symposium amicus therapeu · fabry disease in ≥2 organ systems angiokeratoma or ... cardiac...
TRANSCRIPT
Lechaperonenpra+que
autourd’uncasclinique
SYMPOSIUMAmicus Therapeu.cs
RÉUNIONDEPRINTEMPSDELASOCIÉTÉFRANÇAISE
POURL’ÉTUDEDESERREURSINNÉESDUMÉTABOLISMEBruxelles,18juin2018
INTERVENANT:Pr C. Goizet – CHU Pellegrin - Bordeaux
Lechaperonenpra+que:autourd’uncasclinique
CyrilGoizet,MD,PhDServicedeGénéCqueMédicale,CHUBordeaux
LaboratoireMRGM,INSERMU1211,UniversitéBordeauxBordeaux,France
SymposiumAMICUSTherapeuCcs,congrèsSFEIM,18/06/17,Bruxelles
DisclosureofpotenCalconflictsofinterestPrCyrilGoizetreceived:
• ConsulCngfeesfromRaptor,Genzyme,SantheraandAmicus• HonorariumfromTKT5S,Actelion,Genzyme,Biomarin,AmicusforparCcipaConin
anadvisoryboard• HonorariaforlecturesfromGenzyme,ShireHGT,Raptor,Santhera,Amicus,
Biomarin• FinancialsupportforresearchacCviCesfromShire,Genzyme,Biomarin,ANR,AFM,
ConseilRégionald’Aquitaine(CRA),AssociaConStrumpell-Lorrain(ASL)(2011-0135),thePôledecompéCCvitéProd’Innov,TKT5S,AssociaConcontrelesmaladiesmitochondriales(AMMi),AssociaConStrumpell-Lorrain(ASL),ConnaitrelesSyndromesCérébelleux(CSC),UnionNaConaledesAveuglesetDEficientsVisuels(UNADEV),PHRC,UniversityHospitalofBordeaux,RegistryoftheEuropeanHunCngtonDiseaseNetwork(EHDN)andEnroll-HD
• InscripConsandtravelsforcongressesofPrCyrilGoizetwerefundedbyShire,Genzyme,Actelion,Takeda,Biomarin,Raptor,Amicus,Biogen
MaladiedeFabry(MF)
• AccumulaCondeGb-3danslesCssus– Vaisseauxsanguins,reins,cœur,peau,systèmenerveux…
– Déficitenα-galA– Transmissionliéeàl’X
• DiagnosCc– Biochimique– GénéCque
UnemaladiesystémiqueavecaleintemulC-organique
5
SymptômesXY>XX
Acroparesthésiesdouloureuses>60%chezlesenfants<10ans
Douleursabdominales50%Diarrhée25%
AngiokératomesTélangiectasies
AVCTroublescogni+fsLeucopathie
ProtéinurieInsuffisancerénale
Kystesrénaux
CornéeverCcilléeCataracte
Hypoacousie20%VerCgesvesCbulaires
Hypo/anhidroseIntoléranceàlachaleuretàl’effort
1.GermainDP.OrphanetJRareDis2010;5:30-2.SivleyMD.OptometVisSci2013;90:e63–e78-3.EngCMetal.JInheritMetabDis2007;30:1841924.EllawayC.TranslPediatr2016;5:37–42-5.IshiiSetal.BiochemJ2007;406:285–295-6.RozenfeldPA.IUBMBLife2009;61:1043–1050
CardiomyopathiehypertrophiqueTroublesdurythme
LestraitementsspécifiquesdelamaladiedeFabry
Enzymothérapiedesubs+tu+on:apportexogènepourtouslespa+ents
Moléculechaperon=Migalastat,restaura+ondel’ac+vitéendogène
chezlespa+entsavecmuta+onssensibles
AMM2001 AMM2016
ParenCG.TreaCnglysosomalstoragediseaseswithpharmacologicalchaperones:fromconcepttoclinics.EMBOMolMed.2009;Aug;1(5):268-79.
