synthesis and conformational analysis of a coumarinic acid-based cyclic prodrug of an opioid peptide...
TRANSCRIPT
�� �������� ���� � � �� ���� ������������� �������
�������� �� � ����
�� �������� ���� ��������� ��� ���� ��������
��������� � � ������������ � ��������
� � ��������� � ������ �������� ���� ��
������� � ��� �������� �� ���������
� � ��������� � !�� ������ �� � ���� "����
� ���� "���� ���#
�� ���� � � �� � ��������� � $�������
� �������� � � ��������� � ������
�������� ���#
�������������� ���
�� � ���� �� �������
��������� � � ������������ � �������
� � ��������� � �����
�������
�� %%&'(
���
���#) *+(,-+,%'+(./(
0�1) *+(,-+,%'+-(.%
2+����) ��� ��34�#���
�����
5������� /6 7��8�� /&&*
5������ - �����8�� /&&*
�������� *. 9����� /&&/
�� � �� �� � �� ����
������� ��� ���� � � �� � ��� ���������� ���� �
�������� ���� ��� ���� �� ��������� ������� �
� �������� ����+8���� ������ ����� � � ����
������� ��� ���:�� ���������� � ��������+������;��
8�������#
�� � ���� � ��� /&&/� ��� *,.<*6-#
����� � =���4���� $�4� ����� /&&/
>��! *.6(<&&/?
��� ���� �� ���������������� � � ��������
����+8���� ������ ����� � � ���� ���������� ���:�� ����������� ��������+������;��8�������
��� ������ ����������������� ���� �� ����� ��� ��������
��� ������� ����� ������ ����� �������
�������� ��� �� ������� ���������� ������ �����
������������������������� ��� ���� � � �!������� ����
"������� �������������� �������� ���� ��� ����� "��
��������� ������ ��� ���������� � ����# ��$���% ���� � �%
$���� ������������ �� ����� $�� ���$% $�� � �&��� ��
�!������ ������� ��������� $��� ������������ �� ���� �� ����# ��
�������� ��� ���� �" ���������������'�� ������������ �" ���� �
�% �� � ���������� ��� ������� ���������% ��� �!������������(��
���� � �% �� $���� �� �������� �) ������ �� �������� ���$���
��� ������� ��� �" ��� �������� ��� ��� �����!���� ����
��� �" ��� �����% $�� ��������'�� "���
���'�" ����*������!���� ���� �� �� � �������� ����� ��#
+���,�% ���������������� -��*������!������ �������� ����
�� $�� �� ��� $��� +������� ��.�*/ � �� ��� ��� ������������
��% $���� $�� " ����� ���������� ��� ���& ����� $���
���������� �� ��� ������ ��� ���� !# ���� ���� ! $�� ����
���������� ��� �����'�� �� ������ ���� �� � ���� � ����
��� ���� ������) �# /� �� ������ �� ���������� ��� �""��� �"
��� �������������� �������� ��� ��� ���"�������� �" ���� �
� �� ��� ��������� ���������������% $� ���� ����� ���
�������������� ��������� ��� ���������� ��� ��� ����
���"�������� ���� ����������� ������) �� �.� ��� 012 ���
����� ��� �������� ��� �������# ����� � � ���$�� � �����
�� � ��� � ����� ��� ��'� ������� �� ���� �" ���� � �# ���
������� ��� .� ������ ��������� ���� ���� � � ��� ����
������ �������� �345 ���� ���� � � �6*5 # *��012
�� ���� �" ���� � � ���$�� �� ������� "�� �����7�����
�������� ������������ ��� "�$ 2�� ��������8� �� 2��9:
������# ;���� �������� ���������� ������ ���� "��� 2��9:
������% ����� ��� �������� ��� ������� �" ���� � � ���������
(� ���"�������� "�������# ��� "����� �����(�� ���� �" ���
*,.
�������� ���������� ��� ��� �" ��� �������� ������ ���� ��� ��
012 �� ���� ���������# /� � �����% ���� � � ���$��
"������� �������������� �������� "�� ��������� �" ���
���������� � ����# ����� � � ������ � ���� ������
���"�������� �� ��� ���� ���� ���� � �# ����� ��""�������
�� ��� ���� ���"�������� �� �� �""��� ��� ��������� �" ���
���� �� ������ ��� ���������� � ���� �� ����� ��"" ���� ���<��
����� ������� �� �������� $��� �", ! ������������ ���� $� ��
����� ����� ��������� ��� ���������#
�����" � ���� +��% ��� ��!� ��������� +��.�%
����*��!��-��!�'�������� �������� ��������� .�% ���� ���
���������� .�9:% ���������� ����������� �1��%
6�������������� �������� �19�% ��������� �"�!���� ��.%
4��-������������������ �-������������������� ��+�%
4������!����'�����'���� ���% ����� � ��������������� 12�*%
� ����� � ������������������ ������� ���% �������� ���%
�������������� 2��9:% �������� "���� ����� ��� �""���
����������� �=�% ���, ��������� ����� ��.9:% ����� ����������
����������#
> ����� ������ ��� �������� �� �������������� ���
8�� �����:�� �� ���� �� ��������� �� ��� �� 8���
� � ���� �� � � 8�� ���� ��� ��� @*<.A# � ��� �������+
8���� ������ ��� ��B�� � ������ ���� ���������
� �� ������ � ��� ��������� �� � ��������� � ���#
"������ � ��� ������� ��������� �� 8�� ��������
������� 8� � ��� ������8�� 8�� ������������ ���������
@'A# �������+8���� ������ ��� ��������� � �� �� @����
�+ �� !+������A� ���� ���� @���� ��� ���� ����+
� ���A� �� ��� � ��� � 8�� ��������� � ��
������� � ��� ���8��� �������� �� ����8���� �
� ��� �� ��� 8�������8����� @-A# � �� ��� ��� ��������8��
� �;������ �� ������ � � � �������� ���� ��
����� @%A#
7� ������ � ������ � � ��� 8�������8����� �
�������� �� �������������� �� � ����� � ��� � ����+
� ������ ��������� 8� ��4� ������ ����� �# 7��
��8����� �� �������� ������ ������� ����� ��� ��
��� � ������ ��4��� ��� �� ����1���41�� � ���+
������ ����� �� �������� ���� @(<6A# � � ��� ����
��� �� � ���4� �������� ���� ��4�� ��� ���������
�������� 8� C� � ��# @*&�**A# � ��� ������ �������
����� � �� 8� ������� � � � ����� �������� 8� ���������
� � � 8�� ���� ������# � �� ����� +�+��� 8�������
������ �� ������� @0� # *A) � �������� ������ � � � �
��4�� �� � ���� � ������ ������ � ������� � � �����
��� # C� ��� ��� � �� � � �������� ����+8���� ������
����� � � ���� ������� @�#�# ����2A �� 8�����
� ����� ������ ��������� �� ���� ���8��� ��������
� � ��� � � ����� ������� @�#�# ����2A @*/�*.A#
"������ � � � � ����1���41� �� ��������
����+8���� ����� � � ����2 ���� ����������� � ����
���������� @��A� � � �������� ����� � � � ����� � 8�
� � ����� ���� ��� ������ � � � ��� 8������� ����� �
����2� � �� � � 8�� ������ � ����2 ���� ���� � �
�1������ @9#D# E� � ��#� ���8��� �� ����A# =������
��������� ��� �������� � ������ ������ � � ��� ��8�������
@*'A� � � 8F������ � �� ����� ��� � ��� ���;� � ���:��
