1

T.C.

ERCİYES ÜNİVERSİTESİ

ECZACILIK FAKÜLTESİ

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER

Danışman

Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ

Hazırlayan

Erdem KOÇAK

Bitirme Tezi

MAYIS–2012

KAYSERİ

2

T.C.

ERCİYES ÜNİVERSİTESİ

ECZACILIK FAKÜLTESİ

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER

Danışman

Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ

Hazırlayan

Erdem KOÇAK

Bitirme Tezi

MAYIS–2012

KAYSERİ

i

TEŞEKKÜR

Yüksek Lisans tezimi planlayıp yöneten, bilgi ve tecrübesi ile çalışmalarıma destek olan

ve yol gösteren; karşılaştığım her türlü sorunların çözülmesinde yardımcı olan; değerli

hocam

Yrd. Doç. Dr. Yeşim Aktaş ’a

Ve hayatımda her zaman yanımda olan, doğruyu bulmam için tecrübelerini

paylaşarak destek olan Anneme ve Babama,

Değerli dostum

Ergül Karakuzu’ya;

Çalışmalarım sırasında hiçbir zaman desteğini eksik etmeyen sevgili

Eşime,

Sonsuz Teşekkürlerimi Sunarım.

ii

BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK

Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde

edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu

çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve

referans gösterdiğimi belirtirim.

Erdem KOÇAK

iii

YÖNERGEYE UYGUNLUK

“Ağızda dağılan tabletler” adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez

Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve Farmasötik Teknoloji

Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir

Tezi Hazırlayan Danışman

Erdem KOÇAK Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ

Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı Başkanı

Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ

ONAY:

Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın ………………… tarih ve

…………………….. sayılı kararı ile onaylanmıştır.

…../…../…….

Prof. Dr. Müberra KOŞAR

Dekan

iv

AĞIZDA DAĞILAN TABLETLER

Erdem KOÇAK

Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı

Bitirme Ödevi, Mayıs 2012

Danışman: Yrd. Doç. Dr. Yeşim AKTAŞ

ÖZET Ağız yolu ile ilaç uygulanması özellikle tekrarlanan veya rutin dozlama gerektiğinde

ilaç uygulamasının en kolay ve rahat yoludur. Ağız yolu ile kullanılan tablet şeklindeki

katı dozaj şekilleri tüm farmasötik formüller arasında en büyük ve en önemli yeri

tutarlar.

Ağızda dağılan tabletler ağızda tükrük ile karşılaştıklarında hızla dağılan ve ilacı salan

tabletlerdir. Bu tabletlerin hızlı bir şekilde dağılmaları diğer farmasötik formlara

nazaran daha hızlı etki eldesi ile sonuçlanır.

Ağızda dağılan tabletler ilaç alımınına direnç gösterebilen pediyatrik hastalarda yutma

zorluğu olan hastalarda ve ilacı almak istemeyen hastalarda su yokluğunda bile

farmasötik bakımın devam etmesi açısından çok önemlidirler.

Ağızda dağılan/çözünen tabletler dondurarak kurutma, doğrudan basım, granülasyon

yöntemleri ve kristal lif gibi yöntemlerle hazırlanmaktadırlar. Ağızda dağılan tablet

üretiminde patentli birçok üretim yöntemi bulunmakta olup bu yöntemler etkin

maddenin özelliğine göre ve etkin madde miktarına göre seçilmektedir ve temelde

amaçları aynıdır bunlar:

Tablet matriksindeki poröz yapıyı artırmak

Uygun dağıtma ajanlarını bulmak ve bir araya getirmek

Suda çok iyi çözünen eksipiyanları kullanmak ve birleştirmek

Ağızda dağılan tabletler kabul edilebilir bir tada sahip olmalıdırlar, hasta uyuncu

açısından ağızda dağılan tabletlerde tat maskeleme anahtar rol oynar.

Ağızda dağılan tabletlere yapılan kontroller klasik tabletlere yapılan kontrollere

benzemektedir, ancak kullanılan yöntemler ve apereyler ağızda dağılan tabletlere uygun

bir hale getirilerek testler yapılır.

Bilim adamları, aynı zamanda peptid ve protein yapılı ilaç taşıyıcı sistemlerin

formülasyonunda büyük potansiyele sahip olduğu için ağızda tabletlere ilgi

göstermektedir.

Anahtar Kelimeler: Ağızda Dağılan Tabletler, Alzheimer İlaçları, Tat Maskeleme

v

ORALLY DISINTEGRATING TABLETS

Erdem KOÇAK

Department of Pharmaceutical Technology

Graduation Thesis, May 2012

Supervisor: Assist. Prof. Dr. Yeşim AKTAŞ

ABSTRACT Oral drug administration is the most convenient and easiest way when repeated or

routine dosing is required. Tablet-shaped oral solid dosage forms, are the largest and

most important class among pharmaceutical formulations.

Orodispersible tablets are rapid dispersing and drug releasing systems when they come

in contact with the saliva in the mouth. The rapid dispersion of these tablets, result in

more rapid effect than other pharmaceutical forms.

Orodispersible tablets are very important to keep pharmaceutical care even in the

absence of water, for pediatric patients which show resistance to drug intake and

patients who have difficulty swallowing and patients who don’t want to take the drug.

Orodispersible tablets prepared by such methods like freze drying, direct compression,

granulation and crystal fiber. There are a lot of patented production method for

orodispersible tablets. These methods are selected according to the characteristics and

quantity of active substance, and basically their goals are the same.

These are:

To increase the porous structure of tablet matrix

To find and bring together suitable dispersing agents

To use and combine the excipients which are soluble in water.

Orodispersible tablets must have an acceptable flavor. Taste masking plays a key role

for patient compliance for orodispersible tablets.

The controls for orodispersible tablets are similar to the classical tablet controls, but the

methods and appliances are sometimes modified for orodispersible tablets.

Scientists pay attention to orodispersible tablets since they also have great potential for

the formulation of peptide and protein based drug delivery tablets.

Key Words: Orally Disintegrating Tablets, Alzheimer Drugs, Taste Masking

vi

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR................................................................................................................. i

BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK.............................................................................. ii

YÖNERGEYE UYGUNLUK .................................................................................... iii

ÖZET.......................................................................................................................... iv

ŞEKİLLLER VE RESİMLER LİSTESİ ................................................................... x

TABLOLAR LİSTESİ.............................................................................................. xii

KISALTMALAR .....................................................................................................xiii

1. GİRİŞ ve AMAÇ ..................................................................................................... 1

2.GENEL BİLGİLER ................................................................................................. 2

2.1. Ağızda Dağılan Çözünen İlaç Şekilleri................................................................... 2

2.1.1. Tat Tomurcukları ve Tükrüğün Yapısı ............................................................. 4

2.1.2. Ağızda Dağılan Tabletlerin Avantajları............................................................ 5

2.1.3 Ağızda Dağılan Çözünen Tabletlerin Dezavantajları......................................... 6

2.1.4. İdeal Bir Ağızda Dağılan Tablet Nasıl Olmalıdır?............................................ 6

2.1.5.Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Karşılaşılan Zorluklar ................... 7

2.1.5.1. Lezzet ....................................................................................................... 7

2.1.5.2. Mekanik Sertlik......................................................................................... 7

2.1.5.3. Higroskopik Özellikler .............................................................................. 7

2.1.5.4. İlaç Miktarı ile İlgili .................................................................................. 7

2.1.5.5. Suda Çözünürlük....................................................................................... 7

2.1.5.6. Tabletin Büyüklüğü................................................................................... 8

2.1.6 Formülasyonda Kullanılan Eksipiyanların Taşıması Gereken Özellikler ........... 8

2.1.7. Ağızda Dağılan Tablet Formunda Basılacak Etkin Maddenin Taşıması Gereken

Özellikler .................................................................................................................. 8

2.1.8 Ağızda Dağılan Tablet Formu İçin Uygun Olmayan Etkin Maddeler ................ 9

vii

2.2 Ağızda Dağılan Tabletlerin Üretim Teknolojileri .................................................... 9

2.2.1. Klasik Teknolojiler ........................................................................................ 10

2.2.2. Patentli Teknolojiler ...................................................................................... 10

2.2.1. Klasik Teknolojiler ........................................................................................ 11

2.2.1.1 Dondurarak Kurutma Yöntemi ................................................................. 11

2.2.1.2. Tablet Kalıplama (Molding) .................................................................... 12

2.2.1.3. Püskürterek Kurutma.............................................................................. 12

2.2.1.4. Kütle Ekstrüzyonu................................................................................... 12

2.2.1.5. Melt Granülasyonu.................................................................................. 13

2.2.1.6. Süblimasyon............................................................................................ 13

2.2.2. Patentli Teknolojiler ...................................................................................... 13

2.2.2.1. Zydis ® ................................................................................................... 13

2.2.2.1.1. Zydis® ile Tablet Üretiminde Sedimentasyonun Önlenmesi.............. 14

2.2.2.1.2. Matriksin Özellikleri......................................................................... 16

2.2.2.1.3. Üretim Prosesi .................................................................................. 16

2.2.2.2. Quicksolv® Teknolojisi .......................................................................... 19

2.2.2.3. Lyoc® Teknolojisi .................................................................................. 19

2.2.2.4. Nanokristal ® Teknolojisi ....................................................................... 19

2.2.2.5. Orasolv ® Teknolojisi ............................................................................. 20

2.2.2.6. Durasolv®............................................................................................... 20

2.2.2.7. Flashdose ® ............................................................................................ 21

2.2.2.8. Flashtab®................................................................................................ 21

2.2.2.9. Wowtab ®............................................................................................... 22

2.2.2.10. Advatab®.............................................................................................. 22

2.2.2.11. Frosta® ................................................................................................. 22

2.2.3. Basım Yöntemi ve Sonrasında Uygulanan İşlemler........................................ 24

viii

2.2.3.1. Süblimasyon............................................................................................ 24

2.2.3.2. Nem Uygulaması..................................................................................... 25

2.2.3.3. Topaklaştırma ......................................................................................... 25

2.3. Ağızda Dağılan Tabletlerde Tadın Önemi ............................................................ 27

2.3.1. Tat Maskeleme Teknolojileri ......................................................................... 27

2.3.1.1. Tatlandırcılar Aromatizanlar ve Aminoasitlerin Kullanıldığı Tat

Maskeleme İişlemi............................................................................................... 27

2.3.1.2. Lipofilik Taşıyıcılar ile Tat Maskeleme ................................................... 29

2.3.1.3. Hidrofilik Taşıyıcılarla Kaplama ile Tat Maskeleme................................ 29

2.3.1.4. Protein Jelatin ve Prolaminlerin Kullanıldığı Tat Maskeleme İşlemi........ 29

2.3.1.5. Komplekslerin Kullanıldığı Tat Maskeleme İşlemi.................................. 29

2.3.1.6. İyon Değiştirici Reçineler ile Yapılan Tat Maskeleme İşlemi .................. 30

2.3.2. Ağızda Dağılan Tabletlerde Tat Maskelemenin Değerlendirilmesi ................. 31

2.3.2.1. İn Vivo Metot:......................................................................................... 31

2.3.2.2. İn Vitro Metot ......................................................................................... 32

2.4. Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Kullanılan Süper Dağıtıcılar ............. 33

2.4.1. Süper Dağıtıcıların Etki Mekanizmaları ......................................................... 33

2.4.1.1. Kapiller Hareket (Wicking)...................................................................... 33

2.4.1.2. Şişme Yoluyla ......................................................................................... 33

2.4.1.3. Deformasyon........................................................................................... 33

2.4.1.4. Dağılan Partiküller /Partiküllerin İtme Kuvvetine Bağlı Olarak

(Repulsiyon) ........................................................................................................ 33

2.4.1.5. Gazların Salımı ....................................................................................... 34

2.5 Ağızda Dağılan Tabletlerde Yapılan Kontroller..................................................... 36

2.5.1. Sertlik............................................................................................................ 36

2.5.2. Ufalanma-Aşınma.......................................................................................... 37

ix

2.5.3. Islanma Zamanı ve Su Absorbe Etme Zamanı................................................ 37

2.5.4. Nem Tutma Kapasitesi................................................................................... 37

2.5.5. Dağılma (disintegrasyon) Testi ...................................................................... 37

2.5.5.1.İn Vivo Dağılma Zamanı Tayini............................................................... 38

2.5.5.2 İn Vitro Dağılma Zamanı Tayini .............................................................. 38

2.5.5.2.1 Modifiye Dağılma Testi Aleti ............................................................ 38

2.5.5.2.2. CCD Kamera ile Yapılan Disintegrasyon Testi ................................. 39

2.5.5.2.3. Dönen Şaft Metodu ile Disintegrasyon Testi ..................................... 40

2.5.5.2.4. Elektroforce 3100 ile Disintegrasyon Testi........................................ 41

2.5.5.2.5 Elek Yöntemi..................................................................................... 42

2.5.5.2.6 Texture Analiz Yöntemi..................................................................... 42

2.5.6. Deneysel Veriler ............................................................................................ 42

2.5.7. Çözünme (dissolüsyon) Testi ......................................................................... 44

2.5.7.1. Tat Maskelemenin Dissolüsyona Etkileri................................................. 45

KAYNAKLAR .......................................................................................................... 48

ÖZGEÇMİŞ .............................................................................................................. 52

x

ŞEKİLLLER VE RESİMLER LİSTESİ

Şekil 1a. Papilla fungiformis ......................................................................................... 4

Şekil1b. Papilla foliata .................................................................................................. 4

Şekil1c. Papilla sirkumvallata ....................................................................................... 4

Şekil2a. Zydis® ünitesinin elektron mikrografisi: Poröz matrikse gömülü ilaç

molekülleri (50x) ........................................................................................................ 15

Şekil2b. Zydis® ünitesinin elektron mikrografisi :Poröz matrikse gömülü ilaç

molekülleri (350x) ...................................................................................................... 15

Şekil 2c. Zydis® ünitesinin elektron mikrografisi :Poröz matrikse gömülü ilaç

molekülleri (1500x) .................................................................................................... 16

Şekil 3. Özetle Zydis® teknolojisi............................................................................... 18

Şekil 4. Polimer kaplama ............................................................................................ 29

Şekil 5. Kaplı ilacın salınımı ....................................................................................... 30

Şekil6. Süper dağıtıcıların etki mekanizmaları............................................................. 36

