substitution and elimination...

38
Substitution and Elimination Reactions This document has been written to provide you with an overview of substitution and elimination reactions. This is a condensed overview and provides you with the essential knowledge needed to answer substitution and elimination reactions questions involving alkyl halides. For more detailed descriptions consult your text book. Any comments or questions please email Dr. Steven Forsey: [email protected] Dr. Steven Forsey 1

Upload: others

Post on 08-Jul-2020

9 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Substitution and Elimination Reactions  

This document has been written to provide you with an overview of substitution and elimination reactions. This is a condensed overview and provides you with the essential knowledge needed to answer substitution and elimination reactions questions involving alkyl halides. For more detailed descriptions consult your text book.  Any comments or questions please email Dr. Steven Forsey: [email protected]  1.0   Introduction to Substitution Reactions           2 1.1   The SN2 mechanism  6 1.2   The SN1 mechanism  7 1.3   The effect of the substrate on the rate of SN2 and SN1 reactions.  8 1.4   Solvent Effects in SN1 and SN2 reactions  10 1.5   Nucleophilicity  13 1.6   Steric hindrance of nucleophiles in SN2 reactions  17  2.0   Elimination Reactions of Haloalkanes: E1 and E2 Mechanisms  19 2.1   E1 Mechanism  19 2.2   E2 Mechanism  21  3.0    How to determining if an SN2, E2, SN1 or E1 reaction will occur   22          with Primary and Secondary Alkyl Halides  4.0   Regiochemistry and Stereochemistry  24 4.1   E2 Reactions with Unsymmetrical Alkyl Halides  24 4.2   SN1/E1 reactions and Unsymmetrical Alkyl Halides  28  5.0   Carbocation Rearrangement and SN1/E1 reactions  29  6.0   Sterically Hindered nucleophile/base  30  7.0   Overview  31  8.0   Vinyl, aryl, allylic and benzylic compounds  37    

Dr. Steven Forsey 1

Substitution and Elimination Reactions  1.0 Introduction to Substitution Reactions  Substitution reactions replace one atom with another. For example in the substitution reaction of methyl bromide with sodium hydroxide replaces the Br atom by a hydroxide atom to give methanol.  

CH3Br  + Na+ + OHˉ   CH3OH + Clˉ + Na

 This type of chemical reaction is called a nucleophilic substitution reaction because the hydroxide ion is a nucleophile – a reactant that seeks centers of positive charge in a molecule. The nucleophile is electron‐rich and it is the attacking species in the reaction that donates a pair of electrons to another compound. We learned that the carbon‐to‐chlorine bond is polar, so the C atom is a region of slight positive charge and is said to be electrophilic (electron attracting). The electrophile, also known as the substrate is the species that is being attacked by the nucleophile and accepts a pair of electrons. Electrophiles are compounds or atoms that are electron deficient. In this substitution reaction, the hydroxide ion attacks at the slightly positive C atom, displacing pushing out the chloride ion, which is called the leaving group  When considering the feasibility of a substitution reaction, we must consider not only the nucleophilicity of the nucleophile but also the leaving ability of the leaving group. An important rule in organic chemistry is as follows.  

The weaker the base, the better the leaving group  Nucleophiles, often denoted by the abbreviation Nu, may be negatively charged or neutral, but every nucleophile contains at least one pair of unshared electrons. Nucleophiles are, in fact, Lewis bases. The nucleophilic substitution of a haloalkanes is described by either of two general equations.  

   As an example consider the following reaction.   

  The nucleophile is the methylacetylide anion, the electrophile is bromoethane, and the Brˉ anion is the leaving group. Arrows are used to show bond formation and breaking. The red arrow shows the movement of the lone pair of electrons from the negatively charged carbon to the delta positive carbon bonded to the halogen, labeled α carbon. This arrows show that the lone pair of electrons on the carbon 

Dr. Steven Forsey 2

are used to form a new bond with α carbon. Now, since the α carbon can not have 5 bonds, a bond must be broken. The blue arrow shows the electrons from the carbon‐bromine sigma bond moving onto the bromine atom to form the bromide ion.   

If you use arrows to show bond formation and breaking ‐ you know the structure of the products  The reaction will proceed to the right because the bromide ion is a much weaker base than the methylacetylide ion.   Nomenclature: The carbon to which the function group is bonded to is called the alpha carbon (in this case a halogen). The carbon bonded to the alpha carbon is called the beta carbon, the next is called gama and so forth. This nomenclature is important when discussing reactions. In this reaction the nucleophile attacks the α carbon to displace the leaving group. It does not attack the β carbon.    Examples:      Similarly, in the reaction below between sodium ethoxide and iodomethane the nucleophile is the ethoxide anion, the electrophile is iodomethane, and the leaving group is the I‐ anion, a weak base. 

  Finally, in the following reaction, the nucleophile is the ammonia molecule, the electrophile is bromoethane and the leaving group is the bromide ion (Br‐).   

  In studying these reactions, you may have noticed the similarity of the reaction; 

 

  To the Bronsted‐Lowry acid‐base reaction  

H B X+B + H X 

 In the Bronsted‐Lowry acid‐base reaction, the stronger base and the stronger acid react to form the weaker acid‐base pair. Similarly, in a nucleophilic substitution reaction, both the nucleophile and the leaving group are bases. In all of the above reactions the weaker acid‐base pairs are formed and the equilibriums are shifted to the right. This concept can be used to determine the likelihood of a reaction occurring. Thus, for example we would not expect the following reactions to occur,  

HO ˉ + H3C‐H   H3COH + Hˉ 

H3C CH2 CH2 C

O

OHαβγ

functionalgroup

H3C CH2 CH2 C

O

CH2 CH3

functionalgroup

αβγ α β

Br

α

βγ

β

β

γ

functionalgroup

Dr. Steven Forsey 3

 Brˉ + CH3CH2OH   CH3CH2Br + OHˉ 

 In both reactions a stronger base has formed, the hydride ion is a much stronger base than the hydroxide ion and the hydroxide ion is a much stronger base than the bromide ion. These reactions will not take place.  It is important to state at this point that there is difference between basicity and nucleophilicity. Nucleophilicity is the rate at which a nucleophile attacks an electrophile and is thus a kinetic property. A better nucleophile will react faster. Basicity is a measure of base strength in an equilibrium reaction and is a thermodynamic property. When measuring the basicity of a compound in an equilibrium reaction the reaction could take seconds or days. It does not matter because we are not concerned about how fast the reaction proceeds but how far the equilibrium is shifted to the reactants or products. In organic chemistry it is important to be able to label the attacking species as a base or as a nucleophile because they are different reactions. What makes it even more confusing is that an attacking species can act as either a base or a nucleophile. For example a methoxide ion is both a strong base and a good nucleophile.   

  In both cases the reaction equilibrium would have a large equilibrium constant and equilibriums would be shifted completely to the right. The methoxide ion is a much stronger base than the bromide and the acetate anions. If the difference in base strength between the two is not very large, the equilibrium constant for the resulting reaction will be close to unity. The substitution reaction will reach equilibrium rather than go to completion, as it would if the equilibrium constant were large. For example, the iodide and chloride ion are both weak bases however the iodide ion is a weaker base because it is larger and more polarizable, thus the equilibrium for the reaction below is shifted to the chloroalkane.   

 Such equilibria can be shifted to the right or left by the removal of one of the products. For example, if the reaction is carried out in acetone, the product is iodopropane because sodium chloride is insoluble in acetone, whereas sodium iodide is soluble.   

 

Dr. Steven Forsey 4

Worked example  Identifying Electrophiles, Nucleophiles, Acids and Bases. Decide which of the following compounds and ions are electrophiles and nucleophiles or acids and bases? 

   Analyze: First put lone pairs on the atoms and look at the products that are given. Determine which bonds are being formed and which are being broken. This will tell you which molecule is the attacking species that is donating the electrons to form a new bond. Once you have determined the attacking species look at what is being attacked. If it is removing a proton, it is a base. If it is attacking a nucleus, it is a nucleophile.  

  

Dr. Steven Forsey 5

1.1 The SN2 mechanism  SN2 symbolizes Substitution Nucleophilic Bimolecular. An example of a SN2 reaction is reaction of methyl bromide with sodium hydroxide to produce methanol. If we double the concentration of methyl bromide the reaction rate doubles and if we double the concentration of sodium hydroxide the rate also double. This means that this is a bimolecular reaction and both the nucleophile and the electrophile are involved in the rate determining step. The reaction rate is thus second order.   The Free Energy Reaction Coordinate diagram displays how the more reactive reactants come together to form a high energy transitions state and then decreases in energy to form the more stable products. The transition state is the rate determining step in a bimolecular reaction. In the transition step bonds are partially formed and broken. This is called a concerted reaction.   Also notice that in the transition state there is only one pathway for the nucleophile to react with the electrophile to displace the leaving group. This is commonly called a back side attack.  Because the nucleophile can only follow one pathway to displace the leaving group to produce the more stable products, inversion at the carbon occurs.               If the carbon being attacked is not chiral inversion does change the stereochemistry, however if the carbon is chiral the stereochemistry can change.  