�������� ����+8���� ������ ������� @����2A ����� �
��� � ���� ��� �B������� 8����� � � ���81���� ����
������� � � � ������� �� � � � �� ��� � � �
�������� ���� ��4�� @0� # *A# � � ���:�� ��������
����+8���� ������ ����� � ���� 8� �� ����� � � � ����
���� �� ��� ����:�� ��� �1���� �� � � ������� �
������� ���# C�� � 1���� �� ����� ������� 8�����
� � �+������� ���81���� ���� � � � ������� �� � � � ��
��� � � � �������� ���� ��4�� � ����� �� � � ������
������ � � � ����� 8� � ��� 8� ������� ��� � ��� � �
���� � � � ��������+������;�� ������ � �������� �� ��� ����
� 8������ �������� �� ���� ���������#
=������ � � � ����� ������ ��������� �� �����
������� � ��� �������� ���� ������ � ��� �������
������� ����� 8�� ���� ���8���� �� ��8�8�� � ���
�8����� � 8�� � � �����:� �������G�;��� @*-<*,A�
�� �� 8F������ � �� ����� ��� � � ��������;� � �
� ����� ������ ��������� �� ����� ������� �
CONH
CO
PeptideX
Peptide
Esterase
Lactonization
CONH PeptideXH
COOH
COOHNH2
OO HCHO
(in case of 1)
1a, X=-O-Peptide= DADLE
1, X=-OCH O-2
���� !� ���� � �������� ����+8���� ������ ������� ����� ��
�� ��� 1���� �� ��� �� � ��� ���:�� ���������� � ��������#
7��� � �� # 2�������+�������� ����� � � ���� �������
*,' H �� � ���� � �� ��� /&&/ G *,.<*6-
����� �# ���������� �� ��8����� � ��� � �� ����� ��
�� �����8�� ���8��� �������� � ������������� ��
��� � ��8������ �� ���8��� ��I�1 ������� ��� ��
�+ �������� @�+ �A �� �������� ���������+�������
����� @$5�/� 0# �� �� 5#�# =�� ����� ���������
��8������A# =� ������ � � 8�� ������������ ���������
�� ����� ������� � ����� �� @*%�*6A ��� � ��
� ����� �� �� � ��� 8� ����8�� � ��������� � � ������� �
� � 1���� �� ����� � � � ����� ������ ����������
����� ������� �� ���� �������� � �������������
� � � ����� �#
21��������� ���������
#������ � � ������$ �
%����� ����������& *" !$5 ������� ���� �������
��� �� � '&&+ � %&&+$"; ��������# "� +�������
���� ������� @"5$�A ���� 8����� ��� JK ���������
D�= ��8��+����� �����������# ���� � ����+
��� � ��� �������� ��� ������ �� %& @/.&<'&& ��� A
�� �1���G�� �� ������� �� � � ����� ����� ������
����� � ������ ���# "� +��������� ��B��� � ����+
��� � @"���A ��� ������� ��� � ���� ���� ������
��� � �J �������# �"0 ��� ��������� ��� ����� �����
� � � ������� � 8�;� ��# ����� ��� ���������
��� � �� ��� ���1���# ��� ������ ��������� ����
���� ���� ��� ������ @$�����4��� C>� ���A� �� ��
@�� ����� $7� ���A� 0��4� � ������� @$�����4��� C>�
���A � =�� �� =������� @�� �������� ��� ���A� ��
���� ���� �� ��������#
'()!(*����+�������,(������� � � � )',& ����� ���� ��+
� ���;�� ��� � ��� � ������8�� ��������� @/&A# *" !$5
@'&& $";� ����.A � %#,%<(#&& @�� /"A� (#./<(#'. @�� /"A#
������ ����� �� "�� ��� ���� ���� ����� ���������
�+�� ���������
����� �$& 2���"�� @'#, � /- ���A �� "7=� @.#., �
/- ���A ���� ����� �� � ����� � � � =�+��������
��� ���� @/.#, ���A � �"0 @.&& ��A �� &��# � �
����� ��� ������� �� *& ��� �� � � ����� ��+
���� @/#-. � -& ���A� �$�� @.&- � � /#- ���A ��
� � �+�������+�������� ������� @/- ���A ���� �����#
����� ������ �� �� ����������� �� - � �"0 ���
������ �� �����# � � ������� ��� �������� � �� ��
������� @.&& ��A �� �1������� ��� *&L ������ ����
@.�.&& ��A� -L !�"�7. @.�.&& ��A �� ��������� 8���
@/�.&& ��A# � � � ��� ����� ��� ����� ��� $ �7' ��
:������# � � ����� ��� ������ � ��� � � �������
�������# � �� ������ ��� ���� � � � �1� ���� ��� ��
����:����#
��������� ��& � ����� � � !+������� =� ���� � �
������� @/.#, ���A ��� �������� � �0� @/- ��A ��
��� ����� �� @-& ��A# � � ����� ��� ������� ��
�� ����������� �� / �� � � ����� ��� ������
�� �����# � � ������ ��� ���� � � � �1� ������
�����:��#
-��(%��(.��(/(���� )�,& E����) *&&L# 5��&#%- @� �����G
����������� . ) *A# *" !$5 @'&& $";� ����.A � *#'- @�� 6"A�
.#*' @�� /"A� .#(- @��� *"� 9*�-#, ";� 9/�*%#, ";A�
.#,' @��� *"� 9*�-#. ";� 9/�*%#6 ";A� '#%& @�� /"�
9�-#6 ";A� '#6* @��� *"� 9*�-#/ ";� 9/�*.#& ";A� -#*6
@8���� *"A� -#/( @��� *"� 9*�*#* ";� 9/�*&#' ";A� -#.* @���
*"� 9*�*#' ";� 9/�*(#/ ";A� -#,% @�� *"A� %#%& @8���� *"A�
(#*. @�� /"A� (#/( @�� ."A# *.� !$5 @'&& $";� ����.A �
/,#%6� .,#./� ''#-6� -.#-*� %%#-.� ,&#%'� **6#--� */(#-,�
*/6#&*� */6#(.� *.*#(.� *.%#&&� *-%#..� *%6#-.� *(*#.,#
0�=$�) .%.#* @$�*A#
*(%��(.��(/(���� )�,& E����) *&&L# 5��&#*& @� �����G
����������� . ) *A# *" !$5 @'&& $";� ��� ��+�'A
� .#&* @��� *"� 9*�,#, ";� 9/�*.#6 ";A� .#/* @��� *"�
9*�-#% ";� 9/�*.#6 ";A� .#%/ @�� *"� 9�*(#* ";A� .#(&
@�� *"� 9�*(#* ";A� '#%/ @�� /"A� '#(6 @��� *"� 9*�-#, ";�
9/�,#- ";A� -#/' @�� *"� 9�*&#- ";A� -#./ @�� *"�
9�*(#/ ";A� -#6& @�� *"A� (#/. @�� /"A� (#.& @�� ."A#*.� !$5 @'&& $";� ��� ��+�'A � .(#'(� '&#/6� -'#'.�
%%#&/� **(#6.� */(#&-� */,#%&� */6#/.� *./#&,� *.%#,&�
*%%#*,� *(*#.*# 0�=$�) /%.#* @$�*A#
-��(�(��(%��(.��(/(���� )�,& E����) *&&L# 5��&#/&
@� �����G����������� . ) *A# *" !$5 @'&& $";� ����.A
� *#.- @�� /"� 9�(#* ";A� *#'% @�� 6"A� .#&6 @��� *"�
9*�(#& ";� 9/�*.#6 ";A� .#*, @��� *"� 9*�-#( ";�
9/�*.#, ";A� .#6/ @�� /"A� '#*6 @�� *"A� '#-6
@�� /"� 9�-#, ";A� '#,- @��� *"� 9*�'#( ";� 9/�*.#% ";A�
-#*( @8���� *"A� -#.& @���� *"� 9*�*,#( ";� 9/�*#.% ";�
9.�*#.% ";A� -#/- @��� *"� 9*�*#/ ";� 9/�*&#' ";A� -#,%
@�� *"A� %#%& @8���� *"A� %#66 @8���� *"A� (#*- @�� /"A�
(#/, @�� ."A# *.� !$5 @'&& $";� ����.A � *,#,&� /,#(-�
.,#*.� '.#..� -&#(6� -.#6.� %%#',� **6#'.� */(#-.� */,#66�
*/6#(&� *.*#((� *.%#/-� *-%#&-� *%,#6%� *(*#'/� *(.#-6#
0�=$�) '.'#/ @$�*A#
7��� � �� # 2�������+�������� ����� � � ���� �������
�� � ���� � �� ��� /&&/ G *,.<*6- H *,-
-��(���(�(��(%��(.��(/(���� )�0,& E����) *&&L# 5��&#-&
@�� �� �������A# *" !$5 @'&& $";� ����.A � *#*, @�� ."�
9�-#6 ";A� *#'. @�� 6"A� /#6- @�� /"A� .#*. @�� /"A� .#,-
@�� /"A� '#./ @��� *"� 9*�%#, ";� 9/�*.#- ";A� '#.6 @8����
*"A� '#-6 @�� /"� 9�-#( ";A� '#,- @��� *"� 9*�%#% ";�
9/�*.#, ";A� -#/' @��� *"� 9*� ";� 9/�*&#' ";A� -#.&
@��� *"� 9*�*#* ";� 9/�*(#/ ";A� -#-( @8���� *"A� -#,.
