Systemsklerose und „Akutes Koronarsyndrom“

Fallvorstellung Dienstag 08.04.2008

Jörg Schedel Marc Schmalzing

Anamnese

• 19.12.2007 dringliche Aufnahme wegen Dyspnoe(Dermatologie Uni Köln)

• Seit Herbst 2006 Arthralgien im Bereich der linken Schulter, der Sprung-, Knie-, Ellenbogengelenke ohne Schwellungen, starke Myalgien und RAYNAUD-Syndrom

• Weniger belastbar (davor Manager, davor Handballer) • Seit Ende 2006 zusätzlich diffuse Schwellungen der

Finger und Verhärtungen der Haut, die sich im Verlauf auf Gesicht, Schlüsselbeinregion, Hände und Füße ausgedehnt haben

• Seit Sommer 2007 Reflux und zunehmend Belastungsdyspnoe (jetzt NYHA III)

Bisheriger Verlauf

• März 2007 Diagnose einer progressiven systemischen Sklerose

• Seitdem Prednisolon und Methotrexat, subjektiv ineffektiv, Nebenwirkung: schwere Refluxösophagitis und Gastritis

Körperliche Untersuchung• Patient in reduziertem körperlichen Allgemeinzustand und gutem

Ernährungszustand (90 kg schwer, 196 cm groß, Blutdruck 111/62 mmHg, Puls 72/min, Temperatur 37,2°C) mit folgenden Auffälligkeiten:

• Typische Ödemsklerose von Gesicht, Händen, insbesondere der Finger, über beiden Schlüsselbeinen, im Bereich der Knöchel und der Füße

• Flächige Hyperpigmentierung über Scapulae und Flanken• Finger-Hohlhand-Abstand rechts 2 cm, links 1 cm• Mundöffnung bis 4 cm möglich, Frenulumsklerose, Mikrostomie• Deutliche Akrozyanose der Finger mit einigen abgeheilten digitalen

Ulzerationen• 1. Herzton laut über der Herzspitze• Modifizierter Rodnan-Skinscore 16

Rodnan-Skin-Score

Auswärtige Befunde (u.a.)

• Immunpathologie: ANA pos, Anti-Scl 70 pos.• CT-Thorax 10/07: V. a. geringe Alveolitis (Nachbefundung

durch uns: diffus!!!)• Differenzialzytologie der BAL: Neutrophile Alveolitis• Echo: keine PAH• Stress-Echo: PAH unter Belastung!!!

limitiert68%

diffus32%

Sklerodermie

• Bei 50 % der Patienten (n = 341):PAH assoziiert mit Begleiterkrankung (non-IPAH)

Bindegewebserkrankungen

Portale Hypertension

Angeborene Herzfehler

HIV-Infektion

26 %

24 %

24 %

17 %

10 %Systemische Sklerodermie Andere

34 %

PAH-Register Frankreich(n = 686 PAH-Patienten aus 17 Zentren, Humbert 2004)

Koh ET et al; Br J Rheumatol 1996;35:989-993

Jahre seit Diagnosestellung

PAH (n = 17)

Lungenbeteiligung ohne PAH (n = 73)

Keine Herz-, Lungen-oder Nierenbeteiligung(n = 138)

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2020

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Prognose der PAH bei SSc

Systemische Sklerodermie: Obliterative Vaskulopathie

PAH Obliterative Vaskulopathie, führt zu digitalen Ulzera

Pathologie: Läsionen der Arterien bei PAH und digitalen Ulcera sind identischBlack C et al; ACR Congress 2002 Late Breaking Oral Abstract (LB01

Therapie mit Sildenafiloder Bosentan

Auswärtige Befunde 2 (u.a.)

• Koronarangiographie, Rechtsherzkatheter und Laevokardiographie vom 28.11.2007 (Klinikum Krefeld):Ausschluss einer koronaren Herzerkrankung mit peripher extrem spastischen Gefäßen mit exzellenter Vasodilatationskapazität. Normal großer, muskelstarker linker Ventrikel mit sehr guter Funktion (EF 84 %).

Auswärtige Befunde 3 (u.a.)

• Kardiale Kernspintomographie vom 03.12.2007 (Institut für Kernspintomographie Krefeld):Normal großer linker Ventrikel mit global guter Funktion. Im Bereich des basalen Drittels der posterioren/lateralen Wand findet sich ein ganz kleiner, umschriebener Bereich mit Verdacht auf diskretes LE.

Labor bei Aufnahme• BSG 30 mm/h, CRP 4,10 mg/dl• Leukos 11270 /µl, 80,3% Neutrophile, 10,1% Ly, Hb 11,2 g/dl

(MCV 87,5 fl), Thrombos 603.000 /µl• Quick 63%, PTT 41 sec• Albumin 43,9%, Alpha 2 16,4%, Gamma 19,2%

• CK 511 U/l, CK MB 35 U/l, BNP 117 ng/l, Trop I 1,28 µg/l (bereits auswärts positiv)

• LDH 259 U/l• Urin-Eiweiß schwach pos.

Unsere Befunde• Autoimmunserologie: • Normwertig waren IgG, IgA, IgM, C3, C4, Neopterin,

Cardiolipin-Antikörper der IgG- und IgM-Fraktion• Immunpathologie:• ANA hochtitrig positiv. AK gegen Nucleoli diskret. AK gg.

Scl70 und Centromere negativ.