  

Dr. Steven Forsey 6

The arrows drawn above are your thought process and helps you visualize how electrons flow to form and break bonds. Thus, the arrow starts from the electron‐rich nucleophile (the electrons on the hydrogen sulfide anion) to an electron‐poor electrophile (the C atom in the polar carbon‐bromine bond). The red arrow shows how two electrons from the nucleophile flow to form a new bond between the sulfur and the carbon and the blue arrow illustrates how the electrons that form the C‐Br bond are broken and flow onto the bromine to form the bromide anion.   1.2 The SN1 mechanism   SN1 symbolizes Substitution Nucleophilic Unimolecular. The reaction of tert‐butylbromide in water follows first order kinetics. Which means the reaction is only dependent on the concentration of tert‐butylchloride. The mechanism is very different than the SN2 mechanism.  The first step is a slow endothermic reaction that forms an unstable carbocation intermediate. The first step in an SN1 reaction is the rate determining step. This mechanism is completely different than the fast exothermic SN2 reaction that proceeds directly to the final products. This difference is can be very important in determining if a SN2 or a SN1 reaction dominates. We will discus this later.  The intermediate that is formed is an unstable trigonal planar sp2 hybridized carbocation. The carbocation is an electrophile and will then react with a nucleophile. In this reaction the nucleophile is water and a protonated alcohol is formed. The conjugate acid of the alcohol rapidly dissociates in excess water to form tert‐butanol and a hydronium ion.   Fast Fast   Slow 

C BrCH3H3C

H3C

Intermediate

+ C O

H3C

H3C

H3CH

H   

C Br

H3C

H3C

C O

H3C

H3C

H3CH

Product

H3O+H2O H2O

H3C

In the above the reaction we did not have to worry about stereochemistry but what happens to the stereochemistry of the products if the α carbon is chrial. When we react an optically active solution of (R)‐3‐bromo‐3‐methylhexane in a solvent mixture of water and acetone we obtain two substitution products, (S)‐3‐methyl‐3‐hexanol and (R)‐3‐methyl‐3‐hexanol. The resulting solution is optically inactive which means that there is a 50:50 mixture of each enantiomer. If the 

Dr. Steven Forsey 7

solution was not an equal mixture and an enantiomeric excess (ee) of one stereoisomer was formed the solution would still be optically active. (for further discussion consult your text book)  A solution that contains and equal mixture of enantiomers is called a racemic mixture. Enantiomers are also called racemates. The reason why a racemic mixture is formed can be explained by looking at the mechanism. The first step of the mechanism involves the formation of a carbocation.  The carbocation is sp2 hybridized and trigonal planar. (Again this is totally different than an SN2 mechanism) The intermediate is now attacked by the nucleophile and since the intermediate is planar the attack can occur from either face of the molecule as shown with the red and blue arrows above. The products formed are the protonated alcohols, but we can go directly to the alcohols and skip this drawing by using –H+ on the arrow to indicate that the proton has been removed by the solvent.  You may be asking why add acetone. Acetone is a non‐reactive cosolvent. (R)‐3‐bromo‐3‐methylhexane is not soluble in water but is in acetone. Water is also miscible with acetone thus by adding acetone you can solubilize the haloalkane and allow it to react with the nucleophile, water. With out the acetone there would be no reaction. 

1.3 The effect of the substrate on the rate of SN2 and SN1 reactions.  In the SN2 mechanism, the nucleophile attacks the electrophilic center on the side opposite the leaving group.  Because the nucleophile attacks the backside of the carbon that is bonded to the halogen, substituents attached to the α carbon will make it harder for the nucleophile to the get to the backside as shown in the relative rates of reaction with the following branched bromoalkanes with iodide.    

H3C Bromoalkane:     Relative Rate:   145           1    0.0078    negligible  The rate of reaction decreases with increasing branching of the α carbon. This is caused by an increase in the free energy of the transition state. Thus branching decreasing the ability of the nucleophile to form a bond with the electrophilic carbon and increase in the energy barrier (activation energy) of the reaction and consequently slows down the reaction. The obstruction of the nucleophile from interacting with the center of partial positive charge is called steric hindrance.  The figure below depicts the increasing steric interaction and increasing activation energy associated with greater alkyl substitution on the electrophilic carbon. The backside of bromomethane has little steric interaction created from the hydrogens and reacts readily with a nucleophile. Contrastingly, the backside of 1,1‐ dimethylbromoethane (tert‐butyl bromide)  is completely block from a nucleophilic attack and will not undergo an SN2 reaction.         bromomethane       bromoethane         1‐methylbromoethane     1,1‐dimethylbromoethane 

     

C Br

H

HH

C BrC Br

H

H3CH3C

C Br

H

H3CH

H3CH3C

Dr. Steven Forsey 8

     

         Thus a tertiary haloalkanes will not undergo a SN2 reaction because of steric hindrance. However as seen in section 1.3, tert‐butyl bromide does undergo an SN1 reaction with water.  

What effect does alkyl substitution have on the rate of an SN1 reaction? When we look at a series of bromoalkanes reacting with water a very different order of reactivity is observed.   

H3C Bromoalkane:     Relative Rate:           1           1        12    1.2 X 106 

 The reactivity is opposite of an SN2 reaction. The reason for this is that the SN1 reaction undergoes a completely different mechanism. In the SN1 reaction an intermediate is formed in an endothermic process. If the intermediate is to form at all it must be some what stable otherwise the energy barrier or the activation energy is far too great to create the unstable intermediate.  The intermediate formed in a SN1 reaction is a carbocation. A carbocation is stabilized by electron‐donating groups such as alkyl groups. Alkyl groups donate electron density inductively through σ bonds or hyperconjugation (See acid and base notes) Thus increasing the number of alkyl groups attached the carbocation increases the stability of the cation and will increase the likelihood that a SN1 reaction will occur. Under normal SN1 conditions only secondary and tertiary carbocations will form. 

C Br

H

HH

C BrC Br

H

H3CH3C

C Br

H

H3CH

H3CH3C

Dr. Steven Forsey 9

 Relative Stability of Carbocations 

     tertiary   > secondary >    primary    > methyl 

                

    Thus, in conclusion, we expect haloalkanes that are highly substituted at the α C atom to which the halogen is attached to undergo nucleophilic substitution by an SN1 mechanism. We would also expect haloalkanes that are less substituted at the α C atom to undergo nucleophilic substitution by an SN2 mechanism because there is less steric hindrance for the attacking nucleophile.                    1.4 Solvent Effects in SN1 and SN2 reactions  Solvent effects have a critical role in helping a reaction follow a SN1 or an SN2 mechanism. First consider the SN1 pathway. The rate determining step involves the formation of a cation and an anion intermediate. If the solvent does not stabilize the salt formed the reaction will not occur. As discussed in the physical 

Dr. Steven Forsey 10

properties sections of the course, to dissolve a solute the solvent molecules must surround the solute molecules and suspend the solute in the solvent. To dissolve a salt strong ion‐dipole bonds are needed between the solvent and the ions. Thus good solvents for ionic compounds must be highly polar and have the ability to surround the ions and form strong bonds to dissolve the ions. Water is such a solvent. The water molecule has an electronegative oxygen with two small hydrogens attached to it. The electron density is pulled away from the hydrogens nucleus to create a very polar molecule. Water solvates cations through the donation of unshared electron pairs of the oxygen atom to the vacant orbitals of the cation and because the hydrogen atoms are tiny, water molecules are able to surround the cation tightly. Water molecules will also form strong ion‐dipole electrostatic forces between the hydrogen atoms and the anion through hydrogen bonding. Again because the hydrogen atoms are small a number of water molecules can surround the anion without crowding. The figure below illustrates the solvation of a salt with water. The water molecules oxygen and hydrogens create electrostatic bonds with the ions to form a cage around the ions to solubilize them. This is called a solvent shell. The water molecules in the bulk solution are freer to move around while the solvent shell molecules are bound to the ions.    H H                  Compounds like methanol are also able to solubilize salts because of the –OH group. However because of the hydrophobic alkyl group and the steric hindrance created by the methyl group, methanol is less polar than water and is inferior to water in its ability to solvate salts.   Solvents like water and methanol are called protic solvents. Protic solvents are solvents whose molecules have hydrogen atoms bonded to electronegative atoms such as oxygen or nitrogen.  Solvents like methanol, ethanol, acetic acid, methyl amine are protic solvents that stabilize anions through hydrogen bonding and cations through unshared pairs of electrons.  So why is this so important in SN1 reactions? In order for the reaction to occur the solvent must solubilize the carbocation intermediate and the anionic leaving group. Thus we must use polar protic solvents to promote an SN1 reaction.        Notice that in all of the above reactions the solvent was also the nucleophile. These reactions are called solvolysis reactions.  