@�� *"A� %#(* @�� /"� 9�,#* ";A� %#,- @8����� *"A� %#6( @��
/"� 9�,#' ";A� (#/& @�� ("A# 0�=$�) -6(#. @$�*A#
*(���(�(��(%��(.��(/(���� ) ,& E����) *&&L# 5��&#*& @�� ��
�������A# *" !$5 @'&& $";� ��� ��+�'A � *#/' @�� ."�
9�(#/ ";A� /#6% @��� *"� 9*�(#' ";� 9/�*.#( ";A� .#&' @���
*"� 9*�(#, ";� 9/�*.#, ";A� .#&% @��� *"� 9*�,#, ";�
9/�*.#6 ";A� .#*, @��� *"� 9*�-#, ";� 9/�*.#, ";A� .#,-
@�� /"� 9�%#% ";A� .#6* @�� *"A� '#/' @B� *"� 9�(#/ ";A�
'#-6 @�� /"� 9�-#( ";A� '#(* @��� *"� 9*�-#6 ";� 9/�,#% ";A�
-#// @��� *"� 9*�*#& ";� 9/�*&#- ";A� -#/6 @��� *"� 9*�
*#' ";� 9/�*(#/ ";A� -#,- @�� *"A� %#(6 @�� /"� 9�,#' ";A�
(#&6 @�� /"� 9�,#' ";A� (#/- @�� -"A# *.� !$5 @'&& $";�
��� ��+�'A � *%#'/� .(#',� .(#-.� '/#&(� '6#(,� -'#'*�
--#'%� %-#6%� **-#%(� **(#(%� */-#('� */-#6%� */,#-%�
*/6#..� *.&#-*� *./#*&� *.%#6%� *-(#*/� *(&#/.� *(*#('�
*('#&%# 0�=$�) '6(#/ @$�*A#
������1����� ����������� )�',& � ��1���� � 8��� ��+
��� �� @*&& ��� *#- ��A �� � �������� ����
@/&& ��� . ��A ��� ��I�1�� �� . # � � ��1���� ���
����� ��� �� � � �1������� ��� ��� ���� � �����
@/�/&& ��A# � � � ��� � ��� ��� ��� �� ��� ������
����� ��� $ �7' �� :������# � � ����� ��� ������
�� �����# ���������� ������� � ������� ��B��� @,&#. �
.*#-LA# 8#�# /,<.&��G'<- ��" # *" !$5 @'&& $";�
����.A � -#6% @�� /"A#
-��(�(2��(/�*!�� )��,& � ��1���� � =�+�+���+7" @*-#& �
%& ���A� ����� 8����8��� @*6#*' � /', ���A� �����+
8���������� ��� �������� @/#&' � % ���A ��
� ����� �� � ��������� @**#' � %% ��A � (& �� �
����� �� (& �� � ��� ���� � ����� ��� ������� ��
�� ����������� �� * # � � � ��� � ��� ��� �����+
����� ����� ��� $ �7' �� :������# ����� ��� ������
�� ����� � ��� � ��B��� �������� � � ������� ��� ����:��
8� ������ �� � ���� ��� � ��� �1��G�� �� �������
@' ) *A � ��� � ������� ��B��� @*%#, � B���������� �����A#
5��&#%& @ �1��G�� �� �������� ' ) *A# *" !$5 @'&& $";�
����.A � ( @�� %"� 9�%#% ";A� *#'% @�� 6"A� *#%& @�� /"A�
*#(& @�� *"A� '#.- @��� *"� 9*�-#* ";� 9/�*'#* ";A� '#,(
@�� *"� 9�,#& ";A� -#%. @�� *"� 9�%#& ";A� -#,, @�� *"�
9�%#& ";A# 0�=$�) /,&#* @$�*A#
-��(�(2��(/�*!3 )�,& � ��1���� � =�+�+���+7�"/��
@*#( � %#&, ���A �� !�> @*#,. � */#*% ���A � *&& ��
� ����� ��� ������� ���� � �� �� �����������#
����� ��� ������ �� ����� �� � � ������� ��� ��4�
�� � ��� ���� � ����� @/&& ��A# � � ��1���� ��� � �
:������ �� � � :������ ������# � � ������� ��� ����+
:�� 8� ������ �� � ���� ��� � ��� �1��G�� ��
������� @' ) *A � ��� ������� ��B��� @*#,, � ,.#.LA#
5��&#%& @ �1��G�� �� �������� ' ) *A# *" !$5 @'&& $";�
����.A � % @��� %"� 9*�/#, ";� 9/�%#- ";A� *#'% @�� 6"A�
*#%& @�� ."A� '#.& @��� *"� 9*�-#/ ";� 9/�*.#6 ";A� '#,%
@�� *"� 9�(#( ";A� -#,% @�� *"� 9�'#, ";A� %#&- @�� *"�
9�'#( ";A# 0�=$�) .(/#* @$�*A#
.������ '()!(�����+�������,(��������� )��,& � � ��1����
� .+@/+ ���1�� ���A+������ ���� � @-#(. �
.-#' ���A �� � ����� 8����� @(#&- � .-#' ���A �
'&& �� � �� �� ������� ��� ����� ����� ������ @.#6. �
.,#6 ���A# ����� ������ �� -&�� �� . � � � ��1����
��� ��� �� ��� / � "�� @/�.&& ��A �� 8���
@/�.&& ��A# � � � ��� ����� ��� ����� ��� $ �7' ��
:������# � � :������ ��� ���������# � � �������
��� ����:�� 8� ������ �� ���� � ���� ��� � ���
� �����G�� �� ������� @/& ) *A# 5����������;��� ���
�1��G�� �� ������� ��� � �� � ����� ���� @.#-( �
.%#*LA# 5��&#.- @� �����G�� �� �������� /& ) *A#*" !$5 @'&& $";� ����.A � -#'- @�� /"A� %#6- @�� /"A�
(#/* @�� *"A� (#.- @�� *"A� (#'- @�� ."A� (#%& @�� *"A� (#6&
@�� /"A# *.� !$5 @'&& $";� ����.A � .(#-6,� %(#&,�
**,#'/� */*#''� */*#%(� */,#/%� */6#.(� */6#%%� *.*#-(�
*.'#//� *.'#%.� *--#/6� *(/#(-� *6/#.%# 0�=$�) /,* @$�*A#
.������ '()!�(-��(�������+�� 1������+�������,(���������
)��,& � ��1���� � � ����� .+@/+ ���1�� ���A+
������� �� @*/& � � &#'. ���A �� ��/�7. @*'& � �
&#'. ���A � *& �� � � ����� ����� ��� ������� ��
&�� �� .& ��� =�+�+���+7�"/> � @/&& � � &#-' ���A
��� � � ����� �� � � ��1���� ��� �������� ��
�� ����������� �� �� �� / # ����� ��� ������
�� ����� �� � � ������� ��� ��4� �� ��� ��� ��+
��� �� @-& ��A �� :������# � � :������ ��� ������
�� � � ������� ��� ����:�� 8� ������ �� � ���� ��� �
��� � �����G�� �� ������� @/& ) *A � ��� � �������
�� @,& � � .-#(LA# 5��&#-& @� �����G�� �� ��������
/& ) *A# *" !$5 @'&& $";� ����.A � % @�� %"A� *#''
@�� 6"A� *#(& @�� ."A� '#.- @��� *"� 9*�,#. ";� 9/�*.#6 ";A�
7��� � �� # 2�������+�������� ����� � � ���� �������
*,% H �� � ���� � �� ��� /&&/ G *,.<*6-
'#66 @�� *"� 9�,#' ";A� -#-* @�� /"A� -#,& @�� *"� 9�%#' ";A�
%#&/ @�� *"� 9�%#' ";A� (#*. @�� /"A� (#'*<(#%( @�� -"A�
(#6- @�� /"A# 0�=$�) '/'#. @$�+=�A#
.������ '()!�(-��(�������+�� 1������+�������,(���������
)�4,& � ��1���� � � ����� .+@/�+=�+������1��
��� ��1�� ���A+������� �� @,(& � A� ������ ��������
@- ��L � ��������� ������� ���8���� ����� ���
����A @*&L �G�� ,( � A �� B����� @/L �G�� *, � A
� �8����� �� �� @.- ��A ��� ������� ���� ��� �
����� ��� @8���A# � � ������ ��� ������ 8� ���
@������� ������) �1��G�� �� �������� ' ) *A ���� � �
������ �������� ��� �# � � ������ �������� �� ���+
��� ���� �����:�� ��� 8� �J �� � @��) 8���+�����
���� �J �� �� 5��&#'-� ��� ���+����� ���� �J �� ��
5��&#',A# � � �������� ��� ������ 8� :������ �� � �
:������ ��� � � ��������� �� ����� � ��� � �������
�� � B���������� �����# *" !$5 @'&& $";� ����.A �
. @�� %"A� *#'( @�� 6"A� *#%- @�� ."A� '#.- @�� *"A� '#6-
@8���� *"A� -#.- @�� /"A� -#(- @�� *"� 9�%#' ";A� -#6- @��
*"� 9�%#' ";A� %#/& @�� *"� 9�*/#' ";A� (#*& @�� *"A�
(#/*<(#%( @�� ("A� (#6- @�� /"A# 0�=$�) '/%#' @$�+=�A#
'()!�(-��(�������+�� 1������+�������,(������� � � � )!0,& D��
����� @',% � � .#, ���A ��� ����� � ����� � � ��1+
���� � � ����� .+@/�+=�+������1�� ��� ��1�� ���A+
������� �� @*&& � � &#*6 ���A � /& �� � ������
���� �� *&��# ����� ������ �� /& ��� � � ��1���� ��� :�+