Şekil 7. Farmakopede yer alan aparat II ...................................................................... 39

Şekil 8a. Kamera ile disintegrasyon testi yandan görünüş............................................ 40

Şekil 8b. Kamera ile disintegrasyon testi üstten görünüş ............................................. 40

Şekil 9. Dönen şaft metodu ......................................................................................... 41

Şekil10a. Elektroforce® ünitesine yükleme yapılmış hazır düzenek ............................ 42

Şekil 10b. Elektroforce® ile tamamlanmış test............................................................ 42

Resim1. Papilla türleri................................................................................................... 5

Resim 2. Blister makinesi ........................................................................................... 17

Resim 3. Freeze dryer ................................................................................................. 18

Resim4. Packsolv®..................................................................................................... 20

Resim 5a. Dondurarak kurutma yöntemi ile hazırlanan ClaritinR RediTabs® ............. 23

xi

Resim 5b. Efervesan tablet içeren Alavert®’ in iç yapısı (loratadin)............................ 24

Resim 5c. Wowtab® ile üretilen Benadryl® tabletin iç görünüşü................................ 23

Resim 5d. Vitamin B12 ve folik asit içeren Frosta® yöntemi ile üretilen tablet ........... 24

xii

TABLOLAR LİSTESİ

Tablo 1. Ağızda dağılan tabletlerin üretim teknolojileri............................................... 10

Tablo 2. Patentli teknolojiler ve firmalar ..................................................................... 11

Tablo 3. Üretim aşamasında tabletlerin özellikleri ve karşılaştırılması......................... 26

Tablo 4. Bazı ilaçlar ve tat maskeleme işleminde kullanılan ajanlar............................. 28

Tablo 5. Ağızda dağılan tabletlerde kullanılan süper dağıtıcılar, yapıları ve etki

mekanizmaları ............................................................................................................ 34

Tablo 6. FDA onaylı ağızda dağılan tabletler .............................................................. 46

Tablo 7. Piyasada öne çıkan ağızda dağılan tabletler firmaları ve endikasyonları......... 47

xiii

KISALTMALAR

ADT: Ağızda dağılan tablet

FDT: Fast dissolving tablet(hızlı dağılan tablet)

FDA: Amerikan ilaç ve gıda yönetimi

Polyplasdone® : Krospovidon

Primojel® : Sodyum Nişasta Glikolat

Ac-Di-Sol® : Kroskarmeloz Sodyum

USP: Amerikan Farmakopesi

PVP: Polivinilpirolidon

HPMC: Hidroksiporpil Metil Selüloz

ODT: Ağızda dağılan tablet

PEG: Polietilenglikol

HCl: Hidroklorik asit

mOsm: Miliosmolar

1

1. GİRİŞ ve AMAÇ

Ağızda dağılan tabletler ağza konulduğunda yutmadan önce hızlı bir şekilde disperse

olabilen tabletlerdir. Hızlı dağılım özellikleri bu tabletlere diğer tabletlere nazaran farklı

alanlarda kullanım ve üstünlükler sağlamıştır.

Ağızda dağılan tabletlerin hızlı dağılım profili sergilemeleri ve hızlı bir şekilde etki

göstermeleri yeniliğe açık geliştirilebilir bir formülasyon olması bilim adamlarının

dikkatini her zaman çekmiştir(1).

Bu çalışmada ağızda dağılan tabletlerin üretim prosesleri, hasta profilleri, bu

formülasyona uygun ilaçlardan bahsedilmiş ağızda dağılan tabletler üzerinde yapılan

kontroller ele alınmıştır.

2

2.GENEL BİLGİLER

2.1. Ağızda Dağılan Çözünen İlaç Şekilleri

Ağız yolu ile ilaç uygulaması özellikle tekrarlanan veya rutin dozlama gerektiğinde ilaç

uygulamasının en kolay ve rahat yoludur. Ağız yolu ile kullanılan tablet şeklindeki katı

dozaj şekilleri tüm farmasötik formüller arasında en büyük ve en önemli yeri tutarlar.

Günümüzde bir hastalığın tedavisi amacı ile hasta için günde bir veya birkaç kez bir

bardak su ile alınabilecek bir tablet en kolay ve en fazla kabul gören ilaç uygulamasıdır

(2).

İlaç taşıyıcı sistemlerin bilim adamlarınca daha iyi anlaşılması ve bu sistemlerle ilgili

olan fizikokimyasal ve biyokimyasal parametrelerin anlaşılması ve yorumlanması

taşıyıcı sistemlerin performanslarının artmasını sağlamıştır. Son otuz yılda ağızda

dağılan tabletler klasik tabletler ve kapsüllere göre daha fazla hasta uyuncu

verdiklerinden daha çok tavsiye edilmektedir. Ağızda dağılan tabletler pazara 1980’li

yıllarda girmiştirler ve talep her geçen gün artmıştır ve ağızda dağılan tabletlerin

taşıyabildikleri ilaç yelpazesi her geçen gün genişlemiştir. Ağızda dağılan tabletlerin

üstünlükleri ve yeni bir taşıyıcı sistem olmaları akademisyenlerin ve endüstrinin

ilgilisini çekmekte ve yeni formülasyonlar için teşvik etmektedir (3).

Ağızda dağılan tabletler tamamen hasta uyuncunu artırmak için keşfedilmişlerdir. Bu

dozaj şekli tükrük ile temas ettiğinde doğrudan dağılır sonra dissolve olarak ilacı

salarlar ve suya olan ihtiyacı ortadan kaldırırlar bu ise ağızda dağılan tabletleri pediatrik

ve geriatrik hastalarca çekici kılmaktadır. Klasik tabletlerin ve kapsüllerin yutma

zorlukları her yaştan hasta grubunda sorunlar yaratmaktadır bu sorunlar özellikle yaşlı

ve disfajik hastalarda artmaktadır (4).

Disfaji bir çok durumla birlikte gelişebilir bunlar; parkinson, aids, tiroidektomi, baş-

boyun radyasyon terapisi ve serabral palsinin de içinde bulunduğu diğer nörolojik

rahatsızlıklar olabilir. 1576 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada hastaların %26 sının

3

ilaçların şekillerinden tatlarından ve büyüklüklerinden dolayı yutma zorluğu

yaşadıklarını göstermiştir. Sürekli ilaç kullanan yaşlı hastalar klasik oral dozaj

formlarını kullanırken yutma problemleri yaşayabilirler ayrıca çocuklar da tam

gelişmemiş kas sistemi ve sinir sistemlerinden dolayı sindirim sorunları yasayabilirler.

Yine yolculuk eden hastalarda ortamda su bulunmadığı takdirde klasik oral formlar

yutmada zorluklar doğurabilirler, bahsedilen bütün problemler ağızda dağılan tabletler

ile aşılabilir (5).

Ağızda dağılan tabletlerin hızlı bir şekilde etki göstermeleri ve geliştirilebilir olmaları

ve günümüzde insan hayatında kolaylıklar sağlamaları bilim adamlarının her zaman

ilgisini çekmiştir. Bu yüzden her geçen gün yeni gelişmeler olmaktadır. Ağızda dağılan

sistemlerin performans verilerini iyileştirmek için yeni eksipiyanların kullanılması ile

oluşan filmlerden, çiğneme tabletlerinden, mikropartiküller ve nanopartiküllerden

yararlanılmıştır (1).

Ağızda dağılan tabletlerin performansı üretim şartlarına bağlıdır. Bu tabletlerin hızlı

dağılması suyun tablet içine hızlı bir şekilde nüfus etmesi, poröz yapı oluşturması ve

suyun hızla poröz yapıya girmesi ile açıklanabilir. Ağızda dağılan tablet üretiminde hızlı

dağılım için önemli noktalar aşağıda sıralanmıştır (1).

Matriksin poröz yapısını maksimize etmek

Uygun disintegrant seçimi

Suda çözünebilen eksipiyan seçimi

Ağızda dağılan tabletler birçok isimde anılırlar; fast melting, fast dissolving, orally

disintegrating tablets, oradispers tablets gibi (odt) (3).

Avrupa farmakopesi oradispers tabletleri ağza konulduğunda yutmadan önce disperse

olabilen ve dağılma testinde 3 dakikada dağılabilen tabletler olarak tanımlamaktadır (9).

Birçok etkin madde ağızda dağılan tabletler için aday olabilir birkaç örnek verecek

olursak bunlar; nöroleptikler, kardiyovasküler hastalıklarda kullanılan ilaçlar,

analjezikler, antialerjikler ve erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlardır (1).

Ağızda dağılan tabletler tükrük ile karşılaştıklarında doğrudan disintegre olacak şekilde

tasarlanmışlardır bazı ağızda dağılan tabletler oral kavitede dağılmayı artırmak için bazı

yardımcı maddeler içerirler bunlar birkaç saniyede oral kavitede disintegre olurlar (6).

4

2.1.1. Tat Tomurcukları ve Tükrüğün Yapısı

Dilde, ağız içinde, damakta ve boğazda 10.000 adet tat tomurcuğunun olduğu ve her

tomurcuğun da 60-100 reseptör hücresinin bulunduğu tahmin edilmektedir. Bu reseptör

hücreler tükrükte çözünen moleküllerle etkileşime girerek pozitif veya negatif tat

duyusu oluştururlar(7).

Dil üzerinde bulunan tat tomurcukları çeşitli papillalar içerisinde yerleşmişlerdir ve 4

çeşit papilla vardır.

1-Papilla Fungiformis: Dilin ön kısmında yüksek yoğunlukta bulunur. Bir veya birkaç

tat tomurcuğu içerir.

2-Papilla Foliata: Dilin kenarlarına yerleşmiştir. Yaklaşık 1300 tat tomurcuğu içerir.

Ekşi tada daha duyarlıdır.

3.Papilla Sirkumvallata: 8-12 adet papilladır. Yaklaşık 2400 tat tomurcuğu içerir. Acı ve

ekşi tattan sorumludur.

4-Papilla Filiformis: Tüm dil sırtına yayılmış keratinize strüktürlerdir ve tat alma

fonksiyonları yoktur (8).

(a) (b) (c)

Şekil 1. (a) Papilla fungiformis (b) Papilla foliata (c) Papilla sirkumvallata

5

Resim 1. Papilla türleri

Tükrük: Ağız boşluğu içinde tabletin dağılması veya çözünmesi için gerekli ortamdır.

Dolayısıyla tükrüğün özellikleri ağızda hızlı dağılan/çözünen tabletler için önemlidir.

Tükrüğün ana bileşimini (%99.5) su oluşturmaktadır. Tükrüğün içindeki diğer maddeler

ise inorganik elektrolitler (sodyum, potasyum, magnezyum bikarbonat ve fosfatlar),

gazlar (karbondioksit, nitrojen, oksijen), müsin, askorbik asit (vitamin C), kreatin,

amino asitler, proteinler ve parçalayıcı enzimlerdir (α-amilaz, lipaz, maltaz).

Tükrük hipotonik bir çözelti (150-200 mOsm) olup, pH’sı 5,3 – 7,8 arasında

değişmektedir. Tablet tükrük içerisinde dağıldığında az çözünen veya hiç çözünmeyen

büyük partiküllerin bulunması kişi açısından rahatsızlık vericidir (9).

2.1.2. Ağızda Dağılan Tabletlerin Avantajları

Yutma zorluğu çeken, yaşlı, yatalak, felçli hastalarda, böbrek yetmezliği olan

hastalarda, çocuklarda, psikiyatrik hastalarda alım kolaylığı sağlar.

Engelli hastalarda ve seyahat anında su bulunmayan durumlarda kullanım kolaylığı

ile hasta uyuncunun artması sağlanır.

Tadı iyileştirilen hoş bir tadı olan ağızda dağılan tabletlerin çocuk hastalarda alımının

çok iyi olması hasta uyuncunu artırır.

Sıvı dozaj şekillerine göre daha kolay uygulanır ve daha doğru dozlama yapılmasına

imkan verir.

Çok hızlı absorpsiyon olur, ağız, özafagus, larinks ve farinks etkinin erken

başlamasına katkıda bulunur.

6

Pregastrik absorpsiyon artmış biyoyararlanımla sonuçlanır; böylece ilacın düşük

dozda etkili olması sağlanır düşük dozda etki sağlanınca da ilacın yan etkileri minimize

edilmiş olur.

Yeni bir alan, geliştirilebilirliği çok fazla ve farklılaştırılabilir, gerçek hayatta çok

yardımcı bir formülasyon şeklidir (4).

2.1.3 Ağızda Dağılan Çözünen Tabletlerin Dezavantajları

Ağızda dağılan tabletler sıcaklık ve neme karşı hassastırlar.

Antibiyotik gibi yüksek dozlu etkin maddelerin ağızda dağılan tabletinin

hazırlanması zordur.

Antikolinerjik ilaç kullanmakta olan hastalar veya azalmış tükrük üretimi nedeniyle

ağız kuruluğu olan hastalar ADT kullanımı için uygun olmayabilir.

Ağızda dağılan/çözünen tabletlerin üretiminde kullanılan liyofilizasyon ve

vakumlayarak kurutma işlemlerinde özel aletler gerekmektedir. Bu ise yüksek maliyete

neden olmaktadır (4).

2.1.4. İdeal Bir Ağızda Dağılan Tablet Nasıl Olmalıdır?

Suya ihtiyaç olmadan birkaç saniyede ağızda dağılmalı ve çözünmelidir.

Yüksek miktarda etkin madde yüklenmesine izin vermelidir.

Tadı maskelenebilir olmalı ve diğer eksipiyanlarla geçimli olmalıdır.

Ağızda hoş bir tat bırakmalıdır.

Ağızda hiçbir kalıntı bırakmamalıdır.

Üretim ve taşıma aşamalarına dayanıklı olmalı yeterli derecede sert olmalıdır.

Doğal şartlara, ısı ve neme karşı duyarlılığı az olmalıdır.

Eski üretim sistemleri ile üretilebilmelidir.

Ucuza üretilmelidir (3).

7

2.1.5.Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Karşılaşılan Zorluklar

2.1.5.1. Lezzet

Birçok ilacın lezzeti hoş değildir bu yüzden birçok ilaç, taşıyıcı sistemlere tatları

maskelenerek yüklenirler. Taşıyıcı sistemler ağız boşluğunda dağılarak ya da dissolve

olarak ilacı salarlar böylece ilaç etkin maddeleri dildeki tat alma bölgeleri ile temas

ederler bu yüzden hasta uyuncu için ilacın tadının hoş olması çok önemlidir dolayısı ile

hasta uyuncunda tat maskeleme çok kritik bir işlemdir (3).

