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2009/2010

Susana Patrícia Dias de Sá

Terapêutica Anticoagulante da Fibrilação Auricular

Abril 2010

Mestrado Integrado em Medicina

Área: Medicina

Trabalho efectuado sob a Orientação de:

Prof. Doutor José Pedro Nunes



Abril, 2010

Projecto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO

Nome: Susana Patrícia Dias de Sá

Endereço electrónico: [email protected]

Monografia:


Nome completo do Orientador:

Professor Doutor José Pedro Lopes Nunes

Ano de conclusão: 2010

Designação da área do projecto de opção: Medicina

É autorizada a reprodução integral desta Monografia apenas para efeitos de investigação,

mediante declaração escrita do interessado, que a tal se compromete.

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 15 de Abril de 2010

Assinatura:

Projecto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE

Eu, Susana Patrícia Dias de Sá, abaixo assinado, nº mecanográfico 040801067, aluna do 6º ano

do Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto,

declaro ter actuado com absoluta integridade na elaboração deste projecto de opção.

Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (acto pelo qual um indivíduo, mesmo por

omissão, assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais

declaro que todas as frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores,

foram referenciadas, ou redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da

fonte bibliográfica.

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 15 de Abril de 2010

Assinatura:

TERAPÊUTICA ANTICOAGULANTE DA FIBRILAÇÃO AURICULAR


Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Correspondência


Morada: Rua Campo Grande 1033, 3885-530 Esmoriz

Telefone: 00351 916255173

E-mail: [email protected]

Agradecimentos

Agradeço ao Professor Doutor Pedro Nunes pela orientação, revisão crítica, cedência

de bibliografia e pelo apoio prestado em todas as fases da elaboração deste Projecto de

Opção.

Contagem de Palavras

Texto Principal: 15 206

ÍNDICE

Lista de Abreviaturas __________________________________________________________ 1

Lista de Tabelas ______________________________________________________________ 2

Resumo _____________________________________________________________________ 3

Introdução __________________________________________________________________ 3

Principais estudos clínicos sobre terapêutica anticoagulante da fibrilação auricular _________ 4

Comentário _________________________________________________________________ 28

Conclusão __________________________________________________________________ 32

Bibliografia _________________________________________________________________ 33

1

LISTA DE ABREVIATURAS

AAS – Ácido acetilsalicílico

ACO – Anticoagulação oral

ACTIWE – Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events

AFASAK – Atrial Fibrillation, ASpirin, AntiKoagulation

AIT – Acidente isquémico transitório

AVC – Acidente vascular cerebral

BAATAF – Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation

BAFTA – Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study

CHARISMA – Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization,

Management and Avoidance

DAC – Doença arterial coronária

DM – Diabetes mellitus

EAFT – European Atrial Fibrillation Trial

EAM – Enfarte agudo do miocárdio

ECG – Electrocardiograma

ESPS – European Stroke Prevention Study

FA – Fibrilação auricular

FEVE – Fracção de Ejecção do Ventrículo Esquerdo

HIC – Hemorragia intracraniana

HR – Hazard ratio

HTA – Hipertensão arterial

IC – Intervalo de confiança

ICC – Insuficiência cardíaca congestiva

INR – International Normalized Ratio (Razão Normalizada Internacional)

JAFST – Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial

JNAFESP - Japanese Nonvalvular Atrial Fibrillation Embolism Secondary Prevention

LASAF – Low-dose Aspirin, Stroke, Atrial Fibrillation

NASPEAF - NAtional Study for Prevention of Embolism in Atrial Fibrillation

NS – Não significativo

NYHA – New York Heart Association

PATAF – Prevention of Arterial Thromboembolism in Atrial Fibrillation

PTR – Prothrombin-time ratio

RE-LY – Randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy

RR – Risco relativo

RRA – Redução do risco absoluto

RRR – Redução do risco relativo

SAFT – Swedish Atrial Fibrillation Trial

SIFA – Studio Italiano Fibrillazione Atriale

SPAF – Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study

SPINAF – Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators

SPORTIF – Stroke Prevention using an Oral Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation

2

LISTA DE TABELAS

Tabelas:

I - AFASAK II (1998) 5

II - Bleeding during Warfarin and Aspirin Therapy – AFASAK II Study (1999) 6

III - BAATAF (1990) 7

IV - SPAF (1991) 7

V - SPAF II (1994) 8

VI - SPAF III (1996) 9

VII - SPINAF (1992) 10

VIII - EAFT (1993) 11

IX - SIFA (1997) 12

X - ESPS II (1997) 12

XI - Atrial Fibrillation at Low Risk of Stroke (1998) 13

XII - Minidose Warfarin in Nonrheumatic Atrial Fibrillation (1998) 14

XIII a,b - PATAF (1999) 15

XIV a,b - LASAF (1999) 16

XV - JNAFESP (2000) 16

XVI - SPORTIF II (2003) 17

XVII - SPORTIF III (2003) 18

XVIII - SPORTIF V (2005) 19

XIX - G. C. Flaker et al. (2006) 19

XX - Thrombin Inhibition and Stroke Prevention in Elderly (2007) 20

XXI - SAFT (2003) 21

XXII - NASPEAF (2004) 21

XXIII - JAFST (2006) 22

XXIV - ACTIWE-W (2006) 23

XXV - ACTIWE-A (2009) 24

XXVI - BAFTA (2007) 25

XXVII - CHARISMA (2008) 25

XXVIII - Estudo Amadeus (2008) 26

XXIX - RE-LY (2009) 28

3

RESUMO

A fibrilação auricular (FA) é a arritmia

cardíaca sustentada mais frequente na

prática clínica, sendo responsável por

fenómenos tromboembólicos, com

consequências significativas em termos de

morbilidade e mortalidade. Portanto, todas

as medidas tendentes à sua prevenção, nas

quais se inclui a prevenção do

tromboembolismo, são importantes.

Realizou-se uma revisão narrativa dos

estudos disponíveis sobre a terapêutica

anticoagulante da FA, começando com o

Atrial Fibrillation, ASpirin, AntiKoagulation

(1989) e terminando com o Estudo RE-LY

(2009).

Os dados avaliados nesta revisão não

sustentam a substituição dos antagonistas da

vitamina K por outros fármacos antitrombóticos

em investigação, sem necessidade de

monitorização regular da coagulação. Os

antiagregantes plaquetários e a terapêutica

combinada com anticoagulação oral (ACO) e

antiagregantes plaquetários, não ofereceram,

de forma geral, maior eficácia na prevenção

dos eventos tromboembólicos relativamente

à varfarina. O dabigatran e o ximelagatran

são fármacos promissores, embora sejam

necessários mais estudos para avaliar a

relação risco-benefício dos fármacos.

INTRODUÇÃO

A FA é uma taquiarritmia

supraventricular caracterizada por uma

activação auricular não coordenada, com

consequente deterioração da função

auricular. Após a detecção do primeiro

episódio, esta pode tornar-se paroxística, se a

arritmia termina espontaneamente e tem

duração inferior a sete dias, ou persistente,

se persiste para além de sete dias. A FA

persistente pode ser de longa duração (mais

de um ano), e tornar-se permanente. Na FA

permanente, a arritmia torna-se crónica, com

diagnóstico efectuado há anos e com

cardioversão eléctrica sem sucesso ou não

tentada. Estas categorias não são

mutuamente exclusivas. O doente pode ter

vários episódios de FA paroxística e

ocasionalmente FA persistente, ou o inverso.

Na prática deve classificar-se o doente de

acordo com a sua forma de apresentação

mais frequente1.

Foram excluídas da presente revisão

todas as situações de FA secundária – no

contexto de enfarte agudo do miocárdio

(EAM), cirurgia cardíaca, pericardite,

miocardite, hipertiroidismo ou doença

pulmonar aguda – para as quais o tratamento

da situação subjacente faz terminar,

habitualmente, a arritmia, sem recidivas.

O termo FA isolada aplica-se aos

indivíduos com menos de 60 anos sem

evidência clínica ou ecocardiográfica de

doença cardiopulmonar, incluindo

hipertensão arterial (HTA). Estes indivíduos

têm prognóstico favorável relativamente ao

tromboembolismo e à mortalidade1.

A FA é a arritmia cardíaca sustentada

mais frequente na prática clínica, com uma

prevalência estimada entre 0,4%-1% na

população geral. A prevalência de FA

aumenta com a idade, ocorrendo em menos

de 1% das pessoas com menos de 50 anos de

idade e aumentando para mais de 10% nas

pessoas com mais de 75 anos2.

É responsável por cerca de um terço

das admissões hospitalares por arritmias,

tendo estas aumentado, nos últimos 20 anos,

cerca de 66% devido ao envelhecimento da

população, ao aumento da prevalência de

doenças cardíacas crónicas, ao aumento do

uso de monitorização electrocardiográfica

ambulatória ou a outros factores3.

Por outro lado, a FA representa um

problema de saúde pública importante, com

custos associados elevados, devido às

hospitalizações (52%), uso de medicamentos

4

(23%), consultas médicas (9%), outras

investigações (8%), faltas ao trabalho (6%) e

procedimentos paramédicos (2%)4.

A FA pode provocar alterações

hemodinâmicas importantes mas o

prognóstico é marcado, sobretudo, pelos

fenómenos tromboembólicos a que está

associada, com consequências significativas

em termos de morbilidade e mortalidade. A

formação de trombos resultante da estase no

apêndice auricular esquerdo é a principal

fonte de cardioembolismo em doentes com

FA5. A FA não valvular está associada a um

risco de 5% (2 a 7 vezes maior que nos

doentes sem FA) de trombose cerebral

isquémica, aumentando para 12% nos

doentes com trombose cerebral e acidente

isquémico transitório (AIT) prévio. Nos

doentes com 80-90 anos, o risco é de cerca

24% 6.

Em estudos prévios foram

identificados 4 factores de risco

independentes para a trombose cerebral em

doentes com FA: história prévia de trombose

cerebral ou AIT; diabetes mellitus (DM); HTA;

aumento da idade. Outros factores foram

identificados: doenças cardíacas; insuficiência

cardíaca congestiva (ICC); doença arterial

coronária (DAC)4. Nestes doentes de alto

risco, a prevenção do tromboembolismo é

fundamental.

Assim, dada a elevada mortalidade e

morbilidade associadas à FA, todas as

medidas tendentes à sua prevenção, nas

quais se inclui a prevenção do

tromboembolismo, são importantes.

Este trabalho tem como objectivo

conhecer a eficácia e a relação risco-benefício

das diversas modalidades de tratamento

antitrombótico da FA não valvular, com vista

a diminuir o seu risco tromboembólico,

particularmente o de trombose cerebral.

Serão expostos os resultados dos

estudos mais relevantes, com bibliografia

disponível, sobre o tema. No final da

descrição de cada estudo, poderá ser

apresentada uma tabela com os resultados

mais importantes. Serão também abordados

os novos fármacos que estão a ser

investigados como alternativas à terapêutica

antitrombótica convencional.

PRINCIPAIS ESTUDOS CLÍNICOS SOBRE

TERAPÊUTICA ANTICOAGULANTE DA

FIBRILAÇÃO AURICULAR

AFASAK I (1989)7

Neste estudo, foram aleatorizados

1007 doentes com FA crónica, para

receberem, de forma aberta, varfarina

(International Normalized Ratio [INR] de 2,8-

4,2, n=335), ou, de forma cega, aspirina (75

mg/dia, n=336) ou placebo (n=336). A

selecção dos doentes baseou-se em diversos

critérios, nomeadamente a presença de FA

crónica não valvular documentada por

electrocardiograma (ECG) em doentes com ≥

18 anos. Os doentes foram excluídos tendo

em conta diversos critérios, nomeadamente:

eventos cerebrovasculares (<1 mês); terapia

anticoagulante (<6 meses); HTA (> 180/100

mmHg); doença valvular cardíaca; prótese

valvular; indicação ou contra-indicação para a

varfarina ou aspirina. O outcome primário foi

a trombose cerebral, o AIT, ou o embolismo

sistémico. O outcome secundário foi a

mortalidade de causa cardiovascular.

O período médio de follow-up foi de 2

anos. No grupo da varfarina, em relação ao

5

grupo da aspirina e do placebo, verificou-se

uma incidência significativamente menor das

complicações tromboembólicas (5, 20 e 21

eventos respectivamente; p<0,05) e da

mortalidade de causa cardiovascular (3, 12 e

15 eventos respectivamente; p<0,02). A

incidência anual das complicações

tromboembólicas foi de 2,0% (intervalo de

confiança [IC] 95% 0,6%-4,8%) com a

varfarina e 5,5% (IC 95% 2,9%-9,4%) com a

aspirina e o placebo. As complicações

hemorrágicas ocorreram em 21 doentes com

varfarina (7%), em 2 doentes com aspirina

(2%) e em nenhum doente com placebo (0%).

AFASAK II (1998)8

Neste estudo foram aleatorizados

677 doentes com FA crónica, para receberem

varfarina em dose fixa baixa (n=167; 1,25

mg/dia), ou varfarina em dose fixa baixa (1,25

mg/dia) mais aspirina (n= 171; 300 mg/dia),

ou aspirina (n=169; 300 mg/dia), ou dose

ajustada de varfarina (n=170; INR 2,0-3,0). A



crónica não valvular documentada por ECG

em doentes com mais de 18 anos. Os doentes

foram excluídos tendo em conta diversos

critérios, nomeadamente: FA isolada; HTA (>

180/100 mmHg); trombose cerebral ou AIT

prévio (< 6 meses); risco aumentado de

hemorragia; indicação ou contra-indicação

para a varfarina ou aspirina. O outcome

primário foi o embolismo sistémico e a

trombose cerebral (isquémica ou

hemorrágica). Os outcomes secundários

foram o EAM, o AIT e a mortalidade.

