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Síndrome Alcohólico Fetal,y

Efectos del Alcohol sobre el Feto

Dr. Edward RileyDepartment of PsychologySan Diego State University

San Diego, Ca 92120

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Síndrome Alcohólico Fetal (FAS)

El síndrome alcohólico fetal estádentro de las causas conocidasmás comunes de retardo mentaly es un problema de saludpública mayor. Qué es, cómoafecta a la gente, y quépodemos hacer al respecto, sonlos puntos a discutir en estaconferencia.

Antecedentes

El síndrome alcohólico fetal es una de las causas más comunes de retardo mental y, como tal, constituye un problema grave desalud pública. El propósito de esta exposición es dar una visión básica de lo que se sabe acerca de los efectos de la exposiciónprenatal al alcohol. Ciertamente, no pretende ser exhaustiva. Para obtener una visión más detallada, las referencias siguientesserán útiles. Es importante recordar que, en la medida que la madre consume alcohol y que su alcoholemia se eleva, ese mismoalcohol cruza libremente la placenta y que el embrión o el feto se exponen a la misma alcoholemia que la madre.

Referencias

Stratton, K., Howe, C., & Battaglia, F. (1996). Fetal alcohol syndrome: Diagnosis, epidemiology, prevention, and treatment.Washington, DC: Prensa de la Academia Nacional.

Streissguth, A. P. (1997). Fetal Alcohol Syndrome: A Guide for Families and Communities. Baltimore: Paul H. Brookes PublishingCo.

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Visión histórica del alcohol comoteratógeno

Las mujeres tontas, ebrias oatolondradas a menudoprocrean niños que son unreflejo de ellas mismas

Aristóteles en Problemata

Escucha, concebirás y criarásun hijo, y desde ahora, nobeberás vino ni tragos fuertes.

Jueces 13:7

Rosett, 1984

Antecedentes

Los posibles efectos perjudiciales de la exposición prenatal al alcohol se conocen desde hace tiempo. A la izquierda de ladiapositiva hay citas para que las personas reflexionen: una es de Aristóteles y la otra, de la Biblia. La litografía se titula Gin Lane(La Calle del Gin) y es de William Hogarth (1697 – 1764). Representa una situación que se dio en Inglaterra a principios del sigloXVIII. El gin era fácil de obtener porque era barato como consecuencia de la eliminación de los impuestos. Durante es lapso, lanatalidad disminuyó, la mortalidad infantil aumentó junto con la incidencia de epilepsia. Esta situación se revirtió cuando elColegio Médico británico instó al Parlamento que repusiera la tributación.

Asimismo, se llevaro a cabo numerosos estudios en animales y en seres humanos a fines del siglo XIX y principios del siglo XX.Todos estos estudios demostraron efectos perjudiciales del alcohol prenatal. Sin embargo, por diversas razones, incluso laprohibición, los efectos de la exposición prenatal al alcohol no llamaron mucho la atención. Si bien se reconocía que los hijos dealcohólicos tenían problemas, se creía que éstos eran consecuencia de una herencia genética pobre y no de ningún efectodirecto del alcohol. Por ejemplo, en 1946, la revista Journal of the American Medical Association declaraba que “se hacomprobado que los hijos de alcohólicos tienen defectos, no por el alcoholismo de los padres, sino porque los propios padresvienen de estirpe defectuosa” (Journal American Medical Association, 132:419,1946). La era moderna, en que huboreconocimiento de los efectos perjudiciales de la exposición prenatal al alcohol, comenzó en 1973, cuando Ken Jones, DavidSmith y asociados publicaron dos artículos en que describieron una serie de características comunes en 11 niños cuyas madreseran declaradamente alcohólicas o bebedoras excesivas durante el embarazo. Posteriormente se descubrió que en 1967, en laliteratura francesa, ya se había descrito un patrón común de anomalías, cuyo autor fue un médico francés, Philip Lemoine.

Referencias

Jones, K. L., & Smith, D. W. (1973). Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy. Lancet, 2, 999-1001.

Jones, K. L., Smith, D. W., Ulleland, C. N., & Streissguth, A. P. (1973). Pattern of malformation in offspring of chronic alcoholicmothers. Lancet, 1, 1267-1271.

Lemoine, P., Harousseau, H., Borteyru, J.-P., & Menuet, J.-C. (1968). Les enfants de parents alcooliques: Anomalies observees.A propos de 127 cas [Children of alcoholic parents: Abnormalities observed in 127 cases]. Ouest Medical, 21, 476-482.

Rosett, H. L. a. W., L. (1984). Alcohol and the Fetus: A Clinical Perspective. New York: Prensa de la Universidad de Oxford.

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Síndrome Alcohólico Fetal

Rasgos facialescaracterísticosRetardo de crecimientopre y/o postnatalEvidencia de disfuncióndel sistema nerviosocentral

Foto cortesía de Teresa Kellerman

Antecedentes

Lo que cada uno de estos artículos describió fue un conjunto de características comunes que podían darse en los hijos demadres que tuvieron un consumo elevado de alcohol durante el embarazo. En 1973, a esta constelación de rasgos, Jones ycolegas la llamaron síndrome alcohólico fetal (FAS, Fetal Alcohol Syndrome). Para poder tener el diagnóstico de FAS, elindividuo TENÍA que cumplir los tres criterios.

1) Hay un patrón específico de anomalías faciales que se mostrará más adelante.

2) Hay retardo de crecimiento pre y postnatal; generalmente, son niños pequeños al nacer (< p25) y permanecen pequeños, almenos hasta la pubertad.

3) Por último, tiene que haber evidencia de disfunción del sistema nervioso central (SNC); esta disfunción del SNC puede serfísica (p. ej., microcefalia) o conductual (hiperactividad, retardo mental). El diagnóstico de FAS está rodeado de trampas. A vecesno está presente el patrón completo de anomalías y para estos casos, se ha propuesto varios términos (FAE, Fetal AlcoholEffects: efectos alcohólicos fetales; ARBD, Alcohol Related Birth Defects: defectos congénitos relacionados con el alcohol;ARND, Alcohol Related Neurobehavioral Disorder: trastorno neuroconductual secundario al alcohol), pero cada uno tiene suslimitaciones y no se ha aceptado una terminología común. Otro problema es la edad a la cual se hace el diagnóstico. Sería másfácil diagnosticar este cuadro en los niños pequeños; en cambio, en el período neonatal, el diagnóstico puede ser más difícil.Además, pueden producirse cambios en el rostro a medida que el individuo crece hasta la edad adulta, que oscurecen el aspectofacial típico del FAS. Para encontrar un análisis más acabado del diagnóstico de FAS y diversos cuadros conexos, el lectorpuede consultar el informe IOM (Stratton y cols., 1996).