2.1.5.2. Mekanik Sertlik

Ağızda dağılan tabletlerin ağızda dağılabilmesi için iki yöntem seçilir bunlardan

birincisi; gözenekli ve yumuşak matriks oluşturmaktır ikincisi; ilaçları daha friabl

yapacak olan düşük basım kuvveti ile ağızda dağılan tableti üretmektir. Friabl tabletler

özel blister kaplama gerektirler bu ise ilave bir masraf oluşturur. Sadece birkaç teknoloji

yeterince sert tabletler oluşturabilmektedir (3).

2.1.5.3. Higroskopik Özellikler

Birçok ağızda dağılan dozaj formu suya ve sıcaklığa dayanamayıp bozunurlar. Bu ise

onların nem ve sıcaktan korunmasını gerektiren özel bir paketleme yöntemini

beraberinde getirir (3).

2.1.5.4. İlaç Miktarı ile İlgili

Bir doza yüklenebilecek ilaç miktarı ile ilgili bazı sorunlar oluşabilmektedir çünkü;

ağızda dağılan tabletler belirli miktarda etkin madde taşıyabildikleri için liyofilize

dozaj formları için çözünemeyen ilaç 400 mg’ dan düşük miktarda olmalıdır.

Çözünebilen ilaçlar için 60 mg dan az olmalıdır. Bu parametreler hızlı dağılan oral film

üretirken değişiklikler gösterebilir (3).

2.1.5.5. Suda Çözünürlük

Suda çözünebilen ilaçlar bir çok formülasyon değişikliğine uyum gösterirler çünkü; bu

ilaçlar donma noktası alçalması ile sonuçlanabilen veya süblimasyon boyunca destek

yapıyı kaybederek oluşan camsı katı çökmesi ile sonuçlanabilen ötektik karışımlar

oluştururlar. Bu çöküş formülasyona mannitol ilavesi ile önlenebilir(3).

8

2.1.5.6. Tabletin Büyüklüğü

Tabletin kolay alımı o tabletin büyüklüğüne bağlıdır. Yutması en kolay olan tablet

büyüklüğü 7-8 mm olarak rapor edilmiştir öyle ki üretim için en kolay tablet şekli çapı 8

mm’den büyük olanlardır dolayısı ile hem kolay üretilebilen hem de hasta uyuncu

yüksek tablete ulaşmak biraz zordur (3).

2.1.6 Formülasyonda Kullanılan Eksipiyanların Taşıması Gereken Özellikler

Hızlı bir şekilde disintegre olmalıdır.

Bireysel özellikleri ağızda dağılan tableti etkilememelidir.

İlaç ya da diğer eksipiyanlarla etkileşime girmemelidir.

Ürünün efikasitesini ve organoleptik özelliklerini etkilememelidir.

Bağlayıcı sonradan eklendiğinden geçimli olmalı ürünün genel yapısına aykırı

olmamalı .

Eksipiyanların eriyik haline geçme sıcaklıkları 30-35 ˚C arasında olmalıdır.

Bağlayıcılar sıvı, yarı katı, katı ya da polimerik karışımlar şeklinde olabilirler (4).

2.1.7. Ağızda Dağılan Tablet Formunda Basılacak Etkin Maddenin Taşıması

Gereken Özellikler

Acı tadı olmamalı.

Etkin dozu 20 mg’ dan fazla olmamalı.

Molekül ağırlığı çok büyük olmamalı.

Suda ve tükrükte stabilitesi iyi olmalı.

Oral kavitenin pH değerlerinde non-iyonize olmalı.

Gastrointestinal sistemin üst epitelyum dokularına diffüze olabilmeli.

Oral mukozal dokudan permeabilitesi fazla olmalı.

Yarı ömrü uzun olmalıdır (2,3).

9

2.1.8 Ağızda Dağılan Tablet Formu İçin Uygun Olmayan Etkin Maddeler

Kısa yarı ömre sahip olan ve sık dozlama ile etki gösteren ilaçlar.

Tat maskelemenin yapılamadığı çok acı maddeler ve tat maskelemeyi kabul etmeyen

ilaçlar.

Kontrollü ve sürekli salım isteyen ilaçlar.

2.2 Ağızda Dağılan Tabletlerin Üretim Teknolojileri

Hızlı dağılım özelliğini ve su olmadan dağılabilme özelliğini tabletlere verebilmek için

bütün teknolojiler şu amaçları güderler:

Tablet matriksindeki poröz yapıyı artırmak

Uygun dağıtma ajanlarını bulmak bir araya getirmek

Suda çok iyi çözünen eksipiyanları kullanmak ve birleştirmek

Şimdiye kadar farklı prensiplerde çalışan birçok teknoloji keşfedilmiştir. Elde edilen

ürünler bazı yönlerden farklılık göstermişlerdir bunlar; mekanik sertlik, ilaç stabilitesi,

ağızda bıraktıkları his, tat, tükrükte çözünme oranı ve absorpsiyon oranı, akışkan

özellikleri ve total biyoyararlanım olarak söylenebilir. Ağızda dağılabilir özelliklerinden

dolayı düşük ağırlıkta ve sertlikte olmaları gerekmektedir (9).

Genelde kullanılan üretim metotlarıyla ve aletlerle hızlı dağılan/çözünen tabletleri

üretmek için ham madde ağızda çabuk çözünmeli ve yüksek basılabilirliğe sahip

olmalıdır. Ayrıca kullanılan etkin maddenin çözünürlüğü, kristal özelliği, partikül

büyüklüğü ve basılabilirliği tabletin sertliği ve dağılma zamanını etkilemektedir. Ayrıca

hazırlanan tablet formülasyonu ağızda dağıldığında pürüzsüz ve hoş bir tat bırakmalıdır.

Eğer etkin maddenin herhangi bir tadı yoksa veya kötü bir tada sahipse tat maskeleme

yöntemleri tercih edilebilir. Tat maskeleme işlemi yapılırken kullanılacak materyalin

tablet ağırlığını minimum artırması amaçlanmalıdır. Ağızda dağılan/çözünen tabletlerin

yüksek poröz yapıda olmaları gerekmektedir. Bunun sebebi suyun kolaylıkla absorbe

edilerek hızlı dağılmanın amaçlanmasıdır. Fakat porozite özelliğindeki artış düşük

mekanik dayanıklılığa sebep olmaktadır. Bunun sonucunda nem hassasiyetiyle birlikte

yumuşak, kırılgan ve klasik tabletler gibi ambalajlanamayan ürünler elde edilir (9).

10

Ağızda dağılan tabletler kolay alım ve yüksek hasta uyuncu sağlamaları nedeniyle yeni

bir dozaj şekli olarak popüler hale gelmektedir. Genellikle klasik tabletler, kapsüller

süspansiyonlar veya solüsyonları kullanan yaşlılarda ve disfajik hastalarda görülen

yutma zorlukları hızlı dağılan tablet formülasyonları ile aşılmak istenilmektedir (10).

Ağızda dağılan tablet üretimi için birçok teknoloji kullanılmaktadır; dondurarak

kurutulmuş (Zydis®) ,basılmış hızlı dağılan tabletler (Orasolv® , Durasolv®,

Wowtab®, Flash Dose®) ve hızlı dağılan filmler (Listerine® Pocketpacks) olarak

kısaca özetlenebilir. Fakat bütün bu dozaj şekillerinin çalışma prensibi ve fonksiyonları

benzerdir (10).

Hazırlama teknolojileri temelde iki başlıkta toplanabilir

2.2.1. Klasik teknolojiler

2.2.2. Patentli teknolojiler

Tablo 1. Ağızda dağılan tabletlerin üretim teknolojileri

Klasik teknolojiler Patentli teknolojiler

Direk basım

Tablet kalıplama

Dondurarak kurutma

Faz geçiş metodu

Püskürterek kurutma

Süblimasyon

Melt granülasyon

Kütle ekstruzyonu

Zydis®

Lyoc®

Quicksolv®

Orasolv®

Durasolv®

Flashdose®

Flastab®

Wowtab®

Oraquick®

Advatabs®

Ziplets®

Genel olarak, dondurarak kurutma (liyofilizasyon), şekillendirme (moulding) ve direkt

basım teknolojileri, ağızda dağılan tabletlerin hazırlanmasında yaygın olarak

kullanılmaktadır. Süblimasyon, püskürterek kurutma, kristal lif, faz geçişi, üç boyutlu

baskılama, kütle ekstrüzyonu ADT hazırlama yöntemleri arasındadır. Bu yöntemlerle

hazırlanmış ve piyasada bulunan ağızda dağılan/çözünen tablet teknolojileri aşağıdaki

tabloda gösterilmektedir.

11

Tablo 2. Patentli teknolojiler ve firmalar

Üretim yöntemi Firma Teknoloji

Cardinal health Zydis®

Janssen pharmaceutica Quicksolv®

Pharmalyoc Lyoc® Dondurarak kurutma yöntemi

Elan Nanocyristal®

Kristal lif yöntemi Biovail Flashdose®

Cima labs Orasolv/durasolv®

Yamanouchi Wowtab®

Elan

Fast melt®

Ethypharm

Flash tab®

Eurand Advatab®

Kv pharmaceutical Oraquick®

Spı pharma Pharmaburst®

Basım yöntemi

Akina Frosta®

2.2.1. Klasik Teknolojiler

2.2.1.1 Dondurarak Kurutma Yöntemi

Dondurarak kurutma yöntemi etkin maddeyi ve yardımcı maddeyi içeren çözeltiden /

süspansiyondan solvenin uçurulmasıyla tablet elde edilen bir yöntemdir. Dondurarak

kurutma yönteminde ürün stabilitesini etkileyen termal reaksiyonları engellemek için

düşük sıcaklık kullanılmaktadır. Liyofilizasyon ve kalıplama tekniği ile hızlı çözünen

çok hafif ve poröz yapıda tabletler hazırlanmaktadır. Bu tabletler dil üzerine

konulduğunda neredeyse anında ilacı salım yeteneğine sahiptirler. Üretim maliyeti

12

pahalıdır ve bu yöntemle üretilen tabletler yüksek nem ve sıcaklıkta düşük fiziksel

dirence sahiptir. Elde edilen ürüne uygun dirençte blister bulma zorluğu vardır.

Liyofilizasyon kullanılmasının avantajı farmasötik maddelerin yüksek olmayan

sıcaklıkta bulunmaları ve termal kaynaklı etkileri ortadan kaldırmasıdır.

Zydis®, Quicksolv® ve Lyoc® dondurarak kurutma yöntemini kullanan patentli

teknolojilerdir (9).

2.2.1.2. Tablet Kalıplama (Molding)

Bu yöntem sırasıyla ilacın bir çözücüyle nemlendirme, çözme, dağıtma ve ıslatılmış

karışımı tablet olarak kalıplama(basma) şeklinde yapılır (basma işleminde kullanılan

basınç klasik tabletlere nazaran daha azdır) sonra solven uçurulur veya basınçlı ortamda

bırakılarak uçurulur. (9)

Kalıplara dökülen tabletler basınçla şekillendirilir bu tabletler yüksek poröz yapıya

sahiptirler bu ise onların disintegrasyonlarını ve dissolüsyonlarını artırır. Kalıplama

aşamasında genellikle çözücü bileşen olarak sakkaritler kullanılır bu ise ağızda hoş bir

tat bırakır ve tabletlerin dağılmasını kuvvetlendirir (9).

2.2.1.3. Püskürterek Kurutma

Bu teknikte üretim aşamasında solvenin evapore edilmesi esastır. Püskürterek kurutma

Allen ve Wan tarafından ADT hazırlamak için keşfedilmiştir. Bu yöntemde hidrolize ya

da nonhidrolize jelatin matriksi destekleyici ajan olarak kullanılmış, mannitol şişirme

ajanı olarak sodyum nişasta glikolat ise süperdisintegrant olarak kullanılmış, dağılımı ve

çözünmeyi artırmak için ise sitrik asit ve sodyum bikarbonat kullanılmıştır (11).

2.2.1.4. Kütle Ekstrüzyonu

Bu teknolojide ilacın suda çözünebilen polietilen glikol metanol karışımı ile

yumuşatılması ve üzerine basınç uygulanması ile silindirik yapının dışında kalan

kısmının kesilmesi ve sıcak bıçaklarla tabletin şekillendirilmesidir (4). Bu işlem aynı

zamanda acı tadı olan etkin maddelerin granüllerinin tat maskeleme için kaplanması

amacıyla kullanılabilir (2).

Yapılan bir çalışmada acı tadı olan Tizanidin HCl’nin Eudragit E 100ve % 10 etanol ile

kütle ekstrüzyon yöntemiyle tadı maskelenmiş granülleri hazırlanarak sodyum nişasta

glikolat veya kroskarmeloz sodyum veya krospovidon süper dağıtıcıları ile direk

13

basımla ya da kafur ile süblimasyon yöntemiyle ADT’ lerin hazırlandığı bildirilmiştir.

Çalışmada, süper dağıtıcı kullanılarak hazırlanan ADT’ lerin dağılma zamanlarının

süblimasyon yöntemiyle hazırlananlara kıyasla daha kısa olduğu belirtilmiştir(2).

2.2.1.5. Melt Granülasyonu

Bu yöntemde Abdelbary ve arkadaşları tarafından hazırlanan bir hidrofilik mumlu

bağlayıcı olan süper polistat kullanılmış (PEG-6-stearat). Süperpolistat ergime noktası

33-37 ˚C olan ve hidrofilik lipofilik balansı 9 olan bir maddedir. Sadece bağlayıcı

olarak rol almaz bu görevine ilave olarak tabletlere fiziksel direnç verir ağızda

meltleşerek tabletlerin çözünmesine ve dağılmasına yardımcı olur. Süperpolistat ağızda

dağılan tabletlerin hazırlanmasına granüllerin süperpolistat ile şekillendirilmesi

aşamasında girer (12).

