Sx mieloproliferativos

Leucemia mieloide Aguda

Leucemia mieloide Crónica

Leucemia Mieloide Aguda

• Historia:

• En 1827, cuando Alfred-Armand Marie Velpeau describió el caso de una florista de 63 años de edad con una enfermedad cuyos principales síntomas eran fiebre, debilidad, cálculos renales y hepatosplenomegalia

• En 1845, el patólogo J.H. Bennett reportó una serie de casos similares de pacientes que fallecieron con esplenomegalia y cambios "en el color y la consistencia de la sangre".

•  Bennett utilizó el término "leucocitemia" para describir esta condición patológica.

•  Virchow fue el primero en describir el anormal exceso de glóbulos blancos en pacientes con el síndrome clínico descrito por Velpeau y Bennett.

• En 1877, Paul Ehrlich desarrolló técnicas de tinción de células sanguíneas que le permitieron describir en detalle y diferenciar los glóbulos blancos normales y anormales. 

• Wilhelm Ebstein introdujo el término "leucemia aguda"

• El término "mieloide" fue acuñado por Neumann en 1869, tras ser el primero en determinar que los glóbulos blancos provenían de la médula ósea (µυєλός = médula).

• Finalmente, Naegli caracterizó los mieloblastos, que pertenecen a la estirpe celular afectada en la LMA, y dividió los tipos de leucemia en mieloides y linfoides.

Generalidades

• Estas enfermedades afectan a la medula y en menor grado a los órganos hematopoyéticos secundarios.

• Hay alteración en la hematopoyesis

• La hematopoyesis va siendo regulada por citocinas, factores de crecimiento y cascadas de activación enzimática, una alteración será el causante de la patología.

Categorías de neoplasias mieloides

• Leucemias mieloides (donde hay acumulación de blastos en medula)

• Sx Mielodisplasicos (la hematopoyesis ineficaz provoca citopenias)

• Transtornos mieloproliferativos (hay aumento en la producción hematopoyética).

• La leucemia es un tumor de progenitores hematopoyéticos (cels. pluripotenciales) que impiden la diferenciación hematopoyética (anemia, trombocitopenia) y sobreproducción de cels inmaduras

• Provocan la acumulación de blastos en la medula.

• La leucemia se presenta mas a partir de los 60 años (13 000 casos al año)

Clasificación de LMA por FABM0 Leucemia con mínima

diferenciación5%

M1 Mínima inmadura 20%

M2 Mieloblastica madura 30%

M3 Promielocitica granular 10%

M4 Mielomonocitica 20%

M5 Monocitica pura 10%

M6 eritroleucemia 4%

M7 megacarioblastica 1%

Leucemia Linfoide Aguda

• L1 (linfoblastica típica)= cels. blasticas pequeñas, núcleo redondeado sin nucléolo y con escaso citosol.

• L2 (linfoblastica atípica)= cels. Blasticas grandes, núcleo irregular y abundante citosol

• L3 = cels. Blasticas grandes, núcleo redondeado con nucléolo prominente y vacuolas

Morfología de LMA

• El Dx se basa en la presencia de 20% de blastos mieloides en medula (pueden ser >100,000, <10,000 o estar ausentes)

• Los bastones de Auer (inclusiones azurofilas) son patognomónicos de la LMA.

• CD33 (inmadurez) CD15 (madurez)

Descripción morfológica

• 1-mieloblastos= cuentan con 2 a 4 nucléolos y gránulos azurofilos (peroxidasa +) y bastones de Auer.

• 2-monoblastos= nucléolos plegados, estereasa +

• También suele haber megacarioblastos.

Casusas de LMA

• La causa precisa del porque la leucemia se desconoce (se piensa que es multifactorial):

• Se piensa que se debe a:• Herencia cromosómica• Exposición a Radiaciones• Exposición a sustancias químicas • Quimioterapéuticos.

Herencia

• Mayor incidencia de aparición de LMA en Síndromes como:

• Ataxia Telangiectasia, Sx Down, Anemia de Fanconi

• Sx de Bloom (enanismo, rostro afilado y abundantes telangiectasias cutáneas).

• Genéticamente se observa una extremada fragilidad de los cromosomas.

• Suele haber mutaciones de P53, translocaciones y genes quiméricos.

• Se observo mayor incidencia de leucemia en la población japoneses que sobrevivió a Hiroshima y Nagasaki

• Al paso de años los antineoplásicos tienden a generar leucemia (presentan deleciones en cromosomas 5 y 7) (ciclofosfamida, antraciclinas)

• Sustancias químicas( benceno y plaguicidas como DDT y Paraquat y nicotina)

• Hay 2 anomalías cromosómicas bien establecidas:

• 1- t(15;17) (q22;q12) con Leucemia Aguda Promielocitica (M3)

• 2- inv(16) (p13q22) con LMA de eosinofilos anormales.

• Y la leucemia M7 con CD41 y CD61

• Se alteran genes que codifican los factores de transcripción necesarios para la diferenciación mieloide.

• Los dos reordenamientos mas comunes son t(8;21) e inv(16) codifican proteínas de fusión que interfieren con la función de CBF1a/CBF1b(factor de transcripción necesario para la hematopoyesis).

• t(8;21)--------altera al gen CBF1a y inv(16)—lo hace con CBF1b

• Ambos genes necesarios para codificar el CBF1a/CBF1b obligado para la maduración.

