tbc

1

Tubercolosi

Il 10/4/1882 Robert Koch annuncia la scoperta dell’agente eziologico

della tubercolosi

2

Koch R. Die Atiologic der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift 1882; 15:221-30.Koch R. Die Atiologic der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift 1882; 15:221-30.

Tubercolosi

Eziologia

3

Mycobacterium tuberculosis

Terreno di Lowenstein-Jensen (uova, sali, glicerolo, patate e verde malachite)

Terreno di Petregnani (uova, latte, patate, glicerolo e verde malachite)

MicrobiologiaBastoncello immobile, privo di ciglia e di capsula, gram +Caratteristica tintoriale:» Alcool-acido-resistenza

evidenziabile con la classica colorazione di Ziehl-Nielsen specifica per i micobatteri

Terreni di coltura:» Non cresce sui terreni di

coltura comuni,ma arricchiti con tuorlo d’uovo e albumina

4

Microbiologia

Aerobio strettoOptimum di temperatura a 37°CSensibile al calore, distrutto in autoclave in pochi minuti ma non dal freddoNotevole resistenza all’essiccamentoDiscreta sensibilità ai comuni disinfettanti, soprattutto se inglobato in materiali organiciElevato contenuto in LIPIDI (grassi neutri, cere) cui si deve l’alcool acido resistenzaImportanza della componente proteica che comprende l’antigene (tubercolina) responsabile dell’ipersensibilità di tipo ritardato dimostrabile nei soggetti infetti

5

Doppio strato lipidico

Peptidoglicano

Porina

Acido micolico

Arabinogalattano

Lipoarabinomannano(LAM)

Parete dei micobatteri

Tubercolosi

Epidemiologia

7

La TB nel mondo - 2004

2 milioni di morti98% nei PVSOltre 250.000 decessi in pz con TB/HIV8.8 milioni di nuovi casi, 80% dei quali in soli 22 paesi ad elevata incidenzaTB multiresistente (MDR-TB) presente in 102 su 109 paesi sottoposti a sorveglianza tra il 1994 ed il 2003

2004: highest estimated TB rates per capita were in Africa

25 - 4950 - 99100 - 299

< 1010 - 24

No estimate

per 100 000 pop

300 or more

Global Tuberculosis Control. WHO Report 2006. WHO/HTM/TB/2006.361World Health OrganizationWorld Health Organization

8

2004: Most TB cases were in India and China

10 000 - 99 999100 000 - 999 999

< 1 0001 000 - 9 999

No estimate

Number of cases

1 000 000 or more

Global Tuberculosis Control. WHO Report 2006. WHO/HTM/TB/2006.361World Health OrganizationWorld Health Organization

Asia59%Africa

24%

Source: WHO, 2008

No report

0–24

25–49

50–99

100 or more

* Notified TB cases (new and relapse) per 100 000 population

Tuberculosis notification rates World, 2006

The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. © WHO 2006. All rights reserved

9

Year

10,000

20,000

*

*

30,000

50,000

70,000

100,000C

ases

(Log

Sca

le)

*Change in case definition

53 60 70 80 90 98

Casi di TB notificatiUS, 1953 - 1998

Casi di TB notificatiUS, 1982-2008

10.00012.00014.00016.00018.00020.00022.00024.00026.00028.000

1984 1987 1990 1993 1996 1999 2002 2005 2008

Year

No.

of C

ases

*Updated as of May 20, 2009.

10

Fattori che hanno contribuitoall’aumento dei casi di TB dal

1985 al 1992

Deterioramento delle infrastrutture di sanità pubblica dedicate alla TBEpidemia HIV/AIDSImmigrazione da paesi ad alta endemiatubercolareTrasmissione della TB in comunità

Casi di TB in persone nate negliUS o all’estero, 1993–2008

05000

10000

1500020000

1993 1996 1999 2002 2005 2008

U.S.-born Foreign-born

No.

of C

ases


11

Trends in TB Cases in Foreign-born Persons, United States, 1988–2008

0

2.000

4.000

6.000

8.000

10.000

1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008010203040506070

No. of Cases Percentage of Total Cases

No. of Cases Percentage


TB Annual notification rate per 100.000, WHO Europe, 1995-2000

Excluding countries with missing or incomplete data for one year - Italy and Andorra (West) and Georgia and Tajikistan (East).

57.467.2

73.1 77.686.5 90.0

45.4 45.7 45.6 46.7 43.7 40.4

15.1 14.4 14.0 13.8 13.4 12.90102030405060708090

100

1995 1996 1997 1998 1999 2000

Year

East

Centre

West

12

TB cases per 100 000 populationNot includedNot reporting to EuroTB< 11 11 – 20 21 – 50> 50

AndorraMalta Monaco San Marino

Tuberculosis notification rates Europe, 2006

Not includedNo data or incomplete< 1.1 1.1 – 5.0 5.1 – 10.0> 10.0

TB deaths per 100 000 population

AndorraMalta Monaco San Marino * Source: WHO Mortality Database, October 2007. Data shown for latest available year.