O estudo foi terminado

precocemente após a publicação de

evidências que apontam para a ineficácia da

terapia anticoagulante de baixa intensidade

mais aspirina. A taxa cumulativa do outcome

primário foi, após um ano, de 5,8%, 7,2%,

3,6% e 2,8% para a dose fixa baixa de

varfarina, varfarina mais aspirina, aspirina, e

dose ajustada de varfarina respectivamente

(p=0,67 – Tabela I). Após 3 anos, não se

verificaram diferenças entre os grupos. O

aumento da idade (p=0,001), as reacções

adversas farmacológicas (p=0,01) e o EAM

prévio (p=0,004) foram os únicos factores de

risco independentes para a trombose

cerebral e para o embolismo sistémico. A

taxa cumulativa de mortalidade foi, após três

anos, de 3,9%, 5,9%, 13,4% e 10,3% para a

dose fixa baixa de varfarina, varfarina mais

aspirina, aspirina, e dose ajustada de

varfarina respectivamente (p=0,27). O

aumento da idade (p=0,003) foi o único factor

de risco independente para a mortalidade.

Tabela I

Resultados Grupos de Tratamento

p Varfarina (1,25 mg)

Varfarina (1,25 mg) + Aspirina (300 mg)

Aspirina (300 mg)

Varfarina (INR 2,0-3,0)

Outcome primário (ao 1º ano)

5,8% 7,2% 3,6% 2,8% 0,67

Mortalidade (ao 3º ano)

3,9% 5,9% 13,4% 10,3% 0,27

6

BLEEDING DURING WARFARIN AND ASPIRIN THERAPY – AFASAK II (1999)9

Neste trabalho foi efectuada uma

avaliação do estudo AFASAK II, em relação

aos eventos hemorrágicos.



evidências que apontam para a ineficácia da

terapia anticoagulante de baixa intensidade

mais a aspirina. Os eventos hemorrágicos

ocorreram em 130 doentes (19,2%), sendo

mais frequentes nos homens (3:2) e numa

idade média de 74,4 anos. Durante o

tratamento com dose fixa baixa de varfarina,

varfarina mais aspirina, aspirina, e dose

ajustada de varfarina, a taxa anual de

hemorragia major foi de 0,8%, 0,3%, 1,4% e

1,1%, respectivamente (p=0,20 – Tabela II).

Após 3 anos de tratamento, a taxa cumulativa

de hemorragia (major e minor) foi de 24,7%,

24,4%, 30,0% e 41,1%, respectivamente

(p=0,003). A hemorragia minor foi

significativamente maior nos doentes que

receberam dose ajustada de varfarina (11,8%;

p=0,02). Uma complicação hemorrágica

relacionada com o tratamento em estudo

constitui um factor de risco independente

para um evento tromboembólico tardio nos

doentes que não interromperam o

tratamento após episódio hemorrágico

(p=0,006). O aumento do INR (p<0,001) e o

EAM prévio (p=0,001) foram os únicos

factores de risco independentes para a

hemorragia. Nenhum dos episódios

hemorrágicos major esteve associado a um

INR superior a 2,8.

Tabela II

Resultados Varfarina (1,25

mg) Varfarina (1,25 mg) +

Aspirina (300 mg) Aspirina (300 mg)

Varfarina (INR 2,0-3,0)

Hemorragia Minor (%/ano; IC 95%)

5,6% (4,5-7,0) 7,4% (5,1-10,7) 7,1% (5,8-8,7)

11,8% (8,8-16,0)

Hemorragia Major (%/ano; IC 95%)

0,8% (0,3-2,5) 0,3% (0,04-2,1) 1,4% (0,6-3,4)

1,1% (0,5-1,5)

BAATAF (1990)10

Neste estudo aberto, foram

aleatorizados 420 doentes com FA não

valvular, para receberem varfarina em baixa

dose (n=212; prothrombin-time ratio [PTR] de

1,2-1,5) ou placebo (n=208; aspirina ou

nada). A selecção dos doentes baseou-se em

diversos critérios, nomeadamente a presença

de FA crónica ou paroxística não valvular

documentada por ECG em adultos. Os

doentes foram excluídos tendo em conta

diversos critérios, nomeadamente: trombo

intracardíaco; aneurisma ventricular

esquerdo; ICC; próteses valvulares; trombose

cerebral (<6 meses); condições com risco

aumentado de hemorragia; cardioversão

planeada; indicação/ contra-indicação para

anticoagulação. O outcome primário foi a

trombose cerebral e o embolismo sistémico.

Os outcomes secundários foram a

mortalidade e a hemorragia.

O período médio de follow-up foi de

2,2 anos. A taxa anual de trombose cerebral

foi de 2,98% no grupo do placebo e de 0,41%

no grupo da varfarina (Risco relativo [RR]

0,14; IC 95% 0,04-0,49; p=0,0022 – Tabela III).

A taxa anual de mortalidade foi de 5,97%

para o placebo e de 2,25% para a varfarina

(RR 0,38; IC 95% 0,17-0,82; p=0,005).

Verificou-se apenas uma hemorragia fatal em

cada grupo. Ocorreram 3 eventos

hemorrágicos major (2 com a varfarina e 1

com o placebo). Verificaram-se 38 episódios

7

de hemorragias minor com a varfarina e 21

episódios com o placebo (RR 1,62; IC 95%

0,95-2,74). A idade (P=0,006) e as

calcificações da válvula mitral (p=0,003)

estiveram associadas à trombose cerebral. O

PTR esteve dentro da margem terapêutica

em 83% do tempo do estudo. Em 8% do

tempo esteve abaixo de 1,2 e em 9% do

tempo esteve acima de 1,5.

Tabela III

Resultados Placebo (n=212) Varfarina (n=208) RR (IC 95%) p

Trombose cerebral 13 episódios 2 episódios 0,14 (0,04-0,49) 0,002

Outcome secundário - Mortalidade 26 episódios 11 episódios 0,38 (0,17-0,82) 0,005 - Hemorragia Minor 21 episódios 38 episódios 1,62 (0,95-2,74) NS

SPAF (1991)11

Neste estudo multicêntrico, foram

aleatorizados 1330 doentes com FA

permanente/ paroxística para receberem

aspirina (325 mg/dia de forma cega),

varfarina (INR 2,0-4,5) ou placebo. A selecção

dos doentes baseou-se em diversos critérios

nomeadamente a presença de FA não

valvular diagnosticada por ECG até 12 meses

antes. Foram incluídos doentes com

trombose cerebral isquémica e AIT prévio (há

mais de 2 anos). Os doentes foram excluídos

se apresentassem próteses valvulares,

estenose mitral, indicação ou contra-

indicação para a anticoagulação e

incapacidade de dar o consentimento

informado. Foram constituídos 2 grupos. No

Grupo 1, os doentes podiam receber

varfarina (de forma aberta; n=210), ou

aspirina (n=206) ou placebo (de forma

duplamente cega; n=211). No grupo 2, os

doentes podiam receber aspirina (n=346) ou

placebo (n=357). O outcome primário foi a

trombose cerebral isquémica e o embolismo

sistémico.

Durante um período médio de follow-

up de 1,3 anos, verificou-se uma redução de

42% da taxa do outcome primário no grupo

que recebeu aspirina (3,6%/ano [aspirina] vs

6,3%/ano [placebo]; IC 95% 0,09-0,63;

P=0,02) e uma redução de 67% no grupo com

varfarina (2,3%/ano [varfarina] vs 7,4%/ano

[placebo]; IC 95% 0,27-0,85; P=0,01 – Tabela

IV). O outcome primário e a mortalidade

foram reduzidas em 58% (p=0,01; IC 95%

0,20-0,78) com a varfarina e em 32% (p=0,02;

IC 95% 0,07-0,50) com a aspirina. O risco de

hemorragia significativa foi de 1,5%, 1,4% e

1,6% por ano nos doentes que receberam

varfarina, aspirina e placebo,

respectivamente.

Tabela IV

Resultados Grupo 1 Grupo 1 + 2

Varfarina Placebo Redução do

Risco/IC 95% p Aspirina

Placebo

Redução do Risco/IC 95% p

Outcome primário

6 (2,3%/ano)

18 (7,4%/ano)

0,67 (0,27-0,85); 0,01

26 (3,6%/ano)

46 (6,3%/ano)

0,42 (0,09-0,63); 0,02

Mortalidade 6 (2,2%/ano)

8 (3,1%/ano)

0,25 (-1,11-0,73); 0,56

39 (5,3%/ano)

50 (6,5%/ano)

0,20 (-0,20-0,46); 0,97

Outcome primário ou mortalidade

10 (3,8%/ano)

24 (9,8%/ano)

0,58 (0,20-0,78); 0,01

57 (7,9%/ano)

86 (11,8%/ano)

0,32 (0,07-0,50); 0,02

8

SPAF II (1994)12

Neste estudo multicêntrico, foram

aleatorizados 715 doentes com ≤ 75 anos e

385 doentes com > 75 anos com FA, para

receberem aspirina (325 mg/dia) ou varfarina

(INR 2,0-4,5). A selecção dos doentes baseou-

se em diversos critérios, nomeadamente a

presença de FA não valvular documentada

por ECG em adultos. Os doentes foram

excluídos tendo em conta diversos critérios,

nomeadamente: FA isolada; eventos

tromboembólicos (<2 anos); doença valvular

cardíaca; prótese valvular; indicação ou

contra-indicação para a varfarina ou aspirina.

O outcome primário foi a trombose cerebral e

o embolismo sistémico.

Nos doentes com idade ≤ 75 anos, a

taxa anual do outcome primário foi de 1,9%

com a aspirina e de 1,3% com a varfarina (RR

0,67; IC 95% 0,34-1,3; p=0,24; média do PTR

de 1,5 – Tabela V). Nos doentes com idade >

75 anos, a taxa anual do outcome primário foi

de 4,8% com a aspirina e de 3,6% com a

varfarina (RR 0,73; IC 95% 0,37-1,5; p=0,39;

média do PTR de 1,4). A taxa anual global do

outcome primário foi de 2,7% com a aspirina

e de 1,9% com a varfarina (RR 0,70; IC 95%

0,43-1,14; p=0,15). Os doentes com factores

de risco para tromboembolismo (história de

HTA, tromboembolismo prévio, EAM recente)

apresentam um maior risco com a aspirina,

relativamente aos doentes sem factores de

risco (p<0,001). Nos doentes com ≤ 75 anos,

a taxa anual de hemorragia major foi de 0,9%

com a aspirina e de 1,7% com a varfarina

(p=0,17), e nos doentes com > 75 anos, a taxa

anual de hemorragia foi, respectivamente,

1,6% e 4,2% (p=0,04). A taxa de hemorragia

major com a varfarina foi maior nos doentes

mais velhos, apesar da intensidade de

hipocoagulação semelhante (p=0,008). A taxa

de hemorragia intracraniana (HIC) foi maior

nos doentes com > de 75 anos com a

varfarina, em relação aos doentes com ≤ 75

anos (1,8% vs 0,5%; p=0,05).

Tabela V

Resultados

≤ 75 anos > 75 anos

%/ano RR (IC 95%) P

%/ano RR (IC 95%) P

Aspirina Varfarina Aspirina Varfarina

Outcome primário

1,9% 1,3% 0,67 (0,34-1,3) 0,24

4,8% 3,6% 0,73 (0,37-1,5) 0,39

Hemorragia Major

0,9% 1,7% P=0,17 1,6% 4,2% P=0,04

SPAF III (1996)13


1044 doentes com FA e com pelo menos um

factor de risco tromboembólico, para

receberem, de forma aberta, varfarina em

dose baixa fixa (0,5-3,0 mg/dia, INR de 1,2-

1,5) mais aspirina (325 mg/dia; N=521), ou

doses ajustadas de varfarina (INR 2,0-3,0;

N=523). A selecção dos doentes baseou-se

em diversos critérios nomeadamente a

presença de FA diagnosticada 6 meses antes,

e a existência de pelo menos uma das

seguintes características: ICC ou fracção de

ejecção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 25%;

AIT, trombose cerebral isquémica ou

embolismo sistémico prévio (< 30 dias);

pressão arterial sistólica > 160 mmHg; sexo

feminino com > 75 anos. Os doentes foram

excluídos se apresentassem próteses

valvulares, estenose mitral, indicação ou

contra-indicação ao uso de varfarina ou

9

aspirina e incapacidade de dar o

consentimento informado. O outcome

primário foi a trombose cerebral ou o

embolismo sistémico. Os outcomes

secundários foram a hemorragia major e a

mortalidade.

O estudo foi interrompido após um

período médio de follow-up de 1,1 anos,

devido a uma taxa de trombose cerebral

isquémica e de embolismo sistémico maior

no grupo com terapia combinada (7,9%/ano

vs 1,9%/ano; p< 0,001; IC 95% 5,9-10,6 –

Tabela VI). O mesmo verificou-se para as

taxas anuais de trombose cerebral

incapacitante ou fatal (5,6%/ano versus

1,7%/ano; p=0,0007) e para as taxas de

outcome primário ou de mortalidade de

causa cardiovascular (11,8%/ano versus

6,4%/ano, p=0,002). A taxa de hemorragia

major foi semelhante em ambos os grupos

(2,4%/ano para o grupo com terapia

combinada versus 2,1%/ano para o grupo da

varfarina; IC 95% 1,4-4,1). A média do INR no

grupo com terapia combinada foi de 1,3 e no

grupo com dose ajustada de varfarina foi de

2,4.