• Y también se implica la anormal actividad de las tirosinsinasas (c-Kit)

• Otra alteración es la de:• t(15;17) produce a PML que se une a

RARa (receptor a del ac. Retinoico) formando la proteína de fusión PML/RARa

• Esta interacciona con represores transcripcionales que suprimen la diferenciación celular

t(15;17) también produce mutación en el receptor de tirosincinasa FLT-3 (diferenciación)

• Las leucemias con la translocacion t(15;17) responden muy bien al Acido Alltransretinoico (ATRA) (se une a PML-RARa)

Manifestaciones clínicas

• 1- hay cansancio, perdida de peso y hemorragias, hematomas e infecciones frecuentemente y fiebre

• Dolor óseo, cefalea, adenopatía, tos y transtornos visuales y cefalea.

• Puede presentarse como mieloblastoma, cloroma o sarcoma granulocitico

• También hay infiltrado blastico a otros tejidos como las encías, piel y retina entre otros.

• Hepatosplenomegalia es característica de LMA y la leucocitosis

• BCR-ABL-Leucemia Linfoblastica • PML-RARa-Leucemia Promielocitica

Aguda (M3) TX-Ac. Alltransretinoico• AML-ETO-Leucemia mieloblastica Aguda

(M1, M2)

Leucemia Monocitica (M5) en piel 

LMA en Laboratorio

• 1-presencia de cels. Blasticas > 20% de la celularidad total

• 2-anemia normocitica normocromica y trombocitopenia < 100 000/mm3

• 3-leucocitosis >15 000/mm3 (o normal o leucopenia)

• 4-VSH acelerada y colesterol bajo• 5-aumeto moderado de Ac. Úrico

DX de LMA

• 1. estudio de sangre o aspirado de medula ósea con tinción Giemsa, May Gronwald y Romanowski.

• 2-mediante PCR o hibridación in situ detectando BCR-ABL, PML-RARa

• Tx-ciclofosfamida, metotrexato, citarabina ectoposido, azatioprina y antraciclina.

TX

• Fase 1 de inducción= se debe lograr <5% de blastos en medula, sin blastos en sangre y >100 000 plaquetas y >1000 neutrofilos

• Fase 2 postremision= para mantener la remisión.

• Fase 3 continuación= durante 24 a 36 meses.

Leucemia Mieloide Crónica

• Se produce por el gen quimérico BCR-ABL conocido como el cromosoma Filadelfia.

• proviene de translocacion del gen BCR (22) y el gen ABL (9) generando el gen BCR-ABL

• Se transcribe el ARNm y se produce la tirosincinasa BCR-ABL

Translocacion

La translocacion que se produce por el intercambio de segmentos entre dos cromosomas sin pérdida de material genético se denomina translocación recíproca o equilibrada.

Cromosoma Filadelfia

• BCR contiene un dominio dimerico que activa a la cinasa ABL

• ABL fosforila a las proteínas RAS, AKT y JAK/STAT ( lo que les permite formar homo- o heterodímeros que se translocan al núcleo donde actuarán como activadores de la transcripción.).

• Produciendo proliferación celular mieloide.

Generalidades

• El gen de filadelfia se observa en 90% de los pacientes

• En México es menos común la LMC que la LMA (1 /100 000)

• mas frecuente en hombres (3:2)

• La causa de LMC es desconocida se piensa en dosis de radiación elevadas y oncogenes

• Clasificación:• 1-tipica (Cr PH1 presente)• 2-atipica (Cr PH1 ausente)• 3-juvenil (muy agresiva)

• La proliferación que resulta en un excesivo número de células mieloides en todos los estadios de maduración.

• El Dx suele efectuarse con el paciente asintomático por un estudio rutinario.

• En BH: leucocitosis>30 000, anemia moderada o ausente y trombocitosis

• Disminución de la Fosfatasa Alcalina leucocitica

• En los síndromes mieloproliferativos la característica es las tirosincinasa mutadas que producen la proliferación hematopoyética

• La mutación se origina en células pluripotenciales.

• Mutaciones como JAK 2, MPL y C-kit (mastocitosis sistémica)

Morfología de LMC

• La medula es hipercelular por los precursores granulociticos.

• Hay leucocitosis >100 000/mm3 y leucostasis (neutrofilos, mieloblastos, eosinofilos, mielocitos y metamielocitos y basofilos).

• También hay trombosis y deposito de reticulina en la medula ósea .

Características clínicas

• Afecta adultos de 50 a 60 años y la anemia leve:

• 1-fatiga, hiporexia y perdida de peso• 2-molestias abdominales (dolor, plenitud y

sangrado)

• Esplenomegalia y hepatomegalia

• La evolución clínica de la LMC se divide en 3 fases:

• 1-fase crónica(años)= hay síntomas inespecíficos, o asintomáticos al paso del tiempo evoluciona

• 2-fase acelerada(6-12 meses)= hay esplenomegalia, y cels. Inmaduras en sangre y síntomas generales(fiebre,dolor oseo y perdida de peso)

• 3-fase de crisis blastica= es la evolución a Leucemia aguda y aumenta el numero de blastos en la sangre.

• Los síntomas generales se intensifican y suele haber infiltrados en piel, hueso y SNC

• En esta fase ya la leucemia es terminal (3 meses).

TX

• 1-Imatinib (el mas eficaz) inhibe a BCR-ABL (400mg/día, oral) muy caro

• 2-IFN-a (5 millones de unidades por día) con (fiebre, astenia, cefalea)

• 3-Trasplante de medula ósea (el mas costoso)

• A partir del Dx la supervivencia es de 4 años