Merecen preocupación: 1) la necesidad de documentar el antecedente de exposición de la madre; 2) la renuencia de los médicosa preguntar por antecedentes de consumo de alcohol de las mujeres embarazadas o de las que se proponen embarazarse; y 3)el hecho de que muchos médicos no están bien preparados o no confían en su capacidad para reconocer estos efectos.

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FAS – Sólo la punta del iceberg

Síndrome alcohólico fetal

Efectos fetales del alcohol

Sospecha clínica, peroapariencia normal

Normal, pero nunca llega asu potencial

Adaptado de Streissguth

Antecedentes

Esta diapositiva ilustra un aspecto sumamente importante. El FAS sólo representa un punto de un continuo de efectos debido ala exposición prenatal al alcohol. Hacia uno de los extremos puede estar la muerte fetal y el FAS. Si se avanza hacia el otroextremo, es posible encontrar efectos aislados del alcohol prenatal: puede haber sólo características faciales o sólo problemasconductuales. Lo que interesa es que el FAS representa sólo una pequeña muestra de los efectos del alcohol prenatal. Aumentamucho el número de niños cuando se consideran los que tienen FAE, que pueden tener o no signos obvios de exposición alalcohol y los que no manifiestan ninguna característica física del FAS, pero que tienen problemas conductuales. El FAS es sólola punta del témpano.

Es interesante que sólo entre 10% y 40% de los hijos de abusadoras crónicas de alcohol se diagnostican como portadores deFAS. Sin embargo, hay datos sólidos en el sentido de que estos niños, que no tienen FAS, sí están afectados principalmente portrastornos conductuales y cognitivos. Incluso, en niños que han estado expuestos a alcohol prenatal, con CI normal, hay

evidencia de que no despliegan todo su potencial.

6

Incidencia de FAS (tasas por 1000)

Alaska 0,2 no AI/AN3 AI/AN

Aberdeen 2,7 AI/ANBDMP 0,7Atlanta 0,1

0,3 total % parcial

IOM 0,6-3 IOM2 – 8,5 AI/AN

Seattle 2,8Cleveland 4,6Roubaix 1,3-4,8Seattle

(FAS y ARND) 9,1

Sud África (Wellington)48

Antecedentes.La epidemiología del FAS es variable. Aquí están los resultados de estudios recientes acerca de la incidencia de FAS.La incidencia de FAS oscila entre 1/1000 y 3/1000. No son estimaciones muy precisas, sino que varían según la metodologíaque se utiliza. Asimismo, puede haber factores étnicos, culturales y regionales que afectan las cifras. La incidencia del FAE esmucho más elevada, pero no se dispone de buenas estimaciones, dado el amplio espectro de cuadros clínicos posibles. Porúltimo, alrededor de 12,5% de las mujeres en edad fértil son bebedoras de riesgo (> 7 tragos por semana, 5 tragos o más porocasión). Los datos del lado izquierdo de la diapositiva provienen de Louise Floyd, del CDC. Los cuatro primeros estudios sehicieron con el patrocinio del CDC y las otras dos estimaciones de la izquierda vienen del informe de IOM (Stratton, 1996). AI/ANsignifica Indio Americano/Nativo de Alaska. Los números de la derecha provienen de un estudio reciente de Sampson et al.,(1997). Ellos demostraron que la tasa de FAS era de, al menos, 2,8/1000 nacidos vivos en Seattle, 4,6/1000 en Cleveland, yentre 1,3 y 4,8/1000 en Roubaix, Francia. Un aspecto interesante es su estimación de que la incidencia de FAS y ARND enSeattle era de 9,1/1000 nacimientos. Esto significaría que casi 1 de cada 100 niños está afectado por exposición prenatal alalcohol.La última cifra, de Sudáfrica, proviene de un trabajo reciente realizado por Phill May y colegas.

ReferenciasEgeland G, Perham-Hester KA, Gessner BD, Ingle D, Berner JE, Middaugh JP. Fetal Alcohol Syndrome in Alaska, 1977 through1992: An administrative prevalence derived from multiple data sources. American Journal of Public Health. 1998. 88(5): 781-786.Aberdeen IHS Area (1995) MMWR. vol 44(#):253-261.BDMP (1995): MMWR Vol. 44(13):249-253.Atlanta, Ga. (1997) MMWR Vol. 46(47): 1118-1120.Sampson, P. D., Streissguth, A. P., Bookstein, F. L., Little, R. E., Clarren, S. K., Dehaene, P., Hanson, J. W., & Graham, J. M., Jr.(1997). Incidence of fetal alcohol syndrome and prevalence of alcohol-related neurodevelopmental disorder. Teratology, 56(5),317-326.Stratton, K., Howe, C., & Battaglia, F. (1996). Fetal alcohol syndrome: Diagnosis, epidemiology, prevention, and treatment.Washington, DC: Prensa de la Academia Nacional. Institute of Medicine: 1996 Clinic-based (page 89), American Indian/AlaskanNative (page 88)May, P., Viljoen, D., Gossage, J., Brooke, L., Croxford, J. (1999). An epidemiological analysis of data from children with fetalalcohol syndrome and controls in Wellington, South Africa. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 23 (5), 110A.May, P., Viljoen, D., Gossage, J., Brooke, L., Croxford, J (1999). An update on the maternal risk factors associated with theprevalence of fetal alcohol syndrome in Wellington, South Africa. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 23 (5), 91A