Tabela VI

Resultados Dose ajustada de

varfarina (N=523)

Dose fixa e baixa de varfarina

mais aspirina (N=521) P

Outcome primário 11 (1,9%) 44 (7,9%) <0,001

- Trombose cerebral fatal ou

incapacitante

10 (1,7%) 31 (5,6%) 0,0007

Outcome primário/

mortalidade de causa

cardiovascular

37 (6,4%) 66 (11,8%) 0,002

SPINAF (1992)14

Neste estudo duplamente cego,

foram aleatorizados 525 doentes com FA

crónica não valvular, para receberem

varfarina (n=260; PTR de 1,2-1,5) ou placebo

(n=265). A selecção dos doentes baseou-se

em diversos critérios, nomeadamente a

presença de FA não valvular documentada

por ECG em homens de qualquer idade. Os

doentes foram excluídos se apresentassem

FA paroxística e indicação ou contra-

indicação para tratamento com agentes

antiplaquetários ou agentes anticoagulantes.

O outcome primário foi a trombose cerebral.

Os outcomes secundários foram a



1,7 anos para o grupo do placebo e de 1,8

anos para o grupo da varfarina. A taxa anual

do outcome primário foi de 4,3% no grupo do

placebo e de 0,9% no grupo da varfarina (IC

95% 0,52 a 0,90; p=0,001 – Tabela VII). Nos

doentes com mais de 70 anos, foi de 4,8% no

grupo do placebo e de 0,9% no grupo da

varfarina (Redução do risco: 0,79; p=0,02). A

trombose cerebral foi mais comum entre os

doentes com trombose cerebral prévia (9,3%

para o placebo e 6,1% para a varfarina;

Redução do risco: 0,40; IC 95% -0,93 a 0,02;

P=0,04). O único episódio de hemorragia

cerebral ocorreu num doente com 73 anos

no grupo da varfarina (com PTR normal).

Todas as hemorragias major ocorreram a

nível gastrointestinal, com uma taxa anual de

0,9% no grupo do placebo e de 1,3% no grupo

da varfarina (p=0,54). A taxa anual de

hemorragia minor foi de 10,5% com o

placebo e de 14,0% com a varfarina (Redução

do risco: -0,42; IC 95%-0,98 a 0,02; p=0,31). A

10

taxa anual de mortalidade foi de 5,0% com o

placebo e de 3,3% com a varfarina (Redução

do risco: 0,31; IC 95% -0,29 a 0,63; p=0,19). O

risco de trombose cerebral ou de

mortalidade foi 53% mais baixo no grupo da

varfarina (IC 95% 0,24 a 0,71; p=0,003). O PTR

esteve dentro da margem terapêutica em

56% do tempo do estudo. Em 29% do tempo

esteve abaixo de 1,2 e em 15% do tempo

esteve acima de 1,5.

Tabela VII

Resultados Placebo (n=265) Varfarina (n=260)

Redução do risco (IC 95%)

p

Outcome primário 4,3% 0,9% 0,79 (0,52 a 0,90) 0,001

Outcome secundário - Mortalidade 5,0% 3,3% 0,31 (-0,29 a 0,63) 0,19 - Hemorragia Minor 10,5% 14,0% -0,42 (-0,98 a 0,02) 0,31

Outcome primário ou mortalidade

9,3% 4,2% 0,53 (0,24 a 0,71) 0,003

EAFT (1993)15

Neste estudo multicêntrico e

randomizado, 1007 doentes com FA e com

AIT ou trombose cerebral prévia, foram

divididos em dois grupos. O grupo 1 podia

receber, de forma aberta, varfarina (INR de

2,5-4,0; n=225), ou, de forma cega, aspirina

(300 mg/dia; n=230) ou placebo (n=214). O

grupo 2 (doentes com contra-indicação para

anticoagulação) podia receber, de forma

cega, aspirina (n=174) ou placebo (n=164). A



não valvular documentada por ECG, em

doentes com ≥ 25 anos e com AIT ou

trombose cerebral prévia (<3 meses). Os


diversos critérios, nomeadamente: causas

reversíveis de FA; em terapia antiagregante

plaquetária ou anticoagulante; outras fontes

de êmbolos cardíacos para além da FA

(doença valvular cardíaca, prótese valvular…);

indicação ou contra-indicação para a

varfarina ou aspirina. Os doentes foram

excluídos do tratamento anticoagulante se

apresentassem: risco elevado de hemorragia;

HTA (>180/100 mmHg); alcoolismo crónico;

retinopatia hemorrágica; HIC prévia. O

outcome primário foi a mortalidade de causa

cardiovascular, a trombose cerebral

(isquémica e hemorrágica) e o embolismo

sistémico.


2-3 anos. Para o grupo 1, a taxa anual do

outcome primário foi de 8% com a varfarina

e de 17% com o placebo (Hazard ratio [HR]

0,53; IC 95% 0,36-0,79; p=0,001 – Tabela VIII).

O risco de trombose cerebral foi reduzido de

12% para 4%/ano (HR 0,34; IC 95% 0,20-0,57;

p<0,001). No grupo 2, a taxa anual do

outcome primário foi de 15% com a aspirina e

de 19% com o placebo (HR 0,83; IC 95% 0,65-

1,05; p=0,12). A taxa anual de trombose

cerebral foi de 10% com a aspirina e de 12%

com o placebo (HR 0,86; IC 95% 0,64-1,15;

p=0,31). Não se verificou diferença

estatisticamente significativa entre a

varfarina e a aspirina (8%/ano vs 9%/ano; HR

0,82; IC 95% 0,54-1,28; p=0,37), nem entre a

aspirina e o placebo, (11%/ano vs 12%/ano;

HR 0,91; IC 95% 0,69-1,20; p=0,48) em

relação à mortalidade. A varfarina foi mais

eficaz que a aspirina (HR 0,60; IC 95% 0,41-

0,87; p=0,008), em grande parte devido à

diminuição da taxa de trombose cerebral (HR

0,38; IC 95% 0,23-0,64; p<0,001). A taxa anual

de hemorragia foi maior com a varfarina em

11

relação à aspirina (HR 2,8; IC 95% 1,7-4,8;

p<0,001), e em relação ao placebo (HR 3,4; IC

95% 1,9-6,0; p<0,001). O INR médio foi de 2,9

nos doentes com varfarina. Em 32% dos

doentes foi inferior a 2,5 e em 9% dos

doentes foi superior a 4,0.

Tabela VIII

Resultados Grupo 1

HR (IC 95%) p Grupo 1+2

HR (IC 95%) p Varfarina (n=225)

Placebo (n=214)

Aspirina (n=404)

Placebo (n=378)

Outcome primário

43 (8%/ano)

67 (17%/ano)

0,53 (0,36-0,79) 0,001

130 (15%/ano)

136 (19%/ano)

0,83 (0,65-1,05) 0,12

Trombose cerebral

20 (4%/ano)

50 (12%/ano)

0,34 (0,20-0,57) <0,001

88 (10%/ano)

90 (12%/ano)

0,86 (0,64-1,15) 0,31

Mortalidade 41 (8%/ano)

44 (9%/ano)

0,82 (0,54-1,28) 0,37

102 (11%/ano)

99 (12%/ano)

0,91 (0,69-1,20) 0,48

Hemorragia major/ fatal

13 3 3,20 (0,91-11,3) 6 4 1,29 (0,36-4,56)

Hemorragia minor

47 11 3,33 (1,72-6,43) 29 21 1,26 (0,71-2,18)

SIFA (1997)16

Neste estudo multicêntrico,

prospectivo e aberto, foram aleatorizados

916 doentes com FA não valvular e um

episódio recente (≤ 15 dias) de isquemia

cerebral, para receberem indobufeno (462

doentes, 100 mg [se Clearance da Creatinina

< 80 mL/min] ou 200 mg) ou varfarina (454

doentes, INR=2-3,5) ao longo de 12 meses. A


critérios nomeadamente a presença de FA

crónica ou paroxística não valvular em

doentes com mais de 30 anos e que tiveram

um AIT ou uma trombose cerebral isquémica

nas duas semanas anteriores à selecção. Os


diversos critérios, nomeadamente: doença

valvular reumática/ congénita; prótese

valvular; cardioversão (< 2 semanas); tumor

ou trombo intracardíaco; aneurisma

ventricular esquerdo; insuficiência cardíaca

New York Heart Association (NYHA) > 3; EAM

ou angina instável (< 1 mês); HTA;

endarterectomia carotídea ou procedimentos

de revascularização coronários/ periféricos (<

6 meses). O outcome primário foi a trombose

cerebral não fatal (isquémica e hemorrágica),

o embolismo sistémico, o EAM não fatal e a

mortalidade de causa cardiovascular.

A incidência do outcome primário foi

de 10,6% no grupo com indobufeno (IC 95%

7,7%-13,5%) e de 9% no grupo com varfarina

(IC 95% 6,3-11,8%), sem diferença

estatisticamente significativa entre os dois

grupos (Tabela IX). A incidência de episódios

hemorrágicos foi de 0,6% no grupo com

indobufeno (IC 95% 0-1,5%) e de 5,1% no

grupo com varfarina (IC 95% 2,9-7,2%), sendo

esta diferença estatisticamente significativa

(p< 0,01).

12

Tabela IX

Resultados Indobufeno (N=462) Varfarina (N=454)

Total % (IC 95%) Total % (IC 95%)

Outcome primário 49 10,6 (7,7-13,5) 41 9,0 (6,3-11,8)

- Trombose cerebral (isquémica,

hemorrágica, indefinida/ Major

ou Minor)

23 5,0 (2,0-7,1) 18 4,0 (2,1-5,9)

Hemorragia Major ou Minor 3 0,6 (0-1,5) 23 5,1 (2,9-7,2)

ESPS II (1997)17


duplamente cego, foram aleatorizados 6602

doentes para receberem ácido acetilsalicílico

(AAS) (n=1649; 50 mg/dia), dipiridamol

(n=1654; 400 mg), tratamento combinado

(n=1650) ou placebo (n=1649). A selecção dos

doentes baseou-se em diversos critérios,


valvular, em doentes com mais de 18 anos e

com trombose cerebral ou AIT prévio (< 3

meses). Os doentes foram excluídos se

apresentassem risco aumentado de

hemorragia, intolerância à medicação do

estudo, distúrbios gastrointestinais ou

hemorrágicos, necessidade de tratamento

com anticoagulantes ou AAS. O outcome

primário foi a trombose cerebral, a

mortalidade ou a combinação de ambos.


anos. A taxa anual de trombose cerebral

(Tabela X) foi de 12,9% para o AAS, 13,2%

para o dipiridamol, 9,9% para a terapia

combinada e 15,8% para o placebo. O risco

de trombose cerebral diminuiu, em relação

ao placebo, cerca de 18,1% com o AAS

isolado (p=0,013), 16,3% com o dipiridamol

(p=0,039) e 37,0% com a terapia combinada

(p<0,001). A terapia combinada permitiu uma

redução da taxa anual de trombose cerebral

de 23,1% em relação ao AAS (p=0,006), e de

24,7% em relação ao dipiridamol (p=0,002). O

risco de trombose cerebral ou de

mortalidade diminuiu, em relação ao

placebo, cerca de 13,2% com o AAS isolado

(p=0,016), 15,4% com o dipiridamol (p=0,015)

e 24,4% com a terapia combinada (p<0,001).

Não se verificaram diferenças

estatisticamente significativas entre os

efeitos do AAS e do dipiridamol na redução

da trombose cerebral ou da mortalidade,

sugerindo que os efeitos destes dois agentes

serão aditivos. As hemorragias foram mais

frequentes (p<0,001) nos doentes com

terapia combinada (8,7%) e com AAS (8,2%),

em relação ao dipiridamol (4,7%) e ao

placebo (4,5%).

Tabela X

Resultados AAS

(n=1649) Dipiridamol

(n=1654) Terapia combinada

(n=1650) Placebo

(m=1649)

Trombose cerebral

12,9% 13,2% 9,9% 15,8%

Hemorragia 8,2% 4,7% 8,7% 4,5%

13

ATRIAL FIBRILLATION AT LOW RISK OF STROKE (1998)18

Neste estudo multicêntrico, 892

doentes com FA e com baixo risco de

trombose cerebral, receberam uma dose

diária de aspirina (325 mg). Os doentes

seleccionados apresentavam baixo risco de

trombose cerebral, com base na ausência de

4 factores de risco tromboembólicos: ICC ou

FEVE ≤ 25%, tromboembolismo prévio,

pressão arterial sistólica > 160 mmHg, ou

sexo feminino com idade > 75 anos. Foram

excluídos doentes com FA isolada, com

próteses valvulares, com estenose mitral,

com contra-indicação para a aspirina ou com

indicação para anticoagulantes. Os doentes

com FA e sem nenhum dos 4 factores de risco

tromboembólicos acima referidos,

apresentam um risco anual de cerca de 3%

para trombose cerebral isquémica e

embolismo sistémico. O outcome primário foi

a trombose cerebral isquémica e o

embolismo sistémico.


anos. A taxa anual do outcome primário foi

de 2,2% (IC 95% 1,6-3,0% - Tabela XI). A taxa

anual de trombose cerebral isquémica foi de

2,0% (IC 95% 1,5-2,8%). A taxa do outcome

primário foi maior nos doentes com

hipertensão em relação aos doentes sem

hipertensão (3,6% vs 1,1%; p<0,001). A taxa

de trombose cerebral isquémica foi baixa

tanto nos doentes com hipertensão, como

nos doentes sem hipertensão (1,4% vs 0,5%).