Including only deaths from TB coded ICD-9 010-018 or ICD-10 A15-19.

TB mortality rates, 2001-2006

13

AndorraMalta Monaco San Marino

Not included or not reporting to EuroTB0% – 4% 5% – 19% 20% – 49%> 49%

Proporzione di nati all’estero tra i pzcon TB – Europa 2006

0

100

200

300

400

1990 1995 2000 2005

Estim

ated

TB

inci

denc

e/10

0K/y

r Africa - high HIV

Africa - low HIV

WorldE Europe

Worldexc Afr EEur

Global TB Incidence is rising by 1%

14

Tubercolosi in Italia

stranieri

italiani

maschi

femmine

totaleEtEtàà giovanegiovane

15

90

3854 47

19 26 3217

35

10

6246 53

81 74 6883

65

1982 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Non ITALIANI

ITALIANI

Casi italiani e non italiani per anno

Casi di tubercolosi polmonare in Italia 1989-1998

16

Casi di TB extrapolmonare in Italia 1989-1998

0

10

20

30

40

50

polmonare 30 40generalizzata 23 32extra-polmonare 47 28

MIG ITA

%

(187 casi di TBC(187 casi di TBC-- Clinica di Malattie Infettive di Brescia. 1990Clinica di Malattie Infettive di Brescia. 1990--1999 )1999 )

Confronto tra italiani e immigrati perlocalizzazione di malattia

17

Tubercolosi

Modalitàdi trasmissione

Goccioline di Pflügge

Sospensione nell’aria Evaporazione

e riduzione a dimensioni di 1-5 μ con bacilli vivi e vitali

Possibilità di essere inalati fino a livello alveolare

Le particelle infettanti

18

MODALITA’ DI TRASMISSIONE

CONTAGIO INTERUMANO» via più comune: VIA AEROGENA

SORGENTE D’INFEZIONE:» Espettorato di soggetti affetti da forme aperte, » Quando un soggetto espettora o starnutisce elimina

nell’ambiente una miriade di goccioline (DROPLETS) che evaporando danno origine a particelle residue (DROPLETS NUCLEI) che rimangono nell’aria per un lungo periodo in modo particolare nei luoghi confinati o senza ventilazione

» Un colpo di tosse di un paziente bK positivo dàorigine a 3000 droplet nuclei carichi di germi

VIA GASTROINTESTINALE: BACILLO BOVINOVIA CUTANEA: RARA

Il contagio dipende da:

raggi UV

filtrazioneterapia

stato immunitario

ricircolazioned’ariacarica bacillare

durata dell’esposizione

volume e ricambio d’aria

gravità della patologia

ContattoAmbientePaziente

19

È pericoloso il contagio?

Ogni paziente contagioso infetta 7-10 contattiIl 40-50% dei contatti stretti si infettaNei contagiati il 5-10% si ammala di TB» 3-5% malati nei primi 2 anni» 2-5% cumulativo per il resto della vita

Nei malati:» Probabilità di guarigione = 80%» Probabilità di morte = 1%

Controllo delle infezioni in ambiente sanitario

20

Infettività

I pazienti dovrebbero essere consideratiinfettivi se:» Tossiscono» Vengono sottoposti a procedure cheinducono la tosse o provocano la formazione di aerosol

» Hanno espettorato positivo per bacilli acido-resistenti e non sono in terapia

» Hanno iniziato da poco la terapia o hanno una scarsa risposta clinica allaterapia

Infettività

I pazienti possono essere consideratinon più infettivi se rispondono a tutti i seguenti criteri:» Sono in trattamento adeguato» Hanno avuto una risposta clinicasignificativa alla terapia

» Hanno 3 risultati consecutivi negatividi ricerca del bK nell’espettorato

21

Tubercolosi

Patogenesi

PatogenesiFase prodromicaInalazione di aerosol infettiIngestione da parte dei macrofagi alveolari inattivi Blocco fusione lisosoma-fagosoma (fattore cordale) e acidificazione del fagosomaMoltiplicazione (patogeni intracellulari)

22

Patogenesi

La replicazione intracellulare nei macrofagi alveolari inattivi genera nuovi bacilli, detriti cellulari e batterici che inducono fattori chemiotattici dell’ospite (C5a) e richiamano i macrofagi e i linfociti circolantiInfiltrazione di » macrofagi» T linfocitiI primi a migrare entro 4 ore sono i neutrofiliche vengono sostituiti entro 12 ore daimonociti-macrofagi e linfociti T (linfociti CD4+ e CD8+)

L’attivazione della risposta cellulo-mediata

Ruolo centrale dei linfociti T helper» TH1, che producono IFN gamma e IL 2

» TH2, che producono IL4, IL5, IL6, IL10 e IL12

Tali citochine sono in grado di attivare i macrofagi ora in grado di contrastare i micobatteri e limitare l’infezioneprimaria

23

Patogenesi

L’attivazione delle T helper porta anche alla produzione di anticorpi, risposta inefficace nel controllo della malattiaI linfociti T citotossici possono anche lisare cellule fagocitiche contenenti micobatteri in replicazione, permettendo cosi la fagocitosi e l’uccisione dei micobatteri da parte delle cellule fagocitiche attive