2.2.1.6. Süblimasyon

Poroziteyi artırmak için kafur gibi uçucu maddeler tablet üretimi aşamasında

kullanılabilirler. Kizumi ve arkadaşları kafur içeren ADT’ leri keşfetmişti; mannitol ve

kafur karışımı kullanarak hazırlanan tabletlerde süblime olan maddelerin kafurla birlikte

uzaklaştırılmasına dayanır. Kafur 80˚C’ de 30 dakika tabletler hazırlanmadan önce

süblime edilir oluşan poröz granüller ile basıma gidilir (13).

2.2.2. Patentli Teknolojiler

2.2.2.1. Zydis ®

Zydis® ilacın su olmadan çözünmesini sağlayan benzersiz bir dozaj şeklidir. Bu

teknolojide özellikleri çok iyi bilinen ve vücuda hiçbir zararı olmayan maddeler

kullanılır. Zydis® teknolojisi ile üretilen tabletler dil üzerine konulduğunda üç

saniyeden daha az bir sürede çözünürler. Tükrük yutulduğunda ise bazı ilaçlar

larinksten, farinksten ve diğer mukozal dokulardan emilirler. İlaçların bu emilimi klasik

dozaj şekilerinden biyoyararlanımının daha fazla olduğunun göstergesidir. Bu

teknolojide ilaç suda çözünen bir matriksle kaplanır ve sonra dondururak kurutulur ve

sonuç ürün elde edilir. Matriks suda çözünebilen sakkaritler ve polimerlerden ( jelatin,

dekstran, aljinatlar) oluşur bu maddeler tablete poröz yapı sağlamanın yanında iyi yüzey

gerilimi sağlamak ve ilacın transportu boyunca sağlıklı bir şekilde kalmasını da sağlar.

Tabletlerin üretimi boyunca su poröz yapıyı artırmak için kullanılır. Bir çok zamk

14

disperse olan tabletin sedimentasyonunu önlemek için kullanılır. Glisin büzülmeyi

önlemek zydis ünitesinin üretim ve stoklama aşamasında kullanılır (4).

Zydis® teknolojisi ile üretilecek olan tabletlerin ağırlıkları tabletlerin fiziksel özellikleri

ile ilgilidir. Suda çözünemeyen bir ilaç için tablet 400 mg dan küçük olmalıdır bu

değerin aşılmaması hem poröz yapının elde edilmesini engellemez hem de ağızda

tükrük içinde ilacın çözündüğünün hissine varılmasının önüne geçilir. Suda çözünen

ilaçlar için ise ilaç 60 mg’ ın üzerinde olmalıdır. Fakat bu değer ilacın dondurma ve

kurutma aşamasındaki karakteristik özelliklerine bağlıdır. Çünkü ilaç dondurmaya tabi

tutulduğunda tamamen donabilir ancak yüksek ısıda melt haline gelip eriyebilir bu ise

ötektik karışımların oluşumuna yol açar. Ayrıca çözünmüş ilaç dondurma ile amorf

parçacıklar oluşturabilir ve ısıtma ile bu amorflar yıkılacak ve direk suyun

süblimasyonu ile destek dokunun azalması meydana gelecektir. Suda çözünebilen

ilaçlarda bu yıkılma ve yapının azalması ancak ürüne kristal oluşturucu bir yardımcı

maddenin ilavesi ile önlenebilir. Bu yardımcı maddeler kristal oluşmasını sağlayarak

amorfların sert bir hale gelmesini sağlar. Aynı soruna diğer bir yaklaşım ise iyon

değiştirici reçineler ile ilacın suda çözünmeyen bir kompleksini oluşturmaktır diğer bir

yaklaşım ise ilacın susuz bir solüyonunu hazırlamak ve önceden hazırlanmış plasebo

Zydis®’ e göndermek ve organik solvenin evaporize edilmesi ile elde edilen rekristalize

ilacın poröz matriks içinde depozite edilmesidir. Bu yaklaşımlar ile birçok suda çözünen

ilaç Zydis® teknolojisi ile üretilebilir (14).

2.2.2.1.1. Zydis® ile Tablet Üretiminde Sedimentasyonun Önlenmesi

Üretim prosesi boyunca sedimentasyonun olmaması için suda çözünmeyen ilacın

partikül büyüklüğü 50 mikrometrenin altında olmalıdır. Küçük partikül boyutu ayrıca

ağızda ve farenkste kum tanecikleri hissi uyandırmamak için önemlidir. Yüksek kalitede

ürün elde etmek için partikül çapı yaklaşık olarak 200 mikrometre olmalıdır (14).

15

Şekil 2a. Zydis ünitesinin elektron mikrografisi poröz matrikse gömülü ilaç molekülleri

Şekil 2b. Zydis ünitesinin elektron mikrografisi poröz matrikse gömülü ilaç molekülleri

16

Şekil 2c. Zydis ünitesinin elektron mikrografisi poröz matrikse gömülü ilaç molekülleri

2.2.2.1.2. Matriksin Özellikleri

Matriks farklı görevlerde bir çok madde içermektedir. Polimerler destek yapı sağlanmak

için paketleme ve taşınma aşamasında bozulmayı önlemek için kullanılırlar. Sakkaritler

(sorbitol,mannitol) sertliğe, kristal oluşumuna yardımcı olmak ve zarif bir görünüm için

kullanılır. Prezervatifler (para-benzoik asit) üretim aşaması boyunca sulu solüsyonlarda

mikrobiyal üremeyi önlemek için bakteriyostatik konsantrasyonlarda kullanılırlar.

Sodyum hidroksit ve sitrik asit pH’ yı sabitlemek ve kimyasal stabiliteyi sağlamak için,

çökmeyi önleyen ajanlar (çeşitli zamklar) sedimentasyonu önlemek için de kullanılırlar.

Son olarak tatlandırıcı ajanlar mikroenkapsülasyon polimerleri ve renklendirici

maddeler içerir (14).

Tabletlerin paketlenmesinde blisterlerde polivinilklorür ve polivinildiklorür malzeme

kullanılır. Alimünyum folyo üzerine bilisterlere ilaçlar konulur (14).

2.2.2.1.3. Üretim Prosesi

Üretim boyunca ilaç, taşıyıcı materyalin sulu solüsyonunda disperse ya da çözünmüş

halde bulunur. Klasik karıştırıcı ile karıştırılır ve blisterlere hedef ağırlığının %2 si

kadar sapma içerecek şekilde blisterlere aktarılır. Bu blisterler daha sonra sıvı nitrojen

17

içeren dondurma tüneline gönderilir. Dondurma tünelinde kalma zamanları sürekli

kontrol altındadır çünkü; bu süre tabletlerin yüzey gerilimlerini, stabilitelerini ve

dağılım sürelerini doğrudan etkiler. Tünelden geçirilen blisterler kurutma işleminden

önce dondurulmuş kabinlere alınırlar oradan da rafları 70 ile 164 m2 arasında değişen

yüksek miktarda buharı evapore eden kurutucuya aktarılırlar. Isıtma süreci süblimasyon

ile bütün buzu alır ve ilaçta mükemmel bir poröz yapıyı oluşturur.

Resim 2. Blister makinası

18

Resim 3. Freeze dryer

Şekil 3. Özetle Zydis ® teknolojisi

19

2.2.2.2. Quicksolv® Teknolojisi

Liyofilizasyon tekniği ile hazırlanan pahalı bir teknolojidir. Düşük çözünürlüğe sahip

etkin maddeler için uygundur. Yaklaşık olarak 10 saniyeden daha az sürede dağılırlar.

Yardımcı madde olarak % 0,5 a/a oranında amino asit (glisin), % 0,1- 3 (a/a) oranında

matriks oluşturan jelatin, pektin veya mannitol gibi bir madde içerir. Tableti içeren tüm

maddelerin genellikle suda süspansiyonu, emülsiyonu veya çözeltisi hazırlanır. Bu

karışım dondurulur ve suyun donma noktasının altındaki bir sıcaklıkta ikinci bir çözücü

ile karıştırılır. Bu sıcaklığın ikinci çözücünün donma noktasından yüksek olması

gerekmektedir. İkinci çözücü olarak etanol, metanol ve aseton kullanılabilir. İkinci

çözücü ilavesinden birkaç saat sonra ürün üzerinden azot gazı geçirilerek taşıyıcı-

çözücü normal basınç ve sıcaklıkta uçurulur. Alternatif olarak ürünü vakumlu kurutma

dolaplarına koyarak çözücünün uçurulmasıyla da tabletler elde edilmektedir.

Quicksolv® teknolojisi ile hazırlanan tabletler, diğer teknolojiler ile kıyaslandığında

kolaylıkla elde taşınabilmektedir (9).

2.2.2.3. Lyoc® teknolojisi

Formülasyonu dondurarak kurutma ile elde edilen ve blisterlere su içinde yağ

emülsiyonu olarak doldurulan bir yöntemdir. Bu yöntemde sedimentasyondan

kaynaklanabilecek olan homojenizasyon bozukluğunu gidermek için süspansiyonun

viskozitesini artıran inert dolgu maddesi kullanılır. Dolgu maddesinin yüksek miktarı

tabletin porozitesini düşürür ve sonuç olarak dağılım yavaşlar bu yöntemle hazırlanan

tabletlerde mekanik sertlik düşüktür (2)

Lyoc® ürününün ağızda 10 saniyenin altında bir sürede dağılmasıyla kristal etkin

madde ve amorf partiküller içeren nanopartikül yapısında bir süspansiyon elde edilir.

Zydis® teknolojisinden farkı, ürünün dondurma kurutma raflarında dondurulmasıdır

(9).

2.2.2.4. Nanokristal ® Teknolojisi

Bu teknolojide ağızda dağılan tablet matriksinde bulunan çapı 2 mikrometreden düşük

nanopartiküller bulunur. Bu yöntem küçük ölçekli klinik malzemelerin hazırlanmasını

kolaylaştırmak için hazırlanmıştır. Bu yöntemde ilaç hammaddelerinin nanokristal

kolloidal dispersiyonu suda çözünen bileşenlerle kombine edilir sonra blisterlere

doldurulur ve liyofilize edilir. Bu yaklaşım tehlikeli ve potent maddelerle çalışırken

20

üretimin durmasına neden olabilir. Aeresolize olan tozun patlama riski vardır. İmalatta

kayıp yok denecek kadar az olduğu için küçük ilaç miktarları ile çalışılabilir. Üretilen

tabletler paketlemeye ve şişelere doldurulmaya uygun sertliğe ve özelliklere sahip

olmuştur ve bir tablette 200 mg ilaç bulunabilmektedir (2,15).

2.2.2.5. Orasolv ® Teknolojisi

Düşük basınç ile tablet üretir. Orasolv® su ile karşılaştığında gaz çıkaran bir efervesan

sistem kullanır. Efervesan sistemde yaygın olarak bir asit kaynağı ve karbonat kaynağı

kullanılmaktadır. Asit olarak sitrik asit, tartarik asit, malik asit, fumarik asit, adipik asit

ve süksünik asit içerebilir. Karbonat kaynağı olarak sodyum bikarbonat, sodyum

karbonat, potasyum bikarbonat, potasyum karbonat, kullanılabilir. Reaksiyon sonucu

açığa çıkan karbondioksit kabarcıklı bir tat uyandırabilir. Efervesan ajanlar toplam

ağırlığın %20 -25’ ini oluştururlar. Orasolv® ile üretilen tabletler yumuşak ve kırılgan

olduğu için Packsolv® denilen özel paketleme işlemi bu tabletler için kullanılır.

Packsolv® kubbeli bir bilister içinde tabletin dikey hareketlerini engeller. Packsolv®

ayrıca ışıktan nemden ve çocuktan ilacı korur (7).

Resim 4. Packsolv ®

2.2.2.6. Durasolv®

Bu teknoloji Cima Labs’ a aittir. Temel amacı blister ve şişelere konulabilecek sağlam

tabletler üretmektir. Burada formülasyonun en önemli noktası dolgu maddesi ve

lubrikan kullanımıdır. Direk basılamayan dolgu maddesinin partikül büyüklüğü 20

21

mikrometre ile 65 mikrometre arasındadır. Dekstroz, mannitol, sorbitol, laktoz, sükroz

gibi direk basımda kullanılmayan doldurucular tablete hızlı dağılma özelliği

kazandırırlar ayrıca bu dolgu maddeleri ağızda kumsu tat hissini önlerler. Bu doldurucu

maddeler bütün tablet ağırlığının %60-95’ ini kapsayabilirler. Üretilen tabletlerin

friabiliteleri %2 civarında veya daha düşüktür ve tabletlerin sertlikleri en az 15-20 N

‘dur. Dağılma zamanları ise 60 saniyeden daha azdır (7).

Bu tip tabletlere temel bileşen olarak magnezyum steareat gibi yüksek miktarlarda

lubrikanlar ve non direk basım şekerleri yüksek miktarlarda eklenebilir. Bu tabletlerde

lubrikan miktarı yüzde olarak %1-2,5 civarında iken klasik tabletlerde %0,2-1’dir.

Lubrikanın fazla olmasından dolayı karıştırma zamanı 10-25 dakika arasında veya daha

fazla olabilmektedir. Bu tabletler nispeten daha az basım kuvveti ile basılabilmektedir.

Direk basımla basılabilen bu tabletler klasik tablet basım yöntemleri kullanılarak

üretilebilmektedir (7).

2.2.2.7. Flashdose ®

Sakkarit ve polialkol karışımının kristal şeklindeki lif yapısına dönüşmesi esasına

dayanmaktadır. Bu yapı daha hızlı dağılmayı sağlamaktadır. Dağıtıcılar ve efervesan

ajanlar kullanılmaktadır. Üretimde yüksek sıcaklık kullanılmasından dolayı sadece ısıya

dayanıklı maddelerle çalışmak mümkündür. Maliyet pahalıdır ve sonuç ürünler stabilite

açısından dayanıklı değildirler. Kontrollü kristalizasyon tekniği ile üretilir. Sukroz,

dekstroz, laktoz ve fruktoz gibi sakkaritlerin kullanıldığı özel matriks yapıda

sistemlerdir (9).