A taxa anual de hemorragia major não

central foi de 0,6% (IC 95% 0,3-1,1). A

hipertensão prévia (RR 3,3%; IC 95% 1,7-6,9;

p=0,001) e a idade (RR de aumenta 1,7 em 10

anos; IC 95% 1,1-2,6; p=0,01) são factores de

risco independentes para a trombose

cerebral.

Tabela XI

Resultados Número de eventos %/ano (IC 95%)

Outcome primário 39 2,2 (1,6-3,0) - Trombose cerebral isquémica 36 2,0 (1,5-2,8)

HIC 2 0,1 (0,03-0,5)

Hemorragia major não-central 11 0,6 (0,3-1,1)

MINIDOSE WARFARIN IN NONRHEUMATIC ATRIAL FIBRILLATION (1998)19

Neste estudo multicêntrico, 303

doentes com mais de 60 anos e com FA não

valvular, foram aleatorizados, de forma

aberta, para receberem dose baixa fixa de

varfarina (1,25 mg/dia) ou dose ajustada de

varfarina (INR 2-3). A selecção dos doentes

baseou-se em diversos critérios

nomeadamente a presença de FA crónica não

valvular, diagnosticada por ECG em doentes

com mais de 60 anos. Os doentes foram

excluídos tendo em conta os seguintes

critérios: incapacidade para dar o

consentimento informado; pressão arterial

sistólica > 180 mmHg; Creatinina sérica > 3

mg/dL; Doença hepática crónica (INR > 1,5);

Alcoolismo crónico ou distúrbios

psiquiátricos; hemorragia major (<6 meses);

Insuficiência cardíaca (NYHA III e IV); Terapia

antiplaquetária (<1 semana); Esperança

média de vida < 12 meses; Cardioversão

prevista; Isquemia cerebral prévia; EAM

recente (< 1 mês); Estenose mitral;

Insuficiência mitral moderada a grave;

Cardiomiopatia dilatada; Trombo

intracardíaco. O outcome primário foi a

trombose cerebral isquémica, o embolismo

14

sistémico, a hemorragia cerebral ou fatal e a

mortalidade de causa cardiovascular. A

hemorragia major foi um dos outcomes

secundários.

Este estudo foi interrompido


evidências (SPAF III13) que indicam que a

varfarina em dose baixa (INR < 1,5) é

insuficiente para a prevenção da trombose

cerebral em doentes de alto risco com FA. O

período médio de follow-up foi de 14,5

meses. A taxa do outcome primário foi de

6,2% no grupo com varfarina em dose baixa

fixa e de 3,6% no grupo com dose ajustada de

varfarina (p=0,29 – Tabela XII). A taxa de

trombose cerebral isquémica foi maior no

grupo com varfarina em dose baixa fixa (3,7%

vs 0%/ano; p=0,025). A hemorragia major

ocorreu em 2,6%/ano no grupo com dose

ajustada de varfarina e em 1%/ano no grupo

com varfarina em dose baixa fixa (p=0,19). A

maioria das complicações tromboembólicas

ocorreu com INR < 1,2 e das complicações

hemorrágicas com INR > 3.

Tabela XII

Resultados Nº de eventos (taxa/ano)

Dose baixa fixa (N=150) Dose Ajustada (N=153)

Outcome primário

- Trombose cerebral isquémica

- Embolismo sistémico

- Mortalidade de causa vascular

- Hemorragia cerebral

10 (6,2%)

5 (3,7%)

0

5

0

6 (3,6%)

0

2

3

1

P=0,29

P=0,025

Hemorragia major não fatal 1 (1%) 4 (2,6%) P=0,19

PATAF (1999)20

No estudo PATAF, os doentes foram

divididos em 2 grupos. Os doentes do grupo 1

foram aleatorizados de forma a receberem

uma dose ajustada de anticoagulante (131

doentes, INR 2,5-3,5), ou uma dose baixa de

anticoagulante (122 doentes, INR 1,1-1,6), ou

aspirina (141 doentes, 150 mg/dia). Os

doentes do grupo 2 podiam receber aspirina

(178 doentes, 150 mg/dia) ou uma dose baixa

de anticoagulante (127 doentes, INR 1,1-1,6).

A selecção dos doentes baseou-se em

diversos critérios nomeadamente a presença

de FA crónica ou paroxística em doentes com

mais de 60 anos, diagnosticada por ECG até 2

anos antes da selecção. Os doentes foram

excluídos tendo em conta os seguintes

critérios: FA com causa tratável; trombose

cerebral prévia; doença valvular reumática;

EAM ou cirurgia de revascularização (<1 ano);

cardiomiopatia (FEVE < 40%); insuficiência

cardíaca crónica; embolismo sistémico

prévio; uso de cumarínicos (<3 meses);

contra-indicação para varfarina e

cumarínicos; esperança média de vida < 12

meses; pacemaker. Os doentes foram

excluídos da terapêutica com dose ajustada

de anticoagulante se: idade ≥ 78 anos;

retinopatia; úlcera duodenal; história de

hemorragia gastrointestinal ou

genitourinária; HTA (>185/105 mmHg). O

outcome primário foi a trombose cerebral

isquémica, o embolismo sistémico, a

hemorragia major e mortalidade de causa

cardiovascular.

Verificaram-se 108 eventos do

outcome primário (taxa anual de 5,5%), sem

diferenças estatisticamente significativas

entre os doentes com dose ajustada de

anticoagulante (HR 0,78; IC 95% 0,34-1,8), ou

entre os doentes com dose baixa (HR 0,91; IC

15

95% 0,61-1,4), em relação à aspirina (Tabela

XIIIa). Ocorreram 45 mortes de causa

cardiovascular (taxa anual de 2%), não se

verificando diferenças estatisticamente

significativas entre os doentes com dose

ajustada de anticoagulante (HR 0,76; IC 95%

0,23-2,5), ou entre os doentes com dose

baixa (HR 1,1; IC 95% 0,58-2,0), em relação à

aspirina. A taxa anual de hemorragia (Tabela

XIIIb) foi de 3,9%, sem diferenças


doentes com dose ajustada de anticoagulante

(HR 1,3; IC 95% 0,59-3,0), ou entre os

doentes com dose baixa (HR 1,02; IC 95%

0,58-1,8), em relação à aspirina.

Tabela XIIIa

Resultados

Grupo 1 Grupo 2

Total

HR (IC95%)

Dose ajustada

Dose baixa

Aspirina Dose Baixa

Aspirina

Ajustada vs

Aspirina

Baixa vs Aspirina

Outcome primário n (%/ano)

10 (2) 8 (2) 12 (3) 37 (10) 41 (10) 108 (5,5) 0,78 (0,34-1,8)

0,91 (0,61-1,4)

Mortalidade de causa cardiovascular

5 (1) 2 (1) 6 (2) 18 (5) 14 (3) 45 (2,3) 0,76 (0,23-2,5)

1,1 (0,58-2,0)

Tabela XIIIb

Resultados Dose

ajustada Dose baixa

Aspirina Total HR (IC95%)

Ajustada vs Aspirina Baixa vs Aspirina

Hemorragia n (%/ano)

16 (4,0) 29 (3,9) 30 (3,7) 75 (3,9) 1,3 (0,59-3,0) 1,02 (0,58-1,8)

- Minor 14 (3,5) 19 (2,6) 19 (2,4) 52 (2,7) 1,4 (0,59-3,2) 0,99 (0,52-1,9) - Major 2 (0,5) 10 (1,4) 11 (1,4) 23 (1,2) 1,8 (0,16-0,20) 0,99 (0,42-2,3)

LASAF (1999)5

Neste estudo multicêntrico e aberto,

foram aleatorizados 258 doentes com FA em

3 grupos. O Grupo A1 foi tratado com 125 mg

de aspirina por dia (n=104). O Grupo A2 foi

tratado com 125 mg de aspirina em dias

alternados (n=90). O grupo C (controlo) não

recebeu tratamento com ACO nem com

antiagregantes plaquetários (n=91). Os


diversos critérios, nomeadamente: contra-

indicação para o uso de aspirina; indicação

para ACO ou para tratamento

antiplaquetário. O outcome primário foi a

mortalidade cardiovascular e global, o

acidente vascular cerebral (AVC) trombótico,

embólico ou hemorrágico, o embolismo

sistémico e o EAM. Os eventos

cardiovasculares major resultam da

combinação do AVC, do EAM e da

mortalidade cerebrovascular.

A taxa de mortalidade de causa

cardiovascular (Tabela XIVa) foi de 4,8% no

grupo A1 e de 6,6% no grupo C (redução do

risco relativo [RRR] 27%; IC 95% -4,2-7,8). A

taxa de eventos cardiovasculares major foi

de 7,7% no grupo A1 e de 11% no grupo C

(RRR 43%; IC 95% -4,7-11,3). A taxa de

trombose cerebral foi de 3,8% no grupo A1 e

de 3,3% no grupo C (RRR 13%; IC 95% -1,1-

2,1). Verificou-se uma redução de 65% do

risco de trombose cerebral no grupo A2

(Tabela XIVb) em relação ao grupo C (1,1% vs

3,3%; IC 95% -1,8-6,2; p=0,05). Por outro

lado, a taxa de mortalidade de causa

cardiovascular (1,1% vs 6,6%; IC 95% 0,5-

10,5; p=0,02) e a incidência dos eventos

16

cardiovasculares major (2,2% vs 11%; IC 95%

1,8-15,8; p=0,001) foram reduzidos em 80%

no grupo A2, em relação ao grupo C. A

redução dos principais eventos

cardiovasculares entre os grupos A1 e A2 foi

estatisticamente significativa (7,7% vs 2,2%;

redução do risco absoluto [RRA] 5,5%; IC 95%

1-11%; p<0,05).

Tabela XIVa

Tabela XIVb

JNAFESP (2000)21

Neste estudo prospectivo e

multicêntrico, foram aleatorizados 115

doentes com FA não valvular e com trombose

cerebral ou AIT prévio, para receberem

varfarina em dose terapêutica (INR 2,2-3,5;

n= 55) ou varfarina em dose baixa (INR 1,5-

2,1; n= 60). A selecção dos doentes baseou-se

em diversos critérios, nomeadamente a

presença de FA não valvular em doentes com

< 80 anos e com trombose cerebral ou AIT

prévio (1-6 meses antes). Os doentes foram


nomeadamente: trombo intracardíaco;

aneurisma ventricular esquerdo; ICC (NYHA

classe IV); doença valvular cardíaca; risco

aumentado de HIC; doença renal ou hepática

grave. O outcome primário foi a trombose

cerebral e o embolismo sistémico. O outcome

secundário foi a hemorragia.

O estudo foi interrompido após um

período médio de follow-up de cerca 658 ±

423 dias, devido à ocorrência de

complicações hemorrágicas major em 6

doentes com varfarina em dose terapêutica

(6,6%/ano vs 0%/ano; p=0,01 – Tabela XV).

Em todos os doentes (idade média de 74

anos) o INR encontrava-se dentro da margem

terapêutica. A taxa anual de trombose

cerebral isquémica foi baixa em ambos os

grupos (1,1% com varfarina em dose

terapêutica e 1,7% com dose baixa; p >0,99).

Tabela XV

Resultados Dose terapêutica (n=55) Dose baixa (n=60) P

Trombose isquémica 1 2 > 0,99

Hemorragia Major 6 0 0,01

Hemorragia Minor 2 0 0,23

Resultados Grupo A1 Grupo C RRA (IC 95%) RRR P

Mortalidade cardiovascular 5 (4,8%) 6 (6,6%) 1,8% (-4,2-7,8) 27% NS

Trombose cerebral 4 (3,8%) 3 (3,3%) 0,5 (-1,1-2,1) 13% NS

Eventos cardiovasculares

major

8 (7,7%) 10 (11%) 3,3 (-4,7-11,3) 43% NS

(0,06)

Resultados Grupo A2 Grupo C RRA (IC 95%) RRR P

Mortalidade cardiovascular 1 (1,1%) 6 (6,6%) 5,5% (0,5-10,5) (80%) 0,02

Trombose cerebral 1 (1,1%) 3 (3,3%) 2,2 (-1,8-6,2) (65%) 0,05

Eventos cardiovasculares

major

2 (2,2%) 10 (11%) 8,8 (1,8-15,8) (80%) 0,001

17

SPORTIF II (2003)22


254 doentes para receberem, de forma cega,

ximelagatran (n=187) em três doses

diferentes (20 mg, 40 mg ou 60 mg, duas

vezes por dia), ou varfarina (n=67; INR de 2,0-

3,0). A selecção dos doentes baseou-se em


de FA crónica/ paroxística/ persistente não

valvular documentada por ECG em doentes

com mais de 18 anos, e a presença de pelo

menos um dos seguintes factores de risco:

trombose cerebral isquémica, AIT ou

embolismo sistémico prévio; HTA; disfunção

ventricular esquerda; idade ≥ 75 anos; idade

entre 65-75 anos em doentes com DM ou

DAC. Os doentes foram excluídos tendo em

conta diversos critérios, nomeadamente:

próteses valvulares; causas reversíveis de FA;

trombose cerebral ou embolismo sistémico

(<2 anos); risco aumentado de hemorragia;

contra-indicação à anticoagulação;

insuficiência renal; doença hepática;

tratamento com antiplaquetários ou

fibrinolíticos (<1 semana); HTA (>180/100

mmHg); aneurisma ventricular esquerdo. O

outcome primário foi a trombose cerebral

(isquémica ou hemorrágica) ou o AIT.