recombinantenzyme
IV
ChaperonePeros
Céline,néeen1981
• DiagnosCcMFviaenquêtefamilialeen2015– Père+plusieursautresapparentésaleints– Douleurschroniques– MutaConc.337T>C,p.Phe113Leuhtz,exon2
• Variantcardiaque,«late-onset»• Migalastatsensible
– Biochimie• AcCvitéenzymaCqueabaissée(14vs23nmol/h/mg)• LysoGb3plasmaCque=0.6nmol/L
Céline,néeen1981
• Douleurs– Dysesthésiesavecdéchargesélectriquesdanslesmains,crisesdequelquesjours,débutenfance
• DéclenchéesparvariaConsdetempérature– Paresthésiesdoigts+orteilsquoCdiens
• DevenantgênantespouracCvitéprofessionnelle(ménages)– Douleursabdominales(chroniques+parcrises)
• Hypohidrose• Asthénie• Biland’organesrassurant
DouleursetMaladiedeFabry
• Signesd’aleinteduSN– Largementpartagéesparhommesetfemmesaleints
• Signele+fréquent• Signeaudébut+++(engénéraldurantles21èresdécennies)
• MFclassiquevs.atypique(variants)
CaractérisCquesdesdouleurs
• Débutdansl’enfance+++– Tendanceàl’amélioraConàl’âgeadulte
• Type– “Acroparesthésies”=brûlures+++,picotements,piqûresd’aiguille,lancinantes,déchargesélectriques=douleursneuropathiques
– Abdominales(gastrointesCnales):parfoisau1erplan– Musculosquele�ques
• LocalisaCon– DanslesmainsetlespiedsàirradiaConverslesracines
CaractérisCquesdesdouleurs
• Typiquementépisodiqueavecdescrises– Facteursdéclenchants
Facteursdéclenchants
• Stress• Fièvre• ConsommaCond’alcool• ExposiConaufroid/chaud• Exercicephysique• DéshydrataCon• FaCgue
CaractérisCquesdesdouleurs
• Typiquementépisodiqueavecdescrises– Facteursdéclenchants
• +/-permanente/chronique• Signesd’accompagnementpendantlescrises
– Extrémitéspalesetgonflées– Hypo/hyperhydrose– ElévaCondelaVS
• DiminuCondeséchellesdeQdVetdesinteracConssocialesetprofessionnelles
NeuropathiesàpeCtesfibres(NPF)
• DéfiniCon=aleintesélecCvedespeCtesfibresnerveusessomaCquesetautonomes
Themistocleousetal,PractNeurol2014
Autresmécanismes
• Hyperexcitabilité(sensibilisaCon)neuronalepériphériquenocicepCve– Up-régulaCondescanauxsodium(Nav1.8)– AugmentaConducourantCa2+lysoGb3-dépendant
• SensibilisaConduSNC– Connexionsneuronalesaveclesstructuresdelamémoire,faCgue,sommeil,etdel’humeur
• AltéraCondelamodulaCondeladouleur• Etatpsychologique
– Dépression,anxiété
TraitementssymptomaCques
• EvicCondesfacteursprécipitants• Physiothérapie,kiné,relaxaCon,hypnose…• SouCenpsychologique,suivipsychiatrique• MédicamentsanC-douleursneurogènes
– AnCdépresseurs:duloxeCne(Cymbalta®),venlafaxine(Effexor®),amitriptyline(Laroxyl®)
– AnCépilepCques:pregabaline(Lyrica®),gabapenCne(NeuronCn®),carbamazepine(Tegretol®),diphenylhydantoine(Dihydan®),diazepam(Valium®)
• Tldescrises
Céline,néeen1981
• TlsymptomaCquedesdouleurs– Carbamazépine:survenued’EIcutanés=toxidermie++,CIformelleetdéfiniCve
– Débutpregabaline• AugmentaConprogressiveavecbonneefficacitéettolérance• MaisréappariCondouleursetparesthésiesaudébutdel’hiver2016àaugmentaConposo(500mg/j)
• Parfaitementcontrôléesdepuis,ycomprisdouleursGI• Histoirefamiliale
– Pèreetoncleaveccardiopathiehypertrophiquesévère,tr.conducCon,microalbuminémie,cornéeverCcillée,douleurschroniques
• SousERT– Tante=asymptomaCqueà50ans
• Jamaiseudedouleurs
Céline,néeen1981
• TlspécifiqueMFdébutéenJuillet2017– Migalastat– DiminuConpregabalineàparCrdeNovembre2017
– ArrêttotalpregabalineenJanvier2018• Aucunedouleur/gèneréapparue
94
50 52 54
7690
56
88
52
71
5064
7561
0102030405060708090
100
FabryDiseasein≥2OrganSystems
AngiokeratomaorCornealWhorling
CardiacInvolvement
CNSInvolvement NeuropathicPain RenalInvolvement GastrointesCnalInvolvment
Prop
orCo
nofPaC
ents,%
FACETS ATTRACT
ATTRACT&FACETSAAeintemulC-organiqueàl’inclusion
Nombredepa+entsrandomisés:FACETS(Hommesn=18,Femmesn=32)ATTRACT(Hommesn=23,Femmesn=33)
GermainD.etal;NEJM,2016.375,545-555HughesDA,etal.J.MedGenet2016Nov;0:1-9
ProporCondePaCentsavecunealeinteorganiqueàl’inclusion
Environ90%despa+entsprésententunea_eintemul+-organiqueàl’inclusion.Lesa_eintesrénales,cardiaquesetduSNCtouchent>50%despa+ents.PaCentsrépondantauxcritèresdemisesoustraitementselonlesrecommandaConspubliéesparl’EuropeanFabryWorkingGroup(Biegstraaten,Arngrimssonetal.2015).
