SUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE IN THE ELDERLY

Rome, October 19, 2012HAEMATOLOGICAL TOXICITY

Madaio Raffaele Angelo

Mediterranean School of Oncology

• uuu

Chi è l’anziano?

Eosinofili

Basofili

Il midollo osseo è costituto da:

-midollo ROSSO parenchima “nobile” dove avviene la emopoiesi (granulopoiesi, eritropoiesi e piastrinopoiesi ed in parte la linfopoiesi)- midollo GIALLO tessuto adiposo

I rapporti tra adipociti ed elementi della mielopoiesi variano con l’età: i primi tendono progressivamente ad aumentare, i secondi a diminuire (10% ogni decennio)

Riserva funzionaleOgni volta in cui sia necessario un maggior numero di cellule emopoietiche mature, il mid. rosso “si espande” occupando il mid. giallo; ciò può avvenire sino ad un massimo di 5-8 volte la produzione normale

Linfociti

Monociti

Neutrofili

L’emopoiesi: è un complicato sistema dove interagiscono

- Cellule emopoietiche- Microambiente midollarefibrobasti, macrofagi, cellule endoteliali, cellule avventiziali,

fibre nervose, cellule mesenchimalimatrice extracellulare, collagene, glicoproteine di adesione,

proteoglicani- Citochine fattori di crescita, interleuchine

Microambiente midollare• Non ha funzione soltanto di supporto permissivo, ma anche

di regolazione.

• E’ l’interazione tra le cellule emopoietiche, tra cellule emopoietiche e matrice midollare, tra cellule emopoietiche e citochine che permette un corretto svolgimento dell’emopoiesi

• C’è una distribuzione spaziale non-random delle cellule staminali e della loro progenie nei rapporti con la struttura vascolare

• “Nicchie emopoietiche”: due entità anatomo-funzionali responsabili del mantenimento e proliferazione delle cellule staminali emopoietiche :

1. la nicchia endosteale ( osteoblasti, osteoclasti e cellule

mesenchimali) ed è localizzata a livello dell’ endosteo: assicura la quiescenza cinetica e l’ auto mantenimento delle cellule staminali

2. la “nicchia vascolare”, ( cellule sinusoidali endoteliali e periciti): regola i meccanismi di maturazione e mobilizzazione in circolo delle cellule staminali emopoietiche

Le cellule staminali hanno la capacità di migrare da una

nicchia a l’ altra

Molecole di regolazione delle due nicchieMolecole di regolazione delle due nicchie

Moore KA Science, 2006

Citochine: - Possono avere una funzione di stimolazione che di inibizione dell’emopoiesi

- Sono classificate a seconda del livello differenziativo e del potenziale proliferativo delle loro cellule bersaglio in:• fattori specifici per una linea maturativa stimolano cellule già commissionate• fattori linea- non specifici agiscono su progenitori emopoietici • fattori che inducono in ciclo cellulare progenitori più primitivi

- Le diverse fasi dell’emopoiesi sono indotte dalla contemporanea presenza di diverse citochine

Controverso:1) se il numero delle cellule staminali

aumenta o diminuisce 2) se l’attività delle cellule staminali

diminuisce3) il trapianto di midollo osseo umano nel

topo mostra cloni con funzionalità molto eterogenea, non si sa se questo rispecchi ciò che accade nel midollo umano!!!

Diversi autori concordano nel dire che: a) DIMINUISCE la produzione della linea

LINFOIDE, b) AUMENTA la produzione della linea

MIELOIDE (aumento anche delle possibili alterazioni genetiche ed epigenetiche e quindi dell’incidenza di sindromi mielodisplastiche)

c) …..e soprattutto diminuisce la capacità di rispondere agli stress ematopoietici che sono in grado di mettere in luce i difetti dell’emopoiesi associati all’età. Ciò è dimostrato dal fatto della incremento della prevalenza dell’anemia nell’anziano nonché delle sindromi mielodisplastiche

Beerman I. Currant Opinion in Immunology, 2010Geiger H. Trends in immunology, 2009Rothstein g , J Am Geriatr Soc, 2003

….e nell’uomo

con l’aumentare dell’età?

….e nell’uomo

con l’aumentare dell’età?

CHEMIOTERAPICI AZIONE FASE TOSSICITA’ EMATOLOGICA

AGENTI ALCHILANTI(ciclofosfamide, fotemustina, dacarbazina, busulfano, tio-tepa,)

Citotossici Aspecifici (Fase G1, S) Sì

ANALOGHI DEL PLATINO(cispaltino, carboplatino, oxaliplatino)

Citotossici Aspecifici (soprattutto Fase G1)

Sì

ANTIMETABOLITI(5-fluoruracile, capecitabina, gemcitabina, methotrexate, fludarabina,)

Citotossici Specifici (Fase S) Sì

AGENTI ANTIMICROTUBULI(vincristina, vinblastina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel)

Citotossici Specifici (Fase M, S, G1, G0 e anti-angiogenesi)

Sì

ANTIBIOTICI ANTITUMORALI(doxorubicina,epirubicina,mitoxantrone, bleomicina, mitomicina C)

Citotossici Aspecifici (soprattutto Fase S precoce; azioni multiple sul DNA; blocco produzione RNA)

Sì

INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI I(irinotecan, topotecan)

Citotossici Specifici (Fase S, G2) Si

INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI II(etoposide)

Citotossici Specifici (Fase S, G2) Sì

Tossicità ematologica (G3-4) di alcuni schemi di chemioterapia

Anemia Neutropenia Trombocitopenia

FEC 100 1% 25% n.d.