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Streissguth, 1994

Facies en Síndrome Alcohólico Fetal

RasgosEspecíficos

RasgosAsociados

plieguespalpebrales cortos

cara media plana

nariz corta

Philtrum indistinto

labio superior delgado

pliegues epicánticos

puente nasal bajo

anomalíasauricularesmenores

micrognatia

En el Niño Pequeño

Antecedentes

Se debe recalcar que básicamente son los rasgos faciales los que definen el FAS. Si estos rasgos no están presentes, no sepuede diagnosticar FAS. En particular, los rasgos característicos son los pliegues palpebrales cortos (longitud de la aperturaocular), la parte media de la cara plana, un philtrum (depresión debajo de la nariz) plano o indefinido, y un labio superior delgado(rojo intenso) Cada una de estas características puede presentarse en diversos trastornos, pero la combinación de ellosconcordaría con la exposición prenatal elevada al alcohol. Los niños con FAS también pueden presentar otras característicasfaciales, tales como pliegues del epicanto (diminutos pliegues de tejido a lo largo de la apertura ocular), puente nasal bajo,mandíbula poco desarrollada y anomalías menores del pabellón auricular.

Estos individuos pueden presentar también una serie de otras anomalías, como cardiopatías congénitas, alteracionesesqueléticas, pliegues palmares alterados (los pliegues que tenemos en la palma de la mano) y anomalías urogenitales..

Referencia

Streissguth, A. P. (1994). A long-term perspective of FAS , Alcohol Health & Research World (Vol. 18, pp. 74-81).

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Cortesía de Ann Streissguth

Creciendo con FAS

Antecedentes

Acá se observan otros dos niños con FAS, a cuatro edades distintas. Los rasgos del FAS se perciben incluso cuando estos niñosmaduran.

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Daño cerebral como resultado delalcohol prenatal

Foto: Clarren, 1986

Antecedentes

A izquierda se muestra el cerebro deun niño de 5 días de edad portador de FAS; a derecha, un control. Los efectos son obvios.El de la izquierda padece de microcefalia (cerebro pequeño) y presenta alteraciones de la migración (neuronas y células de laglía no migraron a su lugar adecuado en el cerebro; en lugar de eso, muchas simplemente migraron a la parte superior de lacorteza). Aunque aquí no se puede ver, también hay agenesia del cuerpo calloso y dilatación ventricular. El cuerpo calloso es elprincipal tracto de fibras que conecta los hemisferios cerebrales (volveremos a este punto más adelante). Los hallazgosprincipales de otras autopsias de niños con FAS son: microcefalia, hidrocefalia, disgenesia cerebral, heterotopías neurogliales,anomalías del cuerpo calloso, anomalías ventriculares y anomalías cerebelosas. Cabe señalar, sin embargo, que estas autopsiasse han hecho en los casos más graves, ya que estos niños suelen tener tantos problemas que no sobreviven. Al lector que seinterese por los cambios patológicos que ocurren en el FAS se le recomienda consultar los artículos siguientes.

Referencias

Clarren, S. K. (1986). Neuropathology in fetal alcohol syndrome. In J. R. West (Ed.), Alcohol and Brain Development (pp. 158-166). New York: Prensa de la Universidad de Oxford.

Roebuck, T.M., Mattson, S.N., and Riley, E.P. (1998). A review of the neuroanatomical findings in children with fetal alcoholsyndrome or prenatal exposure to alcohol. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 22 (2),339-344.

10

*****

Cerebro Cerebelo

75

80

85

90

95

100

PEA

FAS <p 0.001

p < 0.010

Cerebro

CerebeloCuerpo Calloso

Mattson y cols., 1994

Modificaciones en el tamaño cerebral

%de

lco n

trol

Antecedentes

La imagen de la izquierda es una resonancia nuclear magnética; es un corte mediosagital de un cerebro humano normal, en quese destaca el cerebro y el cerebelo. Los datos de la derecha muestran la reducción de tamaño de estas dos zonas en los niñoscon FAS y PEA. PEA significa Exposición Prenatal al Alcohol (Prenatal Exposure To Alcohol) y se refiere a los niños conantecedentes conocidos de exposición prenatal elevada al alcohol, pero que carecen de las características necesarias para undiagnóstico de FAS. Como se puede ver, la magnitud de la reducción del volumen, tanto en el cerebro como en el cerebelo, essignificativa. El grupo PEA presenta una reducción del volumen, pero no son diferencias significativas debido al tamaño muestral.Otros estudios de imágenes del cerebro indican una reducción desproporcionada del tamaño de los ganglios basales, el cerebeloy el cuerpo calloso. Los datos se presentan como porcentaje de los controles normales.

Referencias

Mattson, S. N., Jernigan, T. L., & Riley, E. P. (1994a). MRI and prenatal alcohol exposure. Alcohol Health & Research World,18(1), 49-52.

Archibald, S.L., Fennema-Notestine, C., Gamst, A., Riley, E.P., Mattson, S.N., and Jernigan, T.L. (submitted, 2000). Braindysmorphology in individuals with severe prenatal alcohol exposure.

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Anomalías del Cuerpo Calloso

Mattson, y cols., 1994; Mattson & Riley, 1995; Riley y cols., 1995

Antecedentes

Una de las anomalías que se ha visto en el FAS es la agenesia del cuerpo calloso. Sin ser común, ocurre con más frecuencia enlos casos de FAS (~6%) que en la población general (0,1%), o en la población con trastornos del desarrollo (2–3%). De hecho,se ha planteado que el FAS puede ser la causa más común de agenesia del cuerpo calloso.

A la izquierda, arriba, hay un cerebro control. Las otras imágenes son de niños con FAS. Al medio, arriba, el cuerpo calloso estápresente, pero es muy delgado hacia posterior. A la derecha, arriba, el cuerpo calloso esencialmente no existe. Abajo, las dosimágenes son de una niña de 9 años con FAS. Tiene agenesia del cuerpo calloso y la gran zona oscura que se ve en la parteposterior del cerebro, encima del cerebelo, es un cuadro que se conoce como coprocefalia; en esencia, es un espacio vació.

La mayoría de los niños con FAS tiene un cuerpo calloso, pero puede ser de tamaño reducido. Esta reducción ocurreprincipalmente en las zonas frontal y posterior (genu y splenium). Un punto interesante es que se ha observado este mismopatrón de reducción en el tamaño del genu y splenium en los niños con déficit atencional. Los problemas conductuales que seven en el FAS se asemejan a los del déficit atencional.