O

H

H

δ-δ+

δ+

OH

H

O

H

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

H

OHH

O

H

H

OHOH

H

O

H

H

O

H

H

OH H

OH

H

O

H

H

O

H

HO

H

HOH

H

O

H

H

O

H

H

O

H

H

O

HH

O

H

H

OH

O

HH

O H

H

O

H

H

O

H H

O

HH

O

HHO

H

H

OH

H

+ -δ+δ+

δ-

Dr. Steven Forsey 11

Now consider the SN2 reaction, what type of solvent would promote this type of reaction?  This is a concerted reaction and no intermediate is formed. The nucleophile has a lone pair of electrons or is negatively changed which then attacks an electrophile. As mentioned above polar protic solvents form strong dipole‐ion intermolecular forces with anions and in this case will slow down the rate of reaction. This makes the nucleophile less reactive in two ways; a) the protic solvent stabilizes the nucleophile through hydrogen bonding and decreases its basicity thus decreasing it reactivity b) the nucleophile must shed the solvent shell before it can reach the electrophile as illustrated below. The stronger the intermolecular forces between the solvent and the nucleophile the slower the reaction will proceed.                So how can we change the solvent to encourage a SN2 mechanism? We can use polar aprotic solvents or solvents that do not have a hydrogen atom bonded to an electronegative atom such as propanone, dimethyl sulfoxide, diethylether, dimethlyformamaide or dimethylacetamide. These solvents are polar and have atoms that can donate a pair of electrons to the cation thus they can solvate cations well but since they can not hydrogen bond these solvents leave the anions unsolvated. This makes these solvents excellent solvents for SN2 reactions because the nucleophile is not hindered by a tightly bound solvent shell. Note there is another class of solvents called nonpolar aprotic solvents such as hexane and benzene. While these solvent will not solvate anions they most likely will not solubilize your starting material because the nucleophile in an SN2 reaction is either polar or has a charge on it. Thus to dissolve the starting materials the solvent will also have to be polar (like dissolves like) 

H3CC

CH3

O

H3CS

CH3

O

OO

O

Propanone(Acetone) Dimethylsulfoxide

(DMSO)

Diethylether Dimethoxyethane(DME)

NC

H

O

H3C

CH3

Dimethylformamide(DMF)

NC

CH3

O

H3C

CH3

Dimethylacetamide(DMA)

 Worked Example: For the following reactions a) identify the nucleophile and electrophile, b) is the electrophile accessible to a nucleophilic attack or is it sterically hindered, c) is the solvent polar protic or polar aprotic d) will the reaction follow a SN1 or a SN2 pathway and e) put lone pairs on the appropriate atoms and use arrows to illustrate the mechanism to show bond formation and breaking.  

CH3CHCH3

Br

Br

+ CH3OH

a)

b)

CH3CH2SNa +DMF

  

Dr. Steven Forsey 12

Analyze: Reaction 1)   

a) The nucleophile is the ethanethiolate ion since the negatively charged sulfur atom has basic lone pairs of electrons that it can be donated to the electrophile. The electrophile is 2‐bromopropane, the delta positively charged carbon can accept electrons.  

b) The electrophile in this case is a secondary alkyl halide and there is some crowding at the electrophilic C atom thus the reaction may go by a SN2 or a SN1 mechanism if we just look at the electrophile.  

c) If we look at the solvent we see that it is a polar aprotic solvent that can not hydrogen bond. Thus this solvent would not promote an SN1 reaction because the solvent would not help stabilize the formation of a carbocation intermediate. The solvent would however increase the reactivity of the nucleophile. 

d) The reaction would thus undergo a SN2 mechanism. e)  

 

CH3CHCH3

Br

CH3CH2S + DMF

nucleophile electrophile S

Na+Na Br+SN2

δ-

δ+

   Reaction 2  

a) The nucleophile is methanol because it has lone pairs of electrons to donate to an electrophile and the electrophile is 1‐methyl‐1‐bromocyclohexane.  

b) The delta positive electrophilic carbon is bonded to 3 other alkyl groups (3o carbon) and is sterically hindered towards a nucleophilic attack. The reaction will not undergo a SN2 reaction. This does not mean the reaction is a SN1 reaction because there is a possibility that no reaction will occur at all. 

c) The solvent is polar protic and will help stabilize a carbocation intermediate and the anionic leaving group. 

d) The reaction will proceed through an SN1 mechanism. e)  

Br

+ H3COH Br+

O

HCH3 O CH3

-H+

  Notice in the last step –H+ was used in the mechanism instead of showing the solvent removing the proton.  1.5 Nucleophilicity  A strong base is a compound that is not stable and is reactive. It wants the proton in an equilibrium reaction. But what makes a good nucleophile?   Nucleophilicity is a measured rate of reaction and not an equilibrium reaction like acids and bases. Nucleophilicity is a measure on how fast a pair of electrons are donated to an electrophilic center 

Dr. Steven Forsey 13

bearing a leaving group. It is difficult to tell sometimes when comparing a series of nucleophiles which nucleophile will react faster. This is because it is not only dependent on the nucleophile but also the electrophile. Thus it is a property that depends on reaction partners. Generally nucleophilicity is dependent on a number of factors, charge, basicity, solvent, polarizability, and the nature of the electrophile. This can be confusing but there are some general trends that can be used.   Generally the stronger the base the better the nucleophile, thus nucleophilicity decreases from left to right across the periodic table. 

H2Nˉ >  RO ˉ > OHˉ > Fˉ   Also nucleophilicity follows basicity if we look at series of nucleophiles in which the nucleophilic atom is the same. 

ROˉ >  HO ˉ > RO2ˉ > ROH > H2O  Weak bases can be weak nucleophiles such as  

ROH, H2O, NH3, RNH2, R2NH, R3N  But not all weak bases are poor nucleophiles. As we go down the periodic table we find that nucleophilicity increases.  

Iˉ >  Br ˉ > Clˉ > Fˉ           HSeˉ >  HS ˉ >  HOˉ    H2S > H2O  The reason for this is that as you go down the periodic table the atoms become larger and more polarizable. The atoms electrons are freer to move towards the delta positive charge as it approaches the electrophile resulting in stronger bonding in the transition state.                Consider the reactivity of the halogens in a protic solvents. We see that the trend in reactivity is the same as nucleophilicity.   

Protic solvent    Iˉ >  Br ˉ > Clˉ > Fˉ  The iodide ion reacts faster than the fluoride ion. But how can this be. The fluoride ion is a stronger base and is less stable and should react very quickly compared to the more stable iodide ion even if the activation energy of transition state is lowered by the polarizability of the iodide ion. The answer is hydrogen bonding of the protic solvent with the fluoride ion. Fluoride will form stronger hydrogen bonds with the solvent because it is a stronger base. Thus a fluoride ion is hindered by the solvent and must shed or displace the solvent as the ion is attacking the electrophilic carbon. Iodide forms weaker hydrogen 

Dr. Steven Forsey 14

bonds and more readily displaces the solvent shell in its nucleophilic attack. Thus less energy is needed to break the hydrogen bonds that are solvating the iodide anion.             When we do the reactions again but in an aprotic solvent, we find the reactivity is reversed.    Aprotic solvent    Fˉ >  Cl ˉ > Brˉ > Iˉ  In this case reactivity follows basicity because now the halogen is unhindered by the solvent. Thus to increase the nucleophilicity of a compound we should use aprotic solvents like acetone, dimethylformamide or DMSO.   An elegant example of basicity versus nucleophilicity is the synthesis of sulfides from thiols using sodium hydroxide.  

RSH + RBr + NaOH   RSR + NaBr      (Where RBr is primary)  In this reaction, HOˉ is a stronger base than RSˉ and RSˉ is a better nucleophile than HOˉ.  The proton transfer between the acid (RSH) and base (HOˉ), is faster than the SN2 reaction between the nucleophile (HOˉ) and the electrophile (RBr).  Once the thiolate anion is form the weak base, good nucleophile readily reaction the primary alkylhalide to form the SN2 product.  The table below shows some nucleophiles segregated into categories. It is not possible to do much better than this as nucleophilicity is a property that depends on the reaction partner. If we change the reaction partner and thus the energy of the orbitals involved, we will change the stabilization involved as well.  

 Excellent  

Nucleophile Relative Rate 

Good Nucleophile 

Relative Rate 

Fair Nucleophile  Relative Rate 

NCˉ  Cyanide  126,000  HOˉ Hydroxide 16,000 Clˉ  Chloride  1,000 HSˉ  Thiolate  126,000  Brˉ  Bromide  10,000 CH3COOˉ Acetate  630 Iˉ  Iodide  80,000  N3ˉ  Azide  8,000  Fˉ  Fluoride  80       NH3 Ammonia 8,000  CH3OH  Methanol  1 

      NO2 Nitrite  5,000  H2O  Water  1  

Basicity is a thermodynamic property measure by an equilibrium 

                  K = equilibrium  

Nucleophilicity is a kinetic phenomenon, quantified by comparing rate of reactions  

k = rate constant

Dr. Steven Forsey 15

Worked example: Which of the following reactions will react faster in methanol?  