ATTRACT&FACETSAugmentaCondel’acCvitéα-GAL
• ChezlespaCentspréalablementtraitésparenzymothérapie(ATTRACT):acCvitémoyennedel’enzymemutéepassede13à37%del’acCvitédel’enzymesauvagesoituneaugmentaConmoyennede24%:
– Pasd’augmentaConobservéesousTES.• ChezlespaCentsnaïfsd’enzymothérapie(FACETS):acCvitémoyennedel’enzymemutéepasse
de1,6à15%del’acCvitédel’enzymesauvagesoituneaugmentaConde13%:– Pasd’augmentaConobservéesousplacebo.
WT:wildtypeouenzymesauvage
Etudes Ac+vitéα-GAL BL M6 M12 M18
FACETS(n=14)
%WT 1,6 15,2 16,0 13,6 X8nmol/h/mg 0,4 3,3 3,5 3,0
ATTRACT(n=16)
%WT 13,0 39,1 39,6 37 X3nmol/h/mg 2,9 8,6 8,7 8,2
BenjaminERetal.,GeneCcsinMedicine:advanceonlinepublicaCon22September2016.EPAR2016
AcCvitédel’α-GALmutée,mesuréedanslescellulesmononucléesdusangpériphériquechezleshommes,expriméeenvaleurabsolueouen%
del’acCvitédel’enzymesauvage
Tauxplasma+quedelyso-Gb3(nmol/l)à6et12mois1
GermainD.etal;NEJM,2016.375,545-555.
ATTRACT&FACETSRéducCondulysoGb3plasmaCque
+0,60±2,4
-11,2±4,8
p=0,00332
+1,2±1,3
-15,5±6,2
5,0
-5,0
-10,0
-15,0
10,0
-20,0
0,0
-25,0
n=18
n=13
n=18
n=13
Baseline
Mois6
Mois12
p<0,00013
PlaceboàMigalastat(n=13)
MigalastatàMigalastat(n=18,18)
Placebo(n=13)Baseline M6 M12 M18
(n=32) (n=32)(n=31) (n=31)
-30
0
30
60
90
120
150
180
Varia
Conmoyen
neta
uxlyso-Gb 3plasm
aCqu
e(nmol/l)
(n=17) (n=17) (n=17) (n=15)
TES
Migalastat
Tauxplasma+quedelyso-Gb3(nmol/l)à18mois1
HughesDA,etal.J.MedGenet2016Nov101-9.
FACETS(paCentsnaïfsdeTES)
ATTRACT(paCentspréalablementtraitésparTES)
Varia+ondel’IMVGà18moischezlespa+entspréalablementtraitésparTES(moyenne3,4ans)
HughesDA,etal.J.MedGenet2016Nov101-9.
Critèresecondaire Evalua+oncentraliséeenaveugle-1examinateur
§VariaConmoyennejusqu’auMois18(mITT;mutaConssensibles.Lavariabilitédesmesuresrépétéesd’IMVGcentraliséesparCardiocoreestde5%.*Différencesta+s+quementsignifica+ve(p<0,05)baséesurdesICà95%.Fourche_enormaledel’IMVG(IndexdeMasseVentriculaireGauche):43-95g/m2(sexeféminin),49-115g/m2(sexemasculin).
