SU VE SODYUM METABOLİZMASI

Doç. Dr. Aydın ÜNAL

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi

SUNUM PLANI

GENEL KAVRAMLAR

SODYUM HOMEOSTAZI

SU DENGESİ

Yağsız vücut ağırlığının yetişkin erkeklerde %60’ı kadınlarda %50-55’i su

Toplam Vücut Sıvısı

Hücre Dışı Sıvısı (1/3)

DokulararasıSıvılar (intertisyel

alan ve lenfatikler) (≈3/4)

Damar İçi Sıvısı (plazma) (1/4)

Hücre İçi Sıvısı (2/3)

Boşluk Sıvıları (transselüler

sıvılar) (%1-4)

• SU dengesi ile PLAZMA OZMOLALİTESİ

• SODYUM dengesi ile EFEKTİF DOLAŞIM VOLÜMÜsabit tutulur

• Birbirinden bağımsız spesifik yollarla düzenlenir

Su dengesinde

bozukluk

Hipoozmolalite(Hiponatremi)

Hiperozmolalite(Hipernatremi)

Sodyumdengesinde

bozukluk Hipervolemi Hipovolemi

• OSMOZ: Suyun az yoğun ortamdan çok yoğun ortama hareketi

• OZMOLARİTE: Bir litre çözücüde (suda) çözünmüş total solüt partikül sayısı (mOsm/L)

• OZMOLALİTE: Bir kilogram çözücüde (suda) çözünmüş total solüt partikül sayısı (mOsm/kg)

TANIMLAR

EFEKTİF OZMOLALİTE

(TONİSİTE)

İNEFEKTİF OZMOLALİTE

TOTAL OZMOLALİTE

•İnefektif ozmolalite hücre dışı alan ile hücre içi arasındaki arasındaki su dağılımını etkilemez

*Efektif ozmolalite (tonisite) hücre dışı alan ile hücre içi arasındaki su dağılımını etkiler

* TONİSİTE: İki kompartman (hücre dışı alan ile hücre içi) arasındaki ozmotik basınç gradyentinin bir ölçüsü

İNEFEKTİF OZMOLLER * Hücre membranını rahatlıkla geçerler ve hücre dışı alan ile hücre içi alanda aynı konsantrasyonda bulunurlar* Ozmolaliteyi artırırlar ama su hareketine neden olmazlar * Serum sodyumunu değiştirmezler* Üre, etanol, metanol, etilen glikol, izopropil alkol, glukoz(non-diyabetiklerde)

EFEKTİF OZMOLLER * Hücre membranından geçemezler ve hücre dışı alanda kalırlar * Ozmolaliteyi artırırlar * Hücre içinden hücre dışına su geçişine neden olurlar * Serum sodyumunu düşürürler* Mannitol, glisin, sorbitol, glukoz (diyabetiklerde)

*Plazma ozmolalitesi: 2 x [Na+] + BUN (mg/dl)/2.8 + glukoz (mg/dl)/18

*Sodyum plazmada klor veya bikarbonat gibi anyonlarla bileşik şeklinde bulunur

*Plazmada ozmotik olarak en efektif solütSODYUM’dur

* HİS ve tüm HDS alanları ozmotik olarak denge halindedir; çünkü su tüm hücre membranlarından rahatlıkla geçer* Plazma ile intertisyel boşluktaki sıvıların bileşenleri birbirine benzerdir. Fark; plazmada proteinler mevcuttur

*Sodyum kapiller endotelyalmembrandan serbestçe geçebilir ve bundan dolayı hücre dışı alanda “inefektif bir ozmol” gibi hareket eder*Plazma proteinleri kapillerduvarı geçemezler ve plazmada “primer efektif”solütlerdir*Vasküler boşlukta suyu tutmayı sağlayan basınca “PLAZMA ONKOTİK BASINCI”denir *Bu basıncı karşısında ise kalbin kasılması ile üretilen “KAPİLLER HİDROSTATİK BASINCI” bulunur

*HDS volümünün primerbelirleyicisi sodyum tuzlarıdır. Çünkü bu alanda en yoğun olarak bulunan ozmotik olarak aktif solüttür*SODYUM = VOLÜM