Formazione del granuloma

Attivazione di un caratteristico processo infiammatorio di tipo granulomatoso Delimitazione dei batteri da parte di:» Cellule giganti multinucleate derivanti dalla fusione di più macrofagi (cellule di Langhans)

» Cellule epitelioidi (macrofagi stipati a raggiera)

» Strato di fibroblasti che producono grosse quantità di collagene

24

Evoluzione del granuloma

I tubercoli vanno poi incontro a fibrosi o calcificazioneNella zona centrale si instaura una necrosi di tipo caseosoNel granuloma possono persistere per lunghi periodi, anche decenni, micobatteri vitaliIl contenimento dell’infezione richiede una continua sorveglianza immunologica ad opera di macrofagi attivati e specifici linfociti CD4 e CD8 della memoria

25

Dall’esposizione alla malattia

Esposizione a caso contagioso

Infezione: MTB prolifera nellospazio extracellulare e vengonoreclutate cellule infiammatorie

TB TB attivaattiva e e sintomaticasintomatica::i soggetti possono trasmettere

la malattia ad altri

nel 95% dei casi le cellule T controllanol’infezione, cherimane subclinica

InfezioneInfezione latentelatente:: MTB controllato dal sistemaimmunitario per tutto il

resto della vita

Non infezione:i macrofagi alveolari(mφ) uccidono MTB

Riattivazione(5% di rischio

durante il resto della vita)

(il 5% va incontro a malattia attiva entro1-2 anni)

Patogenesi

Il 10% dei soggetti immunocompetentiche vengono a contatto con il bKsvilupperanno la malattiaL’infezione da HIV è il principalefattore di rischio per lo sviluppo della TB» Rischio del 7-10% per annoEsistono alcune condizioni che aumentanoil rischio di progressione della malattia

26

Rischio aumentato di progressionedella malattia tubercolare

Infezione da HIVTossicodipendenzaInfezione recenteReperti radiografici suggestivi di pregressa TBDiabete mellitoSilicosiTerapia corticosteroidea prolungataAltre terapie immunosoppressive

Rischio aumentato di progressionedella malattia tubercolare

Neoplasie della testa e del colloMalattie ematologiche o reticolo-endotelialiInsufficienza renale cronicaBypass intestinale o gastrectomiaSindromi di malassorbimento cronicoDenutrizione o basso peso corporeo

27

Riattivazione di Riattivazione di infezione latente infezione latente

Nuova infezioneNuova infezioneesogena esogena

Meccanismi responsabili dello sviluppo di tubercolosi

nel migrante

Riattivazione di infezione tubercolare latente

Elevati tassi di prevalenza dell’infezione tubercolare latente in immigratiFattori scatenanti la riattivazione:» emarginazione sociale» stress emotivo» alcolismo» droga» infezione da HIV» variazioni dietetiche

28

Acquisizione di nuova infezione-malattia tubercolare

Il rischio di trasmissione è correlato a:» alta prevalenza di forme tubercolari polmonari aperte in comunità

» precarie condizioni di vita» cofattori (HIV, tossicodipendenza)

La base dell’iceberg

I nuovi casi di tubercolosi derivano dal “serbatoio”rappresentato dalle persone con infezione latenteSe vogliamo ridurre i casi di tubercolosi attiva, dobbiamo eliminare il “serbatoio” di infezione

TBC attiva– 8 milioni di nuovi casi per anno

– solo la punta dell’iceberg

TBC latente- “epidemia nascosta”- 2 miliardi di persone infette

29

Infezione latente

bassa replicazione di M. tuberculosisnon ci sono lesioni d’organo prevede l’uso di 1 solo farmaco per 6-9 mesicostituisce il serbatoio della fase di infezione attiva1/3 della popolazione mondiale ne è affetta

Fase attiva

replicazione attiva di M. tuberculosis che si manifesta con lesioni d’organo caratteristichenecessita di una terapia anti-TBC efficace per almeno 6 mesi con almeno 4 farmaci

Tubercolosi

Clinica

30

Infezione latente

L’infezione latente da Mycobacteriumtuberculosis complex è un’infezione “sub-clinica” da bacilli tubercolari senza segni clinici, batteriologici o radiologici o sintomi di malattia manifestaTipicamente: soggetto con test tubercolinico positivo ed una radiografia del torace normale. Può essere un contatto noto di un precedente caso di tubercolosi

31

Tubercolosi primaria

In soggetti non immuniMalattia autolimitataFocolaio di Ghons, complesso primarioPrevalentemente nei campi medi edinferiori, più spesso a destra; linfoadenopatia ilareTB primaria progressiva» TB miliare e meningite TB» Frequente in bambini malnutriti» 10% negli adulti immunocompromessi

32

Complesso primarioE’ l’espressione del primo insediamento di una carica infettante di micobatteri tubercolari nell’organismoQualunque sia la sede dove si verifica esso è costituito da: » FOCOLAIO VISCERALE (focolaio di Kuss e Ghon)» FOCOLAIO ADENOPATICO (adenopatia satellite)» LINFOANGIOITE INTERMEDIA