BLn=16
M6n=16
M12n=14
M18n=13
VariaConmoyenne(ICà95%):§-2,0g/m2(-11,0;+7,0)
15,0
0,0
–15,0
IMVG(g/m2)-Moyennebaseline 92,9
TES
Varia
Conde
l'IM
VGdep
uislabaseline
(g/m
2 )
BLn=33
M6n=32
M12n=29
M18n=31
**
VariaConmoyenne(ICà95%):§-6,6g/m2(-11,0;-2,1)*
15,0
0,0
–15,0
IMVG(g/m2)-Moyennebaseline 95,3
Migalastat
Varia
Conde
l'IM
VGdep
uislabaseline
(g/m
2 )
ATTRACT
RéducConstaCsCquementsignificaCvedel'IMVGaprès18moisdetraitementparmigalastat§
0.0
-15.0
-30.0
15.0
-45.0
-60.0
Varia
Conmoyen
nedel’IMVG
dep
uisl’inclusion,(IC95%)
RéducCondel’IMVG,plusparCculièrementchezlespaCentsprésentantuneHVGàl’inclusion,quisepoursuitjusqu’à48mois
BLn=11
M6/12n=11
*M18/24n=9
M30/36n=4
M42/48n=4
Varia+onmoyennedel’IMVG(g/m2)depuisl’inclusion
*StaCsCquementsignificaCve(ICà95%nechevauchepaslezéro).Lesdifférencesdetailled’échanCllonsontduesauxsujetsn’ayantpasencorealeintlepointdemesureprévu,ouàdeséchographiescardiaquesmanquantes.Leséchographiesàbaselinedel’étuded’extension041ontservipourlesévaluaConsà18/24moisdansFACETS
-22,5*(-41,6;-3,4)
-30,02*(-57,9;-2,2)
-33,1*(-60,9;-5,4)
+1,7(+3,13;+3,63)
Evalua+oncentraliséeenaveugle-1examinateur
FACETS+041RéducCondel’IMVGsousmigalastatchezlespaCentsprésentantuneHVGiniCalemaintenueà48mois
Source:interimanalysiswithNov22015cut-off041data(submiledtoFDA).
IMVG(g/m2)Moyennebaseline
(ET)
138,9
Etudeextension041
Etude011
Felt-Rasmussenetal.Presentedat:12thAnnualWORLDSymposium™2017;February13-17,2017;SanDiego,CA.
EffetàlongtermedumigalastatsurleDFGecomparableàl’évoluConaucoursdutempsobservéechezlesadultesenbonnesantédeplusde40ans(̴-1ml/min/1,73m2/an).
Varia+onannuellemoyenneduDFGes+méetmesuréchezlespa+entstraitésparmigalastat
CritèresecondaireétudeATTRACT:30mois
0
-1
-2
-3
-4
-5
-1,7(-2,7;0,8)
n=31 -2,7(-4,8;0,7)
n=31
Varia
Conannu
ellem
oyen
ne
(mL/min/1,73m
2 )±ET
–0,3±0,66n=41
–1,5±1,33n=37
DFGmiohexolDFGeCKD-EPI
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0
0,5
CritèresecondaireétudeFACETS:24mois
DFGeCKD-EPI DFGmiohexolVa
riaCo
nannu
ellem
oyen
ne
(mL/min/1,73m
2 )±ET
GermaineD.etal;NEJM,2016.375,545-555.
ATTRACT&FACETSStabilisaCondelafoncConrénalesousmigalastat
SchiffmannR,ERA-EDTACongress,MadridJune5th2017.
54paCentsontcomplétél’étudeFACETSet48sontentrésdansl’étuded’extension041.
Varia+onannuellemoyenneduDFGeCKD-EPIentrebaselineet48mois
-2
-1,5
-1
-0,5
0
VariaCo
nannu
ellem
oyen
ne
(mL/min/1,73m
2)(9
5%IC)
–0,7(–1,83;0,46)n=41
Touslespa+ents FemmesHommes
VariaCo
nannu
ellem
oyen
ne
(mL/min/1,73m
2)(9
5%IC)
-2
-1,5
-1
-0,5
0
–1,06(–2,8;0,7)n=27
–0,5(–2,0;1,1)n=14
StabilisaCondelafoncConrénale,quelquesoitlesexeà48mois,aprèsuneexposiConmoyennede3,4ans(1,5ans-4,9ans).
FACETS+041Stabilisa(on de la fonc(on rénale sous migalastat à 48 mois
Pasdevaria+onsignifica+veduscorequelquesoitlegroupedetraitementaprès18mois/baseline
1,0
0,1
-1,9
-0,4
-3,0
-2,0
-1,0
0,0
1,0
2,0
PCS MCS
Varia
Conmoyen
ne
parrappo
rtàbaseline
ATTRACTScoreSF36etBPIstablessousmigalastat
HughesDAetal.JMedGenet.2017Apr;54(4):288-296.Supplementarymaterial.
SF36
Varia+onmoyenne/baseline(IC95%)
MIGALASTAT(n=31)
TES(n=16pourPCS;n=17pourMCS)a
PCS 0,96(−1;2.9) −1,92(−6.7;2.8)
MCS 0,08(−3.3;3.4) −0,41(−4.3;3.5)
aPaCentssansdonnéesmanquantes-Scorede0à100.DifférenceminimaleperCnente:2,5pointsScorede0à10-VariaConminimaleperCnentede1point.