İNTERTİSYEL ALAN

“SODYUM TUZLARI”

PLAZMA

“PROTEİNLER (ALBÜMİN)”

HÜCRE İÇİ

“POTASYUM TUZLARI”

3 ANA KOMPARTMAN ARASINDA SUYUN

DAĞILIMINI BELİRLEYEN “OZMOTİK” FAKTÖRLER

Hücre içi

Hücre dışı (intertisyel alan)

Na-K ATPaz pompası

SUNUM PLANI

GENEL KAVRAMLAR

SODYUM HOMEOSTAZI

SU DENGESİ

• Sıvı-elektrolit homeostazının en temel özelliği “HDS volümünün ve dolaşım stabilitesininidamesidir”

• HDS, tüm hücreleri çevreler ve bundan dolayı hücrelere oksijen ve besinleri taşınmasından ve metabolik atıkların uzaklaştırılmasından sorumludur

• Daha da önemli bir kavram; efektif arteryel kan volümdür

• Doku perfüzyonunu sağlayan volümdür

EFEKTİF DOLAŞIM VOLÜMÜ (EFEKTİF ARTERYEL KAN VOLÜMÜ)

• Fizyolojik şartlarda HDS volümü ile doğru orantılı

• Öte yandan bir dizi hastalıkta EAKV, HDS volümünden bağımsız olabilir

• Her iki volümde büyük oranda total vücut sodyum depoları tarafından belirlenir (sodyum hücre dışı boşlukta suyu tutmayı sağlayan primer hücre dışı solüt)

• Sonuç olarak, efektif dolaşım volümünün idamesi ve idrarla sodyum atılımının ayarlanması ile gerçekleştirilen sodyum dengesinin düzenlenmesi yakından ilişkili fonksiyonlardır

Sodyum geri emiliminin %65-70’i proksimal tubulde gerçekleşir

*Tüm nefron boyunca aktif olarak geri emilen sodyum için enerji gerektiren basamak, hücre içindeki sodyumun intertisyuma ve oradan da vazarektalaratransportunu sağlayan bazolateral Na-K-ATPaz pompasıdır

Sodyum geri emiliminin %25’i Henle kulbunun kalın çıkan kolunda gerçekleşir

Sodyum geri emiliminin %5-8’i distal kıvrımlı tubulde gerçekleşir

Sodyum geri emiliminin %1-3’ü toplayıcı kanallarda gerçekleşir

SODYUM (VOLÜM) REGÜLASYONU ve

OZMOREGÜLASYON ETKENLERİVolüm regülasyonu Ozmoregülasyon

Algılanan Efektif dolaşım volümü

(efektif arteryel kan

volümü)

Plazma ozmolalitesi

Algılayıcılar Kardiyopulmoner

reseptörler

Atrium

Karotid sinüs, aortik ark

Jukstaglomerüler aparat

Hipotalamik

ozmoreseptörler

Efektörler RAAS

ANP

Norepinefrin

ADH

ADH

Susama

Etkilenenler İDRARLA SODYUM

ATILIMISusama

İdrar ozmolalitesi

Su alımı

*Böbrek sodyum ve dolayısıyla volüm homeostazının başlıca efektör organıdır*HDS volümü temel olarak renal sodyum atılımındaki değişiklikler ile düzenlenir

SODYUMU (HDS VOLÜMÜNÜ)

DÜZENLEYEN RENAL MEKANİZMALAR

GFR (Renalotoregülasyon)

Renal sempatik sinirler

Humoral faktörler(RAAS, Vazopressin, Katekolaminler, ANP, Prostoglandinler…)

Fiziksel faktörler

• Böbrek tarafından atılan sodyumun miktarı, filtre edilen sodyum miktarı ile orantılı

• Filtre edilen sodyum miktarını ise “GFR ve plazma [Na]” belirler

• GFR’deki herhangi bir oynama renal sodyum işlenmesini (handling) etkiler

• Bu yüzden GFR’nin oldukça sabit tutulması gereklidir

GFR

RENAL OTOREGÜLASYON

• Arteryel basınçta m.g. değişikliklere rağmen böbrek perfüzyonbasıncının (renal kan akımının) ve GFR’nin sabit bir şekilde idamesidir