Referencias

Mattson, S. N., Jernigan, T. L., & Riley, E. P. (1994a). MRI and prenatal alcohol exposure. Alcohol Health & Research World,18(1), 49-52.

Mattson, S. N., & Riley, E. P. (1995). Prenatal exposure to alcohol: What the images reveal. Alcohol Health & Research World,19(4), 273-277.

Riley, E. P., Mattson, S. N., Sowell, E. R., Jernigan, T. L., Sobel, D. F., & Jones, K. L. (1995). Abnormalities of the corpuscallosum in children prenatally exposed to alcohol. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 19(5), 1198-1202.

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Desempeño Intelectual General

FSIQ VIQ PIQ40

55

70

85

100

115

Pu

nta

jeE

stán

dar

Tabla de CI

CN

PEA

FAS*

**

**

**

Mattson, S.N., 1997.

Antecedentes

Se ha realizado cerca de una docena de estudios retrospectivos de niños con FAS (total n=269). En general, estos estudios,como los de Seattle o los de Alemania, han comunicado un CI promedio de 72,26 (rango de promedios: 47,4 a 98,2). Los datosque aquí se presentan se reunieron en San Diego, California, como parte de un proyecto del Centro de Teratología Conductual.

Los CI promedios de los niños con FAS se compararon con niños que sufrieron exposición al alcohol, pero con pocas o ningunacaracterística de FAS. Todos los niños de este estudio estuvieron expuestos a cantidades elevadas de alcohol en el períodoprenatal, pero sólo los del grupo con FAS presentaron las anomalías craneofaciales y retardo de crecimiento asociados con eldiagnóstico. Los del otro grupo habían tenido exposición prenatal al alcohol (PEA) y tuvieron exposición documentada a niveleselevados de alcohol, pero no eran dismórficos, microcefálicos ni tenían retardo del crecimiento. En comparación con los controlesnormales, ambos grupos de niños expuestos al alcohol presentaron déficits significativos en las mediciones generales de CI,además de la mayoría de las subpruebas. Si bien los niños con PEA habitualmente tenían puntajes marginalmente superiores alos niños con FAS, se comprobaron muy pocas diferencias significativas entre los dos grupos expuestos al alcohol. Estosresultados indican que la exposición prenatal a niveles elevados de alcohol se relaciona con un riesgo mayor de déficitintelectuales y que estas deficiencias pueden ocurrir en niños que no tienen todas las características físicas necesarias para eldiagnóstico de FAS. Nuestros sujetos con PEA pueden asimilarse, hasta cierto punto, a los individuos que, en otros grupos,están identificados como casos de FAE; pero los individuos con PEA muestran pocas o ninguna de las características del FAS yno son microcefálicos ni tienen retardo del crecimiento.

Referencias

Streissguth AP, Aase JM, Clarren SK, Randels SP, LaDue RA, Smith DF (1991). Fetal alcohol syndrome in adolescents andadults. Journal of the American Medical Association 265:1961-1967.Mattson, S.N., Riley, E.P., Gramling, L., Delis, D.C., and Jones, K.L. (1997). Heavy prenatal alcohol exposure with or withoutphysical features of fetal alcohol syndrome leads to IQ deficits. Journal of Pediatrics, 131 (5), 718-721.Mattson, S.N. and Riley, E.P. (1998). A review of the neurobehavioral deficits in children with fetal alcohol syndrome or prenatalexposure to alcohol. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 22 (2), 279-294.

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Desempeño Neuropsicológico

Mattson, y cols., 1998

Pun

taje

Est

á nda

r

Medición

Antecedentes

Este fue un estudio que cubrió una extensa gama de pruebas neuropsicológicas, como: la Prueba de Amplio Rango deLogros (Wide Range Achievement Test), que evalúa las aptitudes académicas; la Prueba de Vocabulario de Fotos dePeabody (Peabody Picture Vocabulary Test) y la Prueba de Denominación de Boston (Boston Naming Test), ambas para laevaluación del funcionamiento del lenguaje básico; la Prueba de Aprendizaje Verbal de California (California Verbal LearningTest), prueba de memoria y de aprender listados; la Prueba de Integración Viso-Motora (Visual-Motor Integration Test), quemide aptitudes viso-perceptivas; la Prueba de Grooved Pegboard (Grooved Pegboard Test), una prueba de motricidad fina,velocidad y coordinación; y la Prueba de Categoría de Niños (Children’s Category Test), una medición del aprendizaje noverbal.

En el eje horizontal están las pruebas que se utilizaron; con fines de comparación, todos los puntajes se convirtieron apuntajes estándar, con un promedio de 100 y una DS de 15.

Los niños con FAS o PEA mostraron déficits en comparación con los controles y fueron muy semejantes entre sí. Habría unindicio de que las mediciones no verbales (a la derecha de la diapositiva) no están tan deterioradas como las verbales yacadémicas, que están a la izquierda y en el centro de la diapositiva.

La conclusión es que los niños con FAS y los expuestos a grandes cantidades de alcohol, pero sin las características que senecesitan para el diagnóstico de FAS, tiene un deterioro parecido. Los niños con FAS tienden a estar peor que los niños conPEA, pero el patrón de las deficiencias conductuales es muy semejante con una amplia gama de pruebas.

Referencias

Mattson, S. N., Riley, E. P., Gramling, L., Delis, D. C., & Jones, K. L. (1998). Neuropsychological comparison of alcohol-exposed children with or without physical features of fetal alcohol syndrome. Neuropsychology, 12(1), 146-153.