Sede» 85-95% polmone» 5-10% intestino» 3-5%: mucosa cavo orale, cute, congiuntiva, mucosa

organi genitaliSpesso concomita versamento pleurico

Tubercolosi primaria:anatomia patologica

Focolaio viscerale» Volume: grano di pepe, pisello, nocciola » In genere unico nodulo nettamente

demarcato» Superficie giallo-chiara o bianca» Consistenza pastosa dovuta al nucleo caseoso» Va incontro a trasformazione calcifica totale

– fenomeni successivi flogistici su base fibrinosa e leucocitaria

– nucleo centrale di calcificazione– successive calcificazioni attorno al nucleo

33

Tubercolosi primaria:anatomia patologica

Focolaio ghiandolare» fenomeni istopatologici simili a quelli del

focolaio viscerale» linfonodi nell’immediata tributarietà ed i

successivi su 2-4 centri, fino a quelli parailari e talora tracheo-bronchiali

» evoluzione necrotico-caseosa o calcificaLinfoangioite intermedia» si interpone tra la componente viscerale e

quella adenopatica» esprime l’interessamento delle vie linfatiche

indotto dai batteri

Aspetto macroscopico del complesso primario

34

Focolaio viscerale di complesso primario del polmoneAl centro del nucleo caseoso vi è un’incipiente deposizione calcifica

Tubercolosi primaria extrapolmonare

Apparato digerente: si contrae tramite alimenti contaminati (latte)Può localizzarsi a livello del cavo orale e dell’intestinoFocolaio viscerale a livello di gengiva, superficie interna delle guance, lingua, tonsilleImportante componente adenopaticaComplesso primario intestinale: lesione ulcerativa di 1-2 cm

Rari i complessi primari a carico di cute, congiuntiva ed organi genitali esterni

35

Tubercolosi primaria:adenopatia ilare isolata

Massiccia compromissione di alcuni gruppi linfoghiandolari, con fenomeni di estesa caseificazione e talora di colliquazione» Adenopatie tisiogene mediastiniche» Adenopatie tisiogene mesenteriche» Adenopatie tisiogene perifericheColpisce più frequentemente i bambini

Tubercolosi primaria: sintomatologia

In genere il complesso primario decorre in modo del tutto silente senza dare alcun avvertimento clinico sia di carattere generale che locale, producendo solo segni di ordine radiologico e biologicoVarianti atipiche del complesso primario» complesso primario a decorso protratto» complesso primario a grande componente

infiammatoria» complesso primario caseoso gigante

36

Evoluzione della forma primaria

FibrosiCalcificazioniTubercoloma: localizzazione TBC a grosso nodo solitarioProgressione in tubercolosi secondaria (cavitazione, miliare)FibrotoraceEmpiema

Complesso primario in atto nel polmone destro

Esiti calcifici di complesso primario del polmone destro

37

Tubercolosi primaria:evoluzione tisiogena

Declino dei meccanismi di difesaColliquazione del caseum: formazione della caverna e conseguente diffusione broncogena o ematogenaPresenza di adenopatia concomitante

Tubercolosi post-primariaIn soggetti immuniReinfezione o riattivazione endogenaApici o parte superiore dei lobi inferiori – O2Caseificazione, cavitazione» con la formazione di caverne, il contenuto

necrotico viene eliminato nelle vie aeree e dà luogo a lesioni satelliti

» l’interessamento massivo di segmenti o di lobi polmonari causa la polmonite tubercolare

Rare adenopatieDiffusione locale o sistemica» miliare» » tubercolosi extra-polmonare

38

TBC post-primaria

Forma essudativa e forma produttiva: risposte diverse dell’organismo allo stesso stimolo battericoForma essudativa: infiltrato precoce di Assmann-Redeker, lobite TBC, broncopolmonite a localizzazioni multiple, caverna TBCForma produttiva: opacità nodulari dei lobi superioriForme essudative e produttive spesso coesistono rendendo più complessi i quadri radiologici

Tubercolosi post-primariaInfiltrato precoce di Assman» Processo tubercolare circoscritto, in sede

retroclaveare o sottoclaveare» Esordio: manifestazione nodulare con tendenza alla

colliquazione» Spesso il primo segno è l’emottisi, in quanto i disturbi

compaiono solo dopo la formazione della caverna» Talora sono presenti sintomi simil-influenzali (astenia,

febbre, sudorazione, anoressia)Polmonite caseosa» Si caratterizza per la presenza di lesioni caseose a

carico dell’intero polmone» Andamento francamente pneumonitico» Inizio brusco: febbre elevata e stato tossiemico» I segni obiettivi e radiologici possono far pensare ad

una forma non tubercolare, ma la presenza del bKnell’espettorato e delle caverne permette la diagnosi

39

Tubercolosi post-primariaBroncopolmonite tubercolare a focolai disseminati» Broncoalveolite caseosa a focolai multipli che tendono

a confluire ed escavarsi (tisi galoppante)» Esordio iperacuto, febbre elevatissima,

compromissione dello stato generale, tosse, dispnea, frequente emottisi ed espettorato positivo per bK