����� � �� :���� ����� �� � � :������ ��� ���������
�� �����# � � ������� ��� ����:�� 8� ������ �� ����
� ���� ��� � ��� �1��G�� �� �������G��� ��
@' ) / ) &#(-A � ��� � ������ �� @-' � � %6#(LA# 5��&#-&
@ �1��G�� �� �������� ' ) *A# *" !$5 @'&& $";� ����.A �
&#,6 @�� %"� 9�%#' ";A� *#'' @�� 6"A� *#%- @�� ."A� '#.. @���
*"� 9*�,#% ";� 9/�*.#- ";A� '#6. @�� *"� 9�,#/ ";A� -#,*
@�� *"� 9�%#/ ";A� -#,% @�� *"� 9�%#/ ";A� %#&. @�� *"�
9�*/#' ";A� (#&- @�� /"A� (#*( @�� *"� 9�*/#' ";A� (#.. @���
*"� 9*�9/�(#( ";A� (#-/ @�� *"� 9�(#- ";A# *.� !$5
@'&& $";� ����.A � /*#',� //#*.� /.#*%� /-#*,� /,#%6�
'*#'%� -/#-'� ,&#(/� ,%#*-� *''#&*� */&#,6� *//#(/� */-#-(�
*.&#(6� *.*#.&� *'&#.,� *-'#-*� *-(#&� *(/#,%# 0�=$�)
'&,#/ @$�*A� '.&#/ @$�!��A#
��1����� )!,& ����� ��� �������� ��� �0�����+
�+���+K��+� �+7+����� �� ����� � ����� � �
������� �������� �� ����� � ��� ������� �����
@�����) %(#,LA# 5��&#.- @� �����G��� ��� /& ) *A#*" !$5 @'&& $";� ��� ��+�'A � & @��� %"�
9*�%#% ";� 9/�6#( ";A� *#*( @�� ."� 9�(#. ";A� *#'' @�� 6"A�
*#-* @�� /"A� *#%- @�� *"A� /#,6 @�� /"A� .#*& @�� /"A� .#--
@�� *"� 9�*%#, ";A� .#%, @�� *"� 9�*%#, ";A� '#*( @�� /"A�
'#.% @��� *"� 9*�(#% ";� 9/�(#, ";A� '#-( @�� /"� 9�-#% ";A�
'#%% @��� *"� 9*�%#- ";� 9/�(#, ";A� -#/& @��� *"�
9*�*#* ";� 9/�*&#- ";A� -#/( @��� *"� 9*�*#' ";�
9/�*(#/ ";A� -#(% @�� *"� 9�%#- ";A� -#,' @�� /"� 9�%#- ";A�
-#,' @�� *"A� %#*/ @�� *"� 9�*/#- ";A� %#(/ @�� /"�
9�,#' ";A� %#6/ @�� *"A� %#6- @�� *"� 9�*/#- ";A� (#&/ @��
*"� 9�,#' ";A� (#&, @�� /"A� (#/&<(#.& @�� %"A� (#.( @��
*"� 9�(#- ";A# 0�=$�) ,,-#, @$�*A� 6&,#, @$�!��A#
��1����� )!�,
5�1�"� � ���� $����& �� @�� .A' @// � � &#&*, ���A
��� ����� �� � ��1���� � ����� @*%/ � �
&#*,. ���A �� ��� ��� @*-6 � � *#,. ���A �
/& �� � �"0 �� �� �����������# � � ��1���� ���
������� ���� �� �� .& �� �� �� ������������ ��
� � �"0 ��� ������ 8� ����� �������� ����
������# � � ������� ��� �������� � .& �� � �� ��
������� �� ��� �� ��� / � "�� @/�/& ��A# � � � ���
����� ��� ����� ��� $ �7' �� :������� � � :������ ���
���������# � � ������� ��� ����:�� 8� ������ ��
���� � ���� ��� � ��� � �����G��� �� @. ) *A
@5��&#'- � �����G��� ��� . ) *A � ��� � � ��� ����#
5�1�"� � -��($����& � � ����� �������� �8�� ���
�������� � .& �� � �� �� ������� �� ���� � &��#
"�� @ ��A ��� � � 8�88��� �� � � ����� �� *- ��
�� � � ����� ������� �� �� �� /& �� �� &��# � �
�� �� ������� ��� � � ������ � ��� � � ��� ������ �
B���������� �����# � � ������ ��� ���� � � � �1� ����
��� �� ����:����# ���� ����� �� � ��� �� �����)
(,#&L# 5��&#'& @� �����G��� ��� . ) *A# *" !$5
@'&& $";� ��� ��+�'A � . @�� %"A� *#*% @�� ."�
9�(#. ";A� *#%. @�� *"A� *#(( @�� /"A� /#6* @�� /"A� .#&(
@�� *"A� .#*, @�� *"A� .#'/ @�� *"� 9�*%#, ";A� .#%- @�� *"�
9�*%#, ";A� '#*. @�� /"A� '#.6 @��� *"� 9*�(#( ";�
9/�(#6 ";A� '#%/ @��� *"� 9*�-#/ ";� 9/�,#' ";A� -#6/
@�� /"A� %#*- @�� *"� 9�*/#' ";A� %#(' @�� /"� 9�,#- ";A�
(#&& @�� /"A� (#&( @�� /"� 9�,#- ";A� (#*% @�� *"A�
(#/&<(#./ @�� ("A# 0�=$�) ('%#' @$�*A#
���� � ���� �� ������$ )�,& ����� � @6.& � �
*#/- ���A ��� �������� � .& �� � �$0 �� � �
������� ��� *-&& �� � ��� ����� ��# ����� ������
@*#/% � */#- ���A �� =�+�� @/#/. � ,#(- ���A ����
����� �� � � �����# � � ��1���� ��� ������� �� /&
�� �� �����������# � � ����� ��� ��������� ��
7��� � �� # 2�������+�������� ����� � � ���� �������
�� � ���� � �� ��� /&&/ G *,.<*6- H *,(
� � ������� ��� �������� � /&& �� � �� �� �������# � �
� ��� ����� ��� �1������� ��� / � "�� @/�*&& ��A
�� 8��� @/�*&& ��A� ����� ��� $ �7'� �� :������# � �
����� ��� ������ �� � � ������� ������� ����:�� 8�
��������������� "���# � � ������� ���� ��������� 8�
��������� "���# � � ����� ������� ���� ��8���
�� ��� ���;�� � ��� � � ��� ���� @*&& � � **#'LA#
"��� ������) @����� �) 6&L ������ *&L �����������
&#*L �0�� ����� =) 6&L ����������� *&L ������ &#*L
�0�A# � � ������� � ����� = ��� �������� ���
*& � .&L ��� *% ��� � � � '-L ��� �� ��
,- ��# � � ������ ���� � � � ������ ��� � %- ��#
5��&#%& @� �����G��� ��� *& ) *A# *" !$5 @'&& $";�
��� ��+�'A � &#,' @�� ."� 9�%#' ";A� &#,6 @�� ."�
9�%#' ";A� *#*6 @�� ."� 9�,#, ";A� *#.& @�� /"A� *#%&
@�� *"A� /#%, @�� *"A� /#,6 @�� *"A� .#&6 @�� /"A� .#*-
@�� *"� 9�*(#/ ";A� .#(* @�� *"� 9�*(#/ ";A� '#*& @�� *"A�
'#'& @�� /"A� '#-' @�� *"A� -#%, @�� *"� 9�%#' ";A�
-#,, @�� *"� 9�%#' ";A� %#&6 @�� *"� 9�*/#/ ";A� %#%,
@�� /"� 9�%#( ";A� %#6.<(#*- @�� -"A� (#/&<(#.- @�� ("A#*.� !$5 @'&& $";� ��� ��+�"A � *-#(.� /&#-'� //#.-�
/'#%'� .-#.,� .(#'*� .6#%*� '/#/(� '6#-%� -*#/*� --#/,�
--#6'� (,#',� ,,#',� 6&#'*� **-#/'� **%#-(� */.#&.� */'#.'�
*/%#(-� */(#/,� */(#'6� */,#'-� */6#.*� *.&#.%� *.-#*,�
*.(#'%� *--#6&� *-%#.(� *%(#6(� *(&#.%� *(/#.-� *(/#6(�
*('#-/# 0�=$�) (/,#. @$�*A� (-&#. @$�!��A# "5$�) �����
�� �.6"'%!-76� (/,#./6%� ���� (/,#..*(#
.��� �����1 �� ������� �� ������� 6� �� ��
�����1� �� ���� ��
2 ���� � � �� �� 1������� � 6� ������ ���& � � ��������
���������� � ����2 �� ��� ����� � � �� ���� 8����
��� ����� J���� %#- @����� >�#� �� ����� $7� ���A#
�� � �� ���� �������� ������ ���� ������� ���
� � $������� ������� ��� @$��A#
� ����� � ���� �1& �������� ��� ���� @��A �1��������
���� �������� ��� � �J>J ��+%&�� ��������#
������� ���� �������� � ��� �� �� � �������� �
/&& ��# ���� ���� �������� � � � �� � /'&<*6& �
� ����� � * � �� ��� ��# �� ���� ���� ����;��
��� � � ���1 ������� ������� @���A ��� � �
�������� � � ������� � � � � ������� ���������
������ @*%�/*A#
785 ������������& 0� !$5 �1��������� .#- � � � �
������ ����� � ��� �������� � &#% �� � �$�7+�%#
7�+ �� ��+�������� !$5 �1�������� ���� �������
�� ��� %&& $"; =��4�� ����� ����������� �B������
��� � �����8�� ����������� ��8�# � � �����������
�������� � � � ����� ��� ��� �������� ��� /6.
