sulimov 2009 10_30
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
![Page 1: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/1.jpg)
Квантовая химия и компьютерный дизайн
лекарств
Владимир Борисович Сулимов
Научно-Исследовательский Вычислительный Центр МГУ
![Page 2: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/2.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 2
План лекцииПлан лекции
• Компьютерный дизайн лекарств
• Что такое квантовая химия?
• Трудности расчетов квантовой химии на суперкомпьютерах
• Перспективы развития квантовой химии
• Как квантовая химия может быть эффективно использована для дизайна лекарств?
![Page 3: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/3.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 3
Парадигма разработки новых лекарствПарадигма разработки новых лекарств
• Для многих заболеваний известны белки, определяющие развитие патологии.
• Такие белки являются мишенями для действия лекарственных веществ.
• Молекулы-ингибиторы лекарственного вещества избирательно связываются с активным центром белка-мишени и блокируют его функционирование.
• Это приводит к излечению заболевания.
![Page 4: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/4.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 4
Действие лекарства Действие лекарства
Болезнь
Блокировка работы
активного центра
Белок
Активный Центр Белка
Белок Человека Белок Вируса
ОрганическаяМолекула - Ингибитор
![Page 5: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/5.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 5
Тромбин – поверхность доступная водеТромбин – поверхность доступная воде
Здесь различные цветаразличных областей поверхности соответствуютразным типам атомов,находящихся вблизи этих областей:• Красный – кислород• Синий – азот• Серый – углерод• Белый – водород• Желтый – сера
![Page 6: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/6.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 6
Начальный этап разработки нового лекарства: поиск ингибиторов для активного центра нужного
белка
ингибитор
Активный ЦентрБелка-Мишени
Белок
![Page 7: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/7.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 7
Новые лекарстваНовые лекарства
Новые ингибиторы – основа для открытия новых лекарств
Органические молекулы – десятки атомов: миллиарды разных молекул: C, N, O, H, S, Cl, F, Br ...Синтез новых органических соединений – искусство, опирающееся на науку – органическую химию
![Page 8: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/8.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 8
Одно соединение становитсяразрешенным лекарством
250 Кандидатов в доклинические испытания
5,000 to 100,000 соединений - перебор
in vitro,in vivo
in silico
или
Стадии разработки нового лекарстваСтадии разработки нового лекарства7-15 Лет! $600-$700 M
Клинические испытания
- 80% проходят фазу I
- 30% проходят фазу II
- 80% проходят фазу III
5 кандидатов – клинические испытания
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Начальнаястадия
III
открытиеключевоговещества
II
I
![Page 9: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/9.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 9
10-15 лет 50% времени затрачиваетсяна разработку ингибиторов: экспериментально
методом проб и ошибок
Разработка базового соединенияLead compound
Доклинические испытания базового соединения на животных
Клинические испытания на людях
Ключевой Ключевой Самый дешевый этапНачальный этап
Всё больше средств в R&D – все меньше новых лекарств ↓
![Page 10: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/10.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 10
Выход из тупика есть!Выход из тупика есть!
Молекулярное Моделирование
• Вычисление межмолекулярных взаимодействий - Физика
• Современная теория растворов – практика вычислений взаимодействия молекул в растворах - Физика и Химия
• Новые алгоритмы поиска глобального энергетического минимума на сложной многомерной энергетической поверхности - Математика
и Механика
• Дешевые методы распределенных вычислений с помощью Интернета – концентрация огромного количества компьютеров для решения одной задачи - Кибернетика
• Компьютерный перебор больших баз данных органических соединений - Кибернетика и Химия
Результат моделирования: Результат моделирования: целенаправленный синтез новых ингибиторовцеленаправленный синтез новых ингибиторов
![Page 11: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/11.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 11
Начальная стадия создания нового лекарстваНачальная стадия создания нового лекарства• Определение мишени
+ Какой белок мы должны атаковать (ингибировать), чтобы остановить болезнь? – Медицина, молекулярная биология
+ Какое место (активный центр) белка надо ингибировать?+ Какова трехмерная структура белка и особенно его активного
центра? Protein Data Bank или PDB: www.rcsb.org/pdb
• Определение ингибитора и его оптимизация– Какая молекула может эффективно и специфично связаться
в активном центре заданного белка?