» RX torace: differenziazione da broncopolmoniti batteriche e metastasi

Tubercolosi cavitaria cronica (tisi)» Evoluzione dei processi colliquativi del polmone» ELEMENTO PATOGNOMICO: la caverna» Positiva la ricerca del bacillo di Koch

Caverneperdita di tessuto polmonaredisseminazione dei bacilli al polmone, ad altri organi quali trachea, laringe, ed in seguito a deglutizione all’apparato digerenteerosione dei vasi ematici con emottisiemissione dei bacilli all’esterno con saliva (fonte di contagio)

42

Diffusione per via broncogena: broncopolmonite

Invasione per via ematica: TB extrapolmonare e miliare

43

TB extrapolmonare: principalilocalizzazioni

PolmoniPleuraSistema nervoso centraleLinfonodiApparato genitourinarioOssa ed articolazioniDisseminata (TB miliare)

Tubercolosi miliare

Tipica manifestazione del periodo post-primarioSi tratta di una vera e propria sepsi tubercolare a partenza da un focolaio colliquato che si rompe in un vaso sanguigno o linfatico

MILIARE DIFFUSAMILIARE CIRCOSCRITTA

MILIARI ACUTEMILIARI SUBACUTEMILIARI CRONICHE O MILIARI FREDDE

45

Tubercolosi miliare

Quadro radiologico di tubercolosi miliare

46

Miliare acuta del periodo primario

Insorgenza acutaEsteso carattere disseminativoFocolai elementari di tipo miliaricoFebbre elevata (38-39°C)Fenomenologia respiratoriaCompromissione condizioni generali: astenia, anoressia, ipotensione, abbondanti sudorazioni, dispnea, tachicardia, cianosi, obiettività toracica scarsa

47

TB miliareEsordio aspecifico e insidioso: febbre anche elevata, malessere, anoressia, calo ponderaleMiliari acute: abbondanza di segni e sintomi generali, scarsità di quelli respiratori. Ipertensione endocranica (cefalea, vomito, deviazione oculare, scosse tonico-cloniche), epato-splenomegalia, turbe gastrointestinaliMiliari a decorso lento: colpiscono soprattutto soggetti provenienti da zone ad elevata endemia o soggetti autoctoni di età avanzata. Segni e sintomi di ordine generale presenti ma sfumati, rara una focalità evidenteConsiderazioni: discrasie ematiche → aspirato midollare spesso bK+, epatosplenomegalia → biopsia epatica + per granulomiFebbre ad andamento non tipico: è possibile febbricola

Sintomi sistemici di TB

FebbreBrividiSudorazione notturnaInappetenzaPerdita di pesoAstenia

48

Sintomi di TB polmonare

Tosse produttiva (durata >3 settimane)

Dolore toracico

Emoftoe o emottisi

Insidioso → mesi

Tumultuoso

TB postprimariaGeneralmente sintomi e segni aspecifici

Decorso

Segni presenti quando coesistono lesioni importantiComplicazioni: febbre persistente espressione di una malattia in rapida evoluzione. Può richiedere l’impiego di steroidiReazione pleurica: solitamente espressione di coinvolgimento di TB primaria. Possibile anche nella TB post-primariaEmpiema: per colonizzazione bacillare del liquido pleurico

49

TB postprimaria

Laringite: coinvolgimento laringeo da parte di secrezioni bronchiali ampiamente bacillifere: raucedine e afoniaPossibile coinvolgimento del tubo gastro-entericoPoliartrite (artropatia di Poncet) da reazioni immunitarieStenosi bronchiale fissa da rimaneggiamento fibroticoEsiti invalidanti da lesioni specifiche →insufficienza respiratoria. Ripercussioni funzionali da postumi di interventi chirurgici

MENINGITE TUBERCOLARE

diffusione linfoematogenaperiodo prodromico: febbricola, astenia, sonnolenzainsorgenza subdola dei segni meningeifrequente compromissione dei nervicranici (meningite della base)liquor limpido, iperteso, ipoglicorrachiaed ipoclorurorrachia, iperprotidorrachia, cellule di tipo linfocitario

50

PLEURITE TUBERCOLARE

più frequente causa di pleuriteTB primaria o post-primariadiffusione per contiguità dai polmoniforma secca o essudativasintomi: febbre, dolore toracico, tossenon produttiva

52

TBC RENALE

diffusione ematogenaspiccata tendenza all’escavazioneeliminazione di BK con urineinteressamento secondario di vie urinariee genitalisintomi: disuria, piuria acida edematuria

Lesioni specifiche a carico del renedestro

53

TBC LINFOGHIANDOLARE SUPERFICIALE (SCROFOLA)

stazioni laterocervicali e sottomandibolariistologia: formazioni granulomatose e caseificazioneobiettività: linfonodi dapprimaparenchimatosi e mobili, poi zone di rammollimento (caseificazione), formazione di pacchetti fissi alla cute, fistolizzazione