� .*, � � -+� �����# ����� ������ @.�"!�A ����
�������� ��� �M0+�7�E ������� �� /6. �# 572�E
������� ���� �������� �� .&& �� ���+��4 ����# � �
� �� +����� ������� ��������� ���� ����������
��� � � ����� ��� ��� �� �� � � � 572 ����+���4�#
>�������� ���� ���� �� �� ��� � ������ � ���4
��� ����� �� ���� 8������� � �������� �� �!��@���A�
���!@����*A �� �!�!@����*A � *#6<.#&� /#&<.#% �� /#-<'#- �N �
������������# ����+� �� ���� ���� � ���� �� �����+
�����:������ ���� 572 ��������� �� ����+� ��� ����
���������� 8� ������� ����� ���� @//�/.A#
��1���� ��� 1������ )! ,& � � ����� �� ��� �
7���� ����� K��� ��� ������� @����� /#6,� ���������
�� ��� � ��� ���A ��� ���� � ��������� �����
�������� � �� ��� ������� ��� � � !$5 ����#
�������� ������ ���� :��� @����A ��� ���� �� � ���
����������� �� � � ���F������� ���� ������� �����
*&& ��# � 572 �������� $� �������� �� ����� ���
�������� �� *& �� �� 6&& � ��� � ���������� ����� �
���� � 8���� � � ������ ���� � � � ������ ����� ���
� ����� ��������# � ������ ���� � *&& 4���G�� �N / ���
���� � 8�� � � ��� � 8�����8�� 572 ��������#
0�� � � *& �� $� ���������� ������� ��������
��� �����8�� ������� 8� ������ ���� ��������#
� ��� ���������� ���� � � ��8F����� � 6&& � $� ��
*&& �� � �1���� ��� ����8�� ������ ��������#
���� � �� � +����������� ��������� ��� � � �������
8�� ���� ��� ������ �� � � ������� ��� � ����
����� �������� � #+��� ������ �������� @/-A# � � ���F���+
���� ��� � +����������� ������� ���� ����;�� ��
���������� ������������ 8� ������ � � ���� 8�����
8��48�� � � � ���F�������# 0��� �������� �������� �
������� ���� �������� ��� ���� ������ ��� �
&#' �N �� ��� ������# ����� � ���������� � ��� ������
���� ��8F����� � *&& ����� � ��� � �����;���� ���
� � �������� ������ ��� � � ����1 � � �������# 2��
��������� ��� � � ��4�� ��� �$�7 @, �N �����A ���+
����� ������ 8� .& �� $� ��������� �� .&& � ���
572 ��������# ������� �������� ���� �������� ��
� � :�� ������� ��� �� ��������) @�A � � �������
�� � ������� ������� ���� � �&#- �N �������
��� � � ����� �� ���� 8��� � �������� ��� 572
����� �� @��A � � ������� �� � ��� ��� � .&� �
���������� ������ ��� .�"�!# � ��� �������� ����
�����;�� ��� ����� �������� ��� � � �F� ���
7��� � �� # 2�������+�������� ����� � � ���� �������
*,, H �� � ���� � �� ��� /&&/ G *,.<*6-
������ ��� � ��� �� ���� ����� ���� � � ���� ���
&#' 4���G�� �N # � � ��� �+�����;�� ���������� ����
����;�� � ����� � �� ����� � ���� ��� � �� 8������
572 ��������� �� � � ��� :� ������ ��� � � ��������#
5������ �� ��������
#������ �
� � ������ ����� � ��� 8����� ��� ����� ��������
8� ���� � ������� 8� 8����� �+������ �� � ���+
����� @0� # /A# ����� �������� ��� �����8��� 8�
�F� ��� ������������ �� ���� �� � �� ����� � �
�������� ���� ��4�� �� � � 1���� �� ������ ���# � �
��� ���� � � �� ���� ��� �������� �� ��� ����� �
������������ � �� �# >���������� � O.+@/+ ���1�� ���A+
������ ����P �� � �B������� � �������� ���� � � ��
� � ������ 8� �� � ���4 �� � � ���$��8�� 8�# ������
��� ���� � � � ������ 8� � � � ������� � ������
�������� ��� � � ��� ��8�� 8�# ����������� � � �
���� ��� � ����������� � 8� � � � ����+7" � � ���
� � 4�� ����������� �� �������� � � � ���81���� ����
��� � ����������� � ������ 8� ������ ��� � �
��� ��� � ������������ ������� ����� �������� #
#������ � � '()!(�����+�������,(������� � � � )',
0���� ���������� ��������� @/&A� .+@/+ ���1�� ���A+
������ ���� � ��� ��� ���;�� � B���������� ����� 8�
������ ����������� ������8�� 8�;����+/+���81����
���� �� ��� ��� �� <(,�� @0� # -A#
#������ � � ���� �� �$1��� ) ,
������������ ��� ��� ���;�� ��� =� � ������� ���
� � ����� � ������ � @0� # .A# � � ��� ���� ��� �������
8� ������ =�+K��+7" ��� "+� �+7��� � ��� � �
��������� =�+K��+� �+7��� � � B���������� �����# � ��
��������� ��� ��8F����� � �0�G�"/��/ � ����� � � =�
������� ���# ���� � ��� ���� ��� �� ����:���� �
� � �1� ����� � �� ���� ��� ������� ��� =�+�+���+7"
� ��� � � ���������� �# ��������� � � � =� ���
� � ��� ���� �� � �� �� ����� ��� =�+���+7"
������� � � ������������ ��# �������� � ����� ��
��� �0�G�"/��/ ��� � � ������� ���� #
OH
COOH
CONNH
O
XNHO
O
HN
NH
O
OHO
O
CNH
O
ONHO
HO
R1
HN
NH
OR2
O
O
OO
HN
NH
O
HO
HN
NH
OR2
O
O
O
H2N
( 2 )
( 3 )
( 4 )
( 5 )
R1
HN
O I
O
(1) X=-OCH2O-(1a) X=-O-
COOH
OCH2O-D-Leu-R1
( 20 )
R1=Boc-; R2=Allyl-
���� %� 5������ ���� ������� � � � ���:�� �������� ����+8���� ������� ����� �#
7��� � �� # 2�������+�������� ����� � � ���� �������
�� � ���� � �� ��� /&&/ G *,.<*6- H *,6
� � ����� ��� ��� � �� �� � � ������� ��� ��
� � �+������� ���81���� ���� � � � ������� ��� ��� #
� ��� ��� �� F����:����� �� � �� � ���) @�A 8������
� � ������� ��� ��� ��� ��� ���;�� ��� ������� =�
������� � �������� � � �+������� ������� ��� ��
������� ��� ��� ���� 8� ���8�� ���� � � ��� ������
������ @�# # �0� � �"/��/A ���� � � � =� �������
� ������� � ����� � � ������� ��� @/A� � � �������
��� ���� 8� ������ ���� ���� ������ ����� � �
����� �������� ��� �����8���# > ����� �������� � � ���
�� � ��� ��8�� 8� � � � �������� � �� �� �������� �
��� ����G�������� �� � ����1�+��� �� �� ��
������ � �� �� �������� � 8� ��� ���� �� ���
8��� @/(�/,A# � ������� ������ � � � ������� ���
��B����� ������ � �� � � ��� ����G������� ��
��� ���� � 8���# � � ����� ��� ����� 8� ��B����+
����# >� �� ������� ���������� ��� ������ ����� ��
�� 8� ������ ��� � ��������� �����1 � � � ������� �
� ������� ���� @�# # ��� ���A �� �� �����������
@/,<.&A#
#������ � � -��(�(2��(/�*!3 )�,
� � ��� ���� � =�+�+���+7�"/> � ��� �������� 8�
��I�1� 8��� ����� �� �� ��� � ��������
���� � �� . � ��� � � � ����� �� � ��������� ��#
��� � � � ��� ������� � �� �+=�'!"�7'� � ����� ��
� ��������� �� ��� ������� ��� =�+�+���+7" � � �
��+� ��� ������ ��� � ��1���� � �"/��/ �� ����� �
������ ����� �� � B���������� �����# ��������
� ����� �� ��� ����� ����� � ����� ��������
� =�+�+���+7�"/> � @(A#
> � � ��� ���� � =�+�+���+7�"/> �� � � ���������
� �+ ����4�� ����� �� @=�+�+���+7�"/��A ��� � � 4��
����# J����� ��� �� ��� 8�� ������� �� � � �������+
�� � �+ ����4�� ������ @.*<.'A# $�� � � ��� ��� ��
������ � � ������ � � ���� ����� ��� � ���� ���
�� � ����������� ��� ��� ����� �����# =������
�������� �� ���� � ������;� ���� � ��� ��� ���+
���� � ��� ��� �� ��� � �����8�� � �� ��� ���� �
� � ������� ����� # >�������� ������ ���� ���� � ��4�����
� � ���81���� ���� ��� � � � !+�������+��������
������ @=�+�+���+7" �A ��� ����� �� �������
@.-�.%A� 8�� � � ������� ��� ������� ������# � �
��4����� � =�+�+���+7" � ��� �� ����� �� ���
��� ����������� < �� ��� � ���������� ��1����� ���
� �� �� ��� ���:���� � �������� � � ������� ������#
����� �� ��� :���� ��� ���;�� 8� ��4�����
=�+�+���+7" � ��� � ����� �� � ��������� ��
@.(<.6A � � ��+� ��� ������ � ��� ���� � ����� ��
�B���� ����� 8����8��� � � � ������� � � � ���
������� � �� @�+=�'!"�7'A @0� # 'A#
#������ � � ������$ )�, �� ���1�� �$ �$1��� )',9 ) , �� )�,
� � ���� ��� ���� � ����� � ��� �������� 8� ������
8�;����+/+���81���� ���� �� ��� ��� �� <(,�� ��
*- �� � ��� .+@/+ ���1�� ���A+������ ���� � �
B���������� ����� @0� # -A# ����� � ��� ������� ���
� ����� 8����� � 8��� ����� ��� � � ��
� � ���81���� ���� ��� ��� ����������� �������� � � �
������� � � ���� � ���� ���1�� ���# ��� � �
��� � �������� � �� ��8����� @'&A� ����� �� ���
������ ��� =�+�+���+7�"/> @-A � ��� ����������� ��#
�� ������ � � ������ 8� � � � ����������� �� 8�
��� ���� ��� ������ ��������� � � � ����� ���
� �� ��� ������ ��� ;��G������ ���� �� � � �����+
������� ��� ������ ��� ����� �� � ��� � �
����� �������� # � � =� ������� ��� � ��������
��� ������ 8� 8�88�� "�� �� �� ��� �� �� �������
����� �� � � ����� ��� ��� ������ ��� � ���������
�����1� ��@�� .A'� � � � ������� � ��� ��� � ���
����� �# 0������ � � ��� �� ����� � ��� 8�����
8� �����;� ����� � ��� =�+�� � ������ �����#
�� � � � 0� # -� � � ���81���� ���� ��� �
.+@/+ ���1�� ���A+������ ���� � �� � 8� ��������
8���� =�+�+���+7�"/> � ��� �F� ���� � ��� � ����
���1�� ���# � � ������� ��� ���� �����������
a: EDC/HOBt/TEA/DMAP/THF;b: TFA/CH2Cl2
H-Phe-O-All
+ Boc-Gly-OH
Boc-Gly-Phe-OAll
a
b
H-Gly-Phe-OAll
a+ Boc-D-Ala-OH
Boc-D-Ala-Gly-Phe-OAll
H-D-Ala-Gly-Phe-OAll
Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-OAll
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-OAll
+ Boc-Tyr-OH a
b
b
(4)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
���� &� ��� ���� � ������� ��� ��� #
7��� � �� # 2�������+�������� ����� � � ���� �������
*6& H �� � ���� � �� ��� /&&/ G *,.<*6-
����� ��� � � ���81���� ���� ��� � � � ������� �
���� � ��# ���� � � � �������� � � � � �����
��� � �� ��� ����� ��� ������� ����� ���
�� 8�;��� ���� ���� �� @���A� ���� @'*A� ������ @'/A�
�+8��������� ������� @�=�$�A @'.A� =� �� ���� ��+