TAC 4% 66% 2%

PEB n.d. 59% (G4) 14%

CMF classico n.d. 78% 4%

GemOx (pancreas) 6% 20% 14%

FOLFOX-4 (adiuvante) 1% 41% 2%

FOLFOXIRI 3% 50% 2%

EOX 9% 28% 5%

DCF 18% 82% 8%

M-VAC 18% 82% 21%

Carboplatino e paclitaxel 6% 37% 13%

Cisplatino e vinorelbina (ad.) 14% 85% 3%

Topotecan 42% 89% 58%

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Ciclo 1(n = 257)

Ciclo 2(n = 252)

Ciclo 3(n = 249)

Ciclo 4(n = 245)

Ciclo 5(n = 235)

Ciclo 6(n = 227)

Evento neutropenico

Ospedalizzazione

Ritardo

Riduzione di dose

Paz

ien

ti (

%)

Incidenza degli eventi neutropenici per ciclo: schema CMF

In totale il 29% dei 422 pazienti è andato incontro ad un evento neutropenico; il 23% ha subito un ritardo della somministrazione,

l’8% una riduzione della dose, il 5% una ospedalizzazione

Leonard RCF, et al on behalf of the UK Breast Cancer Neutropenia Audit Group. Br J Cancer 2003,

Incidenza degli eventi neutropenici per ciclo: schemi CT contenenti antracicline

02468

101214161820

1 (n

= 1

61)

2 (n

= 1

59)

3 (n

= 1

55)

4 (n

= 1

54)

5 (n

= 1

30)

6 (n

= 1

24)

7 (n

= 5

8)

8 (n

= 5

7)

9 (n

= 3

7)

10 (n

= 3

8)

11 (n

= 3

5)

12 (n

= 3

5)

Paz

ien

ti (

%)

Ciclo

Evento neutropenico

Ospedalizzazione

Ritardo

Riduzione di dose

In totale il 28% dei pazienti è andato incontro ad un evento neutropenico; il 21% ha subito un ritardo della somministrazione, il

5.5% una riduzione della dose, l’8.5% una ospedalizzazione

Leonard RCF, et al on behalf of the UK Breast Cancer Neutropenia Audit Group. Br J Cancer 2003,

FARMACO MECCANISMO D’AZIONE NEOPLASIA TOSSICITA’ EMATOLOGICA (G 3-4)

A N P

CETUXIMAB Ac monoclonale anti-EGFR

Ca. colon rettoCa. squamoso testa-collo

2.6 <1 0.9

ERLOTINIB Inibitore anti- EGFR Ca. polmone non a piccole cellule Ca. pancreas

<1 < 1 <1

TRANSTUZUMAB Ac monoclonale anti-HER2

Ca. mammellaCa. gastrico

<1 < 1 <1

IMATINIB Inibitore BCR-ABL, c-KIT, PDGFR

GISTDermatofibrosarcoma protuberansLMC Ph+, LAL Ph+, Sd. mielodisplastiche

3.4-0.7 4.1-3.4 0.7

4.4/51* 14/62* 7/58*

NILOTINIB Inibitore BCR-ABL, c-KIT, PDGFR

GISTLMC Ph+

<1 <1 <18-23 28-37 28-37

TRABECTEDINA Inibitore della trascrizione (NF-Y)

Sarcomi dei tessuti molli (Liposarcoma mixoide, Leiomiosarcoma)

13 50 13

* PERCENTUALE Più ALTA IN FASE BLASTICA O ACCELERATA* PERCENTUALE Più ALTA IN FASE BLASTICA O ACCELERATA

FARMACO MECCANISMO D’AZIONE NEOPLASIA TOSSICITA’ EMATOLOGICA (G 3-4)

A N P

TEMSIROLIMUS Inibitore selettivo di m-TOR Ca. renaleLinfoma mantellare

20 3 1

EVEROLIMUS Inibitore selettivo di m-TOR Ca. renale 12 <1 1

BEVACIZUMAB Inibitore di VEGF Ca. colon rettaleCa. mammellaCa. polmone non a piccole cellCa. renale

3 4 2

SUNITINIB Inibitore di multiple tirosinchinasi (c-KIT, VEGFR, PDGFR, FLT3, CSF-1R, RET)

GISTCa. renale

6.2 10 5.7 4.6 9.4 7.7

SORAFENIB Inibitore di multiple tirosinchinasi (c-KIT, VEGFR, PDGFR, FLT3, KIT, RET) e serin/treonin chinasi (Raf1, B-Raf)