• Определение Токсичности– Выживет ли пациент после излечения болезни?– Могут ли быть побочные эффекты?
• Определение свойств молекулы-ингибитора+ Будет ли она обладать свойствами необходимыми для лекарства?
? Можно ли употреблять лекарство в виде таблеток, вводить в организм с помощью инъекций, и т.д.?
![Page 12: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/12.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 12
Межмолекулярное взаимодействие:Межмолекулярное взаимодействие:чем сильнее взаимодействие ингибитора с чем сильнее взаимодействие ингибитора с
белком, тем лучше лекарствобелком, тем лучше лекарство• Правильный учет сил между молекулами –
основа успеха молекулярного моделирования лекарств
• Эти силы могут быть аккуратно рассчитаны только методами квантовой механики
• Силы между атомами и структура молекул правильно рассчитываются только методами квантовой механики
• Вывод: конструировать лекарства надо методами квантовой механики
![Page 13: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/13.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 13
ДокингДокинг, , скоринг и скринингскоринг и скрининг – основа – основа конструирования лекарствконструирования лекарств
• Докинг – позиционирование лиганда в активном центре белка
• Скоринг – оценка энергии связывания лиганда с белком
• Скрининг – перебор больших баз данных молекул
![Page 14: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/14.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 14
Гибкий лиганд в воде
WATER SOLVENT
Белок-мишень
docking
Docking – правильное позиционирование лиганда в активном центре белка-мишени: поиск глобального минимума энергии на очень сложной энергетической поверхности
Ключевые программы для дизайна лекарств
![Page 15: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/15.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 15
WATER SOLVENT
белок: тысячи атомов
docking
Слабые межмолекулярныевзаимодействия
Scoring – правильная оценка энергии связывания белок-лиганд
Ключевые программы для дизайна лекарств
лиганды: Десятки атомов
Высокая точность:~ 1 kcal/mol ~ 0.05 eV
Связывание происходит в воде
Взаимодействие лиганда с водой
Взаимодействие лигандас белком
Взаимодействие белка с водой
![Page 16: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/16.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 16
Молекулярная механикаМолекулярная механика• Квантовая механика и квантовая химия
• Точные законы – очень трудоемкие вычисления – одна молекула из нескольких десятков атомов - десятки и сотни часов на 1 CPU
• Что делать?
• Ускорить вычисления квантовой химии!
• Создать силовое поле (force field)– набор потенциалов, описывающих взаимодействие атомов и молекул, как классических частиц: расчеты – десятки минут для тысяч атомов
![Page 17: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/17.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 17
Докинг: безусловный поиск глобального минимума Докинг: безусловный поиск глобального минимума энергииэнергии
Оригинальная программа докинга Оригинальная программа докинга SOLSOL
Взаимодействие лиганда со всеми атомами белка записывается в виденабора сеток потенциалов в кубе:22 Х 22 Х 22 Ангстрема
1 лиганд 1 CPU: 1-10 часов
Пространство ≤ 21 измерений
![Page 18: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/18.jpg)
Положение молекулы лекарства-антикоагулянта (аргатробана) в активном центре тромбина
- Экспериментальные положения атомов
- Положения атомов молекулы после докинга
Высокая точность докинга:RMSD = 1.5 Å
![Page 19: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/19.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 19
Что такое квантовая химия?Что такое квантовая химия?P.A.M.Dirac Erwin Schrödinger Werner Heisenberg В.А. Фок
![Page 20: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/20.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 20
Что такое квантовая химия?Что такое квантовая химия?