�� 1����8�� @���A @''A� ���� ������ �� � ���
� �� ��B�������# � ����� 8����� @'-<'(A� ������
����������� ������� ��� � � ���81���� ���� ��� �
.+@/+ ���1�� ���A+������ ���� � �� ��� ������
���� ���� ������ ���������#
���� � � ��� ���� � ����� �� � � ��� ��8�� 8� �
� � �������� ���� ��� ��� � 8� � ��8��� �������
���# C � ������ �������� @-L ��G���7.A ��� �������
� ������� ��4�� �� ��� ��4��� ���+������� ��� �
������ ��8���# >� ��� ����� 8� ������ � � ������
���� �� 8� ���� B����� @/L�G�A � ��� � � ������
��������# $������ � � DG"7�� ��� ���� � � �
��������� � � ����� ���� � � ���$��8�� 8� ���
������;�� �� � ����� �: ����� ����� / # > � �
������� � DG"7��� � � ������ ��� �������� � � � ��
BrCH2Cl HO SO
OCl ClCH2O S
O
OCl+
reflux
~30%Boc-D-Leu-OH
Boc-D-Leu-OCH2Cl
+
H2O/CH2Cl2
NaHCO3/Bu4NHSO4
Boc-D-Leu-OCH2INaI/Acetone
(13)
(15)
(11) (12) (14)
(5)
���� "� ��� ���� � =�+�+���+7�"/> �#
OCOOH COOH
LDA/THF
-78 0C, 30min
OH
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-O-AllEDC/HOBt/TEA/DMAP/THF
OH
Phenacyl bromide
Cs2CO3/Acetone
H2/Ethanol
COOPac
OCH2O-D-Leu-Boc
COOPac
OCH2O-D-Leu-Boc
Zn/HOAcCOOH
OCH2O-D-Leu-Boc
COOPacBoc-D-Leu-OCH2I
TEA/Ethyl acetate
5%Pd/CaCO3
1) HCl (gas)/Ethyl acetate
2)Pd(PPh3)4/Morpholine/THF
CO-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-OH
OCH2O-D-Leu-H Bop-Cl/TEA/DMF/CH2Cl2
CO-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-OAll
OCH2O-D-Leu-Boc
Target compound ( 1 )
(16) (3)
(17) (18)
(19) (20)
(2)
(21)
���� '� 0��� ���� �� � � ��� ���� � ����� ����� �#
7��� � �� # 2�������+�������� ����� � � ���� �������
�� � ���� � �� ��� /&&/ G *,.<*6- H *6*
���� @*- ��A �� �� ����������� @*&��A � ������ � �
������ � � � ������;�� ������#
������� 6� �� � ���� �����1 �� ������� ��
� � ���� ����� ����� � � � �������� ����� �������� � �
��F� 8������ �� ��� ��� �������� @-A# � ��� ��� ��
������� ��� ���� �� ������� ��� �������� ����� � �
�������� ���� ����� ������������ �� ������������# =������
� � ������� ���� ������8�� �� ������������ ������� �� ���
���� � � � �� �� ������������ ������� �� � � ������������
��� ��� �� �������� ���������� 8� � � ������� � �� �
F������ ��� � �������� � � �������� ���� ���� 8�
������������ ������� ������� ��� ���� 8�������8�������
@�*</LA @',A# =������ � � ��� ������8�� � ����� ������
���������� �������+8���� � ���������� ��� ������� ��
���� ���8����� � ��� � ��� �������� ����� ��������
����� ����� �� ������� � � � ������������ ��� ���� � ��
������� � �� ��� 8�������8������� @'6A# =� ��4� ������
����� �� � � ���� ���81���� ���� �� ��� ��� �
�������+8���� ������ ���� 8� ���4��� � �� ������
� � � �� � �� ������� � � � �������# > ������� � �
��������� ��;� � � � ������ ������� ���� 8� �������� ���
� �� � � � ����� ����� �������+8���� �����# � �
�����;��� � �������� ���� ��� ������ � � � ������ �
������������ ��� � 8�@�A �� � � �������
���� � � � �������� ��� �� � � 8����� � � �������
���� � � � �������� �� ����� ��������#
=������ � � ���� ������� �� �������� ��;� ��� ��
������� � ����� ������ ��������� � �� ���� ������ � �
������� ������� � �������� @-&A� � � �� � ������ @�
������� � ���� �������A �� �������� ������� ����� �
����� � � �� ��� �� � ��� ����� ����� ������� ����2
���� ���������� ��� ������ J���� %#-# �� � � �
��8�� *� ����� � � �� �� ��� ������� �� � ������ @�#�#
'#6- �� '#6%� ������������A# =� ��� ��� ���� ���� � �
����2 @�� ��<&#./A �� ��� � ��� ������ ���
������� ������� �����# � ��� ������� �� ��� � �� � � ������
����� � � �� �� � � ��� �� ������ � ��� ����2
��� ������� � ��;�# "������ ����� � � �� �� ��� ���
� �� ���� ��������� � � ����2# � ��� � �� � ��� 8�
��� ����8�� � �������� ���� ���8���� �� � �� ��� �
��8������� �� ��I�1 ���������� @��� �������� 8���A# >� ��
�������� � �� � �� ����� � � �� �� � ��� �������
�� � �� �������� ������� ���� ������� ������� � ��
� � 1���� ��+���:���� ��� � �� �:����� ����� � �
� ����� ������ ��������� �� � �� 8� ����� � � ���
��� ������� �������� � ������������� ����� ���� ���+
8����# �������� ������8����� ������� ��� ���+/ ����
������� �:���� � ��� ��������� @0# �� ��
5#�# =�� ����� ��������� ��8������� "# 7��� � ��#�
���������� ��8������A# C�� � � ��F� �����;�� ��I�1
������� � ���+/ ����� ���������� 8� K0*/&6*,� � ���������
�+ � � �8��� @-*A� �� �������� �� � � �8��� � 8�
�+ � �� $5�/ @-/�-.A� ����� � � �� �� � ��� � ��
�������� ����� ���+/ ����� O���� �� � =��'#'�*&<( ��G�
@���8��� �� ����A �� %#%�*&<( ��G� @0# �� �� 5#�#
=�� ����� ��������� ��8������� "# 7��� � ��#� ���+
������� ��8������A� ������������P � � � ��� ����� ����2
@���� �� � =��&#(,�*&<( ��G�A @*.A#
�����1� �� ���� ��
������� ������� � �� ��8����� ���������� � ��
� � ����� ������� � � ������� � � ������ �������
����� ���� 8� � ������� ����� � ������ � �
��� �+8�� �8����� � � �������� � �� � � � ���
� ����� ������ ��������� @*%�*(A# >������ �8�� � �
����� ������� � � ������� ���� ��� ������ �
����8�� �1������ �� � � ��8������ �������� � ������
������� ����� � �� � � ��I�1 ���������� @*%<*,A# >
�� �������� � � ����� ������� � ������ ����� �
��� ��������� 8� !$5� �� �� �������� �������
��������#
=������ � � � �� �B���� ���8����� � ����� �� !$5
���� ���� �������� � �$�7$�% @��8�� /A# � � �+
�������� *" !$5 �������� � ��� � �������� �
� � � ������ � ���� �� ����� �������� ��������� � �
���8�� ������ �� � � �1��������� �����������# � �
��� � ������ � ���� ���� �����:�� ��� "+"+��������
���������� @�7�EA� ���� �������� ����������
@�7��EA� �� ����� ����� 7��� ����� ������ ����������
@572�EA# � �� ��������� 572 ����+���4 �� � � �����
!"<!" �������� ��� 8������ � � � 572�E ��������
� ����� �# 0��� ������ � � � 572�E �������� � ��� ����
��� ����� 572 ����+���4� �� ����� � � � �� ����
�� @*%A# � ��� ������� �� ����� � �� � ��� ��� �+���
����� �� .��� �����1 �� ������� �� � ���2: �� �� ���� �������$� � �� �
1���� ������� �����
1���� ��� � �"������� ��* �
����� >34 7?#-* >*@#A@
���� � � B@3 6#@B >6A#>?
���� � � 3*3 6#@> >*B#*>
�# 1��.�� �" 9:+:� B#> $�� ��� �� ���� ���� ��� .������������ ��� � �"���#
7��� � �� # 2�������+�������� ����� � � ���� �������
*6/ H �� � ���� � �� ��� /&&/ G *,.<*6-
��������� � ����� � �� � �� �� ������ � ��� ����
������� � � ����� ��# � � ����������� ���:�����
� � � ����� ���� � ����� � �:���� � ��� 8�����+
��� @��8�� /A# $�� ����� ���� ��� � ��� � �����������
���:���� � � ������ � ����� ������� � � �������
� �����+�1���� ����� ���� �� � � �8���� �
���8�� ������������ �7+!" ��� � 8�# 0��� ������
� � �� ����� ��� �:���� � � ������� ��������� �8��#
�� �1�������� ���� �������� ����� � � �� ��
� ��� �� @���� � � �A# � � ������� ���� ��������
�� ��������� � ��� ������ �� ���������
��� �� ���� 8����� �� ��� � � � ������# ����� �
� ��� ��� ���� ����� @(*LA � � �� @'/LA�
������� � ��� ���� ������� �� ����� �#
��� ������� �������� ��������� ��� � � 572�E
��������� �� �������� �������� ������� ��������
����� � ��� � � ���� ��������� �� ������8�� ���������
@*%A# ����� ��� � �����;���� :�� �������� � � �
���������� ���� �������# 7� ������ � � � ����������
�����:�� ��� � � � 572 ������� �������� �� ��� � � �
�� ����� � ��� �������� 8� !$5 ����� ������
@��8�� .A# � � ����� � ��������� � � �� ������ �� � � �
0� # %# ���4� ����� ��� � �� �� �������� � ���� >
�� ���� >> �+���� @*%A� ����� � �� �+��� �������
��������� �� ��� �������� 8��48� �� ��������� �� � ����
���# � � 1� � ���� � 8� � � � �� ��� �� � �
1����� �� ��� ��� � ���� ��1����� � � � �����
��� � � K��.# � � ����8�� ������������ ��� �
8�� 8����� � � �� 1� � ���� �� � � �����
��� � ��� � ����� ���8���;�� � � ����� ���
�� �������� � � ���� �� ����������� ���:���� � � �
����� ����� ��� @�#�# ��G��&#. �#�#8#G�A#
� � ���������� � � � �������� � ����� � � �� ��
���� ��� ������� ���������� �� � � 8�� ������������
��������� � � � �� ����� � @*A# ���8����� ������� � ���
� �� ����� � �� � �� ���+����� � ��� 8�� ���� �����
� � ����� ��� �������8�� 8������ � ��� ��� ��
�������� �� ����� 8��� @"# 7��� � ��#� ���+
������� ��8������A# � � � � � � � � �������� @� �
���� ��� � ����� � ��# � � ���� > �� ���� >> �+��� �
����� ��A ��8�8�� ����8���� � � � �������� � � �
����� �� ��1������� ����� ����9 ���1 �� �� ��9 �� ����� �$�������� � ������$ �
2���� ���<��##�#<C
.� ������������-�0�� ��'
.������� ���"� �##�
7* ��* ��*
����4 3#3 B#6B A#*- 6#*> *#B*<*#36
������* >#B >#6@ A#*- 6#?* 4#?3
����- ?#- >#A? 3#A- -#??<-#6? 7
����6 -#B A#?* 3#63 6#6- *#3?<*#A>
���� �> 3#? 3#BB A#46 6#44 4#6*
����� � � ���� �$��� �� ��� ����$� 1 � 1 6�� "��$����������� � ������$ �& �������� � ����� �$��� ) � ��$����,��1 ����� �$ �������� )'7*�, �� ��� $ "�� �� ��1�� ���
2���� �.� ������������ ��' .��� ����� � ��
1��� ���� �� � ��
����4 B#6B 74B?% 73?% -?% 4?? 73> 4*>
������* >#6@ 743?% 7B?% *>% 44> 44> 74B?