2.2.2.8. Flashtab®

Bu yöntem tabletleri granülasyon eksipiyanları ile üretir. Klasik tabletlerin basımında

kullanılan eksipiyanlar bu teknolojide de kullanılır. Bu yardımcı maddeler iki grupta

toplanabilir bunlar; dağıtma ajanları ve şişirme ajanlarıdır. Dağıtıcı olarak karboksimetil

selüloz ve polivinil prolidon kullanılır. Dolgu maddesi olarak ise

karboksimetilselülozlar, nişasta, modifiye nişasasta, mikrokristalin selüloz ve direk

basılabilir şeker kullanılır. Eksipiyanların karışımı yaş ya da kuru granülasyonla tablete

dönüştürülür. Üretilen tabletler yüksek mekanik dayanıklılığa sahiptir ve 1 dakikadan az

bir sürede ağızda tamamen dağılırlar (7,9).

22

2.2.2.9. Wowtab ®

Yamanouchi Pharma patentli bu teknolojide ‘ wow ‘ ingilizce ‘without water’ yani su

olmadan anlamına gelmektedir (15).

Wowtab® teknolojisi yüksek ve düşük kalıplanabilme özelliğine sahip sakkaridlerin

kullanıldığı klasik granülasyon metodu ile hızlı dağılan tablet üretilmesidir. Bu patente

göre sakkaritler iki gruba ayrılmaktadır; kalıplanabilme yeteneği az olanlar ve çok

olanlar kalıplanabilme yeteneği az olan sakkaridler sertlikleri 0-2 kg arasında değişen

tabletler verirler. 150 mg sakkarit 10-50kg/cm2 basınçla basıldığında 8 mm çapa sahip

olur. Kalıplanabilme yeteneği az olan şekerler: laktoz, mannitol, glukoz, sükroz ve

ksilitoldür. Yüksek kalıplanabilme özelliğine sahip sakkaritler aynı koşullarda

basıldığında sertlikleri 2 kg üstünde olan tablet verirler. Kalıplanabilme yeteneği yüksek

olan şekerler; maltoz, maltitol, sorbitol ve oligosakkaritlerdir (7).

Tabletler bu şekerlerden sadece bir tanesini içerdiğinde tabletlerin önemli özellikleri

olan yeterli sertliğe ulaşılamamakta ve istenilen ağızda dağılma süresi elde

edilememektedir. Bu nedenden ötürü düşük kalıplanma özelliğine sahip bir şeker

yüksek kalıplanabilme özelliğine sahip bir şekerle bağlayıcı rolünde kullanılarak

granüle edilir ve basım işlemine geçilir. İstenilen sertlikte ve istenilen sürede ağızda

dağılan tabletler elde edilir (7).

2.2.2.10. Advatab®

Klasik tablet formülasyonlarından farklı olarak üretim esnasında lubrikan maddenin

püskürtülmesi esasına dayanır. Bu yöntemle tabletin dayanıklılığı % 30-40 oranında

artmaktadır. Bu teknoloji ayrıca yüksek doz ilaç yüklemesine ve kaplanmış partiküllerin

tablet olarak basılmasına olanak sağlamaktadır. Bunun dışında özel ambalajlama

yöntemine gerek duyulmaması da maliyeti azaltmaktadır (9).

2.2.2.11. Frosta®

Frosta teknolojisinin temeli elastikiyeti yüksek olan granüleyi düşük basınçta basmak ve

yüksek poroziteye sahip tabletler oluşturmaya dayanır. Şekillenebilir granüle üç

bileşenden oluşur: poröz ve şekillenebilen materyal, su geçişini artıran madde ve

bağlayıcı. Yüksek elastikiyete sahip poröz materyal su ile hemen temasa geçer. Poröz ve

elastik yapıya sahip materyal polimerik ise sulu ortamda tabletin yüzeyinde viskoz bir

tabakasını önlemek için kullanılır. Bu tür tabletlerin üretilebilmesi için poröz plastik

materyalin su geçirgenliğini artırıcı madde ile belirli oranlarda karıştırılması gerekir. Bu

23

karışımın birbirine iyice bağlanması ve tozların kendi içinde bağlarının oluşması için iyi

bir bağlayıcıya ihtiyaç vardır. Bağlayıcı olmadan bu iki komponent karıştırma esnasında

kolaylıkla segrege olabilmektedir. Bağlayıcı sıvı ya da yarı katı olursa poröz yapıyı

tamamen kapatmaz. Bunu aşmak için ise suda aktivitesi çok az olan sulu bağlayıcıların

formülasyona katılması gerekmektedir. Yüksek elastik granüleden üretilen ağızda

dağılan tabletler mükemmel sertlik gösterir ve tabletin boyutuna göre değişiklik

göstermesine rağmen hemen hemen 30 sn’de tamamen dağılmaktadır(7).

Resim5a. Resim 5c.

24

Resim 5b. Resim 5d.

Resim 5a. Dondurarak kurutma yöntemi ile hazırlanan ClaritinR RediTabs®

Resim 5b. Efervesan tablet içeren Alavert® in iç yapısı (loratadin)

Resim 5c. Wowtab® ile üretilen Benadryl® tabletin iç görünüşü basım yöntemi ile

hazırlanan tabletlerin poröz yapısının az olduğu anlaşılır.

Resim 5d. Vitamin B12 ve folik asit içeren Frosta® yöntemi ile üretilen tablet

2.2.3. Basım Yöntemi ve Sonrasında Uygulanan İşlemler

Ağızda hızlı dağılan/çözünen tablet hazırlamak için kullanılan bir dizi işlemler vardır

bunlar ise klasik tabletler basıldıktan sonra uygulanan bazı işlemlerdir(9).

2.2.3.1. Süblimasyon

Konvansiyonel tablet içerisindeki düşük porozite, matriks yapı içine su girişini

azaltmakta, bu da tabletin yavaş çözünmesine neden olmaktadır. Konvansiyonel basım

yöntemi kullanılarak uçucu maddelerle tablet basıldığında ise süblimasyon yolu ile

uçucu maddeler uçurularak poröz yapı oluşturulmaktadır. Uçucu madde olarak üre,

amonyum karbonat, amonyum bikarbonat, heksametilen tetramin ve kafur

kullanılmaktadır. Bu yöntemle hazırlanmış tabletlerde ağızda dağılma süreleri 25

saniyenin altında bulunmuştur (9).

25

2.2.3.2. Nem Uygulaması

Tabletler neme tabi tutulduklarında önceki hallerine kıyasla dayanıklılıklarında artış

görülmektedir. Bu artış, nem varlığında sıvı köprünün oluşmasından ve sonra da

kurutmadan kaynaklanmaktadır. Son yapılan çalışmalarda, amorf şekerler, nem ve

püskürterek kurutma işleminden sonra kristal yapıya dönüşmekte ve bu değişimde

tabletin sertliğini artırmaktadır. Bu yöntemle hazırlanan ağızda dağılan tabletlerin in

vivo dağılma süresi 1 - 40 saniye bulunmuştur (9).

2.2.3.3. Topaklaştırma

Tablet formülasyonunu oluşturan maddelerin yüksek sıcaklıkta eritilmesi ve ardından

düşük sıcaklıkta katı hale getirilmesiyle tablet sertliği artırılabilmektedir. Yardımcı

maddeler ve etkin madde uygun bir çözücüde çözüldükten sonra püskürterek kurutma

yoluyla granüller elde edilir. Daha sonra elde edilen granüller düşük basınçta basılır.

Tabletler 50˚C – 100˚C’de ısıtılarak bağlayıcı maddelerin erimesi sağlanır. Daha sonra

sıcaklık oda sıcaklığına düşürülerek bağlayıcı maddelerin yeniden katılaşması sağlanır.

Bu yöntemle hazırlanan tabletlerin dağılma süreleri 3 - 60 saniye arasında

değişmektedir (9).

26

Tablo 3. Üretim aşamasında tabletlerin özellikleri ve karşılastırılması

Teknoloji Avantajları Dezavantajları

Dondurarak

kurutma

Çok hızlı dağılma 2-10

saniye

Yüksek maliyet

Çok düşük dayanıklılık

Nem hassasiyeti

Düşük dozlu suda çözünür maddeler

Kristal lif yöntemi Hızlı dağılma 5-15 sn

Yüksek dozlama

Yüksek maliyet

Düşük dayanıklılık

Düşük stabilite

Tablet(standart)

Düşük maliyet

Standart alet/yardımcı

madde kullanımı

Yüksek dozlama

Yüksek fiziksel

dayanıklılık

Tablet sertliği ve büyüklüğünün

dağılma üzerine önemli etkisi vardır

Tablet (efervesan)

Standart alet

Yüksek dozlama

Yüksek fiziksel

dayanıklılık

Ağızda hoş tat

Nem geçirmeyen özel ambalajlama

Üretimin kontrollü düşük nem

ortamında olması

Tablet (nem

uygulaması)

İyi fiziksel dayanıklılık

Ağızda hoş tat

Nem uygulanması ve kurutması için

daha fazla alet kullanımı

Neme hassas maddeler için uygun

değil

Yüksek maliyet

Tablet

(süblimasyon)

İyi fiziksel dayanıklılık

Zararlı atık maddeler

Uçucu ve ısıya hassas maddeler için

uygun değil

Isıtma işlemi için daha fazla alet

27

2.3. Ağızda Dağılan Tabletlerde Tadın Önemi

Ağızda dağılan tabletler oral kavitede dağılacak ya da çözünecek şekilde

tasarlandıklarından ağızda bıraktıkları his, dolayısıyla tat maskeleme önemli bir

işlemdir (2). Tat hasta uyuncu için kritik bir parametredir (7).

İstenmeyen tat birçok ilaç formülasyonunda karşılaşılan önemli bir problemdir. Hoş bir

tada sahip ilaçlar farmasötik bakım alan bireyler için ve özellikle çocuk hastalarda

anahtar rol oynarlar. Birçok ilaç, yiyecekler, içeçekler ve dolgu ajanları hoş bir tada

sahip olmadıkları için besinlerde ve formülasyonlarda tat maskeleyici ajanlar kullanılır.

Ayrıca hoş tat ve artmış hasta uyuncu yarış içerisinde olan firmalar için önemli bir

kulvar olup tat maskeleyici ajanlar sıklıkla bu amaç için kullanılmaktadırlar. Kötü

tatların iyileştirilmesi daha uygun ve üstün performanslı ilaç formülasyonlarının

gelişimine katkıda bulunmuştur (16).

2.3.1. Tat Maskeleme Teknolojileri

Tat maskelemek için birçok metot mevcuttur. Bunlar; tatlandırıcılar, aromatizanlar,

aminositler ile yapılan tat maskeleme; polimer kaplama ile tat maskeleme; granülasyon

ile tat maskeleme; iyon değiştirici reçineler ile tat maskeleme; lipitlerin püskürtülerek

yüzeyde kaplandıkları tat maskeleme; siklodekstrin içeren kompleks ile tat maskeleme,

dondurarak kurutma yöntemi ile tat maskeleme; çoklu emülsiyon yaparak tat

maskeleme ve son olarak jelatin, jelatinize nişasta, lipozomlar, lezitinler, sürfaktanlar,

tuzlar veya polimerik membranların kullanıldığı tat maskeleme işlemleri olarak

sınıflandırılabilir (16).

Birçok madde ağız pH değerinden farklı pH’larda (örn. pH 5.9) düşük çözünürlüğe

sahiptir. Sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, sodyum hidroksit veya kalsiyum

karbonat gibi çözünürlüğü artıran maddelerin ilave edilmesiyle pH değerinde artış

gözlenebilir. Böylece tatlandırıcı ajan kullanılmadan da etkin maddenin tadı

maskelenmiş olur (17).

2.3.1.1. Tatlandırcılar Aromatizanlar ve Aminoasitlerin Kullanıldığı Tat

Maskeleme İşlemi

Bu teknik özellikle çiğneme tabletlerinde, çocuklarda kullanılan ağızda dağılan

tabletlerde ve sıvı ilaç şekillerinde önde gelen ve basit bir yöntemdir. Ancak

çözünürlüğü yüksek olan ve çok acı tada sahip etkin maddeler için uygun değildir (16).

28

Tablo 4. Bazı ilaçlar ve tat maskeleme işleminde kullanılan ajanlar

İlaçlar/aktif ajanlar Formülasyon şekli Tat maskeleme ajanı

Ökaliptus yağı Gargara Fencon, Borneol İsoborneol

Benzalkonyumklorür Diş macunu Stevya ekstresi ve gliserin

Çinkoasetatdihidrat Pastiller Anethol, βsiklodekstrin

kompleksi ve sakkarin

Aspirin Diş ipi Sodyum fenolat

Timol Anetol, ökaliptol,

metilsalisilat

İbuprofen Şurup Sodyumsitratdihidrat

Sodyum sakarin, rafine şeker

Teofilin Solüsyon D-sorbitol sodyum sakarin,

sodyum glutamat ve vanilya

esansı

Klorfeniramin

Fenilpropanolamin

-

Sodyum bikarbonat, sitrik

asit ve portakal/krema

aroması

Famotidin

- Sodyum bikarbonat sitrik

asit ve limon aroması

Asetaminofen - Sodyum bikarbonat sitrik

asit ve vişne aroması

Guaifenesin - Monosodyum glisirrizinat

Kafein - Nişasta- laktoz ve mannitol

Antikolesterol saponinler - Glisin alanin ve

tatlandırıcılar

29

2.3.1.2. Lipofilik Taşıyıcılar ile Tat Maskeleme

Yağlar, sürfaktanlar, polialkoller ve lipidler ağızdaki viskoziteyi artırırlar ve tat

tomurcuklarının yüzeyini kaplarlar böylelikle potansiyel tat maskeleme ajanı olarak

kullanılırlar (16).

2.3.1.3. Hidrofilik Taşıyıcılarla Kaplama ile Tat Maskeleme

Çok basit ve uygulanması kolay bir yöntemdir. Kaplama ilaç molekülleri ile tat

tomurcukları arasında fiziksel bariyer oluşturarak iş görür. Yine burada özel bir yöntem

olan mikroemülsiyon teknolojisi tozların, çiğneme tabletlerinin, sıvı süspansiyonların

tat maskeleme işlemlerinde kullanılır (16).