Численное решение стационарного уравнения Шредингера для молекулярных систем:
EH
Наука о вычислении свойств молекул методами квантовой механики
•Молекулы•Молекулярные комплексы•Супрамолекулы•Кристаллы•Стекла
•Многоэлектронные системы•Теория учета корреляции электронов•Численные методы•Оптимизация вычислений на компьютере•Многопроцессорные вычисления•Спецмашины для квантовой химии
![Page 21: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/21.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 21
Коммерческие пакеты квантовой химииКоммерческие пакеты квантовой химии1. Gaussian – Gaussian,Inc (USA)2. GAMESS (UK) – free for U.K. academics3. MOLPRO - University College Cardiff Consultants
Limited (UK) 4. Q-Chem – Q-Chem,Inc (USA)5. Turbomole – University of Karlsruhe → Turbomole
GmbH (Germany)6. Molcas – Lund University (Sweden)7. VASP – Vienna (Austria)8. ADF - Scientific Computing & Modelling (The
Netherlands) 9. CASTEP – Accelrys (USA)10. SIESTA – free for academics (Spain)11. CRYSTAL – кристаллы – University of Torino (Italy)
![Page 22: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/22.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 22
Пакеты в свободном доступеПакеты в свободном доступе
1. GAMESS-US Iowa State University (USA)2. GAMESS-US →PC-GAMESS/Firefly – А.А.Грановский
Химфак МГУ (Россия)3. NWChem - Pacific Northwest National Laboratory (USA)4. COLUMBUS - 5. Dalton6. MPQC 7. CADPAC8. Psi39. ACES II10.CADPAC11.ABINIT – кристаллы12.Dirac
![Page 23: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/23.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 23
Назначение пакета Назначение пакета PRIRODAPRIRODA
• Объекты исследований:– Отдельные молекулы– Молекуляные комплексы– Кластерные модели твердых тел
• Рассчитываемые свойства:– Равновесная геометрия– Переходные состояния химических реакций– Полная энергия, одноэлектронные уровни– Энергии возбуждений и интенсивности
электронных переходов– Колебательные спектры– Для основного электронного состояния – Для возбужденного электронного состояния
![Page 24: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/24.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 24
PRIRODA: основные возможности
Можно использовать базисы:• Лайкова• Dunning cc-pVNZ• Pople
Многоэлектронная волновая функция молекулы
Комбинация одноэлектронных волновых функций – молекулярных орбиталей
Линейные Комбинации Атомных Орбиталей
Атомные Орбитали:базисные наборы функций гауссова типа
N
iiilm
l rcr1
2 )exp(),(
![Page 25: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/25.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 25
Mulliken,1966Mulliken,1966 -применение метода МО к строению молекул
Fukui, 1981Fukui, 1981- применение метода МО к химическим реакциям
Hoffmann, Hoffmann, 19811981- применение метода МО к химическим реакциям
Pople, 1998Pople, 1998 – за разработку компьютерных методов в квантовой химии
Kohn, 1998Kohn, 1998 – за разработку теории функционала плотности
Нобелевские лауреаты в области Нобелевские лауреаты в области компьютерной химиикомпьютерной химии
![Page 26: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/26.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 26
AB INITIO AB INITIO МЕТОДЫМЕТОДЫ
AB INITIOAB INITIO – – означает «от начала», из первых принципов.
Простейший пример ab initio расчетов – это метод Самосогласованного поляСамосогласованного поля Хартри-Фока (Хартри-Фока (SCF SCF Hartree-Fock, SCF HF).Hartree-Fock, SCF HF). Этот метод независимо был разработан одновременно двумя учеными в 1928-30х
Douglas Hartree Владимир Фок
![Page 27: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/27.jpg)
Молекулярные орбитали (МО)Молекулярные орбитали (МО)
ψi (r) – одноэлектронная волновая функция
dr3
0
│ψi(r)│2dr - вероятность обнаружить электрон
в малом объеме dr вблизи точки r
Для описания электрона надо определить еще его спин.
Полный набор функций, описывающих спин:
α(σ)
β(σ) σ – спиновая переменная,σ – это проекция спина на ось 0z, σz
Для электрона σ = -1/2 и σ = +1/2
< α│β > = < β │α > = 0, < α│α > = < β│β > = 1
ψ*i(r) ψj(r)dr = δij∫
![Page 28: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/28.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 28
Молекулярные спин-орбитали Молекулярные спин-орбитали
χ(r,σ) = χ(x) волновая функция электрона,
описывающая его пространственное распределение и спин
χi(r,σ) = {ψi (r) α(σ)
ψi (r) β(σ)
χi*(x) χj(x)=δij ∫∑
σ=±1/2
![Page 29: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/29.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 29
Метод Хартри-ФокаМетод Хартри-Фока
Задача: как найти набор спин-орбиталей )(xi
такой,
чтобы при образовании из них многоэлектронной волновой функциив виде одного детерминанта Слэтера
)(...)()(
)(...)()(
)(...)()(
!