����- >#A? 74B>% 73?% -?% 4?> 743> 74*A
����6 A#?* 74>?% 7A?% B? 74*6 A3
���� �> 3#BB 0� 744* @@
(A) (B)
���� (� 2�� �+�����;�� ����� � ���������� � ����� �) @�A ����
����� @=A 8��4 ����#
7��� � �� # 2�������+�������� ����� � � ���� �������
�� � ���� � �� ��� /&&/ G *,.<*6- H *6.
����� 8��� ��������� @/A# � � �������� ����� ����
� �� �� � � ������ 8������ �� ��� ��� �������� 8��
��� �� � 8�� ���� 8������ @-A# � ������8� � � ��������
� ������������� � �������� ����� � � �������� ���� �����
�� ��� � ������ � �� � � � ����� ������ ���������
� � � �������� 8�� ��� � ��� ��8������ �������� �� ��I�1
��������� �������� ��� �� �+ � �� $5�/ � �
���8��� � ���� ���� ����� � � � �������� ����� @-'A#
$������ � ��� ��I�1 ���������� ��� ��� ������ � � �
����� �� ��� ���������� � 8� ������ � � � 8������
�������� � ���� 8�� �������� @--A# ����� ������� � ��
������� ���� ������� ���� � � � �� � ������� �����+
�� �� � 8� � ��B������� �� � ��8������ �� �+ � @-%�-(A#
� ������� � � ������� � � � ������� ��� ��� � ���+
���� ���� � � � ����� � ���� ��8�8�� � � � � ���
��8������ �������� �� � � ��I�1 ���������� ��� �+
��B������ � ��� �������� ����� �������� ����� ��
� ��� �� ���� � �����4����� ���������#
> ������� �� ��� ������8�� � �����8�� ��� ����
��� � � ��4� � ���:�� �������� ����+8���� ������
������� ����� � ��� � ���� ��� �B������� �������
8����� � � � ���� ��� � � � ������� �� � �
���81���� ���� ��� � � � �������# ����� � � �� ��
�1 �8�� ��� �����8�� � ����� ������ ��������� ��
���8��� ��������# !$5� �� �� �������� �������
�������� ������� � ��� � �� � � 1����� ��+���:��
����� � ������ � �������� ������� � � ���
����:�� ��� �� @���� ��� ��# ���� > �� ���� >>
�+���A# � ��� ���������� � ����� ������� ����
������ � � �������� � ����� � ����� ����� 8�������
8� ������� ������� ��G� � ��� �8����� � ������� ���
��I�1 ���������@�A � �� ���� ����� � ��� ������������
��������#
��;������$�1����� ��� � ����� $� �� ��8� �� ����8 ���"�����
2������ 9# ����� ��� �� D���� : "�� ����� ���" � � ���������
��� ���� ������# ���� �������� $�� � ����� �� � ����� "���
��� ;����� 9����� � ���� ������ 9����� ��� ?@-4> # �E9 $� ��
��8� �� ����8 ��� ;�������� �" C����� "�� ��� 9��" =�� ���
9������ �$���#
5��������
*# �� ������ �#C# @*66*A ��������� � ����
������� ��� � �� � ������ �� ��� �� ��
������� ��� �) ������ ������ �� ������
��������# #)* � �� +������ ��� *,&<*6(#
/# ����� �#�# Q "� ��� 5#�# @*666A !��
���� ��������� ��������������� ��
���������� ������ ��� ��8�������
��8������# �������, �� ��� .(6<.6&#
.# ���8�� �# Q 5 �� �# @*66,A 0�� ��������
� ��������������) ���� � �������
�� ��� �� ��F� ���������8����� ������#
����,� *��� � ��� ��� *(.<*,*#
'# ������ $#�# Q ����� K#�# @*66-A
� ���� $��� � ��� ����- .����������
��������� ��� + ��/����,� �������
� ������ ������� C�� � � ��#
-# ��������� K#$#� K� ���� �#� ��� ��� �#�
��8�� 9# Q =�� ����� 5#�# @*66(A
>�������� � ��� 8�������8�����)
�������������� �� ����� ������ ���# *���
��� ���� � �� �� /.-</-%#
%# ���� ���� �� 5# Q $����� �#�# @*66-A
������� ����8���� 8� K������� ����������
�� ������� ���������# > � ���� $���
��� ����- .���������� ��������� ���
+ ��/����, @������ $#�# Q ����� K#�#�
���A# ������� � ������ �������
C�� � � ��� ��# '(<%,#
(# K� ���� �#� ��������� K#$#� ��� ��� �#9#�
������� J#9# Q =�� ����� 5#�# @*66(A ��� ����
� � ��� ��������+�������� ������ ����� �
� �1�������� ��� � @����1�A��41�
�������# �� ���� .� ,� �� *.-%<*.%/#
,# C� � =#� K� ���� �#� ��������� K#$#�
��� ��� �#9# Q =�� ����� 5#�# @*66(A
��� ���� � � ��� ��������+�������� ������
����� ������ �� �������� � �� �����;�� �
R������ �� ��4S+����������� �����;���
������# �� ���� .� ,� �� *.%.<*.%(#
6# C� � C#� ������� � K#� ���� �#�#�
D � � "#� "� ��� 2#� C ������ K#�#�
=�� ����� 5#�# Q C� � =# @/&&&A �
������+8���� ����� ������ � � ������
� � ��� �8����� � 5K� ��������������#
�� .������� � � �� ��� /'-</-*#
*&# C� � =#� D � � "# Q C� � C# @*66%A
� ������ �����8����� ������� � �
������+8���� ����� ������# �������
+ �� .� ,� 0 ��� �� 6'-<6-&#
**# C� � =#� D � � "#� � �� �# Q C� � C#
@*66%A ������+8���� ����� � /# ��� ����
�� 8��������8����� ������� � �
��������+�������� ������ ����� ����2�
� ��� �������# ������� + �� .� ,� 0 ���
�� /,/.</,/%#
*/# C� � =#� !��4��� �#� C� � C#� D � � "#�
� �� �#� K�������� 7#� K� ���� �#�
��� ��� �#9# Q =�� ����� 5#�# @*666A
��� ���� �� �������� � � �
� ����� ������ ��������� �
��������+�������� ������ ����� � � ����
�������� ��� �������� ���� ��
� ��������� ���� ��4���# �� � ���� � ��
��� .(&<.,/#
*.# K�������� 7#�#� ��������� K#$#�
C� � C#� � �� �#� D � � "#� C� � =# Q
=�� ����� 5#�# @*666A �������� ����+8����
������ ����� � � ���� �������� � �� �1 �8��
����8��� ���8����� � ���������� ��
�1������ �������� ������8�����# ����,���
� �� ��� (<*-#
*'# =�� ����� �# Q =��� !# @*666A M����������
���������<����8���� ������� ���) ������
�� ������ ������� � � � �;������
�������� � � ��� ���81���� ������#
�� + �� .� ,� � -*%&<-*%,#
*-# =������� �#2#� � ��� �# Q � ������ $#
@*666A �����+������ ������� ��
�����+8��� ��������� � �������� ��
�������8��� ��������) ����������
�� 8�� ���� �����:����# ������,� ��������
*��� ��� ,6<*&,#
*%# K�������� 7#�#� 9��� �#�#�
J���� J����� �#K#� ��� ��� �#9#� C� � =# Q
=�� ����� 5#�# @*666A � � ������ �
������� � � ���8��� ��������
� �������� ����+ �� � ���������
����+8���� ������ ����� � � ���� ��������#
�� � ���� � �� ��� .,.<.6/#
*(# K�������� 7#�#� J���� J����� �#K#�
9��� �#�#� =�4� �#� ��� ��� �#9# Q
=�� ����� 5#�# @*666A � � ������ �
������� � � � ����1���41�+8����
������ ����� � � ���� �������� � ���
���8��� ������8�����# �� � ���� � ��
��� '&.<'*.#
7��� � �� # 2�������+�������� ����� � � ���� �������
*6' H �� � ���� � �� ��� /&&/ G *,.<*6-
*,# �� ��;��� 5# @*66/A "� � �������� �������
��� ����� ���8���� �� � ��� � ��
������ � ��� 8�� ���� ��������T ���1� �� + ��
����� � �� �� *&((<*&,6#
*6# C� � =#� C� � C#� ������� � K#�#�
2��� 9#� D � � "# Q =�� ����� 5#�# @*666A
��� ���� �� �������� � ���
������+8���� ��������+�������� ������
����� � � ������������� 5K� ��� �
��� ������� ���8��� ������8�����#