EpatocarcinomaCa. renale 3 <1 <1

BORTEZOMIB Inibisce il proteosoma Mieloma multiplo <1 <1 23-31

Neutropenia indotta da chemioterapia (numero di neutrofili/mm3)

La neutropenia raramente dà una neutropenia febbrile

Il rischio per il paziente dipende dal GRADO, ma soprattutto dalla DURATA della neutropenia febbrile

GRADO GRAVITA’ SCALA NATIONAL CANCER INSTITUTE

SCALA WHO

0 Nessuna >2000 >1500

1 Lieve 1500-2000 1000-1500

2 Moderata 1000-1500 750-999

3 Severa 500-1000 500-749

4 Rischio per la vita < 500 < 500

Neutropenia indotta da chemioterapia

La chemioterapia sopprime il sistema ematopoietico alterando i meccanismi di difesa dell’ospite:

• Evento comune nei pz trattati con chemioterapia

- 20-40% dei pz con neoplasie solide

- 50-70% dei pz con neoplasie ematologiche

• La DURATA ed il GRADO della neutropenia:

condizionano il rischio infettivo nei confronti di batteri e miceti

possono ritardare o richiedere la riduzione dei chemioterapici

e quindi influenzare la prognosi

• E’ la più importante tossicità dose-limitante

Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009

Neutropenia chemio-indotta ed episodi infettiviGli episodi infettivi gravi sono in rapporto alla durata e al grado di neutropenia

PMN

E

D

C

B

A

Scoredi

rischio

Dipende anche da altrifattori

100 200 500 1000 2000

Altissimo

Alto

Medio

Normale

RISCHIO INFETTIVO E NEUTROPENIA

Fattori di rischio per neutropenia febbrile

TRATTAMENTO-CORRELATI •Pregresso episodio di neutropenia severa con simili chemioterapie•Tipo di chemioterapia•Relative dose intensity (rdi) pianificata >80%•Persistente neutropenia (<1000/mmc) o linfocitopenia•Pregressi trattamenti chemioterapici•Concomitante e pregressa radioterapia sul midollo osseo•Mucositi•Diarrea (da irinotecan, da busulfano)

PAZIENTE-CORRELATO •Età >65 anni•Basso Performance status (ECOG>2)•Scarso livello nutrizionale•Ferite aperte•Infezioni tessutali attive•Comorbidità (malattie cardiovascolari, BPCO, malattie epatiche, diabete, anemia)

PATOLOGIA- CORRELATO •Invasione midollare•Malattia avanzata

Fever in Neutropenic PatientsFever in Neutropenic PatientsEtiology in CancerEtiology in Cancer

0

5

10

15

20

25

30

35

Bacteria Fungi Viruses

ClinicallyClinicallydocumented 21documented 21%%

Unknown Unknown origin 35%origin 35%

MicrobiologicallyMicrobiologicallydocumented 39%documented 39%

Non-infectiveNon-infectiveorigin 5%origin 5%

%%

Picazo JJ. Picazo JJ. Int J HematolInt J Hematol 1998 1998

Neutropenia Febbrile in Oncologia

Il segno di infezione più frequente nel paziente neutropenico è la comparsa di febbre

Si definisce NEUTROPENIA FEBBRILE (NF) la concomitanza di neutropenia G4 (N<500/ml) e la temperatura ascellare >38.5°C per una durata superiore ad un’ora

E’ ancora oggi considerata una “emergenza medica” associata ad importante morbilità (38%), mortalità (11%), ed a costi elevati (circa $ 8.376/caso)

“Reduction in febrile neutropenia is an important clinical

outcome that justifies the use of CSFs”

Smith JCO 2006,Linee guida ASCO

Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009

Fattori di crescita mieloidi

GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-

stimulating factor)

G-CSF (granulocyte colony- stimulating factor):

- 3 forme:

•Filgrastim (non glicosilato): Granulokine, Neupogen

•Lenograstim (glicosilato): Granocyte, Myelostim,

Refludan

•Pegfilgrastim (filgrastim pegilato):

Neulasta, Neupopeg

FILGRASTIM,LENOGRASTIM

- 5 mcg/kg/die (o 300 mg/die)

- som: sc o ev

- quando: som da 24 a 72 ore dalla fine della chemioterapia fino al raggiungimento di 1000 neutrofili/ ml dopo nadir

- emivita plasmatica 3-4 ore

- clearence renale: riduzione del 50% del dosaggio in pz in dialisi o con grave insuff. renale

- costo per fiala: circa 130 euro

PEGFILGRASTIM - 6 mg (una singola somministrazione) - som: sc - quando: som 24-72 ore dalla fine della chemioterapia - emivita plasmatica 33 ore-ha un mecc di autoregolazione in proporzione alla conta dei neutrofili

- clearence renale ridotta, prevale la clearence sierica che è direttamente proporzionale al numero dei neutrofili