Al’inclusion,lespa+entsontdesscoresmodérésquirestentstablesaprès18moisdansles2groupes
BPI
0.15
–0.2
-1,0
-0,5
0,0
0,5
1,0
Migalastat TES
Critèressecondaires
Varia
Conmoyen
ne
parrappo
rtàbaseline
FACETSAmélioraCondessignesdigesCfssousMigalastatà24m
• >50%despaCentsprésentaientdessymptômesdigesCfsàl’inclusion.EchelleGSRS†à24mois
AmélioraConsignificaCvedesdiarrhéesetdesindigesConssurl’échelleGSRSà24moisd’autantplusmarquéequelespaCentsprésentaientdessymptômesdigesCfsàl’inclusion.
CeteffetpourraitavoiruneffetbénéfiquesurlaqualitédeviedespaCentssurlelongterme.
GermainD.etal;NEJM,2016.375,545-555.
-0,5*
-0,2
-0,4* -0,4
-0,2
-1,0
-0,6-0,5* -0,5
-0,2
-1,1
-0,9
-0,7
-0,5
-0,3
-0,1
0,1
Varia
Conmoyen
neà24mois/basle
ine
Migalastat–AllpaCents Migalastat–PaCentswithsymptomsatbaseline
Reflux(n=40,15)
Troublesdiges+fs(n=40,36)
Cons+pa+on(n=40,27)
Douleursabdominales(n=40,31)
Diarrhée(n=40,24)
Critèresecondaire
*DifférencestaCsCquementsignificaCve(p<0,05)baséesurdesICà95%,modèleANCOVA.†GSRS,GastrointesCnalSymptomRaCngScale:évaluelesaleintesdigesCvessur15symptômessuruneéchelle
Conclusion
• Migalastat– 1erchaperonpourlamaladiedeFabry– EtudesFACETSetATTRACTposiCves=comparabilitéavecETS
– Effetscardiaques+++,rénaux,biochimiques– Effetssurlesdouleurs
• Preuvedeconceptpourl’uClisaCondechaperonspharmacologiques– Etudesàlongtermeencours
*Non traités préalablement ETS ou n’ayant pas reçu de ETS depuis ≥ 6 mois avant la sélection
Sélec+on:• Age16–74ans• NaïfsdeETS†• MutaConsensibleselonletestiniCal
• DFG≥30mL/min/1,73m2
Migalastat150mg(x1/2j)n=34
Placebo(x1/2j)n=33
Migalastat150mg(x1/2j)
Migalastat150mg(x1/2j)
Période1:0–6moisControléeversusplacebo
Période2:7–12moisEnouvert
Période3:13–24moisExtensionenouvert
Randomisa+on1:1
Critère principal: Proportion de patients avec une reduction ≥50% des incusions de GL3 dans les capillaires rénaux à 6 mois
GermainD.etal;NEJM,2016
Etude041
• ExtensionenouvertopConnelle150mgdemigalastat1/2j
Résultatsà24moispubliédansNEJM2016
L’analysedel’efficacité,horscritèreprincipal,estbaséesurlesdonnéesdespaCentsporteursdemutaConssensiblesmisesenévidenceparletestdéfiniCfHEKBPL:
RequalificaConde17paCentsporteursdemutaConsnonsensiblesontétéexclusdesanalysesd’efficacité
n=67
FACETS:MigalastatversusplacebochezlespaCentsnaïfsdeETS
TestiniCaldesensibilité
(cellulesHEK)
TestdéfiniCf:MigalastatAmenabilityAssay(MAA)
• NonvalidéselonlesBPL
• UClisépoursélecConnerlespaCentsinclusdanslesphases3
• TestdéfiniCf(MAA)validéBPL• AmélioraConducontrôlequalité,
rigueur,précisionetcohérencedutest
• SurlabaseduMAA,requalifica+ond’environ15%despaCentsinclusdanslesphases3
• Testvalidécliniquementetfiable:
• 100%derésultatsnégaCfspourlesmutaConsnonsensibles
• 95%derésultatsposiCfspourlesmutaConssensibles
ValidaConBPLparCROexterne
BenjaminERetal.GenetMed.2016
Testenpra+que
• Aucunprélèvementnécessaire
• DénominaConmutaConsuffisante
• Adaptéhommes
etfemmes
www.galafoldamenabilitytable.com
Testdesensibilitéaumigalastat
*Pa+entsnaïfs:nontraitéspréalablementparenzymedesubs+tu+on(ETS)oun’ayantpasreçudeETSdepuis≥6moisavantlasélec+on
GermainDP,etal.NEnglJMed2016;375:545-55.