12 semanas. Verificou-se a ocorrência de uma

trombose cerebral e de um AIT no grupo com

ximelagatran (60 mg) e dois AITs no grupo

com varfarina (Tabela XVI). Ocorreu apenas

uma hemorragia major (com a varfarina). O

número de hemorragias minor foi baixo em

todos os grupos. A elevação da alanino-

aminotransferase (3 vezes acima do normal)

verificou-se em oito doentes (4,3%) com o

ximelagatran.

Tabela XVI

Resultados Ximelagatran Varfarina (INR

2,0-3,0) n=67 20 mg (n=66) 40 mg (n=62) 60 mg (n=59)

Trombose cerebral 0 0 1 0

AIT 0 0 1 2

Embolismo sistémico 0 0 0 0

Hemorragia Major 0 0 0 1

Hemorragia Minor 4 5 7 6

SPORTIF III (2003)23


foram aleatorizados 3410 doentes com FA e

com pelo menos um factor de risco para

trombose cerebral, para receberem varfarina

(INR 2,0-3,0; N=1703) ou ximelagatran (dose

fixa; 36 mg duas vezes por dia; N=1704). A


critérios nomeadamente a presença de FA

não valvular paroxística ou persistente

diagnosticada por ECG, e a presença de pelo

menos um dos seguintes factores de risco:

trombose cerebral isquémica, AIT ou

embolismo sistémico prévio; HTA que requer

tratamento farmacológico; disfunção

ventricular esquerda; idade ≥ 75 anos; idade

entre 65-75 anos em doentes com DM ou

DAC. Os doentes foram excluídos tendo em

conta diversos critérios, nomeadamente:

estenose mitral; causas reversíveis de FA;

trombose cerebral (<30 dias) ou AIT (<3 dias);

18

risco aumentado de hemorragia; necessidade

de tratamento anticoagulante crónico;

insuficiência renal; doença hepática;

tratamento com antiagregantes plaquetários

ou fibrinolíticos (<30 dias). O outcome

primário foi a trombose cerebral (isquémica

ou hemorrágica) ou o embolismo sistémico.

A taxa do outcome primário foi de

2,3% por ano com a varfarina e 1,6% por ano

com o ximelagatran (RRA de 0,7%/ ano, IC

95% -1,4-0,1, p=0,10; RRR de 29%, IC 95% -

6,5-52 – Tabela XVII). As hemorragias minor e

major combinadas foram inferiores com o

ximelagatran em relação à varfarina (25,8%

vs 29,8% por ano; RRR de 14%; p=0,007). A

taxa combinada do outcome primário e de

mortalidade foi de 5,1% por ano com a

varfarina e de 4,2% por ano com o

ximelagatran (RRA de 0,9%/ ano, IC 95% -2,1-

0,3, p=0,1538). A subida da alanina

aminotransferase (3 vezes acima do limite

superior normal) foi maior com o

ximelagatran (6% vs 1%; P<0,0001). O

benefício clínico potencial do tratamento

com o ximelagatran em relação ao

tratamento com a varfarina foi avaliado pelo

cálculo das taxas combinadas de mortalidade,

do outcome primário e das hemorragias

major ao longo do tratamento. Verificaram-se

143 eventos com a varfarina (6,1% por ano) e

104 com o ximelagatran (4,6% por ano; RRR

de 25%; IC 95% 4-42; p=0,019).

Tabela XVII

Resultados Nº de doentes (nº eventos [% por doentes-ano])

RRA (IC 95%) P Ximelagatran (n=1704) Varfarina (n=1703)

Outcome primário 40 (1,6%) 56 (2,3%) -0,7% (-1,4-0,1) P=0,1000

Hemorragia Major/ Minor 478 (25,8%) 547 (29,8%) -4,0% (-6,9 - -1,1) P=0,007

Outcome primário e mortalidade

103 (4,2%) 124 (5,1%) -0,9% (-2,1-0,3) P=0,1538

SPORTIF V (2005)24


duplamente cego, foram aleatorizados 3922

doentes com FA não valvular e com factores

de risco adicionais, para receberem varfarina

(n= 1962; INR 2,0-3,0) ou dose fixa de

ximelagatran (n= 1960; 36 mg, 2 vezes por

dia). A selecção dos doentes baseou-se em


de FA paroxística ou persistente não valvular,

e a existência de pelo menos um dos

seguintes factores de risco: HTA; embolismo

sistémico, trombose cerebral e AIT prévio;

disfunção ventricular esquerda; idade > 75

anos; idade > 65 anos em doentes com DAC

ou DM. Os doentes foram excluídos se

necessitassem de tratamento contínuo com

aspirina em dose superior a 100 mg ou outros

agentes antitrombóticos e se apresentassem

insuficiência renal. O outcome primário foi o

embolismo sistémico e a trombose cerebral

(isquémica ou hemorrágica). Os outcomes

secundários foram o embolismo sistémico, a

trombose cerebral, o EAM, o AIT, a



20 meses. A taxa anual do outcome primário

foi de 1,6% com o ximelagatran e de 1,2%

com a varfarina (diferença absoluta de 0,45%;

IC 95% -0,13 a 1,03%; p=0,13 – Tabela XVIII).

Não se verificou diferença estatisticamente

significativa em relação à taxa de hemorragia

major entre os dois grupos, mas a taxa de

hemorragia total (major e minor) foi menor

com o ximelagatran (37% vs 47%/ ano; IC

95% -14 a -6,0%; p<0,001). A taxa anual de

mortalidade, de AIT e de EAM foi,

19

respectivamente, 3,6%, 1,2% e 1,0% com o

ximelagatran e 3,8%, 0,9% e 1,4% com a

varfarina. Os níveis da alanina

aminotransferase sérica aumentaram 3 vezes

acima do limite normal em 6,0% dos doentes

tratados com ximelagatran e em 0,8% dos

doentes tratados com varfarina (p<0,001).

Verificou-se um caso de doença hepática fatal

com o ximelagatran. Nos doentes com

varfarina, os valores do INR estiveram dentro

da margem terapêutica (2,0-3,0) em 68% do

tempo de tratamento, abaixo de 2,0 em 20%,

e acima de 3,0 em 12%.

Tabela XVIII

Resultados

%/ano Diferença

Absoluta

IC 95%

P Ximelagatran

(n=1960)

Varfarina

(n=1962)

Outcome primário 1,6% 1,2% 0,45 (-0,13 a 1,0) 0,13

Hemorragia minor 36% 44% -8,4 (-12,4 a -4,4) < 0,001

Hemorragia minor ou major 37% 47% -10 (-14 a -6,0) < 0,001

G. C. FLAKER ET AL. (2006)25


avaliação conjunta dos estudos SPORTIF III23 e

SPORTIF V24.


16,5 meses. A taxa do outcome primário

(Tabela XIX) foi semelhante nos doentes com

varfarina, com ou sem aspirina (1,55% vs

1,7%; p=0,78), e nos doentes com

ximelagatran, com ou sem aspirina (1,4% vs

1,7%; p=0,52). Verificou-se uma maior taxa

de hemorragia major no grupo com aspirina

e varfarina (3,9%/ano; p <0,01) em relação ao

grupo com apenas varfarina (2,3%/ano), ou

ao grupo com aspirina mais ximelagatran

(2,0%/ano), ou ao grupo com ximelagatran

(1,9%/ano). A hemorragia major foi maior a

nível gastrointestinal (38,2%). O uso

combinado de varfarina e aspirina esteve

associado, de forma independente, ao

aumento do risco de hemorragia major (HR

1,58; IC 95% 1,01-2,49; p=0,05). Não se

verificaram diferenças estatisticamente

significativas das taxas de EAM (aspirina e

varfarina [0,6%/ano] vs varfarina [1,0%/ano];

p=0,40/ ximelagatran [1,0%/ano] vs aspirina e

ximelagatran [1,4%/ano]; p=0,23) e de

mortalidade (aspirina e varfarina [2,6%/ano]

vs varfarina [2,5%/ano]; p=0,84/ ximelagatran

[3,0%/ano] vs aspirina e ximelagatran

[2,3%/ano]; p=0,26) entre os grupos.

Tabela XIX

Resultados Ximelagatran Ximelagatran +

Aspirina P Varfarina

Varfarina +

Aspirina P

Outcome primário 1,4% 1,7% 0,52 1,55% 1,7% 0,78

Hemorragia Major 1,9% 2,0% 0,83 2,3% 3,9% 0,01

Hemorragia

Major/Minor

31,45% 39,4% 0,83 36,8% 62,8% < 0,01

20

THROMBIN INHIBITION AND STROKE PREVENTION IN ELDERLY (2007)26


avaliação conjunta dos estudos SPORTIF III23 e

V24.

O ximelagatran foi tão eficaz quanto a

varfarina na redução da trombose cerebral e

do embolismo sistémico nos idosos (2,23

%/ano vs. 2,27%/ano, respectivamente; IC

95% -0,94 a 0,86; p=1,06), assim como nos

doentes jovens (1,25 %/ano vs. 1,28%/ano,

respectivamente; IC 95% -0,56 a 0,49; p=0,92

– Tabela XX). A hemorragia foi menor com o

ximelagatran em relação à varfarina nos

idosos (40% vs. 45%; IC 95% -9,4 a -0,2;

p=0,0014), e nos jovens (27% vs 35%; IC 95% -

11,4 a -5,1; p< 0,001). O aumento dos valores

da alanina aminotransferase (> 3x) entre os

doentes que receberam ximelagatran, foi

maior nos idosos (7,5%) em relação aos

jovens (5,3%), particularmente nas mulheres

(9,5% nas mulheres vs. 6,1% nos homens;

p=0,018).

Tabela XX

Resultados ≥ 75 anos

IC 95% P < 75 anos

IC 95% P Ximela. Varfarina Ximela. Varfarina

Outcome primário

2,23% 2,27 % -0,94 a 0,86

1,06 1,25% 1,28% -0,56 a 0,49

0,92

Hemorragia 40% 45% -9,4 a -

0,2 0,0014 27% 35% -11,4 a

-5,1; < 0,001

SAFT (2003)27

Neste estudo aberto e multicêntrico,

foram aleatorizados 668 doentes com FA

persistente ou permanente, para receberem

varfarina (1,25 mg) mais aspirina (75 mg;

n=334), ou nenhum fármaco (n=334). A



persistente ou permanente não valvular, em

doentes com ≥ 60 anos. Os doentes foram


nomeadamente: prótese valvular cardíaca;

doença valvular cardíaca; HTA (>190/110

mmHg); causas reversíveis de FA; ICC;

tromboembolismo prévio; insuficiência renal;

doença hepática; distúrbio hemorrágico;

indicação ou contra-indicação para

anticoagulação ou antiagregantes

plaquetários. O outcome primário foi a

trombose cerebral (isquémica ou

hemorrágica). Os outcomes secundários

foram a mortalidade de causa cardiovascular,

o AIT, o EAM, o embolismo periférico e a

hemorragia.


33 meses. A taxa de trombose cerebral foi de

9,6% com a terapia combinada e de 12,3%

com o controlo (HR 0,78; p=0,28 – Tabela

XXI). A taxa de AIT foi de 3,3% com a terapia

combinada e de 4,5% com o controlo (HR

0,73; p=0,42). A taxa de EAM foi de 4,2% com

a terapia combinada e de 5,4% com o

controlo (HR 0,77; p=0,46). A taxa de

mortalidade de causa cardiovascular foi de

17,7% com a terapia combinada e de 22,2%

com o controlo (HR 0,76; p=0,14). As

hemorragias foram mais frequentes com a

terapia combinada (5,7% vs 1,2%; HR=5,11;

p=0,003).

21

Tabela XXI

Resultados Varfarina +

aspirina (n/%) Controlo

(n/%) HR (IC 95%) P

Trombose cerebral 32 (9,6) 41 (12,3) 0,78 (0,49-1,23) 0,28

AIT 11 (3,3) 15 (4,5) 0,73 (0,33-1,58) 0, 42

Embolismo periférico 5 (1,5) 5 (1,5) 0,99 (0,29-3,42) 0,99

EAM 12 (4,2) 18 (5,4) 0,77 (0,38-1,55) 0,46

Mortalidade cardiovascular 59 (17,7) 74 (22,2) 0,76 (0,52-1,10) 0,14

Hemorragia 19 (5,7) 4 (1,2) 5,11 (1,75-15,0) 0,003

NASPEAF (2004)28


foram aleatorizados 1209 doentes com FA em

dois grupos. O grupo de alto risco inclui

doentes sem estenose mitral predominante e

com embolismo prévio ou doentes com

estenose mitral com ou sem embolismo

prévio. Os restantes doentes foram incluídos

num grupo de risco intermédio (doentes com

factores de risco ou idade > 60 anos). No

grupo de risco intermédio, 242 doentes

receberam triflusal (600 mg/dia), 237

doentes receberam acenocumarol (INR de 2-

3) e 235 doentes receberam uma combinação

com ambos os fármacos (INR 1,25-2). No

grupo de alto risco, 259 doentes receberam

acenocumarol (INR de 2-3) e 236 doentes

receberam terapia combinada (INR de 1,4-

2,4). Foram incluídos doentes com FA crónica

ou paroxística. Os doentes foram excluídos se

apresentassem prótese valvular, trombose

cerebral (<6 meses), creatinina sérica > 3

mg/dL, alcoolismo ou abuso de drogas, HTA

grave não controlada, arteriosclerose difusa e

indicação para terapêutica com anti-

inflamatórios não esteróides ou indicação/

contra-indicação à terapêutica com

antiagregantes plaquetários ou

anticoagulantes. O outcome primário foi a

mortalidade de causa cardiovascular, o AIT, a

trombose cerebral não fatal ou o embolismo

sistémico.