.� ,� ����,� ����� @��2��A �� 6&<6-#
/&# D � � �#� C� � C#� D � � "# Q C� � =#
@*666A �� �� ������� ������ �� � � �
��� ���� � ������+8���� ����� �#
� ���� ���� ��� '/.(<'/-'#
/*# ����;��� �# Q "����� $# @*66%A > .�������
�������, ��� �� .��3��,������� *�������
�3 ���,�� ��� � @0����� K#�#� ��#A# �����
������ !�� E�4# � ����� 6� /,-<.,&#
//# C�� ��� � �# @*6,%A #+� �3 ���� ��� ���
#��� �� *����# C����� !�� E�4#
/.# 5���� $#� ������ 7#C#� =�� ����� K#�
C� ��� K#� 2���� 5#5# QC�� ��� � �# @*6,.A
>������ �������� ������� � ��� *"
!$5 ������� � ������ ��� ��8�� B�����
:����� # ����� ,� �������� � �� .�,,���
���� '(6<',-#
/'# K� ���� �#� 9��� �#�#� ��� ��� �#9#� J����
J����� �#K#� ������� J#9# Q =�� ����� 5#�#
@*66%A � � ������ � �������
���8��� ������8����� � � ����1���41�+
��4�� ������ ����� � � ���� �1��������#
����,��� � �� ��� *%-(<*%%/#
/-# 5���� ����� K#!# Q$����� �#�# @*6(%A �
�1������ �� � � ���� �������� � ���
������� ���� � ������ �� �����������#
�� +��� ����� ���� ,-<6/#
/%# �1� 5#�# Q E����� �# @*6,%A � �1����
������� ������� � ������ �� � �������
�������� � �������� ����# J������ � � ���
�������# �� ���� .� ,� ��� .%*6<.%/'#
/(# ������ �# Q =��� !# @*6,/A ��� ���� ��
�������� � ��� �������1���� �� ��
������� ����������� � � ���� ������#
*���� ����,� .� ,� ���� 4�� ��� *&'<**&#
/,# K��8�� 0#� �� ���� 7# Q =������� K# @*6,%A
���������+������;�� ������ � ���8������
������# ��������� �� ���� ���� ���������
� ����� �� �����1����8�� �����������
� ���+�����# � ���� ���� 0 ���
�� /.%-</.%,#
/6# ������� �#$# Q C����8�� 5# @*6-&A ���
���� �����������# ># ���8�����1� �����������
� ��� �+��� �����# �� *,� .� ,� ����
�� (/-<(/(#
.&# D � "#?#� K��8�� 0# Q =������� K# @*6,,A
��������� ���������+������;�� ��������� �
� � ����� �� �����1����8�� ���� �
� �� ��� � ������� �� � � � ������� �
����� �� �� ����� ��1����8�� ����#
� ���� ���� 0 ��� �� %/.<%/%#
.*# 5�� ��� 5#5# Q C���� 9#�# @*6/-A � � 8����
�� � � � ���� ���� �������� � ������
+��� ������# >>># � ��� �����������#
�� *,� .� ,� ���� �� /6,6</66-#
./# 2����� 2#�# Q ��F����� �# @*6%*A � �
��������� � ��� �+ �� �+���#+��4��
������ � ���� ���� �����# *��� .� ,� ������
��� */&6<*/*'#
..# 2����� 2#�# Q ������� 7# @*6%.A
������ � � ��������� � ��� �+
�� �+���#+��4�� ������# *��� .� ,�
������ ��� /(%-</(%%#
.'# 2����� 2#�#� !��� �# Q ��F����� �#
@*6%%A � � ��������� � ��� �+ ����4��
������# *��� .� ,� ������ �� */(.<*/,&#
.-# "� � 5#�# @*6,,A "� ���� ����� ���
�1� � �# /# ������+����� ������ ��� ���� �
������� ��4�� �������� ��� ��4�� ������#
�� ���� .� ,� ��� -(,.<-(,-#
.%# 2���� C#�# Q 0������ �#0# @*6-.A
$���� ������ ������� � ������ ����� �
�����# >># � � ��� ���� � ��4�� ��������#
�� *,� .� ,� ���� ��� //-(#
.(# =������� 2# Q "���� 2#�# @*6,'A
� ���������� �� ��� ��� � � � ��� ���� �
���81���� ���� ������ ���� � ���+�������
������# ���� .�,,��� �� ,-(<,%'#
.,# "������ !#� " �� $#� ���4�� �#�
���� �� �� �#� "�� ������ �#Q���F� ���� �#
@*66'A � ������ ��������� � � ����� ��
������ � 8��4�� ��� �����# ���� .�,,���
� (%(<((/#
.6# ��� 2#� C�� C# Q =��� !# @*6,6A � ������
�������� ������ �� ��� �����������+
�������� ������� ���� ���������# �� + ��
.� ,� �� *(,6<*(6-#
'&# 7��� � "#� ��� ��� �# Q =�� ����� 5#�#
@/&&/A ������ ������ �� � 4�� ����� �
����� �+ ����4�� ����� ��� � ��#
� ���� ���� 0 ��� �� -((<-(6#
'*# 7���� 5#�# Q �� ��� 5#�# @*6((A J���� �
� � ����1����8�� ��� � ���1��
�������) ��������� � � � ��� ���� �
���� ��# � ���� ���� 0 ��� ��� *-(*<*-('#
'/# "������ 2#� $�4��� K#�#� !����� $#7#
Q ��� ��� 9# @*6%'A ��� ���� ��
��������� � ��� ���1�������
������ � B���� ����# �� *,� .� ,� ����
��� /*.(</*'%#
'.# ����� 2#9# Q J�4���������� �# @*6(/A
������� � ���1�� ���� ��
� ��+8��������� ������� �����������# �� *,�
.� ,� ���� �� %*6&<%*6*#
''# C�� �;� �#=# Q 9 ��� =#5# @*6%(A
���� ���� 1����8��) � �����
�������8�� ������� ���# � ���� ����
0 ��� �� /---</--(#
'-# �����4���� K#�#� �� ��� �# Q D������ �#
@*6%%A !�� ��� �� � ������� ��� ����#
���� >>># ������� � ���81�� ���#
�� .� ,� ���� @.A **6*<**66#
'%# E� � �#�# Q $����:���� 5#=# @*6(%A � �
8���+� ����� ����� �� � �������� �������
��� � �����;� ������ ����� ������
���� ��8��B��� �������� � ��������
�������� ��� "0# �� ���� .� ,�
�� *&./<*&'*#
'(# "�����4�� 9#=# Q ������� �# @*6(&A � �
� ����� ������� ��� �� ����� ��
� ���# � ���� ���� 0 ��� �� .'.<.''#
',# ���� "#9# @*66-A � ���� $��� � ��� ����-
.���������� ��������� ��� + ��/����,
@������ $#�#� ����� K#�#� ���A# �������
� ������ ������� C�� � � ��#
'6# K� ���� �#� ��������� K#$#� C� � =#�
��� ��� �#9#� ������� J#9# Q =�� ����� 5#�#
@*66(A ����� ������ ��� � � ��� � �
�������� �8����� � ��������# ���
����� �� ����� � *',<*--#
-&# �����4�� �#�# @/&&&A ��� +��4� ��������� ��
� � ������ � �� ���8����� �� ��
������8�����# �� ����,����� ��5����� + �����
� /.-</'6#
-*# ������� �#�#� �����4� K#$#� =������ �#5# Q
=������ �#�# @*666A 2������ � � ���� ��
�����:� �+ �������� � �8��� � �
8��<8��� 8������ ������8��� ��
������������ ������ � ��� �� � � � ���#
��� + ��/� ������ �� ,/(<,.'#
-/# !���� �#�#� ���;� �#� =��� $#� ������ ># Q
�������� �# @*66,A 21������ � � � ������
�F� ��� �1��� ����� $��/� � � �
�����;�� ������ ���� ���� C>0+=#
� �������� �� *../<*.'&#
-.# ���� � �#9#� $����� �#� �� �4��� �#"# Q
=���� �# @*66,A ������8����� � ���,..� �
��8������ �� � �8��� � �+ ����������
� ������ ��������� � �����# �� #���
.��� � )���� ��� **%*<**%%#
-'# ��8��4��� �#J#� ���� �#� "������ �#�#�
5���� ����� $#� ������ ># Q
K������� $#$# @*666A =�� �������
��������� �� � ������ ���� ������� � � �
�������� ���������# *���� � ��
����,����� ��5����� ��� .%*<.6,#
--# ��4� �� �� "#� ���� 5#=#� ������ �#5# Q
C��4��� K#5# @*66(A � ��������;��� �
� � ������ ���������� ���8��� �������
� � ���� �� �������) ����4���#
�� ����,����� 45�� �� �� ��� /6(<.&.#
-%# ����� � �# @*66,A � ����� ������ ��
��8������ ��� ��� 8� �+ ��������#
4��� �� ����� ,� ��� /-/</%*#
-(# ����� � �# @*66,A "� ��� �+ ��������
��� �;� ��� ��8�������T )��� �� .����
����,����� �� �� ��� -&<-'#
7��� � �� # 2�������+�������� ����� � � ���� �������
�� � ���� � �� ��� /&&/ G *,.<*6- H *6-