- costo per fiala: circa 1480 euro

G-CSF effetti collaterali

Il G-CSF è solitamente ben tollerato e la tollerabilità delle varie formulazioni è

sovrapponibile

Effetto collaterale più frequente:

• Dolore osseo dovuto ad un aumento della massa midollare (15-39%)

Altri possibili effetti collaterali sono:

• Riacutizzazione di condizioni infiammatorie, rash cutaneo, sindrome di Sweet

• Modesta riduzione del numero di piastrine, aumento dei livelli sierici di LDH, dell’acido

urico e della fosfatasi alcalina

Il G-CSF deve essere putativamente evitato nei pz sottoposti a terapia combinata radio-

chemioterapia per l’elevato rischio di piastrinopenia Linee guida AIOM 2009

G-CSF può essere utilizzato

PROFILASSI PRIMARIA della Neutropenia

PROFILASSI SECONDARIA della Neutropenia

TERAPIA della Neutropenia

Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia in un paziente cheha già avuto un episodio di FN in precedente ciclo chemioterapico

Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia, ma prima della comparsa della neutropenia

PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF

Valutazione del “treatment risk”

Rischio complessivo

Valutazione del “patient risk” Valutazione del

“treatment intent”

Valutazione del tipo di Chemioterapia

Rischio di NF>20%

10-20%<10%

-Fattori correlati al tumore (tipo del T, infiltrazione midollare, M+..)

-Fattori correlati al trattamento (precedente CT o RT..)

-Fattori correlati al paziente

-Curativa

-Palliativa

-Impatto sulla OS/QdV

Predittività individuale di Rischio di neutropenia febbrile

• Il rischio di neutropenia febbrile è variabile in base a numerosi parametri• Due terzi dei casi si osservano dopo il primo ciclo di chemioterapia• Uno studio su 3760 pazienti con varie neoplasie maligne (in gran parte

carcinomi mammari) ha dimostrato che fattori indipendenti di rischio sono:– Precedenti cicli di chemioterapia (P<0,001);– Fosfatasi alcalina elevata (P=0.002);– Bilirubina > 1 mg/dl (P=0,007);– GFR < 60 ml/min (P<0,001);– WBC < 5000/µl (P<0,001);– Intensità di dose ≥ 85% (P<0,001)– Uso concomitante di farmaci immunosoppressori (P=0,011)– Chemioterapia comprendente antracicline, composti del platino, taxani,

ciclofosfamide, ifosfamide, inibitori della topoisomerasi (I o II), gemcitabina, vinorelbina.

• L’età di per sé non è significativa in analisi multivariata (P=0,089)• L’impiego profilattico di G-CSF si conferma protettivo (RR 0,12; P<0,001)

Lyman GH et al Cancer 2010

G-CSF vs NO G-CSF RR Rischio e riduzione

Rischio Relativo

p

Mortalità legata alle infezioni 0.55 1,5 vs 2.8 = <45% p: 0.018

Mortalità precoce 0.60 3,4 vs 5,7 = <40% p: 0.002

Rischio di NF 0.54 46% p: <0.001

Relative dose-intensity a favore di G-CSF p: <0.001

Dolori muscolo-scheletrici 10.4% vs 19.6%

a sfavore di G-CSF

p: <0.001

DFS e OS Dati insufficienti

17 studi Randomizzati e controllati; 3.493 pz valutati

Kuderer et al, JCO 2007

Filgastrim, Lenogastrim, PegfilgastrimFilgastrim, Lenogastrim, Pegfilgastrim

Significatività solo per filgastrimSignificatività solo per filgastrim

Significatività filgastrim e pegfilgastrimSignificatività filgastrim e pegfilgastrim

Pegfilgastrim max efficacia (RR= 0.08)Pegfilgastrim max efficacia (RR= 0.08)

PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF Linee Guida NCCN 2009/ EORTC 2006/ ASCO 2006/AIOM 2009

CATEGORIE DI RISCHIO USO DI G-CSF

1. CT con rischio di NF attesa

2. CT con rischio di NF attesa

3. CT con rischio di NF attesa

Sempre

Considerare l’uso di G-CSF (Sì se presenza di altri fattori di rischio)

Mai (eccetto presenza di alto rischio di gravi

complicanza a causa della NF)

≥ 20%

10-20%

≤ 10%

20092009

In quali pazienti?

In pazienti che hanno presentato un episodio di NF complicata nella precedente CT e per i quali una riduzione della dose di chemioterapia può compromettere la sopravvivenza libera da malattia e/o la sopravvivenza globale

Deve essere stato provato un vantaggio clinico del regime CT pianificato (↑DFS, ↑ OS)

altrimenti

la prima opzione è la riduzione di dose o il cambio di trattamento!!!!!!!!!!!!!

PROFILASSI SECONDARIA CON G-CSF Linee guida ASCO 2006/AIOM 2009

In quali pazienti?