2.3.1.4. Protein Jelatin ve Prolaminlerin Kullanıldığı Tat Maskeleme İşlemi

Proteinlerin birçok çeşidi tat maskeleme için kullanılmaktadır. Prolamin formu

tahıllardan ya da undan alkol ile ekstrakte edilerek elde edilir. En önemli prolaminler;

zein, gliadin ve hordeindir. Antibiyotiklerin çoğu, diyet ürünleri, analjezikler, enzimler,

hormonlar prolamin kaplama ile etkili bir şekilde tat maskelenmiştir. Bu tat maskeleme

yöntemi uzun süre etkilidir (stoklama süresi boyunca). Bu kaplama yöntemi etkin

maddenin biyoyararlılığını değiştirmez. Zein ve gliadinin plastizerlere birlikte verilip

kapsüllerde kullanılması ile kontrollü salım sağlanmış olup etkin maddenin de tadı

maskelenmiş olmaktadır (16).

Şekil 4. Polimer kaplama

2.3.1.5. Komplekslerin Kullanıldığı Tat Maskeleme İşlemi

Bu yöntemde ilaç oral kaviteye bir kompleks içinde verilir. Kompleksleştirici ajan,

ilacın acı tadını maskeleme yeteneğine sahip olmalıdır. Maskeleme işlemini ilacın oral

kavitedeki çözünürlüğünü azaltarak ya da acı tatlı ilaç ve ilaç moleküllerinin tat

tomurcukları ile temasını engelleyerek etki gösterir. Bu yöntem düşük dozlu ilaçlar için

çok uygundur. İnklüzyon komplekslerinde Van Der Waals bağları çok önemlidir. β-

30

siklodekstrin inklüzyon tipi komplekslerde geniş ölçüde kullanılır. β -siklodekstrin hoş

tadı olan nontoksik bir oligosakkarittir (16).

Bu yöntemin kullanıldığı çok acı tadı olan karbetapentan sitrat şurubunun %50 lik

formu yani birebir hazırlanan kompleksi ile acı tadı maskelenmiştir. İbuprofen

solüsyonları da 1 : 11 oranında hidroksipropil β-siklodekstrin ile kompleksleştirilerek

tatları maskelenmiştir. Tadı hoş olmayan farmasötik ürünler ya da gurmar içeren besin

ilaveleri, şeker hastalarında da gimnemik asitin kan şekerini düşürücü etkisini artıran β-

siklodekstrin ile tatları maskelenebilir (16).

2.3.1.6. İyon Değiştirici Reçineler ile Yapılan Tat Maskeleme İşlemi

İyon değiştirici reçineler anyonik ve katyonik gruplara sahip yüksek molekül ağırlıklı

polimerlerdir. Stiren ve divinilbenzen bu yöntem için sıklıkla kullanılan polimerik

ajanlardır. Bu reçineler ilaç formülasyonlarında; ilaç salımı ve dağılmasında

destekleyici olarak ve tat maskelenmesinde kullanılır. İlaçlar tekrarlanan maruziyet ile

veya uzun temas sonucu reçineye bağlanırlar. İlaçlar reçinenin kendi yüküne zıt yüklü

kısımlarına atak ederler ve zayıf iyonik bağ oluşturarak bağlanırlar ve tükrük pH

değerinde çözünmez resinatlar oluştururlar bu ise ilaçların kötü tad ve kokularını

maskelemiş olur (16).

İlacın salımı reçinenin yapısına ve gastrointestinal dokudaki iyonik çevresine bağlıdır.

Reçineye bağlı ilaç molekülleri gastrointestinal dokudaki uygun iyonlarla yer

değiştirerek salım gösterirler(16). Ağızda dağılan tabletler için gastrointestinal çevre

önemsizdir.

Şekil 5. Kaplı ilacın salınımı

31

İyon değiştirici reçineler dört ana grupta toplanabilir

Güçlü asit katyon değiştirici reçine

Zayıf asit katyon değiştirici reçine

Güçlü baz anyon değiştirici reçine

Zayıf baz anyon değiştirici reçine

Güçlü asit katyon değiştirici reçine asidik ilaçlar için ve güçlü baz anyon değiştirici

reçine ise asidik ilaçlar için tüm pH değerlerinde tat maskeleme işlemi yapabilir. Zayıf

asit katyon değiştirici reçine pH 6.0’ ın üzerinde çalışır. Zayıf bazik anyon değiştirici

reçine ise pH 7.0’ ın altında çalışır (16).

İlaçlara birkaç örnek verilecek olursa; polistiren matriks katyon değiştirici reçinenin

kullanıldığı klorfeniramin maleat, difenhidramin HCl; efedrin HCl; noskapin HCl ve

amfetamin sülfat örnek verilebilir (16).

Tat maskeleme işlemlerinde tat alma inhibitörleri gelecekte büyük potansiyele sahip

olarak görülmekte ve bu konuda üzerinde çalışılmakta olan lipoproteinler fosfatidik asit

ve β-laktoglobulin umut vericidir. Ayıca dondurarak kurutma yöntemi tat maskelemede

büyük bir potansiyel oluşturmaktadır (16).

Yeni çalışmalar acı tadı engelleyen doğal kökenli bileşiklerin bulunması üzerinedir.

Ayrıca tat algılayıcı çok kanallı bir sensör ile tatlandırıcı tadı iyileştirici maddelerin ve

tat inhibitörü maddelerin karşılaştırılması ve araştırılması gerekmekte ve çalışmalar

devam etmektedir (16).

2.3.2. Ağızda Dağılan Tabletlerde Tat Maskelemenin Değerlendirilmesi

Formülasyonun organoleptik özelliklerinden olan tat ağızda bıraktığı his ve kabul

edilebilirliği ürünü diğerlerinden farklı kıldığı gibi piyasadaki başarı oranını da önemli

oranda etkiler. Tat maskeleme işleminin başarısı ve durumu in vitro ve in vivo

yöntemlerle belirlenebilir (18).

2.3.2.1. İn Vivo Metot:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan çift körlü bir çalışma şeklinde işler. Gönüllülerin

dilleri üzerine yerleştirilen ağızda dağılan tabletler 60 saniye boyunca bırakılmış daha

sonra dil ve oral kavite distile su ile yıkanmıştır. Bu yöntemde sağlıklı gönüllülerin

32

görüşleri üzerinde daha önceden çalışılmış ve oluşturulmuş bir panel üzerinde saf ilaca

karşı işaretlenir. Sağlıklı gönüllülerin hisleri sırası ile 0: Tatsız, 0.5 : Tat var, 1.0: Hafif ,

1.5 : Orta hafif, 2.0 : Orta, 2.5: Orta güçlü, 3.0: Güçlü ve 3.5 ve üzeri: Çok Güçlü

şeklinde tat hisleri kayıt edilir ayrıca bu tabletlerin ağızda bıraktıkları hisler ve

yumuşaklık da not edilir ancak bu yöntem üzerinde çok iyi çalışılmış bir panel ve güçlü

bir yorumlama istediğinden zaman alıcı ve pahalıya mal olmaktadır bunun yerine çok

iyi dizayn edilmiş in vitro yöntem kullanılabilir (19).

2.3.2.2. İn Vitro Metot

İn vitro yöntemde ağızda dağılan tablet bukkal ortamdaki davranışlarından farklı olarak

davranır çünkü; dağılma ortamı ağız içine göre çok fazla büyüktür. Bu yüzden

laboratuvarda yeni bir ortam geliştirilmiş. 5 ml su ve pH’ sı 6.8’ e tamponlanmış ortam

içerisine atılan tabletler 60 saniye sonunda filtreden geçirilerek ve mililitredeki

konsantrasyonlarına göre değerlendirilmişler. Ancak bu yöntemde önemli çalışmalar

gerektirmiş ve ayrıntılı panellerin oluşmasına neden olmuştur, ihtiyaç duymuştur. Bu

sorunlar bir dizi elektronik sensörden oluşan E-dil adında bir düzenek ile aşılmaya

çalışılmıştır (19).

E-dil sensörden oluşan bir cihaz olup tadın tanımlamasını, kantitatif analizleri, tat ve

aromanın değerlendirilmesini yapabilir. Bu cihaz masrafı ve harcanan zamanı

azaltmakta ve güvenlik kaygılarını ortadan kaldırmaktadır. E-dil reseptör seviyesinde

yani insanda tat tomurcukları varken E-dilde ise prob uç kısımları. Devre kısımları

insanda nöral iletim E-dilde ise dönüştürücü vardır. Algısal düzey, tadın insanda

talamusta tanımlanması E-dilde ise bilgisayarda istatistiksel analizler ile tanımlanır.

Reseptör seviyesinde E-dil çözünen inorganik ve organik molekülleri algılamak için 7

adet sensör prob içerir. Ölçümler potansiyometrik olarak gerçekleştirilir. Her prob tam

tat algısını belirlemek için çapraz seçici olarak üretilmişlerdir. Devre aşamasında sistem

örnekler belirler ve kayıtları tutar algısal evrede ise bilgisayarda tat bulguları oluşur ve

E-dilin istatistiksel yazılımı bu bulguları yorumlar. Bu verilerin analizi ilaç üretiminde

çok fayda sağlar. Bu E-dil liyofilizasyon ile üretilen tabletlerde ( Zydis® teknolojisi)

uygulanmaktadır (19).

33

2.4. Ağızda Dağılan Tablet Formülasyonlarında Kullanılan Süper Dağıtıcılar

Süper dağıtıcılar, düşük konsantrasyonda etkili, dağıtma etkinliği çok yüksek ve

intragranüler olarak daha etkin olan dağıtıcılardır. Bu maddelerin çok fazla miktarda su

absorplamaları değil, büyük bir hızla şişmeleri istenir(2).

2.4.1. Süper Dağıtıcıların Etki Mekanizmaları

2.4.1.1. Kapiller Hareket (Wicking)

Kapiller hareket ile dağılma her zaman ilk basamaktır. Tablet uygun sulu ortama

konulduğunda ortam tabletin içine penetre olur ve partiküllerin üzerinde adsorbe olmuş

hava ile yer değiştirir. Böylece moleküller arası bağlar zayıflar ve tablet parçacıklara

ayrılır. Tablet tarafından su alımı ilaç/eksipiyanların hidrofilikliğine ve tabletin

özelliklerine bağlıdır. Bu tip dağıtıcılar için ilaç partikülleri etrafında hidrofilik yapı

oluşturarak dağılmaya yardımcı olmak için poröz yapı olması ve sulu sıvıya karşı

yüzeyler-arası gerilimin düşük olması gereklidir. Dağıtıcı, suyu porların içine doğru iter

ve partiküllerin şişmesiyle matriks iç basınçla içten parçalanır. Konsolidasyon derecesi

düşükse sıvı, tablet içine penetre olamaz ve dağılma azalır(2).

2.4.1.2. Şişme Yoluyla

Partiküller şişmesi ile matriks iç basınçla içten parçalanır. Yeterli şişme gücü olmadığı

için yüksek poröziteye sahip tabletler düşük dağılma gösterir. Diğer taraftan, düşük

poröziteye sahip tabletlerde yeterli şişme gücü görülür(2).

2.4.1.3. Deformasyon

Tablet basımı sırasında dağıtıcı partikülleri deforme olur ve bu deforme partiküller sulu

ortamla temas edince basım öncesi büyüklüğüne geri dönerler. Deforme partiküllerin

hacim artışı tabletin parçalanmasına neden olur(2).

2.4.1.4. Dağılan Partiküller /Partiküllerin İtme Kuvvetine Bağlı Olarak

(Repulsiyon)

Şişmeyen dağıtıcılarla tabletin dağılmasını açıklar. Partiküller arası elektrik itici güçler

dağılma mekanizmasıdır. Porların içine su girer ve oluşan elektrik güç nedeniyle

partiküller birbirini iter(2).

34

2.4.1.5. Gazların Salımı

Tablet ıslandığında bikarbonat ve karbonat ile sitrik asit veya tartarik asitin etkileşmesi

ile karbondioksit açığa çıkar. Tabletin içinde basınç oluşmasıyla tablet dağılır. Bu

dağıtıcılar nem ve sıcaklığa hassastır, üretim sırasında kontrollü koşullar gerekir.

Tabloda süper dağıtıcıların şişme yoluyla, kapiler hareketle, deformasyon yoluyla ve

partiküllerin itme kuvveti yoluyla dağılma mekanizmaları gösterilmiştir (2).

Tablo 5. ADT’ lerde kullanılan süper dağıtıcılar, yapı ve etki mekanizmaları

Süper dağıtıcı Yapısı Etki mekanizması

Krospovidon

Çapraz bağlı homopolimer

N-vinil-2-prolidon

Çok az şişer ve

kompresyondan sonra

orijinal büyüklüğüne

döner fakat kapiller

hareket ile etki eder .

Krospovidon A1

(poliplastone XL)

Krospovidon A2

Poliplastone XL-10

Krospovidon B

Kollidon CL

Kroskarmeloz sodyum Çapraz bağlı sodyum karboksi

metil selüloz

<10 sn de 4-8 kat şişerek

etki gösterir

Acdisol

Vivasol

35

Sodyum nişasta glikolat

Nişastanın karboksimetil eterinin

sodyum tuzu veya nişastanın

capraz bağlı karboksimetil eteri

<30 sn de 7-12 kat şişer

Explotab

Vivastar p5

Primojel

Akrilik asit türevleri Poliakrilik asit süper poröz hidro

jel Kapiler etki

Efervesan karışım Sitrik asit sodyum bikarbonat Gazların salımı

Karmeloz Karboksimetilselüloz

Karmeloz kalsiyum Karboksimetil selülozun kalsiyum

tuzu

L-HPC Düşük sübstitüe

hidroksipropilmetil selüloz

LH-11

LH-21

PH-M serisi Küresel mikro kristalin selüloz

İndion 414

İndion 412

Çapraz bağlı poliakrilik asit COO-

fonksiyonel grup ve K+ grup içerir

İyon değiştirici reçine ve

yüksek su tutma özelliği

36

Şekil6. Süper dağıtıcıların etki mekanizmaları a) Şişme yoluyla; b) Kapiler hareket ile; c) Deformasyon yoluyla; d) Partiküllerin itme kuvveti yoluyla (34-35)

2.5 Ağızda Dağılan Tabletlerde Yapılan Kontroller

2.5.1. Sertlik

ADT’ ler özel üretim proseslerinden geçtikleri için sertliklerini belirlemek çok mümkün

değildir. Klasik tabletlere uygulanan sertlik testleri bu tabletler için de uygulanabilir

ancak ADT’ lerin sertlikleri erken dağılım göstermeleri gerektiği için yüksek değildir

(4).