O período médio do follow-up foi de

2,76 anos. Com a terapia combinada

verificou-se uma menor ocorrência do

outcome primário em relação ao grupo com

triflusal (HR 0,24; IC 95% 0,09-0,64; p=0,001)

ou ao grupo com acenocumarol (HR 0,33; IC

95% 0,12-0,91; p=0,02 – Tabela XXII). Não se

verificou diferença estatisticamente

significativa entre o grupo com acenocumarol

e o grupo com triflusal (HR 0,72; IC 95% 0,37-

1,39; p=0,32). No grupo de alto risco, a

terapia combinada permitiu uma redução de

49% da taxa do outcome primário em relação

à terapêutica com acenocumarol (HR 0,51; IC

95% 0,27-0,96; p=0,03). Não se verificaram

diferenças estatisticamente significativas

entre os grupos em relação à hemorragia

grave. Os doentes com estenose mitral e com

tratamento anticoagulante tiveram uma taxa

de embolismo semelhante aos doentes sem

patologia valvular.

Tabela XXII

Resultados Grupo de Risco Intermédio Grupo de Alto Risco

Triflusal Anticoagulante Ambos Anticoagulante Ambos

Outcome primário 22 (3,82) 15 (2,70) 5 (0,92) 29 (4,76) 14 (2,44)

Hemorragia grave 2 (0,35) 10 (1,80) 5 (0,92) 13 (2,13) 12 (2,09)

22

JAFST (2006)29

Neste estudo aberto e multicêntrico,

foram aleatorizados 871 doentes para

receberem aspirina (150-200 mg; n=426) ou

nenhum tratamento (n=445). A selecção dos

doentes baseou-se em diversos critérios,

nomeadamente a presença de FA crónica ou

paroxística não valvular documentada por

ECG em doentes Japoneses. Os doentes

foram excluídos tendo em conta diversos

critérios, nomeadamente: prótese valvular

cardíaca; doença valvular cardíaca; HTA;

causas reversíveis de FA; ICC;

tromboembolismo prévio; HIC ou

gastrointestinal prévia (< 6 meses); indicação

para anticoagulação ou antiagregantes

plaquetários. O outcome primário foi o AIT, a

trombose cerebral e a mortalidade de causa

cardiovascular.


768±403 dias. O estudo foi interrompido

precocemente, devido à ocorrência de 27

eventos do outcome primário no grupo com

aspirina (3,1%/ano) e de 23 eventos no grupo

controlo (2,4% - Tabela XXIII). Verificaram-se

7 eventos hemorrágicos major no grupo com

aspirina (1,7%/ano) e 2 eventos no controlo

(0,4%/ano; p=0,101). A idade ≥ 75 anos (HR

2,06; IC 95% 1,08-3,95; p=0,028), a DM (HR

2,46; IC 95% 1,26-4,83; p=0,009) e o

complexo trombina-antitrombina plasmático

≥ 2,70 ng/mL (HR 1,95; IC 95% 1,06-3,56;

p=0,031) foram factores de risco

independentes para os outcomes.

Tabela XXIII

Resultados Aspirina (n=426) Controlo (n=445) P

Outcome primário 27 (3,1%/ano) 23 (2,4%/ano) 0,458

Outcome secundário - Hemorragia major 7 (1,7%/ano) 2 (0,4%/ano) 0,101

ACTIWE-W (2006)30


aleatorizados 6706 doentes para receberem

ACO (n=3371; INR 2,0-3,0) ou clopidogrel (75

mg por dia) mais aspirina (75-100 mg por dia;

n=3335). A selecção dos doentes baseou-se

em diversos critérios nomeadamente a

presença de FA diagnosticada por ECG, e a

existência de pelo menos uma das seguintes

características: idade ≥ 75 anos; em

tratamento para a HTA; AIT, embolismo

sistémico e trombose cerebral prévia; FEVE <

45%; doença arterial periférica; idade entre

55 e 74 anos em doentes com DM ou DAC. Os

doentes foram excluídos se apresentassem

contra-indicação para o clopidogrel ou para a

ACO, doença ulcerosa péptica (< 6 meses),

HIC prévia, trombocitopenia significativa ou

estenose mitral. O outcome primário foi a

trombose cerebral (isquémica, hemorrágica e

de tipo incerto), o embolismo sistémico, o

EAM e a mortalidade cardiovascular. Os

outcomes foram avaliados de forma cega.

O estudo foi interrompido devido à

evidência clara da superioridade da ACO.

Verificaram-se 165 eventos do outcome

primário nos doentes com ACO (risco anual

3,93%) e 234 eventos nos doentes com

terapia antiagregante plaquetária combinada

(risco anual 5,60%; RR 1,44; IC 95% 1,18-1,76;

p=0,0003 – Tabela XXIV). A principal

vantagem da ACO verificou-se ao nível da

trombose cerebral (RR 1,72; IC 95% 1,24-

2,37; p=0,001) e do embolismo sistémico (RR

4,66; IC 95% 1,58-13,8; p=0,005). A taxa de

23

EAM foi inferior a 1% em ambos os grupos

(p=0,09). Não se verificaram diferenças


grupos relativamente à mortalidade de causa

cardiovascular (RR 1,14; IC 95% 0,88-1,48;

p=0,34), ou à mortalidade total (RR 1,01; IC

95% 0,81-1,26; p=0,91). A combinação dos

outcome primário e a hemorragia major foi

mais favorável para a ACO (RR 1,41; IC 95%

1,19-1,67; p<0,0001). As hemorragias major

foram semelhantes entre grupos (RR 1,10; IC

95% 0,83-1,45; p=0,53), mas as hemorragias

minor foram mais frequentes com a terapia

combinada (RR 1,23; IC 95% 1,09-1,39;

p=0,0009). Os doentes com ACO que já

recebiam este tratamento previamente ao

estudo (77% dos doentes), tiveram uma

redução maior dos eventos do outcome

primário (RR 1,50; IC 95% 1,19-1,80) e um

risco significativamente menor de

hemorragias major (RR 1,30; IC 95% 0,94-

1,79; P=0,03) em relação aos doentes que

não recebiam previamente ACO (RR 1,27; IC

95% 0,85-1,89 e RR 0,59; IC 95% 0,32-1,08,

respectivamente).

Tabela XXIV

Resultados

Clopidogrel +

Aspirina (N=3335)

ACO

(N=3371) RR (IC 95%) P

n.º eventos % / ano n.º eventos % / ano

Outcome primário 234 5,60 165 3,93 1,44 (1,18-1,76) 0,0003

Embolismo sistémico 18 0,43 4 0,10 4,66 (1,58-13,8) 0,005 Trombose cerebral 100 2,39 59 1,40 1,72 (1,24-2,37) 0,001

- Isquémica 90 2,15 42 1,00 2,17 (1,51-3,13) <0,0001

- Hemorrágica 5 0,12 15 0,36 0,34 (0,12-0,93) 0,036

Mortalidade total 159 3,80 158 3,76 1, 01 (0,81-1,26) 0,91

- Causa vascular 152 2,87 106 2,52 1,14 (0,88-1,48) 0,34

- Causa não-vascular 39 0,93 52 1,24 0,76 (0,50-1,15) 0,20

Hemorragia

- Major 101 2,42 93 2,21 1,10 (0,83-1,45) 0,53

- Minor 568 13,58 555 13,21 1,23 (1,09-1,39) 0,0009

Outcome primário +

Hemorragia Major

316 7,56 229 5,45 1,41 (1,19-1,67) <0,0001

ACTIWE-A (2009)31


7554 doentes com FA que apresentavam

elevado risco de trombose cerebral e em que

a terapêutica com antagonistas da vitamina K

era inapropriada, para receberem, de forma

cega, clopidogrel (3772 doentes, 75 mg/dia)

ou placebo (3782 doentes), juntamente com

aspirina (75-100 mg/dia). Os critérios de

selecção, de exclusão e os outcomes

estabelecidos foram os mesmos do ACTIWE-

W30.

Numa média de 3,6 anos de follow-

up, o outcome primário verificou-se em 832

doentes que receberam clopidogrel (6,8% por

ano) e em 924 doentes que receberam

placebo (7,6% por ano) (RR 0,89; IC 95% de

0,81-0,98; P=0,01 – Tabela XXV). A trombose

cerebral ocorreu em 296 doentes que

receberam clopidogrel (2,4% por ano) e em

408 doentes que receberam placebo (3,3%

por ano) (RR 0,72; IC 95% de 0,62-0,83;

P<0,001). O EAM ocorreu em 90 doentes que

receberam clopidogrel (0,7% por ano) e em

24

115 doentes que receberam placebo (0,9%

por ano) (RR 0,78; IC 95% de 0,59-1,03;

P=0,08). As taxas anuais de embolismo

sistémico (0,4%/ano para ambos grupos;

p=0,84) e de mortalidade de causa

cardiovascular (4,7%/ano para ambos os

grupos; p=0,97) foram semelhantes entre os

dois grupos. A hemorragia major ocorreu em

251 doentes que receberam clopidogrel

(2,0% por ano) e em 162 doentes que

receberam placebo (1,3% por ano) (RR 1,57;

IC de 1,29-1,92; P<0,001).

Tabela XXV

Resultados Clopidogrel +

Aspirina (N=3772) Aspirina (N=3782)

RR (IC 95%) P nº eventos %/ ano nº eventos %/ ano

Outcome primário 832 6,8 924 7,6 0,89 (0,81-0,98) 0,01 - Trombose cerebral 296 2,4 408 3,3 0,72 (0,62-0,83) <0,001 - EAM 90 0,7 115 0,9 0,78 (0,59-1,03) 0,08 - Embolismo sistémico 54 0,4 56 0,4 0,96 (0,66-1,40) 0,84 - Mortalidade de causa cardiovascular

600 4,7 599 4,7 1,00 (0,89-1,12) 0,97

Hemorragia major 251 2,0 162 1,3 1,57 (1,29-1,92) <0,001 - Intracraniana 54 0,4 29 0,2 1,87 (1,19-2,94) 0,006 - Extracraniana 200 1,6 134 1,1 1,51 (1,21-1,88) <0,001

Hemorragia minor 408 3,5 175 1,4 2,42 (2,03-2,89) <0,001

BAFTA (2007)32


aleatorizados 973 doentes seguidos em

Medicina Geral e com FA, para receberem

varfarina (INR de 2-3) ou aspirina (75 mg/dia).

A selecção dos doentes baseou-se em


de FA diagnosticada por ECG em doentes com

≥ 75 anos. Os doentes foram excluídos se

apresentassem doença cardíaca reumática,

hemorragia major não traumática (< 5 anos),

HIC, doença péptica (< 1 ano), varizes

esofágicas, hipersensibilidade alérgica à

varfarina ou aspirina, doença terminal,

cirurgia nos últimos 3 meses e HTA (>180/110

mmHg). O outcome primário foi a trombose

cerebral fatal ou incapacitante (isquémica ou

hemorrágica) e o embolismo sistémico. Os

outcomes secundários foram a hemorragia

major, outros eventos vasculares major

(trombose cerebral, EAM, embolismo

pulmonar e mortalidade de causa

cardiovascular) e a mortalidade. A avaliação

dos outcomes foi realizada de forma cega.


2,7 anos. A taxa do outcome primário (Tabela

XXVI) foi de 1,8% no grupo com varfarina e de

3,8% no grupo com aspirina (RR 0,48; IC 95%

0,28-0,80; p=0,003). Verificou-se uma

diminuição da trombose cerebral isquémica

no grupo da varfarina (0,8% vs 2,5%; IC 95%

0,13-0,63; p=0,0004). Os eventos vasculares

major foram menos frequentes no grupo com

varfarina (5,9% vs 8,1%; RR 0,73; IC 95% 0,53-

0,99; p=0,03). A combinação do outcome

primário mais a hemorragia major foi

também menos frequente no grupo da

varfarina (3,0% vs 5,1%; RR 0,59; IC 95% 0,38-

0,89; p=0,008). Não se verificaram diferenças

estatisticamente significativas entre a

varfarina e a aspirina em relação à

mortalidade total (8,0% vs 8,4%; P=0,73) e à

hemorragia major (1,9% vs 2,0%; p=0,90).