Tempo di recupero dei neutrofili da 4 a 2 giorni ma non beneficio clinico ed economico in termini di:

- numero e giorni di ospedalizzazione

- numero di infezioni

- impiego di antibioticiHartmann LC; NEJM 1997 , 336; 1776-80

Pts con Neutropenia afebbrile in attoG-CSF: uso terapeuticoG-CSF: uso terapeutico

J. de Naurois Annals of Oncology, 2010,Linee guida NCCN,2009

Il MASCC score è un indice prognostico: MORTALITA’ < 3% se MASCC >21 MORTALITA’ > 36% se MASCC < 15

Concerning : lo MASCC non considera importante la durata della neutropenia durante un episodio febbrile, nell’influenzare il decorso clinico di un paziente

PAZIENTE CON NEUTROPENIA FEBBRILE

Ad ALTO rischio di complicazioni Terapia antibiotica empirica ad ampio spettro e.v.

A BASSO rischio di complicazioni Terapia antibiotica empirica per os ( chinolonici se non usato in profilassi)

- Considerare la rimozione del CVC qualora presente- Condizioni cliniche paziente e comorbidità- Possibili sedi di infezione (polmoni, vie urinaria, sepsi..)

Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è emodicamente stabile continuare trattamento in atto;

Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è peggiorato cambiare antibiotico;

Se febbre persiste > 4-6 giorni iniziare terapia antifungina

Calcolare MASCC scoring index

J. de Naurois Annals of Oncology,2010 Linee guida NCCN 2009

USO TERAPEUTICO DEL G-CSF Linee Guida ASCO 2006/AIOM 2009

- La somministrazione di CSF nei pazienti neutropenici apiretici NON è raccomandata perché non vi è evidenza di alcun beneficio clinico

2. Neutropenia febbrile- L’uso di fattori di crescita associato alle terapia antibiotica NON è raccomandato di

routine nei pazienti con neutropenia febbrile

- L’uso di CSF può essere considerato in pazienti con fattori di rischio correlati ad un maggior tasso di mortalità in caso di neutropenia febbrile:

1) Neutropenia attesa prolungata (>10 gg) e con neutrofili < 100/mm3

2) Malattia neoplastica non controllata3) Età > 65 anni4) Sindrome settica5) Polmonite6) Necessità di ospedalizzazione

1. Nutropenia afebbrile1. Nutropenia afebbrile

2010:Patient assessment algorithm to decide primary prophylactic G-CSF usage.

FN risk 10-20% FN risk <10%FN risk ≥20%

Overall FN risk ≥ 20%

STEP 1 Assess frequency of FN associated with planned chemotherapy regimen

STEP 3Define the patient's overall FN risk for planned chemotherapy regimen

REASSESS AT EACH CYCLE

Step 2Assess factors that increase the frequency/risk of FN

High risk Age >65 years

Increased risk (level I and II\ evidence)

Advanced disease History of prior FNNo antibiotic prophylaxis, no G-CSF use

Other factors:(level III and IV evidence)

Poor performance and/or nutritional statusFemale genderHaemoglobin <12g/dLLiver, renal or cardiovascular disease

Prophylactic G-CFS recommended G-CSF prophylaxis not indicated

Overall FN risk < 20%

2010 addition

Classificazione dell’anemia (Hb g/dL)

< 6.5< 8.0-6.5< 10-8.0< 12-10 12EORTC

< 6.5< 8.0-6.5< 9.5-8.0< 11-9.5 11WHO

43210Grado

Lieve

Moderata

Grave

1212 1010

1010 88

88

Groopman J, Itri L. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616–1634.

NCINCI < 6.5< 6.5< 8.0-6.5< 8.0-6.5< 10-8.0< 10-8.0< LN-10< LN-10U 14-18D 12-16U 14-18D 12-16

L’emopoiesi in un soggetto giovane è uguale

a quella in un soggetto anziano?

Con l’età ci sono modifiche significative nelle condizioni cliniche dovute a cambiamenti del sistema emopoietico:

la capacità adattativa del sistema emopoietico la capacità rigenerativa del midollo osseo l’eritropoiesi la progenie linfocitaria l’incidenza di anemia l’incidenza di patologie autoimmuni l’incidenza di malattie ematologiche della linea mieloide

Beerman I. Current Opinion in Immunology, 2010Geiger H. Trends in immunology, 2009

Anemia neoplastica: eziologia

da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif.

Va sempre tenuto conto del quadro completo

EMORRAGIE

< PRODUZIONEGR

> DISTRUZIONEGR

INVASIONEMIDOLLARE

CARENZENUTRIZIONALI

MALATTIA

MIELOTOSSICITA'

TRATTAMENTO

Anemia neoplastica: incidenza per sede

Bernardo G. et al., Rec.Progr.Med. 2001;92:580-588, modif.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

mam

mella

melanom

a

renevescica

rettoovaio

polmone

colon

stomaco

ossotess.m

olli

pancreas

(193 centri, 1763 paz.)Dal 30 al 70%Dal 30 al 70%

Anemia ed efficacia terapeutica• La ridotta ossigenazione del tumore legata all’ anemia:• riduce l’ efficacia della terapia radiante e della

chemioterapia.– L’ipossia del tessuto neoplastico può influenzare negativamente

l’attività proliferativa del tumore e la percentuale di cellule in ciclo, e di conseguenza ridurre l’efficacia di alcuni farmaci citotossici

– L’ipossia diminuisce l’efficacia della radioterapia in quanto previene la stabilizzazione dei radicali liberi (che causano danno al DNA), con conseguente riduzione dell’apoptosi delle cellule tumorali

• L’ ipossia tumorale può esaltare la neo-angiogenesi, che accresce la capacità invasiva e diffusiva della neoplasia

• L’ ipossia aumenta l’ instabilità genetica delle cellule tumorali e favorisce la selezione di cloni biologicamente più aggressivi.