 O

S

O

O CH3

+

Br

Cl

+O

S

O

O CH3

a)

b)

  

      

Analyze: First determine the nucleophile and the electrophile. In both reactions the halogens are the nucleophiles, the sulfonates are the electrophiles and methanesulfonate is the leaving group for both reactions. What type of substitution reactions are they, SN1 or SN2. We have a protic polar solvent that will stabilize the formation of a carbocation. But carbocation formation is very unlikely because the carbocation intermediate formed would be primary and very unstable.  The leaving group is bonded to a primary carbon thus the reaction will follow a SN2 pathway. Now look at the nucleophiles. The chloride ion is a stronger base but the bromide ion is a better nucleophile because it is larger and more polarizable. Which factor would have a greater influence on the reactivity, basicity or nucleophilicity? Well both do. Since the chloride ion is a stronger base it will hydrogen bond stronger to the solvent than the bromide ion. This makes the chloride ion it less nucleophilic. Bromine is a good nucleophile because of its polarizablility thus reaction b) will be faster than reaction a).  

OS

O

O CH3

Br

Cl

OS

O

O CH3

a)

b)

δ-

δ-

Br + Na C NCN + Na Br

δ+

δ+

OH

H

O HH

O HH

OH

H

O H

H

ClO

S

O

O CH3

+

BrO

S

O

O CH3

+

HO

H H

OH HO  H

 Worked example: Would you expect the reaction between n‐butylbromide and sodium cyanide to react faster in ethanol of DMSO?  

Br + NaC N   Analyze: This is an SN2 reaction. The cyanide ion is an excellent nucleophile and the alkyl halide is primary. The reaction will be faster in the solvent that does not hinder and slow down the nucleophilic attack. Thus the reaction will proceed faster in DMSO than in ethanol. Ethanol is a protic solvent that can form strong ion‐dipole hydrogen bonds whereas DMSO is an aprotic solvent that will not stabilize the cyanide ion.     

Dr. Steven Forsey 16

1.6 Steric hindrance of nucleophiles in SN2 reactions  For an SN2 reaction to advance to the transition state the nucleophile must get close to the electrophilic carbon before bonding can occur. Bulky groups adjacent to the nucleophilic atom will hinder this approach and slow down the rate of reaction. For example consider two oxygen nucleophiles, sodium tert‐butoxide and sodium methoxide. The nucleophilic oxygen of the methoxide ion is unhindered by adjacent groups. However, the oxygen of the tert‐butoxide ion is hindered by three methyl groups.    

C O

H3C

H3C

H3C

H3C O

ter t-butoxide ion

methoxide ion         Sodium tert‐butoxide is a stronger base than sodium methoxide because of the electron donating alkyl groups adjacent to the negatively charged oxygen. However when these nucleophiles are reacted with the same electrophile we find that the rate of reaction is faster for the methoxide anion.   

C O

H3C

H3C

H3C

H3C O H3C Br+

H3C Br+

δ-

δ-

δ+

δ+

          Thus just like a solvent that impedes the approach of nucleophile and the formation of the transition state, bulky group adjacent to the nucleophilic atom will slow down the rate of reaction. The methoxide ion is therefore a stronger nucleophile than the bulky tert‐butoxide ion even though the tert‐butoxide is a stronger base. You may ask wouldn’t the bulkiness of the base effect it’s base strength as well. In fact it might but in most cases we find that steric hindrance has little effect on basicity because basicity generally involves an attack on an unhindered proton.  

H3C O CH3

C O

H3C

H3C

H3C+CH3 Br

+ Br Fast

Slow

Dr. Steven Forsey 17

Summary  

• All unhindered strong bases are good nucleophiles (i.e. CH3Oˉ)and weak polarizable bases are good nucleophiles (i.e. Brˉ), however small none polarizable weak bases (i.e. CH3OH) are poor nucleophiles and bulky hindered strong bases (i.e. (CH3)3C Oˉ) are poor nucleophiles. 

• Unhindered electrophiles favor SN2 reactions and hindered electrophiles favor SN1 reactions. 

• Polar protic solvents promote SN1 reactions by stabilizing the formation of the carbocation intermediate.  

• Polar protic solvent decrease the reactivity of nucleophiles in SN2 reactions because of hydrogen bonding with the nucleophile. The stronger the base the stronger the hydrogen bonding. 

• Polar aprotic solvents form weak intermolecular forces with the nucleophile thus promote SN2 reactions by increasing the reactivity of the nucleophile. 

• Polar aprotic solvents do not solvate anions well because they can not hydrogen bond thus polar aprotic solvents do not aid in the formation of a carbocation intermediate in a SN1 reaction. Thus SN1 reactions are unlikely to occur in polar aprotic solvents 

oosing the ppropriate solvent and nucleophile we can promote either substitution mechanism. 

orked example:  Do the reactions given below, follow a SN2 or a SN1 reaction?  

 Notice for secondary alkyl halides that either SN2 or SN1 reactions can occur. Thus by cha W

Br

CH3OH+

+

heat

Br

CH3SNa acetoneb)

(R)-2-bromo-4-methylpentane

a)

(R)-2-bromo-4-methylpentane

 

l halide 

ent ack of the 

nucleophile can occur on either face of the carbocation to produce a pair of enantiomers.  

 Analyze: In reaction a) methanol is the nucleophile and the alkyl halide is the electrophile. The alkyis secondary and sterically inhibits an SN2 reaction. Methanol is a small weak base and thus a poor nucleophile. A SN2 reaction will not occur. Is a SN1 reaction possible? Yes, the solvent is polar protic and will help stabilize the formation of a carbocation and anion. Once the carbocation has formed the solvbecomes the nucleophile (solvolysis). In this case two products are formed because the att

          

Br

CH3OH+heat Br

HCH3OH +

-H+ -H+

OH3C

HH3C

H3CO

HH3C

(S)-2-methoxy-4-methylpentane(R)-2-methoxy-4-methylpentane

Dr. Steven Forsey 18

In reaction b) the methanethiolate anion is the nucleophile and the alkyl halide is the electrophile. Talkyl halide is secondary and sterically inhibits the attack by a nucleophile. Will a SN1 reaction occur? Not likely because the solvent does help stabilize the formation of a salt. Actually the solvent decreases the stability of an anion and thus increases its nucleophilicity. Is the negatively charged sulfur atom a good nucleophile? Yes it is. The thiolate anion is a polarizable weak base and is thus a good nucleophile. Thiswill be a SN2 reaction. Since the attack occurs on a stereogenic carbon inversion will occur to produce a chiral product that is op

he 

 

tically active.   

δ+

H3Cδ-

+

Br

S Na acetoneBr

H3C

S

Na+ +

(S)-methyl(4-methylpentan-2-yl)sulfane 

 2.0 Elimination Reactions of Haloalkanes: E1 and E2 Mechanisms  Haloalkanes can undergo an elimination reaction, in which a β hydrogen atom and a halogen atom are removed from the molecule.  As is the case for substitution reactions of haloalkanes, elimination reactions of haloalkanes can occur by different mechanisms.  If the rate‐determining step is unimolecular, then the mechanism is called E1. If the rate‐determining step is bimolecular, the mechanism is called E2.  In this section, we shall explore these mechanisms in some detail and discuss the competition that occurs between elimination and substitution reactions.  

H

BrBr+BBase - B H+

EliminationGeneral Reaction

αβ

  2.1 E1 Mechanism  We now know that an attacking species can either act as a base or a nucleophile. The attacking species in all of the reactions we examined so far either attacked exclusively as a base or a nucleophile. However life is hardly ever so black and white. For example when 2‐bromo‐2‐methyl propane is dissolved in methanol the expected solvolysis reaction occurs, however a second product is also formed, 2‐methylpropene (19%). Kinetic studies show that the formation of the alkene follows 1st order kinetics and the rate is dependent only on the alkane. The second product is formed by the elimination of HBr from the substrate and since the reaction follows first order kinetics, this is called an E1 reaction. 

H3C

C

     

Br

H3C

Br+H3C

H3CCH3C

H3C

SN1

CH3OH

+CH3

C

OCH3

H3C

H3CH3C

H+CC

H

H3C H

H

2-methylpropene 2-methoxy-2-methylpropane

2-bromo-2-methylpropane

E1

(19%) (81%)

Substituting -OCH3and removing -Br

Elimination of HBr

Dr. Steven Forsey 19

But how and why is the reaction occurring? Let’s look at the mechanism. After the formation of the carbocation, methanol can act like a nucleophile and produce the SN1 product. But methanol is also a weak base, thus after the formation of the intermediate methanol can also abstract a proton to produce the alkene.            