37

2.5.2. Ufalanma-Aşınma

Ağızda dağılan tabletler için % friabilite eldesi çok kısıtlıdır. Üretim aşamasınca yapılan

bütün işlemler friabilite üzerinde rol oynar friabilite değeri % 0.1 ile 0.9 arasında

olmalıdır (4).

2.5.3. Islanma Zamanı ve Su Absorbe Etme Zamanı

Islanma zamanı temas açısı ile yakından ilgilidir. Islanma zamanı tabletin dağılım

özelliklerini de ortaya koyan önemli bir parametredir. Daha düşük ıslanma zamanına

sahip tabletler daha iyi dağılırlar denilebilir.

Tabletlerin ıslanma zamanı basit bir prosedürle açıklanabilir. Beş adet 10 cm çapa sahip

yuvarlak filtre kağıtları bir petri kabına konulur bu petri kabının üzerine suda çözünür

boya solüsyonu ilave edilir. Bir tablet doku kağıdının yüzeyine özenle yerleştirilir.

Suyun tabletin üst yüzeyine ulaştığı zaman not edilir ve ıslanma zamanı belirlenir.

Suyu absorbe etme oranını ölçmek için ise tabletin suya atılmadan önceki ağırlığına Wa

atıldıktan sonraki ağırlığına ise Wb diyecek olursak su absorbe etme oranı şu formülle

ifade edilir:

R=100 (Wa-Wb) / Wb olarak belirlenir (4).

2.5.4. Nem Tutma Kapasitesi

Bu test formülasyonun stabilitesini belirlediği için önemlidir. Her formülasyondan 10

tablet alınır ve kalsiyum klorür içeren desikatörde 37˚C’ de 24 saat bekletilir. Sonra

tabletler tartılır ve oda sıcaklığında iki hafta %75 bağıl neme tabi tutulurlar. Gerekli

neme desikatörün altında doymuş sodyum klorür kullanarak 3 günde elde edilmiş bir

tablet kontrol gurubu olarak değerlendirilir. Tabletler birer birer tartılır ve

ağırlıklarındaki artış yüzde olarak kaydedilir (4).

2.5.5. Dağılma (disintegrasyon) Testi

Ağızda dağılan tabletler için dağılma zamanı genellikle 1 dakikanın altındadır hasta

tecrübelerine ve bildirimlerine bağlı olarak pratikte bu 5 ile 30 saniye arasında

değişmektedir (4).

Bu tabletler için disintegrasyon testi bazı kısıtlamalara sahiptir çünkü; bu tabletler çok

kısa sürede dağılmaktadırlar. Bu tabletler için yapılan dağılım testi ağızda ve tükrük

bileşenlerinin içinde dağılmasının taklididir. Farmakopede bulunan yöntemde 900 ml su

38

bulunmaktadır oysa insan tükrüğü hazırda sadece 6 ml kadardır. Bu yöntemle 3 dakika

ve üzeri süreler ölçülebilirken ağızda dağılan tabletlerde bu yöntem ayırıcı

olamamaktadır. Bu yüzden ağızda dağılan tabletler için birçok yeni yöntem

keşfedilmiştir. İn vivo ve in vitro olarak ikiye ayrılabilir(20).

2.5.5.1.İnivDağılma Zamanı Tayini

Ağızda hızlı dağılan/çözünen tabletlerde in vivo dağılma testi rastgele seçilen sağlıklı

gönüllüler üzerinde yapılır. Tabletler dilin üzerine yerleştirildikten sonra saat yardımıyla

tabletin tam olarak dağıldığı zaman gözlenir20. Gönüllülerin tableti ağızlarının içerisinde

dilleriyle hareket ettirmesine izin verilmektedir. Son granül parçasıda dağıldıktan sonra

saat durdurularak zaman belirlenir. Test sonunda gönüllülerin ağızlarının çalkalanması

önerilmektedir(17).

2.5.5.2 İn Vitro Dağılma Zamanı Tayini

Dağılma zamanı için klasik tabletler için kullaılan düzeneklere benzer testler vardır.

2.5.5.2.1 Modifiye Dağılma Testi Aleti

Amerikan farmakopesinde belirtilen dağılma testi aleti modifiye edilmiştir. Modifiye

dağılma testi aleti, USP Aparatus II çözünme hızı testinde kullanılan alet ile aynıdır. Bu

yöntemde karıştırıcı olarak palet ve 37˚C’de 900 mL distile su kullanılmaktadır. Tablet

bir daldırıcının (sinker) içine konularak cam kabın ortasına asılı olacak şekilde

yerleştirilir. Tabletin dağıldığı ve daldırıcının eleğinden geçtiği süre dağılma zamanı

olarak tespit edilir (20).

39

Şekil 7. Farmakopede yer alan aparat

2.5.5.2.2. CCD Kamera ile Yapılan Disintegrasyon Testi

Morita ve arkadaşları CCD kamera bulunan sofistike bir aparat üretmişlerdir. Bu aparat

disintegrasyon bölümü ve ölçüm haznesi olmak üzere iki kısımdan oluşur. Ölçüm CCD

kameranın sürekli çekim yapması ile ve aynı anda bu resimlerin ve kayıtların

bilgisayara aktarılması ile yapılır. Bu sistemin en önemli özelliği detaylı fotoğrafların

CCD kamera ile çekilmesi ve bunun bilgisayarın hesap yeteneği ile birleştirilmesidir

(21).

Disintegrasyon aparatı iki bölüme ayrılmış plastikten oluşur. Birinci bölümünde

karıştırma çubuğunu içeren tank ve ikinci olarak dış kısımda ise su banyosu olarak

görev yapan bir tank bulunur. Izgara test boyunca tabletlerin yerini koruması için

merkeze eşit uzaklıkta üç oyuk içerir. CCD kamera üç tabletin yüzeyini görecek şekilde

yerleştirilir. CCD kameradan elde edilen veri ile dağılmanın seyri grafiksel olarak

ölçülebilir (21).

40

Zamanın fonksiyonu olarak tabletin yüzey alanındaki aşınmaya bağlı olarak grafikler

çizilir. Bu grafikler kullanılarak dağılma zamanı hesaplanır (9).

Bu yöntem özellikle 10 saniyeden daha az bir sürede dağılan tabletlerin dağılma

zamanlarının ölçülmesinde çok faydalıdır. Bununla birlikte dil tarafından oluşturulan

mekanik gerilim yokluğu olduğu için bu yöntemde bir miktar kısıtlamalar vardır (21).

Şekil 8a. Yandan görünüş Şekil 8b. Üstten görünüş

2.5.5.2.3. Dönen Şaft Metodu ile Disintegrasyon Testi:

Bu yöntemde ağızda dağılan tablet ortama tamamen dalan tel bir kafesin için konulur ve

daha sonra bir döner şaft tarafından mekanik gerilim yaratmak için sıkıştırılır. Ortamda

saflaştırılmış 37 °C derecede su bulunur. Bu yöntemi kullanarak gerçeğe çok yakın

disintegrasyon değerlerini tahmin etmek mümkündür (5).

41

Şekil 9. Dönen şaft metodu

2.5.5.2.4. Elektroforce 3100 ile Disintegrasyon Testi

Bu yöntemde ağızda dağılan tabletlerin imalat aşamasındaki farklılıklarını ve

disintegrasyon zamanını belirlemek için düşük güç ile yapılır. Sistem tablete 10 mN

kuvveti uygulayacak olan minik bir levhadan oluşur işlem bu kuvvetten sonra 37 °C de

olan 5 mL su ilavesi ile devam eder (18).

42

Şekil 10a. Yükleme yapılmış Şekil 10b. Tamamlanmış test

2.5.5.2.5 Elek Yöntemi

Bu yöntemde 10 mesh’lik bir elek ve cam silindir bulunmaktadır. Elek altta 2 mL

dağılma ortamı kalacak şekilde silindir kap içerisine yerleştirilir. Üzerine 1 mL dağılma

ortamı ilave edilir. Silindir kap 37 ˚C’ de 150 rpm’de dönmeye başlar. Tablet eleğin

üzerine yerleştirilerek tüm partiküllerin elekten geçtiği zaman saat yardımıyla saptanır

(9).

2.5.5.2.6 Texture Analiz Yöntemi

Dağılmanın başlangıç ve bitiş zamanını belirlemek için Texture aleti (Stable Micro

Systems, UK) kullanılır. Bir milin (probe) altına yapıştırılan tablet 0,4 ml su içeren

beher veya petri kutusuna daldırılır. Sabit bir basınç uygulayarak tablet beherin tabanına

doğru sıkıştırılır ve penetrasyon aralığı ölçülür. Tablet dağıldığı zaman sıkışma aralığı

artmaktadır. Alet tarafından oluşturulan zaman-aralık grafiğinden dağılmanın başlangıç

ve bitiş zamanı belirlenir (9).

2.5.6. Deneysel Veriler

Oral olarak dağılan/çözünen tabletler için genel olarak düşünülen dağılma süresi bir

dakikadan daha kısadır (23). Üretim yöntemine bağlı olarak da dağılma zamanı

değişebilmektedir. Basınçla hazırlanan tabletlerin dağılma süreleri liyofilizasyon

yöntemi ile hazırlanan tabletlere göre daha fazla bulunmuştur (24).

43

İn vivo dağılma zamanı ise hastanın tableti diliyle ağız içinde hareket ettirmesine bağlı

olarak değişmektedir. Hastanın tableti ağzının içinde diliyle hareket ettirmesi dağılma

zamanında düşüşe neden olmaktadır (25).

Ağızda dağılan tablet formülasyonu geliştirmek amacı ile yapılan ilk çalışmada agar

tozları kullanılarak tablet formülasyonları hazırlanmıştır. Tablet basım kuvveti, sertlik,

tablet kalınlığı, por çapı ve partikül büyüklüğü gibi özelliklerin dağılma zamanı üzerine

etkisinin incelendiği çalışmada tabletlerin basım kuvvetindeki artış ile por çapları ve

tablet kalınlıklarının azaldığı ve dolayısıyla da dağılma zamanlarının arttığı

gözlenmiştir. Ancak partikül büyüklüğü arttığı zaman ise dağılma zamanının düştüğü

belirtilmektedir (26).

Toz özelliklerinin tabletlerin dağılması üzerine etkisinin incelendiği bir çalışmada

tozların küme dansitesi 0.5 g/ml’ den büyük olduğu zaman tabletlerin dağılma süresinin

60 saniyenin altına düştüğü gözlenmiştir (27).

Solvan buharlaştırma metodu kullanarak rofekoksibin polivinilpirolidon K30 (PVP

K30) ile katı dispersiyonunu hazırlamışlar ve rofekoksibin çözünürlüğünü ve çözünme

hızını artırmayı amaçlamışlardır. Rofekoksib ve PVP K30’un beş farklı ağırlık oranları (

1:1, 1:2, 1:5, 1:7, 1:9) kullanılarak formülasyonlar hazırlanmıştır. Rofekoksib – PVP

K30 1:9 oranında hazırlandığında katı dispersiyon formülasyonunun hızlı dağılma ve

çözünme hızı gösterdiği gözlenmiştir (28).

Zhao ve Augsburger tarafından ağızda dağılan/çözünen aspirin tabletleri hazırlanmış ve

formülasyonda kullanılan üç farklı dağıtıcının çözünme/dağılma üzerine etkisi

incelenmiştir. Süper dağıtıcı olarak Ac-Di-Sol®, Primojel®, Polyplasdone XL10®

kullanılmıştır. Her üç dağıtıcı da aynı konsantrasyonda kullanıldığı zaman Ac-Di-Sol®

ve Polyplasdone XL10® ile hazırlanan tabletlerin, Primojel® ile hazırlanan tabletlere

göre daha hızlı dağıldığı gözlenirken çözünme hızı çalışmalarında ise Ac-Di-Sol®

kullanılarak hazırlanan tabletlerin, Primojel® ve Polyplasdone XL10® kullanılarak

hazırlanan tabletlere göre etkin maddeyi daha hızlı saldığı gözlenmiştir (29).

Schiermeier ve Schmidt ibuprofen içeren ağızda dağılan tablet hazırlamak için doğrudan

basım yöntemini kullanarak iki farklı tablet formülasyonu hazırlamışlardır. İlk

formülasyonda tablet su içerisinde dağıtılarak oluşan süspansiyon hastaya içirilmiştir.

Diğer formülasyonda ise tükrük içerisinde dağılan ve su gerekmeksizin yutulan tabletler

tasarlanmıştır. Acı ve kötü bir tada sahip olmasından dolayı ibuprofen her iki

44

formülasyonda da Eudragit FS30 D ile kaplanmıştır. Yapılan araştırmalar sonucunda,

doğrudan basım yöntemi ile dağılabilir tabletler hazırlanabileceği, her iki tip tabletin

yaşlı ve çocuklarda kullanımının konvansiyonel tabletlere göre daha avantajlı olduğu

bildirilmektedir (30).

Ishikawa ve arkadaşları doğrudan basım yöntemiyle Avicel ve L-HPC kullanarak ağızda

dağılan tabletler hazırlamışlardır. Avicel® pH-102 ve L-HPC (8:2) kullanarak düşük

basınçta basılan tabletlerin hastaların ağzında pürüzlü bir yapı bıraktığı ancak yaklaşık

30 saniye gibi bir sürede dağıldığı gözlenmiştir. Tabletlerde görülen bu problemin

Avicel’in partikül büyüklüğü ile ilişkili olduğu, partikül boyutu Avicel® pH 102’den

yaklaşık beş kat daha düşük olan Avicel® pH-M-06 kullanıldığında tabletlerin 15

saniye içerisinde dağıldığı ve ağızda hoş bir tat bıraktığı bulunmuştur (31).

Battu ve arkadaşları doğrudan basım yöntemiyle ağızda hızlı dağılan fenoverin tabletleri

hazırlamışlardır. Bu amaçla krospovidon, kroskarmeloz sodyum ve sodyum nişasta

glikolat gibi üç farklı süper dağıtıcının değişik konsantrasyonlarda formülasyon üzerine

etkisi incelenmiştir. Sodyum stearil fumarat suda çözünürlük ve doğrudan basım

özelliği dolayısıyla kaydırıcı olarak kullanılmıştır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan

araştırmalar sonucunda ideal tat ve lezzet verici madde konsantrasyonunun % 1 olduğu

bildirilmiştir. Süper dağıtıcı konsantrasyonundaki artış ile dağılma zamanının düştüğü

gözlenmiştir. Piyasada mevcut bulunan fenoverin kapsülleriyle kıyaslandığında % 6

krospovidon içeren formülasyonun en iyi sonucu verdiği gözlenmiştir (32).