Anemia post-C: schemi con >20% G3-4

NSCLC SCLC CA MAMMARIO CA OVAIO

PE

CDDP+GEM

CDDP+TAX

CBDCA+TAX

CE

CBDCA+VP

VIP

HD-PTX HD-PTX

CBDCA+PTX

IFO

PC

Groopman J. Et al., JNCI 1999,91.1616-34, modif.

Le opzioni terapeutiche

Trasfusione EPO

Pro Esperienza ampia

Risposta rapida

Buona tolleranzaNorm. emivita GRAnalogia HuEPO

Contro Rischio infettivo

Effetto breve

Costi

Costi Euro 500/UI Euro 270/sett.

da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif.

Trattamento dei pazienti anemici Survey europea su oltre 15.000 pazienti oncologici

18% ERITROPOIETINA

60% NESSUN TRATTAMENTO

7% SOLO FERRO

15% TRASFUSIONEHb media ad inizio trattamento : 8.6 g/dL

Hb media ad inizio trattamento: 11.1 g/dL

Hb media ad inizio trattamento : 9.9 g/dL

Mediamente il 67% dei pazienti oncologici sviluppa anemia

Ludwig, Eur J Cancer 2004

Considerazioni sulle trasfusioni RBC• Rischi

– Infezioni– Sovraccarico di volume e di ferro– Reazioni acute e ritardate– Alloimmunizzazione– Immunosoppressione

• Fluttuazione livelli di Hb

• Limitata disponibilità delle riserve di sangue

• Necessarie per l’ emergenza (anemia acuta)

3. Gardin & Fenaux Rev Clin Exp Hematol 2004;8:E34. NCCN Guidelines for MDS. Source: www.nccn.org

1. Lawrence. Clin Lab Sci 2004;17:178–186 2. Balducci, Cancer 2006;106:2087–2094

ESA (erythopoiesis stimulating agents)

Epoetina alfa: - 10.000 UI 3 volte/sett. o 40.000 UI 1 volta/sett s.c.-Emivita: 20 h

Epoetina beta: -10.000 UI 3 volte/sett. o 30.000 UI 1 volta/sett s.c. -Emivita: 28 h

Darbepoetina alfa:- 150 μg/sett. o 200 μg/ogni 2 sett. o 500 μg/ogni 3 sett s.c.-Emivita: 49-72 h

Molecole Molecole Obbiettivi Obbiettivi AUMENTO DELL’Hb 2 g/dL

NEL CORSO DEL TRATTAMENTO

RIDUZIONE DEL 50% DELLE TRASFUSIONI DI RBC

NORMALIZZAZIONE DELL’EMOGLOBINA

MIGLIORAMENTO DELLA QoL

Gordon MS. Oncologist 2002; 7 (4): 331-41

Change in Mean Hb Levels

Littlewood (2001); Littlewood (2000)

Week

15

14

13

12

11

10

9

8

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

Hb

lev

el (

g/d

L)

mea

n ±

2 S

EM

Epoetin alfaFull study cohort*Hematologic subgroup

PlaceboFull study cohort*Hematologic subgroup

p<0.001 for epoetin alfa vs placebo (full study population); statistics not done on subpopulations

*275 pts con breast cancer o ematologici sottoposti a CHT priva di platino275 pts con breast cancer o ematologici sottoposti a CHT priva di platino

Epoetin alfa in anemic patients with hematologic malignancies resulted in:

– Decreased transfusion requirements– Increased Hb levels– Improved QOL, as measured by FACT-An and CLAS

Efficacy results for hematologic malignancy subgroup Similar to statistically significant (p<0.01) findings for the overall study population

Efficacy results for hematologic malignancy subgroup Similar to statistically significant (p<0.01) findings for the overall study population

EPO ottiene un aumento duraturo di Hb rispetto a trasfusione

Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9

0 30 60 90 120 150 180 210

Hb

(g

/dl)

Giorni di trattamento

8

12

14

10

4

6

Epo

Trasfusione

trasfusione

ESA: Scopo del trattamento

1. Prevenire, Ridurre o Eliminare le trasfusioni

Pz trasfusi:40% G. Placebo

25% G. EPO

p < 0,005

Unità Trasfuse:256 G. Placebo

127 G. EPO

p < 0,0001

Witzig, 2005

Studio di fase III, Randomizzato in doppio cieco, su 344 pz in chemioterapia e trattati con Eritropoietina α 40.000 UI/sett