• Renal otoregülasyon ortalama arter basıncı 80-180 mmHgarasında iken GFR’nin sabit tutulmasını sağlar

• Uç kan basıncı değerleri kompanse edilemez

• Afferent arteriyol direncinde ayarlamalar yaparak net glomerülerfiltrasyon basıncını sürdüren intrarenal 3 otoregülatuarmekanizma mevcut;

(1) Miyojenik yanıt(2) Tubuloglomerüler feedback (denge)(3) 3. regülatuar mekanizma

TGF’den bağımsız ama MY’den daha yavaş bir mekanizma ATP ve AT2 aracılığıyla geliştiği düşünülüyor

Just A. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;292:R1-17

MİYOJENİK YANIT

*Renal arter basıncındayükselme afferentarteriyolün düz kashücrelerinin gerilmesineneden olur*Afferent arteriyoldekasılma m.g ve bu dayükselmiş arteryelbasıncın glomerülerkapillere aktarılmasınıönler

Kan Basıncı ↑; RBF↓, Pgc↓, GFR ↓

Kan Basıncı ↓; RBF↑, Pgc ↑, GFR ↑

TUBULOGLOMERÜLER DENGE (FEEDBACK)

İntravaskülerbasınç artışı

(azalışı)

GFR’de artış

(azalma)

Makuladensaya NaClsunumunda

artış (azalma)

Afferent arteriyoldevazokonstrüksiyon

(vazodilatasyon)

GFR’ninnormale dönüşü

*Makula densa hücreleri lümendeki NaCl değişikliklerini Na-K-2Cl vasıtasıyla algılar;*Afferent arteriyole sinyal iletir (kasılma veya gevşeme; TGF)*Jukstaglomerüler hücrelere sinyal iletir (renin sekresyonu)

JUXTAGLOMERULAR APPARATUS

RENİN SALINIMI

Renin salınımını artıran faktörler

• Sodyum alımında azalma

• Renal perfüzyonun azalması

• Makula densaya gelen sodyum miktarında azalma

• Sempatik aktivasyon (β1)

• Beta agonistler

• Alfa reseptör antagonistleri

• Kıvrım diüretikleri

• Hiponatremi, hipokloremi, hipopotasemi

• Ayakta durma

• Prostaglandin E2

Renin salınımını azaltan faktörler• Sodyum alımında artış• Renal perfüzyonun artması• Makula densaya gelen sodyum

miktarında artma• ADH• Pepstatin• ANP• NSAİİ• Beta blokerler• Alfa agonistler

Fizyolojik koşullarda renin salınımının temel belirleyicisi SODYUM alımıdır

Renin-Angiotensin-Aldosterone System

RAASAT2 proksimal tubulden sodyum geri

emilimini artırır

RAASAldosteron distal nefrondan sodyum geri

emilimini artırır

Renal Perfüzyon Basıncında Azalma veyaMakula Densaya Azalmış NaCl Sunumu

Makula densa hücrelerinde NOS-1 enzim aktivasyonu

COX-2 enzim ekspresyonunda artış

Renal PG E2 sentezinde artış

Afferent arteriyolde dilatasyon

Renin salgılanması

PROSTOGLANDİNLER

ATRİYAL NATRİÜRETİK PEPTİT

SODYUM (ve VOLÜM) REGÜLASYONUNDA ROL OYNAYAN DİĞER HORMONLAR

• Norepinefrin: Proksimal tubulden sodyum geri emilimini artırır

• Dopamin: Dolaşımda ki L-dopadan böbrekte üretilir; bazolateral Na-K-ATPaz aktivitesini azaltarak sodyum geri emiliminim azaltır

• Endojen digital-like hormon (ouabain): BazolateralNa-K-ATPaz aktivitesini azaltarak sodyum geri emiliminim azaltır

Sodyum

Alımı ↓

Renin ↑

AT2 ↑

Aldosteron ↑

NE ↑

ANP ↓

Proksimalve distal

nefrondanNaCl geri

emilimi ↑

İdrarla sodyum

atılımı azalır

(YENİ BİR DENGE)