H3C

C Br

H3C

Br+

H3C

CH3C

H3C

H3C CH3OH

CH3

C

H3C

H3C

O

CC

H3C

H3C H

H

H

-H

CH3

CH3

C

H3C

H3C

OCH3

+CH2CH3C

H3CBr CH3OH

H

OH

H

+ H3C

SN1 mechanism

E1 mechanism

 Thus when the carbocation is formed a mixture of SN1 and E1 products are produced. It is difficult to influence the ratio of SN1 and E1 products because they both proceed through the same intermediate. However, generally tertiary alkyl halides produce a mixture of products with the major product being the substitution product. This is because it takes less energy to form a sigma bond in a SN1 reaction than it does to form a new base‐hydrogen bond, break the carbon‐hydrogen bond and form a new π bond i.e. the more bond changes in the E1 reaction increases the barrier to the reaction compared to a SN1 reaction. To increase the amount of the elimination product your could increase the temperature of the reaction which would increase the number of molecules with enough energy to surmount the energy barrier of the E1 reaction but this would not stop the SN1 reaction from occurring and thus a mixture of products would still form. A stronger base could also be used but a mixture of products is still produced because a strong base is also generally a good nucleophile. Thus the ratio of SN1 and E1 products remains approximately the same.   

                   Synthetically this method is not widely used because mixtures of products are produced and other methods can be employed to obtain a major product.   

Dr. Steven Forsey 20

2.2 E2 Mechanism  What reactions conditions do we need to produce the elimination product as the major product? As stated, increasing the base strength may increase the yield of the E1 product but if a carbocation is formed a substitution product will also be produced. What would happen if we increased the base strength to such an extent that the rate of abstracting a proton was greater than the rate of formation of the carbocation intermediate? What type of reaction mechanism would this follow? Let’s do an experiment. Since we do not want a substitution reaction to occur we should choose a tertiary substrate such as 2‐bromo‐2‐methyl propane. If we then combine 2‐bromo‐2‐methyl propane with a strong base, what product would be formed and what does the kinetics tell us about the mechanism?  When we perform the reaction, 2‐methylpropene is produced and the kinetics follows a bimolecular reaction. The rate of the reaction is dependent on both the substrate and the base.  

H3C

C Br

H3CH3C CC

H3C

H3C H

H

CH3CH2O Na+ CH3CH2OH

  

Rate = k[(CH3)3CBr][CH3CH2Oˉ]  This means that the transition state involves both species and a carbocation intermediate does not form. Since this is a bimolecular elimination reaction that occurs in one step it is abbreviated as E2, for Elimination, bimolecular.                 Notice that the reaction condition uses a polar protic solvent that can stabilize the formation of a carbocation. Why does a carbocation not form and produce SN1/E1 products? Well, it might if you use a low concentration of the strong base or perform the reaction at a reduced temperature.    

H3C

C Br

H3CH3C CC

H3C

H3C H

H

CH3CH2O Na+ CH3CH2OH

25oC

H3C

C OCH2CH3

H3CH3C

+

SN1(9%)Mainly E2

(91%)   But if the reaction conditions are done correctly with a slight excess of the strong base and at higher temperatures the E2 reaction will dominate. This is because the strong base is very reactive and wants to abstract a proton or react with an electrophilic carbon to form a weaker acid‐base pair. Since the SN2 reaction can not occur with the tertiary alkyl halide, the strong base will abstract a proton and follow the 

Dr. Steven Forsey 21

fast exothermic E2 reaction pathway before a carbocation can form. Remember the first step in SN1/E1 reactions is an endothermic process that produces an unstable intermediate that is slow to form.   

Thus if two reaction pathways are possible the fast exothermic reaction will dominate the slow endothermic reaction. 

 3.0  How to determining if an SN2, E2, SN1 or E1 reaction will occur with Primary and Secondary         Alkyl Halides.   So far we have discussed what happens when a strong or weak base is added to a tertiary alkyl halide to form E2 and SN1/E1 products respectively. What is the ratio of products when a strong base or a weak base is reacted with a primary or a secondary alkyl halide? Which reaction dominates SN2, E2 or SN1/E1? Let’s consider a series of experiments and find out what happens and then rationalize the results by investigating the attacking species (nucleophile/base), the species being attacked (electrophile/acid) and the solvents.  

CH3CH2CH2Br + CH3OH

Poor nucleophileWeak base

No Reaction

Primary

1)

 In the first experiment no reaction is observed because methanol is a weak base and a poor nucleophile. Methanol is not reactive and the only possible reaction that methanol may enhance because it is a polar protic solvent, is the formation of a carbocation. However primary carbocations are very unstable and unlikely to form in these conditions. Thus no reaction is observed.  

  In the second reaction the attacking species is a good nucleophile and is a weak base. The electrophile is a primary alkyl halide, thus SN1/E1 reactions will not occur since primary carbocations are unstable and will not form – especially in an aprotic solvent. What about E2 and SN2 reactions. Since the attacking species is a weak base E2 products are not formed but because it is a polarizable good nucleophile a SN2 reaction readily occurs on the unhindered primary electrophilic carbon.  

  In reaction 3 reaction the substrate is the same but now the attacking species is both a good nucleophile and a strong base thus both SN2 and E2 reactions are possible. In this reaction we find that the SN2 reaction dominates because there is little steric interaction around the electrophilic carbon, however because the ethoxide ion is a strong base a minor E2 product is formed.  

 

Dr. Steven Forsey 22

  In the fourth experiment the substrate is primary however, there is β branching close to the electrophilic carbon. Branching this close the α carbon sterically interferes with the attack of the nucleophile and impedes the reaction. Since the nucleophile is also a strong base the elimination reaction becomes dominates.   

 In the experiment 5 the attacking species is sterically hindered and even though the electrophile is primary the steric interaction caused by the branching of the nucleophile greatly increases the energy barrier or activation energy of the SN2 reaction. Since it is also a strong base the E2 reaction becomes the major pathway.   Notice, in reactions 3, 4 and 5 polar protic solvents were used which promotes SN1/E1 reactions. Will an SN1/E1 reaction occur? No. As seen in reaction 1 in which no reaction occurs with the polar protic solvents and a primary alkyl halide.    The reaction of secondary alkyl halides with nucleophiles and bases cause students the most problems because they can undergo both types of substitution and elimination reactions. Let us examine some experiments and discuss the results.  

  In experiment 6 the attacking species is a weak base and a poor nucleophile thus we would not expect a SN2 or E2 reaction. However, water will help stabilize the formation of a secondary carbocation intermediate. Secondary carbocations are not very stable thus heat is needed to make this reaction proceed to the SN1/E1 products. 

  In this reaction we are using a better nucleophile than water that is still a weak base. A weak base does not favor elimination reactions. Also, the solvent is acetone which is a polar aprotic solvent that enhanced the nucleophilicity of the attacking species and promotes SN2 reactions over SN1 reactions. Thus we observe approximately 100% of the SN2 product.  

Dr. Steven Forsey 23

CC

H

H3C H

HCH3CH2O Na

CH3CH2OH+

E2(87%)

SN2(13%)

Good nucleophileStrong base

+CH3CHCH3

Br

SecondaryCH3CHCH3

OCH2CH38)

 In the final reaction we are using a good nucleophile that is also a strong base. The secondary alkyl halide is sterically hindered towards a nucleophilic attack. Thus the E2 reaction dominates. Shouldn’t we also get SN1/E1 products like what was observed in reaction 6 since we are using a polar protic solvent that enhances SN1/E1 reactions? The answer is not likely. The fast exothermic SN2 and E2 reactions will occur before the formation of the unstable secondary carbocation which is a slow endothermic process.  4.0 Regiochemistry and Stereochemistry  4.1 E2 Reactions with Unsymmetrical Alkyl Halides  In the elimination reactions that we have studies so far only one elimination product was possible because the alkyl groups bonded to the α carbon of the leaving group were the same. The molecules were symmetrical and it did not matter which β hydrogen was removed because the same elimination product would be formed.  For example abstraction of any of the 9 β hydrogens of 2‐bromopropane will produce only one product, propene.    

CH3O +

Br

H

HH

αβ β

H

HH

OCH3+ + HOCH3

symmetrical

     However, in many cases more than one elimination product is possible because the molecule is not symmetrical. For example when 2‐bromobutane is reacted with sodium methoxide in methanol three E2 products are possible, one alkene that has the double bond at the end of the carbon chain, 1‐butene and two with internal double bonds, cis‐2‐butene and trans‐2‐butene. 1‐Butene is a constitutional isomer of the two internally double bonded alkenes and the cis/trans isomers are stereoisomers, more specifically diastereomers. To obtain the constitutional isomers abstraction of the hydrogens must have occurred on different carbons as shown below. 