Unsere Befunde 2

• Lungenfunktion vom 20.12.2007:Mittelgradige Restriktion der Spirometrie, verminderte totale Lungenkapazität in der Body-Plethysmographie, Co-Diff.-Kap mit 31,8 % beziehungsweise 49,4 % volumenadaptiert stark eingeschränkt.

• Echokardiographie vom 21.12.2007:Formal mäßig erhöhte PAP sys mit 35 mmHgNormale links- und rechtsventrikulärePumpfunktion.

Unsere Befunde 3

• Rechtsherzkatheter unter Belastung am 20.12.2007:Normale Druckwerte im kleinen Kreislauf in Ruhe und unter Belastung bis 75 Watt, Abbruch bei Dyspnoe.

• CT-Thorax mit HR-CT vom 21.12.2007 (vorläufiger Befund):Im Vergleich zur auswärtigen Voruntersuchung vom 06.12.2007 weiterhin deutliche Alveolitis im Bereich der gesamten Lunge subpleural betont. Jetzt aber zunehmende Veränderungen der Lungenfibrose mit Traktionsbronchiektasen.

Unsere Befunde CT Thorax

Unsere Befunde 4

• Myokardbiopsie mittels Rechtsherzkatheter vom 10.01.2008:Histologie (Molekularpathologie, Elektronenmikroskopie):Befunde vereinbar mit einer kardialen Beteiligung bei Sklerodermie mit Nachweis einer chronischen Entzündungsreaktion sowie einer ausgeprägten intramyokardialen Narbenbildung.Molekularpathologisch kein Hinweis auf Infektion des Herzmuskels.

Myokardbiopsie• CD3+ T-Zellen (vereinzelt)

Myokardbiopsie 2• CD68+ Makrophagen (ausgeprägte Infiltration)

Myokardbiopsie 3• Trichromfärbung: Fibrose ist blau!

Therapie und Verlauf

• 21.12.2007 Cyclophosphamid 750 mg / m² i.v.• 11.01.2008 Cyclophosphamid 750 mg / m² i.v.

– zunehmendes Schwächegefühl, zunehmende Arthralgien und Myalgien, Gewicht – 2 kg

– Lufu idem

• 04.02.2008 Cyclophosphamid 750 mg / m² i.v.– Arthralgien und Myalgien idem, etwas weniger

Belastungsdypsnoe– CT Thx: konstante Alveolitis/Fibrose– Lufu: Restriktion und Diffusionskapazität idem

CT im Verlaufnach 2 Zyklen Endoxan

Labor im Verlauf

Am 28.02.2008 Wiederaufnahme zu 4. Endoxan):BNP 318 (175), CRP weiter > 4

1. Endoxan 2. Endoxan 3. Endoxan

28.02.2008

Endoxan zur Mobilisierung2 x 2 g/m² -> GCSF

CT im Verlauf 2nach Mobilisierung

Elektiv zur Leukapherese am 12.03.2008 -> Notaufnahme wegen progredienter Dyspnoe

Notaufnahme/ 7Ost

• Progrediente Fibrose im CT

• Diskrepant: Differenzialzytologie in der BAL ohne florideAlveolitis

• Besserung von Dyspnoe und CRP unter Antibiose mit Tazobac

• Erstdiagnose einer Tachyarrhythmia absoluta

• Entlassung -> Wiederaufnahmetermin am 09.04.2008 zur Konditionierung mit Cyclophosphamid 50 mg / kg über 5 Tage und Antithymozytenglobulin 10 mg / kg über 4 Tage sowie autologem Stammzellsupport mit CD34-selektionierten Stammzellen

Cyclophosphamid (Cy) bei Sklerodermie-assoziierter Lungenerkrankung

(Scleroderma Lung Study)� 148 Patienten mit Alveolitis in HRCT oder BAL� Dilatation der Pulmonalarterie

nur bei 1,9%

12 Monate Cy oral

R

Placebo

Cy: signifikanter, aber geringer Effekt auf Lungenfunktion, Dyspnoe, Hautsklerose und LebensqualitätMehr UAW, SAEs nicht signifikant unterschiedlichi.v. Cy scheint besser verträglich

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Cyclophosphamid(Cy) bei bei

Sklerodermie-assoziierter

Lungenerkrankung (Scleroderma Lung

Study)

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Progressiv systemische SkleroseASTIS-Trial

• Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma Trial

• Multizentrisch, prospektiv, randomisiert• Patienten: diffuse Sklerodermie mit „major organ

involvement“ (Lunge, Niere, Herz)

Endoxan Puls versusCy/ATG +autoPBSCT

Autoimmune diseases: pts 803Autoimmune diseases: pts 803Disease classificationDisease classification

Lyon, March 2007

MULTIPLE SCLEROSIS 281

CONNECTIVE TISSUE D. 232SSc 136 SLE 78 PM/DM 8Sjoegren 1 Other/Unknown 12

ARTHRITIS 147 Rheumatoid arthritis 93Juvenile chronic arthritis :

- Systemic JIA 32 - Other JIA 12- Polyarticular JIA 5

Psoriatic arthritis 2Other 3

HAEMATOLOGICAL 54ITP 18AIHA 10Evan’s 8 Pure Red Cell 6Pure White Cell 2Other 10

VASCULITIS 28Behcet’s 6Wegener’s 7Takayasu 2 Microscopic polyarteritis nodosa 2 Classical polyarteritis nodosa 1 Churg-Strauss 1 Other 9

OTHER NEUROLOGICAL 15Myasthenia gravis 2 Other 13

INFLAMMATORY BOWEL 12Crohn's disease 6 Ulcerative colitis 2 Other 4

OTHER AD 21

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