55

TBC OSSEA

diffusione ematogenaquadro clinico più tipico: spondilite(morbo di Pott)sintomi: dolori ossei, plegie e paralisinel morbo di Pott la distruzione dei corpi e dei dischi intervertebrali puòprovocare deformazione della colonna (gibbo) ed ascessi ossifluenti

57

Tubercolosi vertebrale

58

Coinfezione tubercolosi–HIV

Maggior rischio di sviluppo di malattiatubercolareCausa principale di decessi AIDS-correlati nel mondo» 1/3 di tutti i decessi AIDS-correlatiTB accelera il decorso dell’infezione da HIV» Aumento HIV-RNA» Maggiore incidenza di infezioni

opportunistiche» Aumento della mortalità

59

Coinfezione tubercolosi–HIV

Meno frequente la positività dell’esamediretto dell’espettorato (45% vs 67%)Le colture dell’espettorato risultanopositive in percentuale simile a quantosi riscontra in soggetti non-HIV26-42% dei soggetti con AIDS e TB hanno positività delle emocolture per TB

Correlation Between Extent of HIV-Induced Immuno-Suppression and Clinical Manifestation of Tuberculosis

Duration of HIV infection

Med

ian

CD

4 ce

ll co

unt /

mm

3

0

100

200

300

400

500

De Cock KM, et al. J Am Med Assoc 1992;268:1581-7

Pulmonary tuberculosis

Lymphatic, serous tuberculosis

Tuberculous meningitis

Disseminated tuberculosis

60

Tubercolosi

Diagnosi

Il controllo della diffusione della TB verte su due principali fronti

d’intervento

Cura dei pazienti con malattia attivaDiagnosi e trattamento nei pazienti con infezione tubercolare latente (LTBI)

Punto debole di un programma di controllo è il ritardo diagnostico

61

Diagnosi

ClinicaRadiologicaBatteriologica» esame diretto + in pochi casi» coltura» metodo radiometrico (BACTEC) » PCRImmunologica

Anamnesi

SintomiStoria di esposizione, infezione o malattia TBPregresso trattamento anti-TBFattori di rischio demografico per TBSituazioni cliniche che aumentano ilrischio di malattia tubercolare

62

Raccolta dei campioni

Raccogliere almeno 3 campioni di espettorato da inviare per esamediretto e colturaSe il paziente non è in grado di espettorare il bK può essere ricercatosu espettorato indotto, broncoscopia o aspirato gastricoRicordarsi di seguire sempre le precauzioni per la prevenzione delleinfezioni durante la raccolta dei campioni

63

Colonies of M. tuberculosis growing on media

Esame colturale

Usato per confermare la diagnosi di TBColtivare tutti i campioni, anche se negativi all’esame diretto

64

Esame colturaleEseguita classicamente su terreni solidi, è ancora il gold-standard per la diagnosiTempi di crescita:» terreni solidi: 40-60 giorni» terreni liquidi:

– BACTEC radiometrico: 20 giorni– MGIT (fluorimetrico): 10 giorni

Gli antibiogrammi richiedono gli stessi tempiImportante il controllo di qualitàinterno ed esternoTest più sensibile e poco costoso. Limite: il tempo

Tecniche di amplificazione genica

Basate sull’amplificazione di sequenze specifiche di M. tuberculosisTeoricamente basterebbe 1 bacillo per avere un esame positivoMetodica rapida, di un certo costo (1 prova = 50000£), buona sensibilità

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Test di sensibilità ai farmaci

tempi richiesti: 3/8 settimaneinizialmente isoniazide, rifampicina ed etambutolose vengono rilevate resistenze o se il paziente non risponde alla terapia ènecessario testare anche altri antibioticisono ormai disponibili test molecolari per l’identificazione rapida delle resistenze

Diagnosi

Diagnosi di malattia attiva» dimostrazione di M. tuberculosis in campioni biologici

Diagnosi di infezione latente» risposta immunitaria ad antigeni micobatterici in assenza di malattia in atto

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Screening immunologico

Test cutaneo alla tubercolina (TST)

Il più vecchiotest diagnosticoancora in uso(100 anni)

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Iniezione intradermica di 5 U.T. di tubercolina (PPD) proteina purificata derivata da bacilli tubercolari; dopo 48-72 h comparsa di una reazione indurativa locale legata alla proliferazione di linfociti T verso antigeni specifici (reazione di Mantoux) positiva se supera i 10 mm in soggetti normali ed i 5 mm nei soggetti HIV positivi

Come effettuare la reazione di Mantoux

Iniettare per via intradermica 0.1 ml di 5 UT di PPDDeve prodursi un pomfo di 6-10 mmSeguire attentamente le precauzioniuniversali per il controllo delle infezioni

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Lettura della reazione allatubercolina

Leggere la reazione 48-72 ore dopol’inoculazioneMisurare solo l’indurimentoRegistrare la reazione in millimetri

TST:limiti

Bassa specificità: cross-reattività con micobatteri atipici e BCG (falsi positivi in 5-60% vaccinati)