Etuded’extensionop+onnelle
Double-Aveugle
Placebo
• TouslespaCents,n=34• MutaConssensiblesn=28
• TouslespaCents,n=33• MutaConssensiblesn=22
Mois24
Extensionenouvert
• TouslespaCents,n=31• MutaConssensiblesn=25
• TouslespaCents,n=29• MutaConssensiblesn=19
Enouvert
• TouslespaCents,n=34• MutaConssensiblesn=28
• TouslespaCents,n=30• MutaConssensiblesn=20
• 67randomisés,• PaCentsavecmutaConssensibles,n=50
Mois12
Biopsierénale
Mois6Baseline
Pa+entsayantcomplétél’étude• TouspaCents,n=27• MutaConssesnsibles,n=22
Pa+entsayantcomplétél’étude• TouspaCents,n=27• MutaConssesibles,n=19
Migalastat150mgQODMigalastat150mgQOD
Migalastat150mg(x1/2j)
Migalastat150mg(x1/2j)
Randomisa+on1:1
Critère principal Proportion de patients avec reduction ≥50% des
incusions de GL3 dans capillaires rénaux
BiopsierénaleBiopsierénale
FACETS:MigalastatversusplacebochezlespaCentsnaïfs *deETS
Nombremoyend’inclusionsparcapillairedel’intes++umrénal1
Baseline Mois6
+0,07±0,13
-0,25±0,10
-38%vs+14%;P=0,0082
Mois12
-0,33±0,15
+0,01±0,04
-58%;P=0,0143
0,4
0,0
-0,2
-0,4
0,2
PlaceboèMigalastat(n=17)
MigalastatèMigalastat(n=25,22)Placebo(n=20)
1mITT:touslespaCentsavecdesbiopsiesappariéesévaluablesetdesmutaConsdeGLAsensiblesselonletestdéfiniCfHEKBPL(n=45).1LesdonnéessontcorrigéesenfoncCondesvaleursiniCalesetreprésententlavariaConmoyenne±écart-typedelamoyenne(ETM)dunombremoyend’inclusionsdeGL3parcapillaireentrelabaselineet6moisdetraitementparmigalastatouplacebo.2Modèled’analysedelacovariance(ANCOVA)avecajustementdescovariablesenfoncCondesvaleursiniCalesetdefacteurspourlegroupedetraitement,etl’interacContraitement/valeuriniCale.LavaleurdePcorrespondantàladifférencedesmoindrescarrésentremigalastatetplaceboestdonnée.3VariaConsousplaceboselonMMMRentreM6etM12.2,3:différencesignificaCveversusplacebo
Analyse post-hoc à 6 mois & analyse pré-définie à 12 mois
FACETS:Migalastat réduit significativement le nombre d’inclusions de GL-3 au niveau renal chez les patients avec mutations sensibles
à 6 et 12 mois
GermainD.etal;NEJM,2016
Tauxplasma+quedelyso-Gb3(nmol/L)1
MigalastatèMigalastat(n=18,18)
5,0
-5,0
-10,0
-15,0
10,0
Baseline Mois6
+0,60±2,4
-11,2±4,8
P=0,00332
-20,0
0,0
Mois12
+1,2±1,3
P<0,00013
PlaceboèMigalastat(n=13)
-15,5±6,2
Placebo(n=13)
-25,0
Critères secondaires
1mITT:touslespaCentsavecmutaConsdeGLAsensiblesselonletestdéfiniCfHEKBPLetanalysedutauxdeLysoGb3(n=31).MéthodeANCOVA.Lesdonnéesàbaselineontéténormaliséesàzero2,3:différencesignificaCveversusplacebo
FACETS:Migalastat réduit significativement le taux de Lyso GB3 plasmatique chez les patients avec mutations sensibles à 6 et 12 mois
GermainD.etal;NEJM,2016
Ptsayantcomplétél’étude• TouspaCents,n=30• MutaConssensibles,n=30
Ptsayantcomplétél’étude• TouspaCents,n=12• MutaConssensibles,n=12
Mois18• TouspaCents,n=34• Mutataionssensibles,n=32
Mois18• TouspaCents,n=18
• MutaConssensibles,n=16
Enouvert
MigalMigalastat150mgx1/2j)
Enzymothérapiedesubs+tu+on(ETS)
• TouspaCents,n=36• MutaConssensiblesn=34
• Agalasidasealfaouagalasidasebeta• TouslespaCentsttraités,n=21• MutaConssensiblesn=19• 60randomisés
• MutaConssensiblesn=56
Randomisa+on1.5:1
Baseline
Etuded’extensionop+onnelle
Migalastat150mg(x1/2j)
Extensionenouvert
• TouspaCents,n=33• MutaConssensiblesn=31
• TouspaCents,n=15• MutaConssensiblesn=15
Mois30Mois18
Migalastat150mg(x1/2j)
HughesDA,etal.JMedGenet2017;54:288-96.