CH3O +

Br

H

HH

H

H

H

Br

H HCH3O

H

H H H

+

18%

15%67%total internal double bond = 82%

αβ β

αβ β

1-butene

cis-2-butenetrans-2-butene

  Thus two different regions of the molecule where involved in the reaction mechanism to create the constitutional isomers. This is called regiochemistry and this reaction is also regioselective, meaning that the reaction leads to the preferential formation of one constitutional isomer over another. For this example the internal double bounded alkenes are formed preferentially over the terminally double bonded 1‐butene.   

Dr. Steven Forsey 24

To determine if constitutional isomers will form, label the β carbons and look at the groups. If they are different then constitutional isomers are possible. If they are the same then the same product will form. Another possibility is that the β carbon has no hydrogens on it. In this case an elimination reaction can not occur.   Consider the following reaction between 2‐bromo‐2‐methylbutane and OH−.   

BrC

H3CH3C

H3CH2C

C CCH3

CH3

H3C

H

Br−+H2O+ OH−

C C  HH3CH2C

HH3C

Less highlysubstitutedalkene

More highlysubstitutedalkene

2-methyl-1-butene

2-methyl-2-butene

    +      There are two groups of hydrogen atoms that can be eliminated.  If a hydrogen from one of the methyl groups (shown in red) is removed in the elimination reaction, then the product is 2 methyl‐1‐butene.  If a hydrogen from the ethyl group (shown in blue) is eliminated, then the product is 2‐methyl‐2‐butene.  Which product is the major product?  More often than not, the major product will be the one that is most stable  In general, more highly substituted alkenes are more stable than less highly substituted alkenes.  The more highly substituted alkenes have fewer hydrogens bonded to the sp2 carbons, so another statement of Zaitsev’s rule is:  The smaller the number of hydrogens bonded to the sp2 carbons of an alkene, the greater is its stability.  According to Zaitsev’s rule, the major product obtained from the reaction of 2‐bromo‐2‐methylpropane and OH− will be 2‐methyl‐2‐butene (with only one hydrogen atom bonded to the sp2 carbons).   Increasing stability of the alkene due to increasing substitution is attributed the electron donating ability of the alkyl groups through hyperconjugation in which adjacent sigma bonds contribute electron density to the π bond. This is similar to the trend seen in carbocation stability. Also bulky alkyl groups like to be as far as apart as possible. This is better accomplished with a sp2 hybridized carbon than a sp3 hybridized carbon that has bond angles of 120o and 109.5o respectively.   

Relative Stability of Alkenes

CH2 CH2 RCH CH2 C C

H

R R

H

C C

H

R H

R

C C

H

R R

R

C C

R

R

    R

R

< < < < <

cis trans

   The reaction between 2‐bromo‐2‐methylbutane and OH− to form 2 methyl‐1‐butene and 2‐methyl‐2‐butene is an example of kinetic control of a reaction.  The trisubstituted alkene‐like transition state is more stable than the disubstituted transition state and thus has a lower free energy of activation. Since more molecules in the system will have enough kinetic energy to surmount the lower energy barrier than the higher energy barrier the more stable product should form at a faster rate. This relates a thermodynamic 

Dr. Steven Forsey 25

property to a kinetic rate but in most cases this is what is observed. The more stable product is formed faster and is the major product formed.   

                 From the chart of relative stabilities of alkenes given above we see that the trans isomer is more stable than the cis isomer, this is because the alkyl groups of the cis isomer are sterically close to each other and is energetically unfavorable. This observation brings us back to our reaction with 2‐bromobutane and sodium methoxide in which three products were formed. We now understand that the compounds with the internal double bond will be favored because they are more substituted and the trans stereoisomer will be the most abundant because it is the most stable of the three isomers. But we should ask the question, how are the two stereoisomers formed.  First we must look at the E2 mechanism more closely. For an E2 reaction to occur the β hydrogen and the leaving group must be in the same plane. This is because in the transition state, as the hydrogen and bromine atoms are leaving the carbons are changing hybridization from sp3 to sp2 and for a new π bond to form the developing p orbitals must be in the same plane. Remember π bonds are created from the sideways overlap of two p orbitals.   

Dr. Steven Forsey 26

Now consider the elimination reaction of 2‐bromobutane that produces the two stereoisomer, cis and trans‐2‐butene. There are two different β hydrogens that can be removed to produce the internal double bond and depending on the molecules conformation, different alkenes will be produced. Therefore this reaction is stereospecific. In the diagram given below if the blue hydrogen is removed the trans isomer is produced. If we change the conformation so that, the pink hydrogen is in the same plane as the bromine the cis isomer is produced.  

  To determine the stereochemistry of the reaction it is best to redraw the structures as Newman projections. In the Newman projections given below we see that when the methyls are anti the trans isomer is produced and when the methyls are gauche the less stable cis isomer is produced.  

                 Worked example: Question: Predict the elimination products of the following reaction. Which alkene would be the major product?   

Br   CH3ONa / CH3OH    Analyze: The elimination reaction is performed with a strong base, so we know this is an E2 reaction. Next identify the β carbons. There are two β carbons with different groups attached to them, thus the 

Dr. Steven Forsey 27

regiochemistry of the reaction will produce two different constitutional isomers. But we must also be concerned with the stereochemistry of the internal double bond because (E) ‐ (Z) isomers are possible. However, notice that there is only one β hydrogen, thus only one stereoisomer will be produced. Which one is it? It is best to draw the Newman projection to determine the stereochemistry.  First determine the terminal alkene   

CH3

Br

CH3OH

H

H

β

β

H(R)-3-methyl-1-pentene

      Next redraw the diagram as a Newman projection. To do this, in your minds eye look down the α − β carbon‐carbon bond. The pink β methyl is pointing down and the ethyl group is up. The red hydrogen and the methyl group are on the same side and the bromine and the blue hydrogen are on the same side. Make the Newman projection. Next rotate the diagram so that bromine and the β hydrogen are anti to each other. This is the conformation that produces the double bond. Notice that the ethyl and the pink methyl are on the same side and the red hydrogen and the black methyl are on the same side. When you draw the alkene keep this orientation.    

CH3OHheat

H3C

C CC

H

HH

HH

BrCH3OH

SN1

-H+

-Br

C

O

CH3

C6H5H3CH2C

H3C

C

O

H3C

C6H5

CH2CH3

H3C

(R)

(S)

SN1

-H+

H

C CC

H

HH

H3CH

HOCH3C C

H3CH2C

H

H

C6H5

CH3OHC C

H

C6H5

CH3

H3C

E1

E1

H

C CCH3

HH3C

CH3OHC C

H3C

C6H5

CH3

HE1

(Z)

(E)

αβ β

no β hydrogens

      

CH3

CH3

Br

CH3H

CH2CH3

Br

looking downcarbon-carbon bond

 The product formed from this reaction will be (Z)‐3‐methyl‐2‐pentene. This is the major product because it is more substituted than (R)‐3‐methyl‐1‐pentene.   4.2 SN1/E1 reactions and Unsymmetrical Alkyl Halides  The regiochemistry and stereochemistry is very important in the reaction of unsymmetrical alkyl halides under SN1/E1 conditions. For example the reaction of (2‐bromobutan‐2‐yl)benzene produces 5 different products. Two stereoisomers, (R) and (S) enantiomers, and three alkenes in which two are cis and trans diastereomers. Because of the many products that can form with SN1/E1 reactions, SN1/E1 reactions are not used frequently in synthetic organic chemistry.  

H

CH3

rotate

CH3H

CH2CH3

H3C Br

HCH3O

CH3

H3C

H

H

β

β

H(Z)-3-methyl-2-pentene

βα

β

-HBrα

Dr. Steven Forsey 28

5.0 Carbocation Rearrangement and SN1/E1 reactions  Another potential complication with SN1 and E1 reactions is the rearrangement of the carbocation intermediate to form more stable intermediates before the SN1 or E1 product is formed. For example when 2‐bromo‐3‐methylbutane is heated with water the major SN1 product is not 3‐methyl‐2‐butanol but 2‐methyl‐2‐butanol. This product was produced by the rearrangement of the carbocation through the movement of a hydrogen and its two electrons. This is called a hydride shift.   

H2OSN1(-HBr)

H3C C CH2

CH3

OH

CH3

H

C CH

Br

CH3

H3C

3-methyl-2-butanol2-bromo-3-methylbutane

CH3

H

C CH

OH

CH3

H3C CH3

2-methyl-2-butanol

major minor

+

 How did the hydride shift occur? Let us look at the mechanism. The first step is the formation of the secondary carbocation. The carbocation is stabilized by hyperconjugation or the donation of electron density through adjacent sigma bonds. 