Sodyum alımı ↑

Renin ↓

AT2 ↓

Aldosteron ↓

NE ↓

ANP ↑

Proksimalve distal

nefrondanNaCl geri

emilimi ↓

İdrarla sodyum

atılımı atılır

(YENİ BİR DENGE)

SUNUM PLANI

GENEL KAVRAMLAR

SODYUM HOMEOSTAZI

SU DENGESİ

SU DENGESİ

SU DENGESİ

• Ozmoz ve ozmotik basınç

kavramları önemli

• Su tüm hücre membranlarından ve kapillerduvardan rahatlıkla geçer

• Suyun farklı sıvı kompartmanları arasında dağılımını belirleyen ozmotik basınçtır

• Her kompartmanın ozmotik faktörü farklıdır

OZMOREGÜLASYON VE VOLÜM REGÜLASYONU ETKENLERİ

Ozmoregülasyon Volüm regülasyonu

Algılanan Plazma ozmolalitesi Efektif doku perfüzyonu

(efektif arteryel volüm)

Algılayıcılar Hipotalamik

ozmoreseptörler

Kardiyopulmoner

reseptörler

Atrium

Karotid sinüs, aortik ark

Jukstaglomerüler aparat

Efektörler ADH

Susama

RAAS

ANP

Norepinefrin

ADH

Etkilenenler İdrar ozmolalitesi

Su alımı

İdrarla sodyum atılımı

Susama

*ADH VE SUSAMA “su dengesinin idamesi” için en önemli etmenler

*ADH, ozmolalitedeki küçük değişiklerde renal su atılımını ayarlayarak plazma ozmolalitesinin dar limitler içinde tutulmasını sağlar.

*Öte yandan maksimal antidiürezirağmen, plazma ozmolalitesi hala yüksek ise susama hissi uyarılır ve su alımı artar. *Hipofizer ve renal mekanizmalar yetersiz olduğu zaman, susama bir emniyet mekanizması olarak görev yapar.

ANTİDİÜRETİK HORMON-ARGİNİN VAZOPRESSİN

• Hipotalamusta “supraoptikve paraventrikülermagnoselüler çekirdeklerde”sentezlenen 9 amino asitli peptit yapıda bir hormondur

• Bir kısmı doğrudan beyne salıverilir (hafıza, saldırganlık, kan basıncı ve vücut ısısını düzenlenmesi)

• Büyük çoğunluğu arka hipofizde, kana salıverilmek üzere depolanır

ADH (VAZOPRESSİN) RESEPTÖRLERİNİN LOKALİZASYONU VE İŞLEVLERİ

Eski adı Yeni adı Lokalizasyon İşlev

V1a V1 Damar düz kası

Trombosit

Hepatosit

Miyometrium

Vazokontrüksiyon

Miyokardial hipertrofi

Trambosit agregasyonu

Glikojenoliz

Uterus kontraksiyonu

V1b V3 Anterior hipofiz ACTH, prolaktin ve

endorfinlerin salınımı

ADH RESEPTÖRLERİNİN LOKALİZASYONU VE İŞLEVLERİ

Eski adı Yeni adı Lokalizasyon İşlev

V2 V2 Birleştirici tubul ve toplayıcı

kanallarda bazolateral membran

Damar endotelyumu

Damar düz kas hücresi

AQP2 su kanallarının

sentezinin indüksiyonu ve

apikal membrana taşınması

vWF ve faktör 8 salınımı

Vazodilatasyon

Aquaporin-4

• ADH salınımı için fizyolojik koşullarda en önemli uyaran “PLAZMA OZMOTİK BASINCI”

• Plazma ozmolaritesi eşik değer 280-285 mOsm/L

ADH SALINIMIN NON-OZMOTİK DÜZENLENMESİ

Hemodinamik değişiklikler (EAKV’nin azalması)

Bulantı*

Stress

RAAS

Hipoksi/hiperkapni

İlaçlar ve hormonlar

ADH SALINIMIN DÜZENLENMESİHemodinamik Değişiklikler

• HipovolemiADH sekresyonuiçin güçlü bir uyarıdır

• Uyarı-yanıt ilişkisi ise giderek artan tarzdadır

ADH SEKRESYONUNU ETKİLEYEN İLAÇ VE HORMONLAR

STİMÜLATÖR İNHİBİTÖR

Asetikolin Norepinefrin

Nikotin Flufenazin

Apomorfin Haloperidol

Morfin

(yüksek dozlarda)