Critère principal:variaConannuellede• DFGe-CKD-EPIà18mois• DFGm-Iohexolà18mois• ComparabilitédemigalastatetTESselondescritèrespredéfinis*
*Comparabilitépré-spécifiéesiunedifférencedevariaConannuellemoyenne<2,2ml/min/1,73m2etunchevauchement>50%desintervallesdeconfianceà95%
ATTRACT:Migalastatvs.ETSchezdespaCentspréalablementtraitésparETS
Hughes DA, et al. J. Med Genet 2016
Co-critères principaux
– VariaConduDFGentrebaselineet18mois– Lescritèrespré-définisdecomparabilitéontétéaleintspourDFGmiohexoletDFGeCKD-EPI
ChevauchementdesIC95%>50%ü Différenceentrelesmoyennes<2.2ü 4
2
0
–2
–4
–6
–8
–10Migalastat
n=34ETSn=18
∆–0.40 ∆–1.03
4
2
0
–2
–4
–6
–8
Migalastatn=34
ETSn=18
–10
∆–4.35∆–3.24
Popula+onmITT:pa+entsrandomisésavecmuta+onssensiblesetrecevantaumoinsunedosedetraitementetayantuneévalua+onàl’inclusionetpostinclusiondesDFGAnalyseANCOVA
DifférencedelavariaConmoyenneannuelleduDFGeCKD-Epi=+0,63
DifférencedelavariaConmoyenneannuelleduDFGm=-1,11
ChevauchementdesIC95%>50%ü Différenceentrelesmoyennes<2.2ü
Varia
+onan
nualiséeduDF
Ge(m
l/min/1,73
m2 )
Varia
+onan
nualiséeduDF
Gm(m
l/min/1,73
m2 )
ATTRACT:FoncConrénalestableetcomparableentremigalastatetETSà18mois
Critère secondaire
• RéducConsignificaCvedel’IMVGsousmigalastatjusqu’au18émemoischezlespaCentspréalablementtraitésparETS(depuisenmoyenne3,4ans)
§Fourche_enormaledel’IMVG(IndexdeMasseVentriculaireGauche):43-95g/m2(sexeféminin),49-115g/m2(sexemasculin)
Migalastat ETS 15.0
0.0
–15.0
BLn=16
M6n=16
M12n=14
M18n=13
BLn=33
M6n=32
M12n=29
M18n=31
15.0
0.0
–15.0
**
Varia+onmoyenne(ICà95%):§-2,0g/m2(-11,0;+7,0)
Varia+onmoyenne(ICà95%):§-6,6g/m2(-11,0;-2,1)*
Varia
+onde
l'IM
VGdep
uislaba
selin
e(g/m
2 )
Varia
+onde
l'IM
VGdep
uislaba
selin
e(g/m
2 )
§VariaConmoyennejusqu’auMois18(mITT;mutaConssensibles).Lecturecentraliséeetenaveuglepar1examinateur,permelantdelimitélavariabilitéinter-individuelleLesmesuresrépétesdel’IMVGchezdespaCentsnonFabryontmisesenevidenceunevariabilitéd’environ0.3g/m2pourlemêmeexaminaesCméeentre4.5et6.3g/m2entredeuxexaminateurs.*Différencesta+s+quementsignifica+ve(p<0,05)baséesurdesICà95%
Hughes DA, et al. J. Med Genet 2016
ATTRACT:RéducConstaCsCquementsignificaCvedel'IMVGchezlespaCentstraitésparmigalastatjusqu’àM18
*Sta+s+quementsignifica+ve(ICà95%nechevauchepaslezéro)Lesdifférencesdetailled’échan+llonsontduesauxsujetsn’ayantpasencorea_eintlepointdemesureprévu,ouàdeséchographiescardiaquesmanquantes
Chan
geinLVM
ifromBaseline(g/m
2 )
Mean±95%
CI
Etude011Etudeextension041
BLn=44
M6/12n=36
*M18/24n=28
M30/36n=24
M42/48n=14
30.0
0.0
-15.0
-30.0
15.0
Variation moyenne de l’IMVG sur 48 mois (IC 95%): -13.4 g/m2 (-26.9; 0.02)
NB:Indexdemasseventriculairegauchenormalcomprisentre43-95g/m2(femmes)et49-115g/m2(hommes)Source : interim analysis with Nov 2 2015 cut-off 041 data (submitted to FDA)
Patients porteurs de mutations sensibles
RéducConstaCsCquementsignificaCvedel’IMVGà18/24moisparrapportàlabaselineUnetendancequisepoursuitjusqu’à48mois
-7,5*(-14.9,-0.06)
-7,8(-16,9;1,3)
-13,4(-26.9;0.02)
FACETS+041:réducCondel’IMVGquisepoursuitjusqu’à48mois-donnéesdel’étuded’extension