H

C CH3C

H3C

C

HHH

Hhyperconjugation

sp2sp3

sp3H

C CH

Br

CH3

H3C CH3 + Br

 The next step in the mechanism is the transfer of a hydrogen and its two electrons to the electron deficient carbocation. There are two possible hydride shifts that could occur. The first conceivable hydride shift is the shift of the blue hydrogen in the diagram below to produce a more unstable primary carbocation. This energetically not favored and will not occur under normal conditions. The shift of the red tertiary hydrogen to the electron deficient carbon would produce the more stable tertiary carbocation, and this is what is observed. The hydride shift is very fast and is generally much faster than a SN1 or E1 reaction because this is an intramolecular rearrangement that occurs within the molecule to create a more stable compound, unlike a SN1/E1 reaction which involves the intermediate colliding with another molecule. After the rearrangement to a more stable intermediate an SN1 reaction occurs to form the major product.                

H

C CH

Br

CH3

H3C CH3

H H

H

C CH3C

H3C H

H

HH

ab

C C

H

C CH

(H3C)2HC

H

hyperconjugation

H

1o carbocation

H3C CH2

HCH3

1o carbocationless stable than 2o

b

a

C C

H

H3C

CH3

CH2

H

3o carbocationmore stable than 2o

H

H2O

C C

H

H3C

CH3

CH2

H HOHH

H2OC C

H

H3C

CH3

CH2

H HOH

H3O +

Br+

H

C CH3C

H3C

CHCH3

Hhyperconjugation

C

HH

H

3o carbocation

Dr. Steven Forsey 29

Anytime a carbocation forms there is the possibility of a rearrangement. The rearrangement occurs to form the more stable carbocation and does not only involve the movement of a hydrogen but also methyl groups or whole alkyl groups. Students often ask how do you know what shifts the hydrogen, a methyl or a whole alkyl group. The answer is that the molecule will always rearrange to form the most stable carbocation. What ever you move the carbocation must become more stable. If it does not then the shift does not occur. Given below is an example of a methyl group shift.  

H2O

SN1

H3C C CH

CH3

OH

CH3

CH3

2,3-dimethyl-2-butanol

CH3

C CH

Br

CH3

H3C CH3

CH3

C CH

CH3

H3C CH3 methyl shift

CH3

C CHH3C CH3

CH3

H2O

H3C C CH

CH3

O

CH3

CH3

H2OH3O +

2o carbocation3o carbocation

HH

3-bromo-2,2-dimethylbutane

Br+

   6.0 Sterically Hindered nucleophile/base   Zaitsev’s rule is a useful guideline but, as is often the case, there are important exceptions.  In the examples above, the formation of the most highly‐substituted alkene requires that the base attack a hydrogen atom bonded to a secondary or tertiary carbon. Access to the hydrogen atoms on these carbons is hindered by the adjacent groups.  Small nucleophiles, such as OH− or CH3O

−, can get past the groups but larger nucleophiles, cannot.  Consequently, larger nucleophiles such as (CH3)3CO

−, which are also poor nucleophiles will preferentially attack the more exposed hydrogens yielding the less stable and least highly substituted alkene.  This is called the Hofmann rule. The transition state leading to the more stable product is increased in energy by steric interference with the bulky base and the reaction produces the thermodynamically less favored isomer      

CH3CH2ONa, CH3CH2OH, 70oC

-HBr

C C

H

CH3

CH3

H3C

C CH2

H3C

H3CH2C

+

70%2-methyl-2-butene

30%2-methyl-1-butene2-bromo-2-methylbutane

CH3CH2CCH3

CH3

Br

(CH3)3COK, (CH3)3COH

-HBr

C C

H

CH3

CH3

H3C

C CH2

H3C

H3CH2C

+

27%2-methyl-2-butene

73%2-methyl-1-butene2-bromo-2-methylbutane

CH3CH2CCH3

CH3

Br

            

Dr. Steven Forsey 30

                      7.0 Overview   

When determining if a reaction will proceed through a SN2, SN1, E2 or E1 mechanism you must consider both the nucleophile and the electrophile. You must consider the nucleophiles nucleophilicity, basicity and if it is unhindered or hindered. You must determine if the electrophile is sterically hindered or unhindered towards a nucleophilic attack. Will the electrophile undergo cleavage to form a carbocation intermediate? What effect does the solvent have on the reaction? All of these factors must be considered and this is what makes this section of organic chemistry difficult for many students. The follow is a stepwise thought process that can be used to determine if the reaction will proceed through a SN2, SN1, E2 or E1 mechanism. I do not necessarily follow this order but I do think about all of the concepts given below when answering a question or making up a question.   Step 1   Put delta and full charges on all atoms. Put lone pairs on the atoms and identify chiral 

atoms.  Step 2   Determine the attacking species that donates electrons (nucleophile or base) and the 

species that can accept the electrons (electrophile or acid) Step 3    Classify the electrophile as primary, secondary or tertiary Step 4    Classify the attacking species as a strong or weak nucleophile Step 5     Classify the attacking species as a strong or weak base Step 6    Classify the attacking species as unhindered or hindered Step 7    Classify the solvent as protic or aprotic Step 8  At this point you will be able to say if the reaction will preferentially undergo a SN2, E2 

or SN1/E1 mechanism. Now think about how the mechanism will proceed. Identify the alpha and beta hydrogens and use arrows to determine the substitution and elimination products that will form depending on what you have decided. Always think about the regeochemistry and the stereochemistry of the reactions. Also think about the relative stability of the alkene products, if they form. You must also always consider the products that are formed because no reaction is also an option. For the reaction to proceed to form products the leaving group must be a weak base and the products formed must be a weaker acid/base pair than the reactants.  

Dr. Steven Forsey 31

  

R C

R

X

R

R CH

R

XRCH2XCH3XSubstrate 

  

  

Methyl 

  

  

Primary (1o) 

    

Secondary (2o) 

     

Tertiary (3o) 

Possible Reaction 

SN2  SN2 E2 

SN2, E2,  SN1/E1 

SN1/E1  E2 

    

Explanation 

SN2: Sterically unhindered electrophile easy access for nucleophilic attack  An elimination reaction cannot occur 

SN2: Main reaction with strong nucleophiles (e.g., RSˉ, Iˉ, ˉCN) or strong bases (e.g., ROˉ). The alkyl halide is sterically unhindered and will readily undergo an SN2  E2: An E2 reaction will mainly occur with a hindered strong base (e.g., (R3COˉ)  SN1/E1 does not occur because a primary carbocation will not form 

SN2:  main reaction when using good nucleophiles/weak bases (e.g., RSˉ, Iˉ, ˉCN, RCO2ˉ). An aprotic solvent. (e.g., acetone, DMF,THF) enhances the reactivity of a nucleophile  E2 internal double bond: Main reaction when an strong base (e.g., ROˉ) is used. Do not forget (E) and (Z) isomers may form   SN1: main reaction if a weak base/poor nucleophile (e.g., ROH) is used in a polar protic solvent (e.g., ROH). Solvent is most likely the nucleophile.  E1 products will also form. Remember to think about regiochemistry and stereochemistry. Anytime a carbocation forms rearrangement can occur 

SN1: main reaction if a weak base/poor nucleophile (e.g., ROH) is used in a polar protic solvent (e.g., ROH). Solvent is most likely the nucleophile.  E1 minor products will also form. Remember to think about regiochemistry and stereochemistry. Anytime a carbocation forms rearrangement can occur  E2: Main reaction with a strong base (e.g., ROˉ, R3COˉ) Remember to think about regiochemistry and stereochemistry  An SN2 reaction can not occur because of steric interaction. The nucleophile is completely blocked from a nucleophilic attack with a tertiary alkyl halide 

  

Dr. Steven Forsey 32

Worked examples: For each of the following reactions determine if the reactions will follow a SN2, SN1, E2 or E1 reaction mechanism. Give all possible products and indicate the major product.  

 NaSCH3

acetoneBr  a)

b)

c)

d)

O

   CH3ONa/CH3OH 

Br  

Cl

NaCN

acetone

CH3OH

Br

CH3

          

  Analyze:   Reaction a)  Step 1        Step 2   The negatively charged sulfur compound (an alkanethiolate) can either act as a 

nucleophile in a substitution reaction or a base in an elimination reaction. Step 3  The electrophile is primary and will readily undergo a SN2 reaction and will not form a 

primary carbocation. Step 4    The negatively charged alkanethiolate is a good nucleophile, polarizable. Step 5     The alkanethiolate is a weak base. Step 6    The alkanethiolate is unhindered.  Step 7  The solvent is aprotic and promotes SN2 reactions. Will not stabilize the formation of a 

carbocation Step 8  The alkanethiolate ion is a strong nucleophile that is attacking an unhindered primary 

alkyl halide. The dominate reaction will be a SN2 reaction. The E2 product will be very minor because the alkanethiolate is a weak base. However, since the question asked for all possible products the mechanism for the SN2 and E2 reactions are given. 

  Both reactions could proceed as written. The bromide ion is a good leaving group and is a weaker base than the alkanethiolate. 