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2

1

3

1

2

3

Grupo0

2

4

6

Vio

laci

on

esa

las

reg

las

CN

PEA

FAS

P<0.001

Mover sólo una pieza a la vez usandouna mano y nunca colocar una piezagrande sobre una más pequeña

Posición Inicial

Posición FinalMattson, y cols., 1999

Deficiencias en el FuncionamientoEjecutor

Antecedentes

Además de las habilidades ya analizadas, algunos estudios han documentado otras deficiencias neuropsicológicas específicas en losindividuos con FAS. Se ha demostrado que los niños con exposición prenatal al alcohol, con FAS y sin él, muestran variados déficitsen las mediciones de funcionamiento ejecutor. Estas mediciones han revelado problemas en áreas tales como la planificación (pruebade la torre – que se ve arriba), flexibilidad cognitiva (pruebas de huellas), inhibición (prueba de Stroop) y formación de conceptos yrazonamiento (prueba de palabras en un contexto). Generalmente, el desempeño en estas pruebas se caracteriza por una mayorcantidad de errores y por dificultad en seguir las reglas. Por lo tanto, los niños tienen menos éxito en el conjunto. Por ejemplo, en laprueba de la torre (Torre de California – similar a la Torre de Londres), los niños con FAS y PEA acertaron en pocos puntos y faltaronmás a las reglas que los controles. Las únicas dos reglas eran: no poner nunca una pieza más grande sobre una más pequeña ymover sólo una pieza a la vez. Como se puede ver, los niños expuestos al alcohol faltaron más a las reglas.

Además, también se encontraron deficiencias en la WCST (Prueba de Clasificación de Naipes de Wisconsin), prueba no verbal deresolución de problemas. La WCST exige resolución de problemas y flexibilidad cognitiva, y se estima que es sensible a lasdisfunciones del sistema frontal. Esta prueba es considerada como patrón de oro en neuropsicología en la medición delfuncionamiento del sistema ejecutor. Los niños con exposición prenatal al alcohol cometieron más errores y tuvieron más dificultadesque los niños control con la naturaleza conceptual de la prueba. Nuevos datos indican que les cuesta identificar y definir conceptos.

Por último, también se piensa que las pruebas de capacidad de planificación son sensibles a las disfunciones del sistema frontal,aunque se han realizado pocos estudios en individuos con FAS. En la Prueba de Planificación Progresiva, que es parecida a la Pruebade la Torre de Londres, los niños con FAS/FAE tuvieron dificultades con la planificación a futuro y tendían a perseverar en estrategiasincorrectas.

Hasta aquí, los resultados se pueden resumir como sigue:

1) La exposición prenatal elevada al alcohol se asocia con una amplia gama de déficit neuroconductuales: el funcionamiento viso-espacial, el aprendizaje verbal y no verbal, y el funcionamiento ejecutor.

2) La exposición prenatal elevada al alcohol produce microcefalia y reducciones desproporcionadas del cuerpo calloso, gangliosbasales y cerebelo.

3) Los niños con y sin características físicas del FAS muestran defectos cualitativos similares.

Referencias

Carmichael O.H., Feldman JJ, Streissguth AP, Gonzalez RD: Neuropsychological deficits and life adjustment in adolescents and adultswith fetal alcohol syndrome. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 16:380, 1992Kodituwakku PW, Handmaker NS, Cutler SK, Weathersby EK, Handmaker SD: Specific impairments in self-regulation in childrenexposed to alcohol prenatally. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 19:1558-1564, 1995Mattson, S. N., Goodman, A. M., Caine, C., Delis, D. C., & Riley, E. P. (1999). Executive functioning in children with heavy prenatalalcohol exposure. Alcoholism, Clinical and Experimental Research, 23(11), 1808-1815.

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Discapacidades SecundariasLos individuos con FAS/FAE tienen variadas discapacidadessecundarias – discapacidades con las que el individuo no nació,y que se pueden controlar con terapias específicas.

Streissguth, y cols., 1996

Antecedentes

Las discapacidades secundarias son aquellas con las cuales el individuo no nace, y que se podrían eventualmente superar conuna intervención apropiada.

La diapositiva ilustra la magnitud de estas discapacidades secundarias en función de la edad. Estos son individuos con FAS yFAE. Como se puede ver, más de 90% de ellos tiene problemas de salud mental y alrededor de 50% de los mayores de 12 añospresenta fracasos escolares o problemas con la justicia, lo bastante graves como para que sea necesario recluirlos. Tambiéntienen cifras relativamente altas de conductas sexuales impropias y un número significativo de ellos tiene problemas de abuso dealcohol y drogas.

Un punto interesante es que los factores siguientes protegen contra estas discapacidades secundarias: haberse criado en unhogar estable y afectuoso; el diagnóstico antes de los 6 años de edad; no haber sufrido abuso sexual o físico; no cambiar dehogar cada tantos años; no vivir en un hogar de condiciones deterioradas; y recibir apoyo diferencial para los trastornos deaprendizaje.

Referencia

Streissguth, A. P., Barr, H. M., Kogan, J., & Bookstein, F. L. (1996). Final Report: Understanding the occurrence of secondarydisabilities in clients with fetal alcohol syndrome (FAS) and fetal alcohol effects (FAE). Seattle, WA: University of WashingtonPublication Services.

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Muchos estudiossimplemente no se podríanhacer en los humanos.

Los factores confundentesrara vez se pueden controlaren estudios humanos.

Rara vez el alcohol es laúnica droga usada.

Muchas alteraciones ocurrena dosis bajas.

Los estudios epidemiológicosson extremadamentedemorosos y caros.

Modelos animales y alcohol prenatal

Antecedentes

Buena parte de lo que se sabe acerca del FAS y de los efectos de la exposición prenatal al alcohol tiene su origen en trabajoscon modelos animales. Una vez identificado el FAS, era importante demostrar que los efectos eran en verdad producto de laexposición al alcohol y no a factores como otras drogas, patologías maternas o variables nutricionales. En este aspecto, laelaboración de modelos animales apropiados fue muy importante. Se formularon modelos para evaluar las características físicasdel FAS, además de los perfiles conductuales, neuroanatómicos y neuroquímicos de la exposición prenatal al alcohol.