2. Risposta Emoglobinica

Incremento di > = di 1 g/dL dopo 4 settimane di trattamento con epoetina alfa o dopo 6 settimane con darbepoetina

Incremento dei valori di HB a partire dalla 4° sett. fino al

termine dello studio (16 sett) in paz trattati con EPO

p < 0,001

Witzig, 2005

ESA: Scopo del trattamento

3. Miglioramento della qualità di vita

Dati confermati dalla metanalisi di Jones nel 2004 su 23 studi randomizzati e dalla Cochrane Review di Milton nel 2008

Correlazione diretta fra Hb e punteggio LASA

P < 0,01

Crowford, 2002

ESA: Scopo del trattamento

Studio su 4382 pazienti oncologici anemici per valutare la relazione esistente fra variazioni di HB e di QoL, misurata tramite Linear Analog Scale Assessment (LASA)

PlateauPlateau

Transfusioni in ESA CIA studies* (n=2286)

*Retrospective chart review of ESA studies8-10 g/ dl

54,30%

>12 g/ dL, 0,70%

<8 g/ dL, 35.90%

10-12 g/ dl,9,20%

Valori Hb e rischio trasfusionale (n=2185)

Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting May 10, 2007. Source: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/slides/2007-4301s2-03-Amgen

Crawford.ppt#272,5,Slide 5

Mantenere il target vicino a 12 g/dl riduce il rischio trasfusionale

SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents)

Dal 2001 è partito un filone di studi volti ad analizzare il possibile beneficio di ESA in termini di sopravvivenza

Hb > = 12 g/dLPz neoplastici non in trattamento chemioterapico

8 studi clinici controllati rilevavano un peggioramento della sopravvivenza per pazienti trattati con eritropoietina

In vitro:

• EPOR espressi anche su cellule neoplastiche come ca, mammario, gastrointestinale,

ginecologici e del tratto testa-collo (+snc + sistema immune)

• Acs et al. 25% di aumento del tasso di proliferazione di cellule di ca. mammario dopo

somministrazione di EPO

• Dati non confermati su modelli animali.

SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents)

Raccomandazioni riportate in scheda tecnica - 2007

• Iniziare il trattamento per valori di HB < = 10 g/dL

• Sottoporre il paziente sintomatico alla valutazione del medico

• Non oltrepassare valori di HB di 12g/dL

• Evitare livelli di HB continuativi oltre i 12 g/dL

• Assicurarsi che venga utilizzata la dose di eritropoietina più bassa

possibile per garantire un adeguato controllo dell’anemia e dei suoi

sintomi

• Controllare i valori di HB per evitare valori sopra il target

Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005

SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents)

Nel 2003 lo studio retrospettivo di Wun ha dimostrato che l’utilizzo di ESA in pazienti oncologici anemici aumentava il rischio di TEV di 15 volte

Metanalisi – Bohlius, 2006RR 1,67

Metanalisi – Bennet, 2008 (38 studi clinici)

RR 1,57

MECCANISMO PATOGENETICO:Gawaz at al. ha dimostrato che le piastrine di pz trattati con EPO esprimono maggiori quantità di glicoproteina IIb-IIIa sulla membrana ed abbiano maggiore aggregabilità in vitro

SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents)

Dati pubblicati da Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) ha messo in correlazione il livello di HB riportato negli studi analizzati con il RR di eventi tromboembolici:

HB<12 RR n.n 12 = <HB<13 RR 0,70 13 = <HB<14 RR 1,71 14 = <HB<15 RR 1,92

ANEMIA DOVUTA A CHEMIOTERAPIA Linee guida AIOM 2009/ESMO 2010/ASCO 2010

1. L’utilizzo dell’EPO è consigliato per pz con anemia (Hb < 10 g/dl) indotta da chemioterapia

2. Da valutare in base condizioni cliniche se iniziare trattamento in pz con Hb < 11 g/dl

3. Modifiche di dosaggio se dopo 6-8 settimane di trattamento non c’è un aumento di almeno 1 g/dl di Hb

4. Prima di iniziare tp e se non c’è risposta al trattamento valutare l’assetto marziale, semmai associare tp marziale

5. Non è indicata se il pz con neoplasia non sta facendo chemioterapia

6. Non è indicata se il pz sta facendo chemioterapico ad intento curativo

7. Riduce la necessità di trasfusioni8. Aumenta il rischio di eventi tromboembolici9. Possibile lieve aumento di mortalità complessiva

CONFRONTO FRA LINEE GUIDA

• ASCO/ASH

• Riduzione dose ESA quando Hb aumenti di un 1g/dL in 2 settimane o quando superi gli

11 g/dL• Non si raccomanda l’impiego di ESA in pz con anemia non indotta da chemioterapici• Valutazione dell’assetto marziale (TIBC, TSAT, ferritina)• In pazienti in trattamento chemioterapico con Hb<12 g/dL la decisione di utilizzare

immediatamente ESA oppure aspettare che i livelli di Hb scendano intorno a 10 g/dL va

presa in base alle circostanze cliniche.