Sensibilità: 75-90% in forme attive, bassa in soggetti immunodepressi

Possibile effetto “booster” in test ripetuti

Necessita del ritorno del paziente dopo 72 h

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L’alternativa: nuovi test immunologici “in vitro”

Rilevano l’immunità cellulo-mediata attraverso la misura del rilascio di IFN-gamma dalle cellule T in risposta alla stimolazione antigenicaPossibili dopo l’identificazione di proteine di M. tuberculosis altamente specifiche perché assenti:» nel ceppo BCG (Bacillus Calmette-Guerin) » in tutti i ceppi di micobatteri non tubercolari

QuantiFERON-TB Gold test

NegAg

specifici Mitogeno

1. Prelevare il sangue in 3 X 1mL provette con eparina

2. Mix ed incubareper 16-24 ore

3. Centrifugare e raccogliere il plasma

Gel plug

4. ELISA

Automatizzabile5. Tramite ilQuantiFERON Gold software, il computer determina i risultatidei test

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Accuratezza diagnostica

Sensibilità: 78-98% (calcolata su pazienti con TB attiva)

Specificità: 71-99% (calcolata su pazienti con bassa probabilità di infezione tubercolare)

Caratteristiche

E’ un test ex vivo, eseguito su campionedi sangue, e quindi non necessita di unaseconda visita del pazienteNon induce “boosting”Non cross-reagisce con NTM e BCGPuò essere automatizzatoPresenza di 2 controlli della reazione: » valutazione della risposta allastimolazione (mitogeno)

» valutazione dell’ IFN-γ basale

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Indicazioni per l’uso di TB-Gold

AltaProblematica+Basso

BassaImprobabile_

Basso

AltaPresuntiva_

Alto

LimitataAgevole+Alto

Utilità testDiagnosi TBMicroscopiaSospetto

Tubercolosi

Terapia

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Punti critici per il controllo della TB

Esposizione a caso contagioso

Infezione: MTB prolifera nellospazio extracellulare e vengonoreclutate cellule infiammatorie

TB TB attivaattiva e e sintomaticasintomatica::i soggetti possono trasmettere

la malattia ad altriInfezioneInfezione latentelatente:: MTB controllato dal sistemaimmunitario per tutto il

resto della vita

Non infezione:i macrofagi alveolari(mφ) uccidono MTB

Vaccinazioneanti-TB

Trattamentopreventivo

Trattamentoterapeutico

Terapia

TB non trattata:» morte entro poche settimane o mesi» remissione spontanea» malattia a decorso cronico,

progressivamente debilitanteDopo meno di 2 settimane di trattamento efficace e ben condotto, la contagiosità si annullaPunti cardine della terapia antitubercolare:» almeno due farmaci (per evitare resistenze)» lunghi periodi di trattamento (per evitare

ricadute)

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Principi di trattamento

Fornire la terapia più sicura ed efficacenel più breve tempo possibileUtilizzare farmaci battericidiUtilizzare più farmaci ai quali ilmicrorganismo sia sensibileNon aggiungere mai un singolo farmacoad un regime in fallimentoAssicurare l’aderenza alla terapia

Farmaci anti-tubercolari

MacrolidiLinezolidChinoloniTiacetazoneAcido para-amino salicilicoStreptomicinaCicloserinaEtambutoloTioamidiPirazinamidePolipeptidiRifampicina

Altri aminoglicosidiIsoniazide

Altri farmaciFarmaci maggiori

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Terapia della tubercolosiRegime standard

*oppure streptomicina

Isoniazide

Rifampicina

Pirazinamide

Etambutolo*0 1 2 3 4 5 6

mesi

Fase iniziale Fase successiva

Conversione batteriologica nel 98-100% dei casi e recidive al di sotto del 5% a 5 anni

Dosi consigliate

2 g20 mg/kgEtambutolo (ETB)

1 g15 mg/kgStreptomicina (SM)

2 g25 mg/kgPirazinamide (PZA)

600 mg10-12 mg/kgRifampicina (RFP)

300 mg5 mg/kgIsoniazide (INH)

Dose massima giornaliera

Dose/dieFarmaco

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Tossicità dei farmaci anti-TB

Neurite otticaEtambutolo (ETB)

Sordità, disturbi vestibolari,insufficienza renale

Streptomicina (SM)

IperuricemiaPirazinamide (PZA)

Epatotossicità, piastrinopeniaRifampicina (RFP)

Epatotossicità, neuropatiaperiferica

Isoniazide (INH)

Principali effetti collateraliFarmaco

Monitoraggio degli effetti avversi

Misurazioni al baselineMonitorizzare almeno mensilmente:» AST» ALT» Bilirubina» Fosfatasi alcalina» Creatinina» PiastrineAcuità visiva se in trattamento con etambutolo

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Monitoraggio della risposta al trattamento

Monitoraggio batteriologico mensile dei pazienti fino a negativizzazione dellecoltureAl 3° mese di terapia, in caso di persistenza di colture positive o dei sintomi clinici, rivalutare:» Farmaco-resistenza» Non aderenza