25

Tabela XXVI

Resultados Varfarina (N=448) Aspirina (N=485)

RR (IC 95%) P n.º % / ano n.º % / ano

Outcome primário 24 1,8% 48 3,8% 0,48 (0,28-0,80) 0,0027

Trombose cerebral 21 1,6% 44 3,4% 0,46 (0,26-0,79) 0,003

- Isquémica 10 0,8% 32 2,5% 0,30 (0,13-0,63) 0,0004

Outcome secundário - Hemorragia major total 25 1,9% 25 2,0% 0,96 (0,53-1,75) 0,90 - Mortalidade total 107 8,0% 108 8,4% 0,95 (0,72-1,26) 0,73 - Eventos vasculares major 76 5,9% 100 8,1% 0,73 (0,53-0,99) 0,03

Outcome primário/ hemorragia major

39 3,0% 64 5,1% 0,59 (0,38-0,89) 0,008

CHARISMA (2008)33

Neste estudo duplamente cego,

foram aleatorizados 593 doentes com FA não

valvular e múltiplos factores de risco

cardiovasculares, para receberem clopidogrel

(75 mg/dia) mais aspirina (75-162 mg/dia;

n=298) ou apenas aspirina (n=285). A



não valvular em doentes com ≥ 45 anos, e

pelo menos um dos seguintes aspectos:

factores de risco aterotrombóticos múltiplos,

DAC, doença cerebrovascular e arterial

periférica. Os doentes foram excluídos se

apresentassem indicação ou contra-indicação

para anticoagulação. O outcome primário foi

a trombose cerebral, o EAM e a mortalidade

de causa cardiovascular.


2,3 anos. Não se verificou diferença

estatisticamente significativa entre os grupos

relativamente ao outcome primário (35

eventos para a terapia antiagregante

plaquetária combinada e 27 eventos para a

aspirina; HR 1,24; IC 95% 0,75-2,05; p=0,40 –

Tabela XXVII). A taxa anual de trombose

cerebral foi de 2,2% no grupo com

clopidogrel mais aspirina e de 2,1% no grupo

com aspirina (HR 1,03; IC 95% 0,49-2,13;

p=0,94). Nos doentes com trombose cerebral

e AIT prévio (24%), a taxa de trombose

cerebral isquémica foi maior do que nos

doentes sem história prévia (3,7%/ano vs

1,5%/ano; IC 95% 1,3-6,0; p=0,005). Não se

verificou diferença estatisticamente

significativa entre os grupos relativamente à

mortalidade (HR 1,12; IC 95% 0,65-1,90;

p=0,69). A hemorragia extracraniana grave/

fatal ocorreu em 6 doentes com terapia

combinada e em 3 doentes com aspirina

(p=0,51).

Tabela XXVII

Resultados Clopidogrel +

Aspirina (n=298) Aspirina (n=285)

HR (IC 95%) p

Outcome primário 35 27 1,24 (0,75-2,05) 0,40 - Trombose cerebral 15 14 1,03 (0,49-2,13) 0,94

Mortalidade 29 25 1,12 (0,65-1,90) 0,69

Hemorragia extracraniana grave/ fatal 6 3 - 0,51

26

ESTUDO AMADEUS (2008)34


foram aleatorizados 4576 doentes, 2283 para

receberem Idraparinux subcutâneo (2-5 mg

por semana) e 2293 para receberem

antagonistas da vitamina K com dose

ajustada (INR 2-3). A selecção dos doentes

baseou-se em diversos critérios


valvular diagnosticada por ECG, e uma

indicação para anticoagulação a longo prazo

baseada na presença de pelo menos um dos

seguintes factores de risco: trombose

cerebral isquémica, AIT ou embolismo

sistémico prévio; HTA que requer tratamento

farmacológico; disfunção ventricular

esquerda; idade > 75 anos; idade entre 65-75

anos em doentes com DM ou DAC

sintomática. Os doentes foram excluídos

tendo em conta os seguintes critérios:

incapacidade de dar consentimento

informado; contra-indicação para a

anticoagulação; taxa de depuração da

creatinina < 10 mL/ minuto; amamentação;

gravidez; procedimentos invasivos com risco

potencial de hemorragia não controlável. O

outcome primário foi o AVC (isquémico,

hemorrágico ou indefinido) e o embolismo

sistémico.


antecipadamente devido a um excesso de

hemorragias clinicamente relevantes no

grupo com Idraparinux (346 casos vs 226

casos; 19,7%/ano vs 11,3%/ano; RR=1,74; IC

95% 1,47-2,06; p<0,0001 – Tabela XXVIII). O

período médio de follow-up foi de 10,7

meses. O Idraparinux foi não inferior em

relação ao outcome primário relativamente

aos antagonistas da vitamina K (RR=0,71; IC

95% 0,39-1,30; p=0,007). As hemorragias

clinicamente significativas não major foram

também mais frequentes no grupo do

Idraparinux (p<0,0001; RR=1,60; IC 95% 1,34-

1,91). O mesmo foi verificado com a HIC

(p=0,014; RR=2,58; IC 95% 1,18-5,63). A

incidência do AVC hemorrágico foi

semelhante em ambos os grupos (p=1,0). Não

se verificou diferença estatisticamente

significativa na mortalidade entre os grupos

(p=0,49). O risco de hemorragia clinicamente

significativa com o Idraparinux em relação

aos antagonistas da vitamina K foi 1,4 (IC 95%

1,0-1,09) nos doentes com taxa de depuração

da creatinina ≥ 80 mL/min, 3,0 (IC 95% 1,9-

4,6) nos doentes com taxa de depuração da

creatinina entre 30-50 mL/min, e 3,9 (IC 95%

1,3-11,7) nos doentes com taxa de depuração

da creatinina < 30 mL/min, apesar do ajuste

da dose de Idraparinux de acordo com a

função renal. O risco de hemorragia

clinicamente significativa com Idraparinux em

relação aos antagonistas da vitamina K foi 1,5

(IC 95% 1,2-1,8) nos doentes com idade

inferior a 75 anos, e 2,4 (IC 95% 1,8-3,1) nos

doentes com idade superior a 75 anos. Nos

doentes com antagonistas da vitamina K, o

INR encontrou-se dentro da margem

terapêutica em cerca de 63% do tempo de

tratamento, abaixo da margem em 18% e

acima da margem em 19%.

Tabela XXVIII

Resultados Idraparinux Antagonistas da Vit K RR (IC 95%) p

Outcome primário 0,9%/ano 1,3%/ano 0,71 (0,39-1,30) 0,007

Hemorragia clinicamente

significativa

19,7%/ano 11,3%/ano 1,74 (1,47-2,06) <0,0001

Hemorragia não major 16,4%/ano 10,3%/ano 1,60 (1,34-1,91) <0,0001

HIC 1,1%/ano 0,4%/ano 2,58 (1,18-5,63) 0,014

27

RE-LY (2009)35

Neste ensaio clínico de não

inferioridade foram aleatorizados 18113

doentes com FA, para receberem, de forma

cega, dabigatran em doses fixas (110 mg ou

150 mg, duas vezes por dia) ou, de forma

aberta, varfarina (doses 1, 3 ou 5 mg; INR 2,0-

3,0). A selecção dos doentes baseou-se em

diversos critérios nomeadamente a presença

de FA diagnosticada por ECG até 6 meses

antes, ou a existência de pelo menos uma das

seguintes características: AIT e trombose

cerebral prévia; FEVE < 40%; NYHA classe II

ou sintomas de insuficiência cardíaca

avançada (<6 meses); idade ≥ 75 anos ou

idade entre 65 e 74 anos em doentes com

DM, HTA ou DAC. Os doentes foram excluídos

se apresentassem doença cardíaca/ valvular

grave, trombose cerebral (<14 dias) ou

trombose cerebral grave (<6 meses), risco

elevado de hemorragia, clearance da

creatinina < 30 mL/minuto, doença hepática

activa e gravidez. O outcome primário foi a

trombose cerebral ou o embolismo sistémico.

A duração média do follow-up foi de

2 anos. A taxa anual do outcome primário

(Tabela XXIX) foi de 1,69% com a varfarina,

1,53% com 110 mg de dabigatran (RR 0,91; IC

95% 0,74-1,11; P<0,001) e 1,11% com 150 mg

de dabigatran (RR 0,66; IC 95% 0,53-0,82;

P<0,001). A taxa anual de hemorragia major

foi de 3,36% com a varfarina, 2,71% com 110

mg de dabigatran (RR 0,80; IC 95% 0,69-0,93;

P=0,003) e 3,11% com 150 mg de dabigatran

(RR 0,93; IC 95% 0,81-1,07; P=0,31). A taxa

anual de AVC hemorrágico foi de 0,38% com

a varfarina, 0,12% com 110 mg de dabigatran

(RR 0,31; IC 95% 0,17-0,56; P<0,001) e 0,10%

com 150 mg de dabigatran (RR 0,26; IC 95%

0,14-0,49; P<0,001). A taxa anual de

mortalidade de causa cardiovascular foi de

2,69% com a varfarina, 2,43% com 110 mg de

dabigatran (RR 0,90; IC 95% 0,77-1,06;

P=0,21) e 2,20% com 150 mg de dabigatran

(RR 0,85; IC 95% 0,72-0,99; P=0,04). A taxa

anual de EAM foi de 0,53% com a varfarina,

0,72% com 110 mg de dabigatran (RR 1,35; IC

95% 0,98-1,87; P=0,07) e 0,74% com 150 mg

de dabigatran (RR 1,38; IC 95% 1,00-1,91;

P=0,048). Verificou-se uma taxa maior de

hemorragia gastrointestinal major com 150

mg de dabigatran (1,51%/ano) em relação à

varfarina (1,02%/ano) (RR 1,50; IC 95% 1,19-

1,89; P<0,001). Relativamente à dose de 110

mg de dabigatran, a dose de 150 mg permitiu

uma maior redução do risco de trombose

cerebral e embolismo sistémico (P=0,005).

Não se verificou diferença estatisticamente

significativa entre a taxa de mortalidade

cardiovascular entre as duas doses (p=0,44).

A dose de 150 mg de dabigatran esteve

associada a um maior risco de hemorragia

major (P=0,05), minor (P<0,001) e

gastrointestinal (P=0,007). O efeito adverso

mais associado ao dabigatran foi a dispepsia.

A dispepsia ocorreu em 5,8% no grupo com

varfarina, em 11,8% no grupo com 110 mg de

dabigatran e em 11,3% no grupo com 150 mg

de dabigatran (P<0,001). Não se verificaram

alterações significativas no clearance da

creatinina nos grupos com dabigatran. A

elevação dos níveis da alanina

aminotransferase e do aspartato

aminotransferase três vezes acima do limite

normal, ocorreu em 2,2% dos doentes com

varfarina, em 2,1% dos doentes com 110 mg

de dabigatran e em 1,9% dos doentes com

150 mg de dabigatran. Nos doentes com

varfarina, o INR encontrou-se dentro da

margem terapêutica em cerca de 64% do

tempo do estudo.

28

Tabela XXIX

Outcome Dabigatran 110 mg vs.

Varfarina Dabigatran 150 mg vs.

Varfarina Dabigatran 150 mg vs.

110 mg

RR (IC 95%) P RR (IC 95%) P RR (IC 95%) P

Outcome primário 0,91 (0,74-1,11) <0,001 0,66 (0,53-0,82) <0,001 0,73 (0,58-0,91) 0,005

AVC 0,92 (0,74-1,13) 0,41 0,64 (0,51-0,81) <0,001 0,70 (0,56-0,89) 0,003 - Isquémico ou inespecífico 1,11 (0,89-1,40) 0,35 0,76 (0,60-0,98) 0,03 0,69 (0,54-0,88) 0,002

EAM 1,35 (0,98-1,87) 0,07 1,38 (1,00-1,91) 0,048 1,02 (0,76-1,38) 0,88

Mortalidade de causa vascular

0,90 (0,77-1,06) 0,21 0,85 (0,72-0,99) 0,04 0,94 (0,79-1,11) 0,44

Hemorragia Major 0,80 (0,69-0,93) 0,003 0,93 (0,81-1,07) 0,31 1,16 (1,00-1,34) 0,05 - Gastrointestinal 1,10 (0,86-1,41) 0,43 1,50 (1,19-1,89) <0,001 1,36 (1,09-1,70) 0,007

Hemorragia Minor 0,79 (0,74-0,84) <0,001 0,91 (0,85-0,97) 0,005 1,16 (1,08-1,24) <0,001

COMENTÁRIO

Na escolha do tratamento

antitrombótico da FA, é fundamental estimar

o risco de trombose cerebral individual, de

forma a que os benefícios da terapêutica

possam compensar os riscos associados,

nomeadamente o risco hemorrágico.

Vários esquemas de classificação do

risco de trombose cerebral isquémica em

doentes com FA têm sido propostos. Um dos

mais seguidos e validados é o índice CHADS2

(Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes,

Stroke [Double]). Baseia-se num sistema de

pontos em que são atribuídos dois pontos a

história prévia de AVC ou AIT e um ponto a

cada um dos outros itens: idade superior a 75

anos, história de HTA, DM ou insuficiência

cardíaca recente. A partir da pontuação

CHADS2 foi calculada a taxa de AVC ajustada

(%/ano) com IC de 95%, usando análise

multivariável e assumindo a inexistência de

terapêutica antitrombótica ou

antiplaquetária. Considera-se que o risco de

AVC é elevado quando a taxa anual é maior

que 5%, moderado quando se situa entre 3%

e 5% e baixo quando for menor que 3%. Em

doentes com FA não valvular, a história

prévia de AVC ou AIT é o elemento

prognóstico independente mais forte de AVC,

encontrando-se associado significativamente

a AVC em todos os estudos em que foi

avaliado, com RR entre 1,9 e 3,7 (em média

3,0 aproximadamente). Assim, todos os

doentes com história prévia de AVC ou AIT

requerem anticoagulação a menos que

existam contra-indicações1. Doentes com um

risco de AVC baixo, apresentam menor

benefício com a terapêutica anticoagulante

relativamente aos doentes com alto risco. O

uso de terapêutica anticoagulante em

doentes com risco intermédio (3-5%)

permanece controverso36.