El animal de experimentación ideal tendría que absorber, metabolizar y eliminar el alcohol de manera similar al ser humano;tendría que tener embriones y fetos con patrones de desarrollo y metabólicos similares a los humanos; tendría que ser decrianza fácil, con camadas numerosas y período de gestación corto; el costo de mantenerlo en condiciones de laboratorio tendráque ser bajo; y, muy importante, no tendría que morder, arañar, patear, aullar ni chillar. Ningún animal cumple con todos estosrequisitos y una inmensa cantidad de trabajos se han hecho en roedores (es decir, ratas y ratones), pero se ha elaboradomodelos en primates, ovejas, cerdos y perros. Hay una necesidad constante de investigación en animales, para responderpreguntas que simplemente no se pueden responder en seres humanos, como la identificación de los factores de riesgo, laaclaración de los mecanismos por los cuales el alcohol daña el cerebro y las relaciones entre cerebro y conducta.

También podemos mencionar las importantes razones que existen que apoyan la investigación en animales y por qué se hace.Además de las que se enumeran en la diapositiva, se pueden mencionar los factores siguientes. La investigación nos permiteevaluar mecanismos que nos ayuden a comprender de qué manera hace daño el alcohol, lo que podría conducir a formas deevitar o corregir ese daño. También permite estudiar los factores genéticos con el gran número de líneas o cepas de que sedispone. Podemos evaluar los resultados fisiológicos que no se pueden estudiar fácilmente en seres humanos (por ejemplo,cambios anatómicos o neuroquímicos). Por último, como la disponibilidad de sujetos con FAS para investigar es limitada, losestudios en animales pueden servir de guía para los estudios en seres humanos.

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Modelos animales – Ejemplos dela comparabilidad de los efectosRetardo de crecimientoRasgos facialesAnomalías cardíacas yesqueléticasMicrocefaliaReducciones devolumen de gangliosbasales y cerebeloAnomalías c. calloso

Hiperactividad, problemasatencionalesDéficit de la inhibicíónTrastornos de aprendizajeErrores de perseveraciónDificultades paraalimentarseAlteraciones de la marchaTrastornos de la audición

Driscoll, y cols., 1990; Samson, 1986;

Antecedentes

Esta diapositiva muestra ámbitos en que se han encontrado hallazgos similares en modelos animales y en humanos. Lo queinteresa es que los modelos serían válidos para el estudio del FAS. De hecho, la magnitud de la concordancia entre los modelosanimales y los humanos es notable.

Referencias

Driscoll, C. D., Streissguth, A. P., & Riley, E. P. (1990). Prenatal alcohol exposure: Comparability of effects in humans and animalmodels. Neurotoxicology and Teratology, 12, 231-237.

Samson, H. H. (1986). Microcephaly and fetal alcohol syndrome: Human and animal studies. In J. R. West (Ed.), Alcohol andBrain Development (pp. 167-183). New York: Prensa de la Universidad de Oxford.

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Adaptado de Sulik & Johnston, 1982

Rasgos faciales del FAS en el ratón

Antecedentes

Un modelo que formuló Kathy Sulik utiliza ratones. Tras la exposición de ratonas preñadas a dosis elevadas de alcohol duranteperíodos breves de la gestación, se ha logrado producir un ratón con las características faciales del FAS. A la izquierda está elanimal control y a la derecha el animal expuesto al alcohol. Nótese las pequeñas aberturas de los ojos (fisuras palpebrales) y lazona larga y plana bajo la nariz (filtrum). Con este modelo, Sulik y colegas lograron demostrar que las células de la cresta neuralson particularmente sensibles a los efectos de la exposición embrionaria al alcohol y que la muerte de estas células puede ser lacausa de los defectos craneofaciales propios del FAS.

Referencias

Kotch, L. E., and Sulik, K.K. Experimental fetal alcohol syndrome: Proposed pathogenic basis for a variety of associatecraniofacial and brain anomalies. Am. J. Med. Genet. 44, 168-176, 1992.

Sulik, K. K., & Johnston, M. C. (1982). Embryonic origin of holoprosencephaly: Interrelationship of the developing brain and face,Scanning Electron Microscopy (Vol. 1, pp. 309-322).

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Alcohol y Cerebelo

Capa deCélulas dePurkinje

Fotos cortesía de James West

Antecedentes

La exposición prenatal o precoz al alcohol puede causar una gran reducción en el tamaño cerebral. El alcohol puede alterarnumerosas regiones cerebrales, como la corteza, el hipocampo y el cuerpo calloso. El cerebelo es una zona particularmentevulnerable al alcohol prenatal. A la izquierda se muestra un corte sagital a través del vermis del cerebelo de una rata control yuna rata expuesta a alcohol durante el desarrollo cerebral acelerado que ocurre durante el tercer trimestre. El tratamiento conalcohol durante la fase de crecimiento acelerado reduce significativamente el número de células granulares y de Purkinje en elcerebelo. A la derecha, arriba, se puede ver una capa unicelular de células de Purkinje en un sujeto control. Abajo hay un animalexpuesto a tratamiento precoz con alcohol, lo que redujo significativamente el número de células de Purkinje.

Es interesante saber que se ha demostrado una reducción del área del vermis del cerebelo, particularmente los lóbulos 1 a 5, enniños expuestos a grandes cantidades de alcohol durante el período prenatal.

Referencias

West, J.R., Chen, W-J. A., & Pantazis, N.J. (1994) Fetal alcohol syndrome: The vulnerability of the developing brain and possiblemechanisms of damage. Metabolic Brain Disease, 9, 291-322.

Sowell ER; Jernigan TL; Mattson SN; Riley EP; Sobel DF; Jones KL. Abnormal development of the cerebellar vermis in childrenprenatally exposed to alcohol: size reduction in lobules I-V. Alcoholism, Clinical and Experimental Research, 1996, 20(1):31-4.

Pierce.D. R., and West, J.R. (1987) differential deficits in regional brain growth inducted by postnatal alcohol. Nuerotox. AndTerat. 9, 129-141.

Thomas, J.D., Goodlett, C. r. (1998) Alcohol-induced Purkinje cell loss depends on developmental timing of alcohol exposure andcorrelates with motor performance. Dev. Brain Res. 165, 159-166.

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Mecanismos postulados para losefectos del alcohol

Alteración de la progresión del ciclo celular.Alteración en el desarrollo y migración de la glia, en laproducción de factor neurotrópico y en la mielinización.Alteraciones en la adhesión celular.Cambios en las membranas celulares.Producción o respuesta alterada al factor que regula elcrecimiento, división celular o sobrevida celular.Regulación alterada del calcio intracelular.Mayor producción de radicales libres.