Morfin

(düşük dozlarda)

Epinefrin Opioid agonistler

Nalokson Prometazin

Histamin Etanol

Bradikinin Karbamazepin

Prostaglandin Glukokortikoidler

Beta endorfin Klonidin

Siklofosfamid (İV) Fenitoin

Vinkristin Fensiklidin

İnsülin Oksilorfan

Anjiyotensin II Butorfanol

Lityum

Kolesistokinin

AKUAPORİNLER (AQP)

• İlk olarak 1986’da eritrosit membranında ortaya konan su kanal proteinleridir

• ≈30 kDa ağırlığında birbirinin aynı monomerlerdenoluşmuş tetramerik proteinlerdir

• Membranlarda lokalize olan bu su kanalları tubullerde su geri emiliminde hayati rol oynarlar

• Böbrekte lokalize olan 7 üyesi bulunmaktadır

• Bazılarının rolü (AQP 6, 7, 11) tam olarak bilinmemektedir

Benga G et al. P-(Chloromercuri) benzenesulfonate binding by membrane proteins and theinhibition of water transport in human erythrocytes. Biochemistry 1986;25:1535-8.

BÖBREKTE BULUNAN AKUAPORİNLER VE İŞLEVLERİ

AQP1 Proksimal tubul, Henle kulbu inen ince kol (apikal ve bazolateralmembranlarda)

Su geri emilimi(ADH regüle etmez)

AQP2 Birleştirici tubul ve toplayıcı kanallarda esas hücreler(apikal membranlarda)

Su geri emilimi(ADH’ya duyarlı)

AQP3 Birleştirici tubul ve toplayıcı kanallarda esas hücreler(bazolateral membranlarda)

Su geri emilimi(ADH’ya duyarlı)

AQP4 Birleştirici tubul ve toplayıcı kanallarda esas hücreler(bazolateral membranlarda)

Su geri emilimi(ADH regüle etmez)

HÜCRESEL OZMOLİTLERİN DENGESİ

• Hipotonisite (hiponatremi) veya hipertonite(hipernatremi) kronik bir şekilde gelişirse (48 saatten uzun) ozmoregülasyonda önemli rol oynarlar

• İnozitol, sorbitol, betain, gliserofosfokolin

• Kronik hipotonisite Hücre içi ozmolitkonsantrasyonu azalır

• Kronik hipertonisite Hücre içi ozmolitkonsantrasyonu artar

Plazma ozmolaritesinde

artış

ADH salınımında

(ve susamada)

artış

Toplayıcı kanallardan su

geri emilimi

Az ve hipertonik

idrar (su içilir)

Plazma ozmolaritesininnormale dönüşü

Plazma ozmolaritesinde

azalma

ADH salınımının

(ve susamanın) supresyonu

Toplayıcı kanallardan su geri emiliminin baskılanması

Çok ve hipotonik idrar

Plazma ozmolaritesinin

normale dönüşü

Hiponatremiyi (hipotonisite) tetiklemeden günlük ne kadar su alabiliriz?

• “Günlük alınan solüt miktarı” ve “idrarın konsantrasyon-dilüsyon yeteneği” günlük atılan idrar miktarını belirler

• Metabolizma ile açığa çıkan günlük ≈ortalama 10 mOsm/kg (≈600 mOsm) solüt yükün böbreklerle atılması gerekir

• İdrar ozmolalitesi 50-1200 mOsm/kg

• Yani günlük idrar miktarı en fazla 12 L (600/50) olur

• İnsensibl kayıplar ≈600 mL

• 12.6 mL su tüketebiliriz

Hipernatremiyi (hipertonisite) tetiklemeden günlük ne kadar su almalıyız?

• Solüt yükten kurtulmak için günlük idrar miktarı en az 500 mL (600/1200) olmalıdır

• İnsensibl kayıplar ≈600 mL

• 1100 mL su tüketmeliyiz

TEŞEKKÜRLER…