• NCCN

• Inizio del trattamento con ESA anche con valori di Hb < 11 g/dL

• Terapia marziale endovenosa in concomitanza a trattamento con ESA

• AIOM• ESA nel paziente sintomatico con Hb fra 10 -11 g/dL

• ESA nell’anemia asintomatica in presenza di fattori di rischio clinici• ESA non è indicato nei pazienti che ricevono trattamenti ad intento guaritivo

TERAPIA MARZIALE

ESA

Stimolo eritropoietico

Aumento del ferro necessario al midollo

Manifestazione o aggravamento di Carenza Funzionale di Ferro

Ferro Corporeo Laboratorio Terapia

Carenza Assoluta TSAT< 10% + Ferritina Bassa Ferro e.v

Carenza Funzionale TSAT 10-20% + Ferritina nrl o ESA + Ferro e.v

Normale TSAT >20% + Ferritina nrl o ESA + Ferro e.v

Sovraccarico TSAT >45% + Ferritina>1000 μg/L ESA

Piastrinopenia indotta da chemioterapia (numero di piastrine/mm3)

GRADO GRAVITA’ Piastrine/mm3

0 Nessuna > 150.000

1 Lieve 75.000-150.000

2 Moderata 50.000-75.000

3 Grave 25.000-50.000

4 Rischio per la vita < 25.000

La piastrinopenia si può manifestare clinicamente con petecchie, porpora, ecchimosi, epistassi, gengivorragie, ma anche ematemesi, melena, ematuria, meno-metrorragie.Sd. emorragiche la cui gravità generalmente, è proporzionale alla riduzione del numero di piastrine.

L’aferesi piastrinica è l’unico presidio terapeutico che abbiamo per la piastrinopenia indotta da chemioterapia

Schiffer C A. JCO 2001Linee guida AIOM 2009

Correlazione tra n° piastrine e sindrome emorragica

Lacey JV and Penner JA

Sem Thromb Hemost 1977

grav

itàgr

avit

à

Slichter S. Transfus Med Rev, 2004Schiffer C A. JCO 2001/ linee guida ASCO 2001

Quando trasfondere le PLT? La comunità scientifica si è orientata storicamente sul valore soglia di 10.000 plt/mm3. Dall’esame di questi 5 studi il valore soglia di 10.000/mm3 raggiunge un livello di evidenza 4B)

Quando trasfondere le PLT? La comunità scientifica si è orientata storicamente sul valore soglia di 10.000 plt/mm3. Dall’esame di questi 5 studi il valore soglia di 10.000/mm3 raggiunge un livello di evidenza 4B)

RISCHIO EMORRAGICOFATTORI CONDIZIONANTI

•Età del paziente

• Tipo di patologia responsabile della piastrinopenia

• Entità della piastrinopenia

• Durata della piastrinopenia

• Presenza di locus minoris resistentiae (es tumore)

• Febbre

• Associazione di coagulopatia

• Uso di farmaci che interferiscono con la funzione piastrinica

•

Trasfusione piastrinica

In pz neoplastici sottoposti a chemioterapia, c’ è un beneficio clinico nella profilassi con trasfusione di piastrine quando PLT< 10.000/mm3

La trasfusione profilattica deve essere considerata per valori < 20.000/mm3, in presenza di fattori che possono predisporre al sanguinamento (es. biologia del tumore, aree necrotiche nella massa tumorale, uso di FANS…)

PLT< 10.000/mm3 trasfusione profilattica di piastrine

La sopravvivenza delle plt trasfuse è di circa 5 gg purchè non siano presenti fattori che provocano un rapido consumo di plt (febbre, infezioni, CID…)

Effetti collaterali: febbre, reazioni allergiche, trasmissione di infezioni batteriche e virali, alloimmunizzazione, insufficienza polmonare acuta, sovraccarico circolatorio

il futuro? Mimetici della TPOROMIPLOSTIM Nplate

In Italia trova attualmente indicazione per:

1) pz con porpora trombocitopenica immunitaria idiopatica (PTI) splenectomizzati che sono refrattari ad altri trattamenti;

2) come seconda linea in pz con PTI non splenectomizzati per controindicazioni all’intervinto chirugico;

som s.c., 1volta/sett

mecc.d’az: è una proteina che stimola la produzione di piastrine legando i recettori per la trombopoietina e attivando la via trascrizionale promuove la produzione delle piastrine

Effetto collaterale più frequente: cefalea, vertigini, epistassi

ELTROMBOPAGNon ancora in commercio

Som per os, 1 volta/die

Mecc d’az: agonista del recettore per la trombopoietina non proteico stimola la megacariocitopoiesi

Primi studi sull’uomo fatti in pz con piastrinopienia da epatopatia cronica e pz con PTI

Effetti collaterali: cefalea, fibrosi midollare, cataratta, complicanze tromboemboliche

Kuter DJ. Lancet 2008,Cheng G. Lancet 2010

GRAZIE PER L’ATTENZIONE Madaio Raffaele Angelo

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