Antecedentes

Uno de los usos de los modelos animales es el de evaluar los mecanismos por medio de los cuales el alcohol puede dañar alembrión y al feto. Nadie ha postulado que todos los efectos debidos a la exposición prenatal al alcohol correspondan a un solomecanismo. Por el contrario, el alcohol puede influir sobre el desarrollo por medio de numerosos mecanismos, directos eindirectos. El alcohol puede alterar la proliferación, migración, diferenciación y supervivencia de las células neuronales. Tambiénpuede alterar el desarrollo de las células gliales y causar alteraciones en la señalización celular y en la mielinización. El alcoholpuede actuar en la membrana celular. Por ejemplo, puede alterar la fluidez de la membrana, lo que puede afectar la adhesión,migración y comunicación celular. El alcohol prenatal también puede tener efectos en los receptores de glutamato y de GABA. Elalcohol prenatal también puede actuar sobre los mensajeros intracelulares. Por ejemplo, puede aumentar o disminuir el calciointracelular; se necesita un nivel óptimo de calcio intracelular para el desarrollo normal de las fibras neuronales. Sin embargo, apesar de esta multitud de mecanismos posibles, no todas las poblaciones neuronales se ven afectadas en igual forma por elalcohol prenatal. Una de las tareas de los investigadores del alcohol es la de determinar por qué ciertas poblaciones celularesson resistentes, cuando otras son relativamente vulnerables al alcohol prenatal.

Referencia

West, J.R., Chen, W-J. A., & Pantazis, N.J. (1994) Fetal alcohol syndrome: The vulnerability of the developing brain and possiblemechanisms of damage. Metabolic Brain Disease, 9, 291-322.

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El etanol inhibe la adhesión celularen células L de ratón L1-transfectadas

Control

0 mM 5 mM 25 mM0 mM

L1-transfectadas

Cortesía de Michael Charness de Ramanathan y cols., 1996

Antecedentes

El etanol alteraría la respuesta celular a las moléculas que regulan la proliferación, migración y diferenciación neuronal. Unmecanismo interesante se refiere a L1 y otras moléculas de adhesión celular, que son esenciales para el desarrollo normal delsistema nervioso humano. La molécula L1 y otras de adhesión celular guían la migración neuronal y la formación de vías duranteel desarrollo del sistema nervioso, y la mutación en el gen que descodifica L1 produce malformaciones cerebrales.

Entre los científicos se ha reconocido últimamente que los niños nacidos con mutaciones de L1 presentan retardo mental,marcha espástica y diversas malformaciones cerebrales, como crecimiento ventricular (hidrocefalia) y agenesia del cuerpocalloso. Al notar que la hidrocefalia, el retardo y la agenesia del cuerpo calloso también ocurrían en el FAS, Michael Charness ycolegas se preguntaron si el alcohol disminuía la calidad adhesiva de las células que tenían la molécula L1.

Se sometieron las células L (fibroblastos de ratón) a ingeniería genética para expresar el gen humano de la molécula deadhesión L1. Estas son las láminas histológicas L1-transfectadas. Con agitación suave durante 30 minutos, se procuró que lascélulas formaran agregados. Las células control (primera de la izquierda) formaron pocos grupos de células adheridas. Lasegunda imagen de la izquierda muestra esta agregación (los grumos blancos) cuando no se añade alcohol al sistema. Las dosimágenes de la derecha muestran una disminución dosis-dependiente en la agregación cuando se añade etanol al medio. Elaumento en la adhesión celular se inhibe por acción del etanol en forma dosis-dependiente.

Referencias

Ramanathan R; Wilkemeyer MF; Mittal B; Perides G; Charness ME. Alcohol inhibits cell-cell adhesion mediated by human L1.Journal of Cell Biology, 1996 Apr, 133(2):381-90.

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Factores de Riesgo

Dosis de alcoholPatrón de exposición: borrachera vs ingestacrónicaMomento del desarrollo de la exposiciónVariaciones genéticasCaracterísticas maternasReacciones sinérgicas con otras drogasInteracción con variables nutricionales

Antecedentes

El FAS es sólo la presentación clínica más saliente. De hecho, sólo una minoría (10%-40%) de los hijos de alcohólicas crónicastiene el diagnóstico de FAS. ¿Por qué algunos individuos son más susceptibles que otros? ¿Cuáles son los factores de riesgoque se asocian con la exposición prenatal al alcohol? Numerosos factores pueden contribuir a aumentar el riesgo de efectosdeletéreos por exposición al alcohol prenatal. Primero, cuanto más alta la dosis de alcohol, más grande la probabilidad de que elniño muestre los efectos fetales del alcohol. El patrón de exposición también es importante. Los estudios, tanto en humanoscomo en animales, han comprobado que beber en parranda (beber gran cantidad de alcohol en poco tiempo), que produceniveles elevados de alcoholemia, es más dañino para el feto que la exposición crónica al alcohol, que produce niveles dealcoholemia más bajos. Por tanto, los niveles máximos (peak) de alcohol en la sangre pueden ser un factor importante. Además,el momento del desarrollo en que se produce la exposición al alcohol puede influir en la evolución. Por ejemplo, los rasgosfaciales estarían asociados con la exposición durante el primer trimestre. Obviamente, como los distintos órganos se desarrollanen momentos diferentes, la etapa en que el embrión o el feto sufre la exposición va a condicionar consecuencias evolutivasdiferenciadas. El cerebro tiene un período de desarrollo muy prolongado y por eso puede ser susceptible a los efectos delalcohol durante toda la gestación. Además, los factores genéticos, nutricionales, la paridad de la madre y las interaccionessinérgicas con otras drogas pueden llevar a diferencias en la evolución clínica.

Es importante comprender que algunos de los efectos fetales del alcohol podrían ocurrir incluso antes de que una mujer se décuenta de que está embarazada.

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Tratamiento y PrevenciónHay pocos estudios sobre estos temas.Muchos niños con FAS están siendo tratados portrastornos específicos (ej. estimulantes para déficitatencional).Datos animales indican que la intervención precozde las variables ambientales podría ser beneficioso.Etiquetas de advertencia pueden no estar llegandoa las mujeres con más probabilidad de tener unniño con FAS.Terapias intensivas de casos parecen dar buenosresultados.