2.5.7. Çözünme (dissolüsyon) Testi

Ağızda dağılan tabletler ağız boşluğunda hiçbir parça bırakmadan dağılan katı dozaj

şekilleridir. Dağılma zamanları genellikle 1 dakikadan azdır. USP’de palet aparatının

(aparat 2) ağızda dağılan tabletler için kullanılması uygun olacaktır (22).

Ağızda dağılan tabletlere klasik tabletlerdeki uygulanan metot geliştirilerek

uygulanabilir Fakat tecrübeler ağızda dağılan tabletler için en uygun metodun USP-2

deki palet yöntemi olduğunu gösterir. Paletin 50 rpm hızda dönmesi tercih edilir.

USP’deki aparat 2 ortam şartlarını sağlayınca ağızda dağılan tabletlerin çok hızlı

dağıldığı görülmüştür. Yine paletin dönme hızı azaltılarak bir dağılma profili elde

edilebilir. Bir gramı aşan büyük, yoğun partiküllü tabletler bu testle yığın

oluşturabilirler bunun önlenmesi için yüksek palet hızına ihtiyaç duyulur. Bu iki duruma

göre paletin dönme hızı 25-75 rpm ye genişletilebilir. USP-1 de bulunan sepet yöntemi

45

ağızda dağılan tabletlere uygun olabilir ancak tabletlerin fiziksel özelliklerinden dolayı

genelde kullanılmaz. Çünkü; özellikle dağılmış tablet kütleleri, tablet fragmanları

sepetin mile yakın ve üst tarafında karıştırmanın olmadığı bölgede birikirler ve verimli

dissolüsyon profili sergileyemezler (22).

2.5.7.1. Tat Maskelemenin Dissolüsyona Etkileri

Oral olarak alınan ilaçların büyük bölümü tat maskelemeye ihtiyaç duyar. Tat

maskeleme işlemi bir çok ilaçta uygulandığı için dissolüsyondaki rolü de iyi

bilinmelidir (33).

Tat maskeleme işlemi ilacın dissolüsyon metodunu, dissolüsyon özelliklerini ve

dissolüsyon testini önemli derecede etkiler. Tat maskeleme maddeleri ilacın dissolüsyon

profilini etkiler. İlaç partiküllerinin kaplama kalınlığı farklılık gösterebilir. Polimer

kaplama ilacın pH kaynaklı dissolüsyonunu etkileyebilir (metalar). Bu partiküllerin

yüzeylerinin ıslanabilirliği bileşimlerine ve nasıl üretildiklerine bağlıdır (33).

3.Ağızda Dağılan Tabletlerde Piyasa Araştırması

Günümüzde kullanılan FDA onaylı piyasadaki ürünler listesi tabloda gösterilmiştir

46

Tablo 6. FDA onaylı ağızda dağılan tabletler

Patentli

teknoloji

Ürünler Firma ismi Bileşimi

Claritin®

Reditab®

R.P Scherer/Schering

Plough.Kenilworth.USA

Mikronize loratidin (10mg) sitrik asit, mannitol,

jelatin nane aroması

Feldene®

melt/flash

Pfizer INC. NY. USA Piroksikam (10 veya 20mg) mannitol, jelatin,

aspartam, sitrik anhidröz

Maxalt-

MLT®

R.P Scherer / Merek &

Co.NY.USA

Rizatriptan (5 veya 10mg) ,mannitol, jelatin,

aspartam, nane aroması

Zydis Pepcid

RPD®

Merek & Co.NY.USA Famotidin (20 veya 40mg), mannitol, jelatin ,

aspartam

Zyprexa

®Zydis®

R.P Scherer/Eli

Lilly.Indianapolis USA

Olanzapin (5, 10, 15 veya 20mg) mannitol,

jelatin, aspartam, metil paraben sodyum, propil

paraben sodyum

Zofran odt®

R.P Scherer/Glaxo Wellcome

Middlesex. UK

Ondansetron (4 veya 8mg), mannitol, jelatin,

aspartam, metil/propil paraben sodyum, çilek

aroması

Orasolv

Remeron

Soltab®

CIMA/organon Glaxo

Wellcome. Middlesex. UK

Mirtazapin (15, 30 or 45 mg) mannitol,

aspartam, sitrik asit, krospovidon, Avicel,

NaHCO,HPMC,magnezyum stearat povidon,

PMA, nişasta, sükroz, portakal aroması.

Tempra First

Tabs®

CIMA / Mead Johnson, Bristol

Myers Squbb.NY. USA

Asetaminofen(80-160mg) mannitol (Kanada

mevcut)

Durasolv

Nulev®

CIMA/Schwarz Pharma

Hiyosiyamin sülfat (0.125mg), aspartam,

koloidal silikon dioksit, krospovidon, nane

aroması, magnezyum stearat, mannitol, Avicel

Zoming

ZMT®

CIMA/AstraZeneca.Wilmingto

n,USA

Zolmitriptan (2.5mg), mannitol, aspartam, sitrik

asit anhidröz, krospovidon, Avicel, sodyum

bikarbonat, magnezyum stearat,

kolloidalsilikondioksit, portakal aroması

Piyasada öne çıkan bazı ADT örnekleri üreticileri ve endikasyonları ile birlikte

aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

47

Tablo 7. Piyasada öne çıkan ağızda dağılan tabletler üreticileri ve endikasyonları

Ürün Üretici Endikasyon

Zomig-ZMT® AstraZeneca Migren

Zofran ODT® Glaxo Smithkline Kemoterapi,radyasyon,

profilaksi

Maxalt MLT® Merck Migren

Claritan ®

Reditabs®

Scherin-Plough Antihistaminik

Prevacid Solutab® TAP Reflü

Aricept ODT® EISAI Alzheimer hastalığı

Benadryl® Johnson & Johnson Alerji soğuk algınlığı, sinüzit

Zyprexa® Zydis® Eli Lilly Şizofreni bipolar bozukluk

Remeron® Soltab Organon Depresyon

48

KAYNAKLAR

(1) Orally disintegrating systems: Innovations in formulation and technology Honey

Goel, Parshuram Rai,Vikas Rana and Ashok K.Tiwary 2008

(2) Ağızda Dağılan Tabletler I: HazırlamaTeknolojileri. Senem Sevtap Ölmez,

İmran Vural, Selma Şahin,Aygün Ertuğrul, Yılmaz Çapan, Temmuz 2010.

(3) Orally disintegrating tablets: A Review Jaysukh J Hirani, Dhaval A Rathod,

Kantilal R Vadalia1Smt. R.D. Gardi B. Pharmacy College, Rajkot–360110,

2Shri H N.Shukla College of Pharmacy, Rajkot, Gujarat, India 2009

(4) Orally disintegrating tablets: A future compaction R. Manivannan Dec, 2010

(5) Mouth Dissolving Tablets I:An Overview of Formulation Technology. Dali

SHUKLA, Subhashis CHAKRABORTY, Sanjay SINGH, Brahmeshwar

MISHRA 2009

(6) Pfister, W.R. Ghosh,T.K.:Oral disintegrating tablets,products,technologies and

development issues, Pharm Technol, Oct, 136-150

http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/Tableting 2006

(7) Orally Fast Disintegrating Tablets: Developments, Technologies,Taste-Masking

and Clinical StudiesYourong Fu, Shicheng Yang, Seong Hoon Jeong, Susumu

Kimura,& Kinam Park 2004

(8) Koku ve tat bozuklukları Dr. Elad Azizli Dr. Engin Acıoğlu

(9) Ağızda hızlı dağılan tablet formülasyonlarının hazırlanması ve karekterizasyonu

Ecz.Mevlüt Orkun Erzurumlu Yüksek Lisans Tezi. Mart 2009

(10) Design and characterization of orodispersible tablets of Aceclofenac Siraj

Shaikh*1 Sayyed Nazim1, Afsar Shaikh1, Tarique Khan1, Patel M. Siddik1,

Quazi Majaz1, Shailesh Chalikwar January 2010

(11) Allen LV, Wang B, Davis JD.Rapidly dissolving tablet. US Patent 5,807,576.

1998 Sept 15

(12) Abdelbary G, Prinderre P, Eouani C, Joachim J, Reynier JP, Piccerelle P. The

preparation of orally disintegrating tablets using a hydrophilic waxy binder. Int J

Pharm 2004; 278: 423-433

49

(13) Kizumi K, Watanabe Y, Morita K, Utoguchi N, Matsumoto M, New method of

preparing highporosity rapidly saliva soluble compressed tablets using mannitol

with camphor: A sublimating material, Int J Pharm, 152, 1997,127-31

(14) Drug-delivery Products and the Zydis Fast-dissolving Dosage Form* H .

SEAGER Scherer DDS, Frankland Road, Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN.5

8RU, UK 1998

(15) Fast disintegrating tablet: A boon to geriatic and pediatric Sapna Kashyap *,

Vijay Sharma, Lalit Singh Dept. of Pharmaceutical Technology, Shri Ram

Murti Smarak College of Engineering and Technology, Bareilly (U.P) April

2011

(16) Taste Masking Technologies in Oral Pharmaceuticals: Recent Developments and

Approaches Harmik Sohi, Yasmin Sultana, and Roop K. Khar* 2004

(17) Fu Y, Yang S, Jeong SH, Kimura S, Park K. Orally fast disintegrating tablets

development, technologies, taste masking and clinical studies. Crit Rev Ther

Drug Carrier Syst 2004; 21: 433-475.

(18) Mouth Dissolving Tablets II: An Overview of Evaluation Techniques Dali

SHUKLA, Subhashis CHAKRABORTY, Sanjay SINGH, Brahmeshwar

MISHRA 2009

(19) Murray OJ, Dang W, Bergstrom D. Using an electronic tongue to optimize taste-

masking in a lyophilized orally disintegrating tablet formulation. Pharm

Technol. 2004; 28: 42–52

(20) Laitinen R, Suihko E, Toukola K, Björkqvist M, Riikonen J, Lehto VP, Jarvinen

K, Ketolainen J. Intraorally fast-dissolving particles of a poorly soluble drug:

preparation and in vitro characterization. Eur J Pharm Biopharm 2009; 71(2):

271-281.

(21) Morita Y, Tsushima Y, Yasui M, Termoz R, Ajioka J, Takayama K. Evaluation

of the disintegration time of rapidly disintegrating tablets via a novel method

utilizing aCCD camera. Chem Pharm Bull 2002; 50(9):1181–1186

(22) Fast Dissolving Tablets: An Innovative Drug Delivery Technology Rajesh

Agrawal and Vishal Gupta Modi-Mundipharma Research & Development

Center, Modi-Mundipharma Pvt. Limited, Modipuram, Meerut Sep 2011

50

(23) Klancke J. Dissolution testing of orally disintegrating tablets. Dissol Tech 2003;

10(2): 6-8.

(24) Sandri G, Bonferoni MC, Ferrari F, Rossi S, Caramella C. Differentiating factors

between oral fast-dissolving technologies. Am J Drug Deliv 2006; 4 (4): 249-

262,----13. Brown D. Orally Disintegrating Tablets - Taste Over Speed. [online].

Drug Del Technol 2003 Sep [cited 2006 Feb 10]; 6

(25) Brown D. Orally Disintegrating Tablets - Taste Over Speed. [online]. Drug Del

Technol 2003 Sep [cited 2006 Feb 10]; 6 (3

(26) Ito A, Sugihara M. Development of oral dosage form for elderly patients: use of

agar as base of rapidly disintegrating oral tablets. ChemPharm Bull 1996;

44(11): 2132-2136

(27) Yamamoto Y, Fujii M, Watanabe K, Tsukamoto M, Shibata Y, Kondoh M,

Watanabe Y. Effect of powder characteristics on oral tablet disintegration. Int J

Pharm 2009; 365: 116-120.

(28) Sammour OA, Hammad M, Megrab N, Zidan A. Formulation and optimization

of mouth dissolve tablets containing rofecoxib solid dispersion. AAPS Pharm

Sci Tech 2006

(29) Zhao N, Augsburger L. Functionally comparison of 3 classes of

superdisintegrants in promoting aspirin tablet disintegration anddissolution.

AAPS Pharm Sci Tech 2005; 6 (4): E634-E640

(30) Schiermeier S, Schmidt PC. Fast dispersible ibuprofen tablets. Eur J Pharm Sci

2002; 15: 295-305

(31) Ishikawa T, Mukai B, Shiraishi S, Utoguchi N, Fujii M, Matsumoto

M,Watanabe Y. Preparation of rapidly disintegrating tablet using new types of

microcrystalline cellulose (PH-M series) and low

substituedhydroxypropylcellulose or spherical sugar granules by direct

compression method. Chem Pharm Bull 2001; 49 (2): 134-13

(32) Battu SK, Repka MA, Majumdar S, Rao M. Formulation and evaluation of

rapidly disintegrating fenoverine tablets: effect of superdisintegrants. Drug Dev

Ind Pharm 2007; 33: 1225-1232

(33) Dissolution testing of orally disintegrating tablets Sr.Director analytical

devolopment,CIMA LABS INC, Brooklyn Park MN, May 2003

51

(34) Omidian, H.Park, K.: Swelling agents and devices in oral drug delivery, J Drug

Del SciTech, 18, 83-93 (2008)

(35) Pahwa, R., Piplani, M., Sharma, P.C., Kaushik, D.Nanda, S.: Orally

DisintegratingTablets - Friendly to Pediatrics and Geriatrics, Archives of

Applied Science Research,2, 35-48 (2010)

52

ÖZGEÇMİŞ

ADI: ERDEM

SOYADI: KOÇAK

DOĞUM YERİ ve TARİHİ: GEMEREK – 10.10.1988

EĞİTİMİ:

ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ (2007–20012)

NUH MEHMET BALDÖKTÜ ANADOLU LİSESİ (2002–2006)

YAHYA KEMAL BEYATLI İÖO (1996–1999) (2001–2002)

BURHAN DİNÇBAL İÖO (1999–2001)

GEMEREK İÖO (1995–1996)

YABANCI DİLİ: İNGİLİZCE