1 222
111
NkNjNi
kji
kji
xxx
xxx
xxx
N
получить наилучшую аппроксимацию для основного состояния системы
N электронов, которая описывается гамильтонианом:
N
i
N
ij ij
N
i
M
A iA
Ai
N
i rr
ZH
11 1
2
1
1
2
1 Считаем ядра атомовнеподвижными –Адиабатическое Приближение.
![Page 30: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/30.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 30
МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана (МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана (RoothaanRoothaan))
KirCrK
ii ,...,2,1,)()(1
Используя разложение орбиталей по базисным функциям:
получаем выражение для плотности заряда:
),()()( * rrPr
*2/
2 a
N
aaCCP - матрица
плотности
Используя матрицу плотности переписываем матрицу Фока в виде:
,|
2
1|PHF core
где ).()(1
)()( 2212
1121 rrr
rrrdrd
![Page 31: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/31.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 31
МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана (МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана (RoothaanRoothaan))
,ˆˆˆˆ)ˆ(ˆ CSCCF Это уравнение решается итерациями.Надо вычислить большое количестводвух электронных интегралов. В разложении орбиталей по базису
KirCrK
ii ,...,2,1,)()(1
K - число базисных функций.
).()(1
)()( 2212
1121 rrr
rrrdrd
Если базисные функции вещественные, то
etc,| При 100K число разных интегралов=12 753 775 84KO
![Page 32: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/32.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 32
post-HF МЕТОДЫЭЛЕКТРОННАЯ КОРРЕЛЯЦИЯ
В каждый момент времени электрон в молекуле движется, испытывая отталкивание от остальных индивидуальных электронов в системе, а не от усредненного поля электронов. В этом заключается эффект электронной корреляцииэлектронной корреляции и его учет и является целью более точных методов расчета.
Человеческая отталкивающая корреляцияЧеловеческая отталкивающая корреляция
Ecorr = ε0 – E0
Точная энергияЭнергия Хартри-Фока
![Page 33: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/33.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 33
КОНФИГУРАЦИОННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (КОНФИГУРАЦИОННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (CI)CI) – общий метод учета – общий метод учета электронных корреляцийэлектронных корреляций
В данном методе возбужденные состояниявозбужденные состояния включаются в расчет электронного состояния системы. Тогда волновая функция всей системы является линейной комбинацией волновых функций основного и возбужденного состояния
+ +….
![Page 34: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/34.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 34
Конфигурационное взаимодействиеКонфигурационное взаимодействие (CI) (CI)
N
K2
KПределХартри-Фока
Full CI
Точный результат
БАЗИС
Количество конфигураций – детерминантов Слэтера
![Page 35: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/35.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 35
PRIRODA: основные возможности
Реализованы основные квантовохимические методы:
• метод самосогласованного поля Хартри-Фока• учет электронных корреляций:
• по многочастичной теории возмущений: MP2, MP3, MP4•методом связанных кластеров: CCSD, CCSD(T)•методом конфигурационного взаимодействия:
CIS, CIS(2), CIS(2’)
• метод функционала плотности DFT, TDDFT
• Операционные системы:•Linux/UNIX• MS Windows
![Page 36: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/36.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 36
Зависимость относительной скорости расчетов от количества процессоров
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 20 40 60 80 100 120 140
Число процессоров
Отн
оси
тел
ьн
ая с
кор
ост
ь р
асч
ето
в
TDDFT MP2 (1 точ) DFT CIS(2) CIS(2')
PRIRODA: параллелизация
![Page 37: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/37.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 37
PRIRODA vs PC GAMESS: fullerene C60
Энергия, а.е. NВремя,
мин
PRIRODA -2285,592412 4 2
GAMESS -2285,592405 6 275
N – количество шагов оптимизации
Задание: оптимизация геометрииМетод: DFT-BLYPБазис: cc-pVDZКоличество атомов: 60Количество процессоров: 64
![Page 38: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/38.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 38
PRIRODA vs PC GAMESS: олигопептид
Энергия, а.е. MВремя,
мин
PRIRODA -3513,656019 17 27
GAMESS -3513,656019 18 381
M – количество итераций SCF
Задание: расчет энергии в точкеМетод: HFБазис: cc-pVDZКоличество атомов: 148Количество процессоров: 1
![Page 39: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/39.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 39
Правовой статус Правовой статус PRIRODAPRIRODA
• PRIRODA зарегистрирована в Роспатенте
• Автор – Д.Н.Лайков
• PRIRODA распространяется через компанию ООО Димонта: [email protected]
![Page 40: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/40.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 40
Расчет конформеров ингибиторов с помощью квантовой химии. Какой конформер более энергетически выгоден, тот и реализуется при синтезе.
