGWBI

Figura 1: crescita della popolazione del registro nel tempo in base alla data del

t0 (n=90).

Classi di età (anni)

Diagnosi Inizio terapia

TES n % n %

1 0-5 18 21.18 5 5.56 2 6-11 6 7.06 6 6.67 3 12-17 12 14.12 10 11.11 4 18-23 12 14.12 13 14.44 5 24-29 10 11.76 10 11.11 6 30-35 7 8.24 11 12.22 7 36-41 3 3.53 13 14.44 8 42-47 6 7.06 6 6.67 9 48-53 2 2.35 9 10 10 54-59 5 5.88 2 2.22 11 60-65 3 3.53 4 4.44 12 66-71 1 1.18 0 0 13 72-77 0 0 1 1.11

Totale 85 100 90 100

Tabella 1: stratificazione della popolazione del registro per età al

momento della diagnosi (classi di età).

Figura 2: stratificazione della popolazione del

registro per genotipo (n=91

ERT: doses and frequencies

Used protocols:

Dosages: from < 15 U/kg/month up to >120/kg/month

Frequencies: from 1 every 2 days to 1 every 2 weeks

Standard: 60 U/kg every 2 weeks

Figura 9: stratificazione delle somministrazioni registrate per classi di dose

(U/Kg/mese) durante la terapia ERT (n=331).

31%

53%

12%

4%

≤30 U/Kg/mese

31-60 U/Kg/mese

61-90 U/Kg/mese

91-120 U/Kg/mese

Figura 10: variazione della dose di farmaco nel tempo.

Figura 3: variazione del volume del fegato (MN) nel tempo [No.(t0)=17,

No.(t1)=20, No.(t2)=15, No.(t5)=9, No.(t10)=7].

Figura 15: variazione del volume del fegato (MN) nel tempo.

Figura 4: variazione del volume della milza (MN) nel tempo [No.(t0)=8,

No.(t1)=14, No.(t2)=9, No.(t5)=8, No.(t10)=4].

Figura 16: variazione del volume della milza (MN) nel tempo

Figura 7: variazione Hb nel tempo (g/dL)[senza milza, No.(t0)=16, No.(t1)=10, No.(t2)=9, No.(t5)=12, No.(t10)=9; con milza,

No.(t0)=23, No.(t1)=25, No.(t2)=23, No.(t5)=20, No.(t10)=12].

Figura 11: variazione dell’emoglobina nel tempo nei soggetti

precedentemente sottoposti a splenectomia.

Figura 12: variazione Hb nei soggetti non sottoposti a splenectomia.

Figura 8: variazione livelli piastrinici (x103/mm3) nel tempo[senza milza, No.(t0)=15, No.(t1)=11, No.(t2)=9 No.(t5)=12, No.(t10)=9;

con milza, No.(t0)=24, No.(t1)=26, No.(t2)=24, No.(t5)=20, No.(t10)=12].

Figura 13: variazione piastrine nei soggetti splenectomizzati.

Figura 14: variazione delle piastrine nei soggetti non splenectomizzati.

Figura 5: numero di fratture rilevate nel tempo [No.(t0)=47, No.(t1)=38,

No.(t2)=35, No.(t5)=34, No.(t10)=23].

17,0%

2,6% 2,9%

5,9%

4,3%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

18%

t0 t1 t2 t5 t10

Figura 6: variazione dello Z-score nel tempo[No.(t0)=11, No.(t1)=8, No.(t2)=18, No.(t5)=16, No.(t10)=17].

Figura 17: variazione del z-score nel tempo

Tabella 9: trattamenti farmacologici (bifosfonati, analgesici) e

trasfusioni nel tempo (n=53).

Figura 19: necessità di supporti nello svolgimento di compiti quotidiani

(rilevazione al mese 1°, 7°, 13°) [n(1)=36, n(7)=34, n(13)=23].

3230

18

4 4 5

0

5

10

15

20

25

30

35

1 7 13

Si No

Figura 20: Persona che accompagna e che aiuta il paziente(% calcolata sul campione di 91 dati registrati, compilati durante tutti i mesi della rilevazione,

relativi al quesito specifico).

47%

45%

6%

1% 1%

Madre

Coniuge

Figlia/o

Padre

Altro

Figura 21: condizione lavorativa del caregiver principale (% calcolata sul campione di 91 dati registrati, compilati durante tutti i mesi della

rilevazione, relativi al quesito specifico).