A classificação do risco

tromboembólico pelo National Institute of

Clinical Excellence (NICE) inglês, considera

que o risco de AVC é elevado quando a taxa

anual é de 8 a 12% (AVC isquémico ou AIT

prévio; Idade ≥75 anos com DM ou doença

vascular ou HTA; Evidência clínica de doença

valvular, insuficiência cardíaca ou disfunção

ventricular esquerda por ecocardiografia),

moderado quando é de 4% (Idade ≥65 anos

que não tenha sido incluído na categoria de

alto risco; Todos os doentes com <75 anos

com DM, HTA ou doença vascular [DAC ou

29

periférica] que não tenham sido incluídos na

categoria de alto risco) e baixo quando igual a

1% (Idade <65 anos sem história de embo-

lismo ou outros factores de risco moderados

ou altos)1.

Dos vários estudos analisados,

diversos factores de risco foram associados a

uma maior incidência de trombose cerebral.

Verificou-se uma associação forte entre a

trombose cerebral e o AIT prévio com o

aumento do risco de AVC em diversos

estudos12,14,16,33. Por outro lado, o EAM8,12, a

HTA12,18, o aumento da idade8,10,18,29 e a DM29

foram identificados como factores de risco

independentes para a trombose cerebral

isquémica associada à FA. Outros factores,

como o sexo feminino, a pressão arterial

sistólica maior que 160 mmHg e a disfunção

ventricular foram também associadas à

trombose cerebral37,38. O aumento da idade,

para além de associado a um risco maior de

trombose cerebral, esteve também associado

a um maior risco de hemorragia com o

tratamento anticoagulante12.

Existem várias modalidades

terapêuticas antitrombóticas, sendo as mais

conhecidas e usadas na prática clínica a

varfarina e os antiagregantes plaquetários

como a aspirina. Outros fármacos em

investivagação são o dabigatran, o

ximelagatran, o idraparinux, o clopidogrel e o

indobufeno.

Anticoagulação oral (varfarina)

Diversos estudos mostraram uma

eficácia superior da varfarina na prevenção

da trombose cerebral/ embolismo sistémico

em relação ao placebo ou à

aspirina7,10,11,14,15,32. A varfarina também

esteve associada a uma redução significativa

da mortalidade total ou de causa

cardiovascular em relação ao placebo ou à

aspirina7,10,11.

A intensidade alvo da anticoagulação

consiste em encontrar o equilíbrio entre a

prevenção da trombose cerebral e a necessi-

dade de evitar complicações hemorrágicas. A

protecção máxima contra o

tromboembolismo na FA é alcançada com um

INR entre 2,0 e 3,039. Alguns estudos

revelaram um aumento da hemorragia no

grupo com varfarina em relação ao placebo/

aspirina12,15. A idade do doente12, o EAM9 e a

intensidade da hipocoagulação9 estiveram

associados a um risco aumentado de

hemorragia.

O uso da varfarina em dose baixa fixa

(INR entre 1,2-2) teria a vantagem de não

necessitar monitorização clínica frequente e

de envolver um menor risco hemorrágico.

Contudo, mostrou uma eficácia insuficiente

na prevenção dos eventos

tromboembólicos8,13,19,20. Apenas num

estudo21, a varfarina, em dose baixa, pareceu

ser mais segura e com eficácia semelhante na

prevenção secundária da trombose cerebral,

principalmente nos doentes idosos, devido à

menor ocorrência de complicações

hemorrágicas.

A terapêutica com varfarina está

associada a vários problemas nos idosos,

devido ao provável risco aumentado de

complicações hemorrágicas, à dificuldade no

controlo do INR, à fraca adesão terapêutica e

à relação risco-benefício e à tolerabilidade

farmacológica mais variável.

Alguns estudos sugerem que a ACO

com doses ajustadas de varfarina para um

INR mais baixo, é mais benéfico nos doentes

com > 75 anos, nos quais o risco de

hemorragia poderá ser maior12,21. Contudo,

outros estudos7,9,11,10,14,32 revelaram que o uso

da dose convencional de varfarina é seguro,

sem aumento significativo das hemorragias

em relação ao placebo/ aspirina.

Ácido acetilsalicílico

O tratamento com antiagregantes

plaquetários, como o AAS, tem vantagens a

nível da relação risco-benefício, custo e

30

conveniência. Contudo, em todos os estudos

analisados, o AAS oferece pouca protecção

contra o AVC em doentes com FA,

relativamente à varfarina. O AAS é também

mais eficaz a prevenir os AVC isquémicos não

cardioembólicos, os quais são habitualmente

menos incapacitantes pelas suas sequelas. No

entanto, quanto maior for o risco de

ocorrência de AVC cardioembólico

incapacitante, menor é a protecção oferecida

pela aspirina versus varfarina40.

A aspirina na dose de 75 mg, parece

ser tão eficaz quanto as doses maiores para a

prevenção da trombose cerebral não

relacionada com a FA41. Não há evidências

que uma dose superior de aspirina tenha um

efeito superior na prevenção da trombose,

logo uma dose superior pode aumentar o

risco de hemorragia sem melhorar a eficácia

na prevenção da trombose32. Contudo, a dose

baixa de AAS, não anula o risco

hemorrágico17.

O AAS dado em dias alternados pode

constituir uma vantagem ao não inibir a

síntese de prostaciclinas. O uso de AAS (125

mg) em dias alternados apresentou um

benefício superior em relação ao uso diário5,

ao diminuir significativamente a trombose

cerebral e a mortalidade de causa

cardiovascular.

O AAS é seguro, mas menos eficaz,

sendo uma alternativa aceitável quando o

risco de trombose cerebral é baixo e quando

a ACO é contra-indicada15,18. Contudo, num

estudo29, o uso de aspirina na dose de 150-

200 mg por dia na prevenção da trombose

cerebral, não pareceu ser eficaz, nem seguro.

Outros antiagregantes plaquetários

Outros antiagregantes plaquetários

não são recomendados como alternativa ao

AAS, e nos doentes com FA e risco

tromboembólico elevado, estes fármacos não

são superiores à varfarina.

Tanto o indobufeno16 como o

triflusal28 não mostraram eficácia superior na

prevenção da trombose cerebral em relação

à varfarina. Contudo, estiveram associados a

um menor risco hemorrágico.

A terapia combinada com AAS em

dose baixa (25 mg) e dipiridamol foi mais

eficaz na prevenção secundária da trombose

cerebral e do AIT relativamente à terapia

isolada (AAS ou dipiridamol). Não se verificou

interferência entre os dois fármacos, talvez

devido ao diferente mecanismo de acção. A

dose de 25 mg de AAS é suficiente para a

inibição completa da ciclooxigénase17.

A dupla antiagregação plaquetária

com AAS e clopidogrel, quando comparada

ao AAS isolado, revelou um efeito superior na

prevenção dos eventos tromboembólicos,

com um aumento do risco hemorrágico31.

Combinação de anticoagulantes com

antiagregantes plaquetários

A vantagem teórica da combinação

da ACO com os agentes antiplaquetários

consiste na possibilidade de redução da

intensidade da ACO, com preservação da

eficácia e com redução do risco hemorrágico.

Contudo, a terapêutica combinada (ACO para

INR 1,2-1,5 associada ao antiagregante

plaquetário) não oferece maior eficácia na

prevenção dos eventos tromboembólicos8,13,

nem menor risco de hemorragia

relativamente à terapêutica individual com

anticoagulantes em dose ajustada13. Por isso,

nos doentes com FA que tiveram um evento

cardioembólico sob ACO de baixa

intensidade, é preferível aumentar a

intensidade da anticoagulação do que

associar um antiagregante plaquetário.

Em doentes com FA e risco

tromboembólico elevado que não têm

contra-indicações para a ACO, a dupla

antiagregação plaquetária com AAS e

clopidogrel não é superior à ACO30.

31

Agentes antitrombóticos em

investigação

A varfarina reduz o risco de trombose

cerebral em doentes com FA mas aumenta o

risco de hemorragia. Por outro lado, a

varfarina apresenta diversas interacções

medicamentosas, alimentares e genéticas

(possivelmente devido a polimorfismos

genéticos), exigindo um controlo rigoroso da

terapêutica. Deste modo, seriam necessários

novos agentes antitrombóticos mais eficazes,

seguros e fáceis de usar.

A trombina tem um papel

fundamental na trombogénese, clivando o

fibrinogénio em fibrina e activando as

plaquetas e outros factores de coagulação. O

dabigatran etexilato é um pro-fármaco oral

que é rapidamente convertido pela esterase

sérica em dabigatran, um potente inibidor

directo da trombina. Tem uma

biodisponibilidade de 6,5%, 80% da dose é

eliminada pelos rins, a semi-vida é de 12-17

horas e não requer monitorização regular. A

inibição selectiva da trombina permite um

eficaz efeito antitrombótico, preservando

outros mecanismos hemostáticos. No estudo

RE-LY, nos grupos com 110 mg e com 150 mg

de dabigatran, verificaram-se taxas de

trombose cerebral e de embolismo sistémico

semelhantes às associadas com a varfarina.

Contudo, apenas no grupo com 110 mg de

dabigatran, verificou-se uma taxa inferior de

hemorragia major. A taxa de EAM foi superior

no grupo com 150 mg de dabigatran. Isto

poderá ser explicado pela melhor protecção

contra os eventos coronários isquémicos

conferida pela varfarina35. Serão, portanto,

necessários mais estudos, para avaliar a

relação risco-benefício do fármaco.

O Ximelagatran é convertido em

melagatran, um inibidor directo da trombina.

Este apresenta diversas vantagens: uso em

doses fixas; sem necessidade de

monitorização da coagulação; rápido

início/fim de acção; farmacocinética estável;

pouco potencial para interacções

farmacológicas ou alimentares. É eliminado

principalmente por via renal. Em doentes de

alto risco com FA, o ximelagatran é tão eficaz

quando a varfarina na prevenção da

trombose cerebral e do embolismo sistémico.

Verificou-se também um risco global de

hemorragia menor relativamente à

varfarina23,24,26. É importante a monitorização

da função hepática durante vários meses

depois de iniciar o tratamento com

ximelagatran. O risco elevado de

hepatotoxicidade associado, fez com que este

fármaco não fosse considerado como

alternativa à varfarina22,23,24,26. A elevação da

alanina aminotransferase foi mais comum em

mulheres idosas26.

O factor X activado representa um

alvo terapêutico importante devido ao seu

papel central na amplificação da formação de

trombina. O Idraparinux inibe

especificamente o factor X activado. As suas

propriedades farmacocinéticas permitem

usar doses fixas semanais por administração

subcutânea, sem monitorização da

coagulação. Nos doentes com FA não

valvular, o tratamento a longo prazo com 2,5

mg por semana de Idraparinux, administrado

por via subcutânea, teve eficácia semelhante,

relativamente à varfarina, na prevenção da

trombose cerebral e do embolismo sistémico.

Contudo, verificou-se um excesso de

hemorragias clinicamente relevantes com o

Idraparinux, levando à conclusão antecipada

do estudo. Os doentes idosos e aqueles com

insuficiência renal apresentam risco elevado

de hemorragia clinicamente significativa.

Assim, o Idraparinux não é um substituto

aceitável da varfarina para o tratamento

antitrombótico da FA. Contudo, o ajuste da

dose do Idraparinux, tendo em conta a idade

e a função renal do doente, será fundamental

para que, preservando a eficácia, não se

verifique um aumento do risco

hemorrágico34.

32

CONCLUSÃO

A FA é uma importante causa de

trombose cerebral potencialmente

modificável. Deverão realizar-se todos os

esforços para a correcta prevenção

tromboembólica dos doentes com FA, de

modo a diminuir a incidência de doenças

cerebrovasculares, que são a primeira causa

de mortalidade e incapacidade por doença

cardiovascular no nosso país, com grande

impacto social e económico.

A varfarina continua a ser a

terapêutica cuja eficácia e relação risco-

benefício são melhor conhecidas. Contudo,

vários estudos revelaram que a varfarina

continua a ser pouco prescrita,

principalmente em doentes idosos, devido ao

receio dos médicos em relação às

complicações hemorrágicas. Contudo, a idade

não deverá constituir contra-indicação para a

ACO.

É fundamental a divulgação e

conhecimento, por todos os médicos, das

recomendações clínicas sobre a prevenção do

tromboembolismo em doentes com FA. Seria

igualmente desejável, uma participação

activa dos doentes na monitorização da

terapêutica, melhorando resultados e

diminuindo custos. Para esse efeito seriam

necessárias estratégias que promovessem a

educação dos doentes para a utilização de

coagulómetros portáteis, permitindo a auto-

monitorização em ambulatório, com

descentralização do controlo da

hipocoagulação dos hospitais.

Outros agentes antitrombóticos em

estudo, como o ximelagatran e o dabigatran,

têm, entre outras, a vantagem de não

necessitarem de monitorização regular da

coagulação. Ambos mostraram-se tão

eficazes quanto a varfarina na prevenção do

tromboembolismo, com um menor risco

global de hemorragia. Contudo, serão

necessários mais estudos para avaliar a

relação risco-benefício dos fármacos,

nomeadamente o risco de hepatotoxicidade

associado ao ximelagatran, e o risco de EAM

associado ao dabigatran.

33

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