Antecedentes

Se han hecho muy pocos estudios sobre estos dos aspectos. En cuanto al tratamiento de los niños con FAS, parecería,básicamente, que los síntomas se tratan sin dar importancia a la etiología. Los datos acerca de los estimulantes en este grupode niños no están claros. Los hallazgos en estudios animales indican que los estimulantes no serían muy eficaces en los niños,pero otros datos demuestran que algunos de los niños con FAS y déficit atencional responden favorablemente a losmedicamentos estimulantes.

Hay algunos trabajos interesantes con modelos animales que demuestran la eficacia de la terapia motora precoz; se haráreferencia a ellos más adelante.

Otros datos señalan que las intervenciones intensivas se acompañan de buenos resultados pues tienden a evitar que lasmujeres tengan más hijos expuestos a drogas, alcohol o ambos.

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Corrección de los efectosprenatales del alcohol

Distancia (cm)

1

3

5

2 3 4 5 6

AE

GC

SCRC

1

3

5

2 3 4 5 6

IC

**

*

Desempeño de Rata Hembra en Barras Paralelas

Núm

ero

deca

ídas

Klintsova AY., 1998

Antecedentes

Un aspecto importante del tratamiento son las terapias de entrenamiento motor para compensar algunos de los déficitsproducidos por el alcohol prenatal. Los déficits motores, los problemas de equilibrio y las alteraciones de la marcha, soncomunes en los niños con FAS. La rehabilitación motora puede mitigar los efectos del alcohol sobre la coordinación motora y laestructura cerebelosa durante el desarrollo. Aquí se muestra el desempeño motor en las paralelas, que mide el equilibrio de larata y la coordinación de la motricidad fina. Los gráficos indican el número de resbalones o caídas en las paralelas, indicador dedisfunción motriz. Los sujetos en estado inactivo (IC) no recibieron entrenamiento motor; los sujetos en el grupo control motor(MC) (que no aparecen en el gráfico) se ejercitaron en una pasarela; y los sujetos en rehabilitación (RC) recibieronentrenamiento intensivo de habilidades motoras, durante 20 días. Como se puede ver, a los sujetos expuestos a etanol (AE) queno recibieron entrenamiento motor, no cumplieron bien esta prueba y resbalaron con más frecuencia que los controles (GC ySC). En cambio, el entrenamiento intensivo de las habilidades motoras mejoró significativamente el desempeño motor, en todoslos grupos, incluso el de los tratados con alcohol. De hecho, no hubo diferencias entre los expuestos al etanol y los gruposcontrol, después de este acondicionamiento rehabilitador. En concordancia con este cambio conductual, el entrenamiento motorintenso aumenta el número de sinapsis por cada célula de Purkinje en los sujetos tratados con etanol y en los controles; esteresultado indica que el cerebro todavía está plástico y responde a intervenciones conductuales, incluso después de haberrecibido la injuria del alcohol. Además, estos datos proporcionan evidencia de que las intervenciones conductuales puedenreducir con éxito la gravedad de los efectos fetales del alcohol.

Referencias

Klintsova AY. Cowell RM. Swain RA. Napper RM. Goodlett CR. Greenough WT. Therapeutic effects of complex motor training onmotor performance deficits induced by neonatal binge-like alcohol exposure in rats. I. Behavioral results. Brain Research.800(1):48-61, 1998

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Prevención: Programa Desde elNacimiento Hasta los 3 Años de Edad

Programa de asistencia progenitor-hijoModelo basado en visitas domiciliarias frecuentes para las madres demayor riesgo.Defensores paraprofesionales.Contacto con el paciente hasta 3 años después del nacimiento del niño enestudio.Vincular a los pacientes con los servicios comunitarios.Capacitación y supervisión estrecha.Carga asistencial máxima: 15 casos

ResultadosMenos niños afectados por alcohol o drogas.Menos niños cuidados por terceros.Menos dependencia de la red de seguridad social.

Grant, T.M., 1999; Ernst, C. C., y cols. 1999

Antecedentes

Este es un programa que se está desarrollando en Seattle y que se ha replicado en otras comunidades. Comenzó en 1991 conel fin de verificar la eficacia de una intervención intensiva, paraprofesional y a largo plazo, en apoyo de madres que abusaron delalcohol o las drogas durante el embarazo. Las mujeres fueron incluidas al momento del parto de un niño afectado por exposiciónprenatal a alcohol o drogas. Un asistente social trabajó intensamente con ellas, cumpliendo una función de intermediación yponiéndolas en contacto con los servicios sociales del caso. Los resultados son impresionantes: hubo muy pocos niñosexpuestos a alcohol o drogas después de la puesta en marcha del programa, menos niños entregados a hogares adoptivos ymenos dependencia de la red de seguridad social. Otros resultados positivos son el aumento de la planificación familiar y delbienestar de los niños.

Referencias

Grant, T.M., Ernst, C. C., and Streissguth, A.P. Intervention with high-risk alcohol and drug–abusing mothers: I. Administrativestrategies of the Seattle model of paraprofessional advocacy. Journal of Community Psychology, 27, 1, 1-18, 1999

Ernst, C. C. Grant, T.M., Streissguth, A.P. and Sampson, P.D. Intervention with high-risk alcohol and drug–abusing mothers: II.Three-year finds from the Seattle model of paraprofessional advocacy. Journal of Community Psychology, 27, 1, 19-38, 1999

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ResumenEl síndrome alcohólico fetal es un trastorno deldesarrollo devastador que afecta a los hijos de madresque abusaron del alcohol durante el embarazo.Aunque el FAS es completamente prevenible, y a pesarde nuestro creciente conocimiento de los efectos de laexposición al alcohol prenatal, siguen naciendo niñosexpuestos a dosis elevadas de alcohol.Sus consecuencias afectan al individuo, la familia y lasociedad.Los costos son tremendos, tanto en el plano personalcomo financiero.Se deben desarrollar y difundir tratamientos eficaces yestrategias de prevención.

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