Multiresistenza

Il bacilli multiresistenti (MDR) sono quelli che presentano resistenza almeno a isoniazide e rifampicinaIl riscontro di una multiresistenzaprimaria è un evento del tutto infrequente (1%), nel soggetto immunocompetenteLa stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono rilevati in soggetti giàsottoposti a uno o più trattamenti: MRD secondaria

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Fattori clinici correlati alla MDRCompliance terapeutica» La terapia medica dovrebbe associarsi ad

una sorta di “educazione” del paziente riguardo la malattia ed i rischi connessi a comportamenti arbitrari

Congruità terapeutica» L’errore medico più comune risulta essere

l’aggiunta di un singolo farmaco ad uno schema che abbia comportato un fallimento o in caso di “recidiva”

L’insorgenza della TB MDR è comunque il risultato di una cattiva gestione del caso clinico

Quando sospettare la farmacoresistenza

Storia di trattamento anti-TBContatto con persone con TB farmacoresistenteImmigrati da paesi ad elevataprevalenzaPersistenza di positività dell’espettoratodopo almeno 2 mesi di trattamentoPazienti che hanno effettuatotrattamenti inadeguati per >2 settimane

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TB multiresistente

Scarso successo terapeutico (in Italia il 40% raggiunge guarigione clinica)Utilizzo di farmaci di seconda linea per lunghi periodi (maggiori effetti collaterali)La gestione dovrebbe essere affidata a centri specializzatiUtile l’impiego della directly observedtherapy (DOT) per migliorare l’aderenza

Directly Observed Therapy (DOT)

L’operatore sanitario assiste il pazientementre assume il farmacoConsiderarne l’impiego in tutti i pazientiObbligatoria nei regimi intermittentiRiduce le recidive e la comparsa di farmacoresistenza

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Tubercolosi

Prevenzione

Mascherina chirurgica

Viene utilizzata in:» Sala operatoria» Sala medicazione» Camere

d’isolamento» Sul paziente in

isolamento respiratorio

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Maschere facciali filtranti

Si adottano per proteggere le vie aeree dell’operatore sanitario da goccioline presenti in sospensione o da microrganismi presenti nell’aria, che per le piccole dimensioni potrebbero raggiungere gli alveoli

Che differenza c’è fra un facciale filtrante ed una mascherina

chirurgica?

I facciali filtranti sono progettati per contribuire a ridurre l'esposizione degli utilizzatori alle particelle sospese nell'ariaLo scopo primario di una maschera chirurgica è contribuire ad impedire che le particelle biologiche espulse dall'indossatore finiscano nell'ambiente

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Maschere facciali filtranti

Il campo di applicazione riguarda:» Assistenza al paziente con TBC o altra

malattia a trasmissione aerea» Durante l’esecuzione di broncoscopie

CHEMIOPROFILASSI

Primaria» somministrazione di isoniazide in individui sani, Mantoux negativi, a contatto con soggetti ammalati di TB, a rischio di infezione tubercolare

Secondaria» somministrazione di isoniazide in individui senza segni di tubercolosi in atto, Mantoux positivi, a contatto con soggetti ammalati di TB

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Trattamento dell’infezione latenteEscludere la presenza di malattia attivaDeve essere mirata a specifici gruppi a rischio di TB» soggetti con infezione tubercolare recente» soggetti ad alto rischio di progressione verso

la malattia

- soggetti senza fattori di rischio

- immigrati di recente da aree ad alta prevalenza- tossicodipendenti ev- residenti e operatori di ambienti a rischio- silicosi, diabete mellito, IRC, leucemie, carcinomi…

- HIV positivi- contatti recenti di TB- rx compatibile con TB- trapiantati e immunosoppressi

TST ≥ 15 mmTST ≥ 10 mmTST ≥ 5 mm

Regimi terapeutici studiati

4 mesiRifampicina2 mesiRifampicina - Pirazinamide6 mesiIsoniazide9 mesiIsoniazide

DurataFarmaco

Bassa incidenza di effetti collateraliAlta percentuale di pazienti che abbandonano il trattamento prima del suo completamento

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Bacillo di Calmette e GuerinVaccino con Mycobacterium bovis

vivo attenuato coltivato per 273volte su patata biliata

BCG VACCINE

Vaccinazione con BCG

Bassa efficacia: 0-80%Riduce dell’80% il rischio di forme gravi (meningiti e miliari) e di morte nei bambini <5 anniEffetti collaterali: sindrome simil-influenzale e linfoadenopatia satellite (rari), BCGite(micobatteriosi disseminata) in immunodepressigraviLa vaccinazione routinaria è raccomandata alla nascita nei paesi ad alta prevalenza di TBDetermina positività al TST, che diminuisce col passare degli anni

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Vaccinazione 3 sett post-vacc

6 sett post-vacc1 anno post-vacc

Normale reazione allavaccinazione con BCG

Controindicazioni

Deficit immunitario per:» Infezione da HIV» Immunodeficienza congenita» Leucemia» Linfoma» Neoplasie metastatizzate» Terapia steroidea ad alte dosi» Chemioterapia» Terapia radiante

tbc

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