Применение Применение квантовой химииквантовой химии для разработки лекарств для разработки лекарств
Используются квантово-химические программы:MOLPRO, Priroda, GAMESS
Расчет одного конформера молекулярнойгруппы из 20 атомов с точностью 1 kcal/molтребует порядка 10 суток на 1 CPU
Один лиганд часто имеет несколько (иногда десятки) конформеров.Рассмотрение сотен лигандов требует сотни тысяч процессоро-часов
![Page 41: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/41.jpg)
Моделирование взаимодействия ингибиторов с интегразой ВИЧ – путь к разработке нового лекарства против СПИДа
ДНК
Mg2+
Интеграза ВИЧлекарство ISENTRESS
![Page 42: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/42.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 42
Применение Применение квантовой химииквантовой химии для разработки лекарств для разработки лекарств
Отработана методика расчета энергии хелатирования, которая определяет энергию связи ингибиторов с интегразой ВИЧ
На расчет одного лиганда требуются десятки часов на 1 CPU
Трудности квантовых расчетов: •плохо распараллеливаются –
для большинства программ ускорение расчетов останавливается при N CPU > 50
•Требуют много памяти•оперативной•дисковой•быстрый обмен даннымимежду процессорами
На основе расчетов проведена разработка новых ингибиторов интегразы ВИЧ – основы нового лекарства от СПИДа. Получены два Российских патента.
![Page 43: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/43.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 43
Квантовая химия и разработка лекарствКвантовая химия и разработка лекарств
• 3D-структура лигандов – расчет энергии конформеров новой молекулы, выявление тех конформеров, которые реализуются при синтезе нового соединения
• Расчет межмолекулярных взаимодействий• Для белков-мишеней – металло-протеинов: расчет
энергии координационных связей• Расчет растворимости новых соединений• Расчет зарядовых состояний новых молекул• Моделирование активных центров белков-мишеней• Моделирование структуры белков – protein folding• Создание новых силовых полей• Квантовохимический докинг – в ближайшем будущем• Квантовохимическая молекулярная динамика
STHG
![Page 44: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/44.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 44
Квантовая химия в других областяхКвантовая химия в других областях
• Новые материалы с заданными свойствами:– полупроводники– Хемосенсоры– Лазерные материалы: Центры окраски в
твердых телах– Молекулярная электроника– Квантовые точки– Молекулярная биологияДизайн новых молекул с новыми свойствамиДизайн молекулярных кристаллов
![Page 45: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/45.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 45
ПерспективыПерспективы развития методов развития методов квантовой химииквантовой химии
• Повышение эффективности алгоритмов и многопроцессорных вычислений
• Применение квантовой химии к системам, содержащим тысячи атомов
• Решение прикладных задач:– Физики– Химии– Разработки лекарств
![Page 46: Sulimov 2009 10_30](https://reader038.vdocuments.net/reader038/viewer/2022110302/5494aecfb4795949418b4610/html5/thumbnails/46.jpg)
30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 46
The EndThe End
• …Surely every medicine is an innovation; and he that will not apply new remedies, must expect new evils…
• …Каждое лекарство есть инновация; а кто не хочет применять новые средства, должен ждать новых бед…
Francis Bacon
(1561-1626) OF INNOVATIONS