Germain DP, SFEIM Congress Brest June 12th 2017
• 54paCentsporteursdemutaConssensiblesontcomplétél’étudeFACETSetsontentrésdansl’étuded’extension041
• ExposiConmoyenneaumigalastat:3,4ans(1,5ans-4,9ans)
Schiffmann R, ERA-EDTA Congress , Madrid June 5th 2017
-2
-1,5
-1
-0,5
0
–1,06(–2,8;0,7)n=27
–0,5(–2,0;1,1)n=14
FemmesHommes
-2
-1,5
-1
-0,5
0
Varia+o
nan
nuellem
oyen
ne(m
L/min/1,73m
2)
(95%
IC)
–0,7(–1,83;0,46)n=41
Touslespa+ents
Varia+onannuellemoyenneduDFGeCKD-EPIentreBaselineet48mois
FACETS+041:stabilisaCondelafoncConrénalesousMigalastatjusqu’à48mois-donnéesdel’étuded’extension
35
18
41
31
24 2216 16 16 16
21
6
33
20 20
27
713 13
27
0
10
20
30
40
50 Migalastat:Baseline–mois30Migalastat:Mois18-30(aprèsleswitchdespa+entssousTES)
FACETS ATTRACT
Effetssecondairesreliesautraitement(≥15%)FACETSetATTRACT
Pa+e
nts,%
Migalastat(0-6mois)Placebo(0-6mois)
• Effets secondaires liés au migalastat la plupart légers à modérés et non pas nécessité d’intervention ou de prise en charge
autre que des soins courants
• EII les plus fréquents : céphalées et nasopharyngites de fréquence comparable au placebo dans FACETS et aux ETS dans ATTRACT
• 2 EIG (fatigue et paresthésies; FACETS) ont été signalés comme pouvant être reliés au médicament de l’étude ; tous les deux survenus chez le même patient au cours de l’étude d’extension en ouvert, et tous deux résolus
• Pas de décès
FACETS&ATTRACT:LemigalastatestgénéralementbientoléréchezlespaCentsporteursdemutaConssensibles
FACETS–posthocanalysisinmalespaCentswithclassicphenotypesandamenablemutaCons
AnnualizedRateofChangeFromBaseline/Month6toMonth24
ChangeinLVMiFromBaseline/Month6toMonth18/24
TheclassicphenotypewasdefinedasmulCorgansysteminvolvementandwhitebloodcellα-GalAacCvity<3%
BeneficialeffectsofmigalastatoneGFRCKD-EPI,mGFRiohexol,LVMi,lyso-Gb3,andGSRS-Dinbothmaleswiththeclassicphenotype,whoconsCtutethepopulaConwiththemostsensiCveandsevereformofFabrydisease,andthe“Other”subgroupconsisCngofmalepaCentswiththenon-classicphenotypeandfemalepaCents
GermainDPetal.Presentedatthe13thAnnualWORLDSymposium™;February13-17,2017;SanDiego,CA,USA
*DifférencestaCsCquementsignificaCve(p<0,05)baséesurdesICà95%§VariaConmoyennejusqu’auMois18(mITT;mutaConssensibles)
Pa+entsporteursdemuta+onssensibles
IMVGmoyenàlabaseline(g/m2)
(%anormal)
Varia+onmoyenne(ICà95%)entrelabaselineetMois18
(g/m2)
Tous(n=33) 95,3(39%)
-6,6*(-11,0;-2,1)
HVGàlabaseline(n=9F,4H) 116,7(100%)
-8,4(-15,7;2,6)
Critère secondaire
§Fourche_enormaledel’IMVG(IndexdeMasseVentriculaireGauche):43-95g/m2(sexeféminin),49-115g/m2(sexemasculin)
ChezlespaCentsmaintenussousETS,avecHVGiniCale:augmentaCondel’IMVGde4,5g/m2(-10,7;18,4)entrelabaselineetM18.ChezlespaCentsswitchéssousmigalastat,réducConde-8,4(95%:-15.7,2,6)àM18
ATTRACT:RéducCondel’IMVGchezlespaCentsavecuneHVGiniCalesousmigalastatjusqu’àM18§
Hughes DA, et al. J. Med Genet 2016
Accumulation de GL3 Mutant stabilisé de α-Gal A
Réticulum endoplasmique
Appareil de Golgi Lysosomes
Mutant instable de α-Gal A
Trafic augmenté
Migalastat
Diminution de la rétention dans le RE
Mutation
Site actif
Baisse du substrat
Mécanismed’acCondumigalastat