      

Br Na SCH3

acetoneδ+a)

δ-

Br

SCH3

acetonea)

δ-

δ+

Br

H H

S Br+

SN2 major product

acetone + H SCH3 Br+ Na

Na+

+

E2 minor product

Dr. Steven Forsey 33

Reaction b)  Step 1       Step 2   The negatively charged methoxide ion can either act as a nucleophile in a substitution 

reaction or a base in an elimination reaction. 

Br

CH3O Nab)δ+

Step 3  The electrophile as secondary. The reaction may undergo SN2, E2, or SN1/E1 reactions depending on the conditions. 

Step 4    The methoxide ion is a good nucleophile. Step 5     The methoxide ion is a strong base Step 6    The methoxide ion is unhindered Step 7  The solvent is protic which promotes the formation of a carbocation; however the 

formation of a carbocation is not likely since a strong base is present and a fast SN2 or E2 exothermic reaction will occur dominate over a slow endothermic process. 

Step 8  The attacking species is both a strong base and a good nucleophile but because it is attacking a sterically hindered secondary alkyl halide an E2 reaction will dominate. Determine the products being careful of the stereochemistry and regeochemistry of the reactions. Since the question asked for all possible products the mechanism for both the SN2 and E2 reactions are given. 

                          The mechanism has shown that three E2 products are possible. Since the base is 

unhindered the base will have not suffer significant steric interaction in reaching the hydrogens on the internal beta carbon. Thus the internally double bonded compounds will form more readily since they are more stable. The trans product is the most stable alkene and will be the major product formed. Both substitution and elimination reactions could proceed as written. The bromide ion is a good leaving group and is a weaker base than the methoxide ion. 

δ-CH3OH

Br

CH3O Nab)

δ-

δ+

CH3OH OCH3

Br Na

(R)(S)

+ + SN2 minor product

H

Br

H

Hα β

β

OCH3

CH3OHBr Na+ +H OCH3+ E2 product

H

C

H

C

CH3

BrH3C

HCH3O

CH3OHBr Na+ +H OCH3+ E2 product

H

C

H3C

C

CH3

BrH

HCH3O

CH3OH

cis

trans

α

ββ

α

β

β

α

β

β

Br Na+ +H OCH3+ E2 product

Dr. Steven Forsey 34

Reaction c)  Step 1      

Cl

Na CN

acetonec) 

  Step 2   The negatively charged cyanide ion can either act as a nucleophile in a substitution 

reaction or a base in an elimination reaction. Step 3  The electrophile is secondary. The reaction may undergo SN2, E2, or SN1/E1 reactions 

depending on the conditions. Step 4    The attacking species is a strong nucleophile Step 5   The attacking species is weak base (pka of HCN = 9.1, pKb of ˉCN = 4.9) Step 6    The attacking species is unhindered Step 7  The solvent is aprotic and promotes SN2 reactions and will not stabilize the formation of 

a carbocation.  Step 8  The major reaction pathway will be SN2. The alkyl halide is secondary and sterically 

hindered, however, the attacking species is a very good nucleophile and a weak base and will preferentially attack a carbon center. The SN2 reaction will dominate and the E2 products will be minor. Determine the products being careful of the stereochemistry and regeochemistry of the reactions. Since the question asked for all possible products the mechanism for the SN2 and E2 reactions are given. 

                         

Both substitution and elimination reactions could proceed as written. The bromide ion is a good leaving group and is a weaker base than the cyanide ion. 

  

δ-

δ+(R)(S)

c) Cl Na+ + SN2 major product

α β

βCN

H CN+ E2 product

H

C

H

C

H

Cl

CH3

NC

Cl

Na CN

acetoneδ-

δ+

(R)

(S)

CN

(S) (S)

Cl acetone

H

HH

Cl Na+ +

acetone

H

CH3

H

CH3

H

H CN E2 productCl Na+ +

H

CH

C

H

Cl

CH3

NC

acetoneH CN E2 productCl Na+ +

H

H

H

(S)

(S)

(S)

(E)

(Z)

+

+

αβ

β

α

β

β

α

β

β

Dr. Steven Forsey 35

Reaction d)  

CH3OHd)

O

Br

CH3

δ-Step 1      

(R)

δ+δ+ δ- 

δ+   Step 2   Methanol potentially can act either as a nucleophile or a base Step 3    The electrophile is tertiary. A SN2 reaction can not occur Step 4    The attacking species is a weak nucleophile Step 5     The attacking species is a weak base. An E2 reaction will not occur Step 6    The attacking species is unhindered  Step 7  The solvent is protic and promotes SN1 reactions through the stabilization of the 

carbocation intermediate. The solvent is also a potential nucleophile. Step 8  This can only be a SN1/E1 reaction. Determine the products being careful of the 

stereochemistry and regeochemistry of the reactions. For tertiary alkyl halides under standard conditions the SN1 product is always major. The ratio of SN1/E1 products will depend on the temperature. 

 

CH3OH

d)

O

Br

CH3

CH3

                                

Both substitution and elimination reactions will proceed as written. The bromide ion is a good leaving group and is a weaker base than methanol. 

δ-

δ+ (R)

δ+δ+

SN1/E1

δ-

CH3

O

HO

H3C O

H

OCH3

-H+

-H+

(R)CH3

O

OH3C

H3C

O

(S)

SN1 products major

C

O

Br+

H

H

OH

H

CH3

H

HOH

OH3C

H+

H3C H

OH

H

OCH3

OH

OH3C

H+

H3C H

HO

H

OCH3

O

HO

H3C

H+

H3CH3C

CH3

O

HH

O

H3C

O

(E)

(Z)

HO

α

β

β β

β

ββ

β

β

β

ββ

β

ββ

β H

H3C+

E1 products minor

Dr. Steven Forsey 36

  8.0 Vinyl, aryl, allylic and benzylic compounds  

Br

Br

Br

Br

aryl

bromobenzene

benzylic

(bromomethyl)benzeneor benzyl bromide

3-bromoprop-1-ene

allylic

bromoetheneor vinyl bromide

vinyl

CC

CBr

HH

H

H

Hsp3

CC

Br

H

H

H sp2

or allyl bromide

Allylic and benzylic compounds are structurally different than vinyl and aryl compounds and react very differently. The halogen bonded to aryl and vinyl compounds is bonded directly to the sp2 hybridized carbon. Where as the halogen bonded in a benzylic or allylic compound is bonded to a sp3 hybridized carbon which is then bonded to the sp2 hybridized carbon. Allylic and benzylic alkyl halides are very reactive in both SN1 and SN2 reactions and vinyl and aryl compounds are not reactive.  For SN1 reactions the primary factor that determines the rate of the reaction is the relative stability of the carbocation. Allylic and benzylic carbocations are more stable than tertiary carbocations because they are resonance stabilized where as tertiary carbocations are stabilized by hyperconjugation. Vinyl and benzyl carbocations are very unstable because they can not be resonance stabilized. The empty sp2 orbital is 90o with respect to the π bond and can not interact with the π bond.  

H

Br

Br

3-bromoprop-1-ene

allylic

bromoetheneor vinyl bromide

vinyl

CC

CBr

HH

H

H

Hsp3

CC

Br

H

H

H sp2

or allyl bromide

-BrC

CC

H

H

H

H

Hsp2

resonance stabilizedcharge is delocalized onto two carbons

δ+δ+

-Br

CC

H

H

H sp2

p orbital

sp2 orbital

very unstablecan not be resonance stabilized

H3C

C Br

H3C

H3C

2-bromo-2-methylpropane

-Br CCC

CH

H

H

HH

H

H

Hstabilized by hyperconjugation - inductive electron donation

through σ bondsnot as stabilizing as resonance stabilization

                Thus the order of reactivity of alkyl halides is:                 

Dr. Steven Forsey 37

Benzylic and allylic compounds are very reactive in SN2 reactions because the adjacent π bond helps to stabilize the transition state.  Previously we discussed the mechanism of SN2 reactions and how the high energy transition state involves both the nucleophile and the electrophile. In the transition state there are 5 groups surrounding the central carbon atom and the carbon atom will take on a trigonal‐bipyramidal shape with three coplanar groups. The hybridization of the carbon atom must be sp2 with bond angles of approximately 120o between the 3 coplanar groups.   

sp2

          In the transition state of the allylic and benzylic compounds, the adjacent π bond interacts with the sp2 hybridized carbon and delocalizes the negative charge. The delocalization of the negative charge helps to stabilize the transition state and reduces the energy barrier to the reaction. Thus benzylic and allylic compounds react very quickly in SN2 reactions  

HBr

allylicC

CC

Br

H

H

H

H

H

CC

C

H

HH

H

sp2

sp2 hybridized transition statestabilized by adjacent π bond

through delocalization of electrons

Nu

transition state

Nu

Br

Nu

         The relative rates of reaction for SN2 reactions are:              

Dr. Steven Forsey 38