43%

31%

19%

4%

2% 1% Casalinga/o

Lavoro

Pensione o ritiro dal

lavoro

In cerca di

occupazione

Studente

Cassa integrazione

Figura 22: costi affrontati da 32 pazienti in 13 mesi (costo totale 25.739 €).

6%

8% 3%

17%

22%

11%

19%

14%

1

2

3

4

5

6

7

1 viaggi somministrazione farmaco 2 viaggi ricovero ospedaliero 3 soggiorno ricovero ospedaliero 4 viaggi i visita medica 5 viaggi ambulatorio del MMG 6 viaggi diagnostica 7 viaggi esami di laboratorio 8 Costi assistenza sanitaria,visite

Spostamenti (Km) in 13 mesi [n=32]

Motivo dello

spostamento Totale (Km) Media (km)

Terapia 6277 196,16

Studio MMG 2412 75,38

Distretto 2151 67,22

32/32 rispondono al quesito.

In 13 mesi, 32 pz hanno percorso 10840 Km (media 338,75).

A cui si aggiungono 101 contatti telefonici con il Distretto (media 3,16)

Tipo costoN=32

n. risp. (%)

Totale

euro

Media (Min-Max)

euro

Spostamenti per:

• terapia 6 (18,8) 590,50 98,42 (5-156)

• ricovero 27 (84,4) 19.698,80 729,59 (4,80-4220)

• visita specialistica 8 (25) 254,00 31,75 (4-60)

• studio MMG 2 (6,3) 44,00 22 (4-35)

• prestazione

diagnostica10 (31,3) 566,00 56,60 (9-220)

• esami LAB. 15 (46,9) 205,70 13,71 (1-45)

Soggiorno in

occasione di ricovero18 (56,3) 3945,00 219,17 (20-1000)

Assistenza, servizi,

visite a pagamento5 (15,6) 435,00 87 (22-180)

13 MESI DI RILEVAZIONE DEI DATI TRAMITE QUESTIONARI.

Costi in 13 mesi (n=32)

0

5000

10000

15000

20000

25000

Totale (euro)

Totale (euro)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Media (euro)

Media (euro)

Sp. = Spostamenti

Dose media

(U/kg/mese)

Totale unità in 12 mesi

(peso=70Kg)

Costo/Unità

(IVA inclusa)

EURO

Costo totale 12 mesi

EURO

30 50.400 3,793.240

(426.240)*

60 100.800 3,7213.120

(426.240)

PREZZO EX FACTORY

PREZZO AL PUBBLICO

Dose

media

(U/kg/mes

e)

Totale unità in 12 mesi

(peso=70Kg; 2

volte/mese)

Costo/Unità

(IVA inclusa)

EURO

Costo totale in 12

mesi

EURO

30 50.400 6,07 305.928

60 100.800 6,07 611.856

* Costo dose cosigliata dal foglietto informativo: 60 U/kg/dose

Figura 9: stratificazione delle somministrazioni registrate per classi di dose

(U/Kg/mese) durante la terapia ERT (n=331).

31%

53%

12%

4%

≤30 U/Kg/mese

31-60 U/Kg/mese

61-90 U/Kg/mese

91-120 U/Kg/mese93.240 - 213.120 €

≤ 93.240 €213.120 – 279.720 €

279.720 – 372.960 €

Conclusioni

• Il follow-up prolungato dei pazienti ha dimostrato:

– L’efficacia e sicurezza terapeutica della TES

– Il raggiungimento dei goals terapeutici condivisi, sia clinici che biochimici

– Una positività di risultato entro il primo biennio di TES, anche a dosaggi ridotti rispetto alle indicazioni delle aziende

– La possibilità di contenere i costi a parità di risultato

– Un impatto sul “funzionamento” della persona non trascurabile

– Emergere di nuovi elementi di fisiopatologia: small fibresneuropathy

Grazie a:

I Pazienti e la loro associazione (AIG)

Udine – CCRMR: Giovanni Ciana, Laura Deroma, Emanuela

Lancerotto, Giulia Liva, Daniela Macor, Annalisa Sech, Serena Valent,

Bruno Bembi

Roma – ISS: Fiorentino Capozzoli, Luca Ferrari, Paola Torreri,

Domenica Taruscio

Firenze – Careggi: Silvia Linari, Giulia Montorzi, Massimo Morfini

Roma – Policlinico Umberto I: Fiorina Giona, Giovanna Palumbo

Torino – CMID: Mirella Alpa, Simone Baldovino, Dario Roccatello