tcc_Ãcido linolÉico e alfa linolÉico
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ÍNDICE
1.INTRODUÇÃO ................................................................................................................ 13
2. PELE................................................................................................................................. 15 2.1 ESTRUTURA E FUNÇÕES DA PELE......................................................................... 15 2.1.1 Epiderme...................................................................................................................... 16 2.1.2 Camada Basal Ou Estrato Germinativo................................................................... 17 2.1.3 Estrato Espinhoso....................................................................................................... 18 2.1.4 Estrato Granuloso....................................................................................................... 18 2.1.5 Estrato Lúcido............................................................................................................. 18 2.1.6 Estrato Córneo............................................................................................................ 19 2.1.7 Membrana Basal......................................................................................................... 22 2.1.8 Derme........................................................................................................................... 22 2.1.9 Hipoderme................................................................................................................... 22 2.2 ESTADOS DA PELE...................................................................................................... 23 2.3 FUNÇÕES DA PELE...................................................................................................... 23 2.4 BALANÇO HIDROLIPÍDICO....................................................................................... 25 2.4.1 Mecanismos de Hidratação e Desidratação............................................................ 25 2.4.2 Glândula Sudorípara.................................................................................................. 26 2.4.2.1 Glândulas Sudoríparas Apócrinas.............................................................................. 26 2.4.2.2 Glândulas Sudoríparas Écrinas.................................................................................. 26 2.4.3 Glândulas Sebáceas..................................................................................................... 26 2.4.4 Manto Hidrolipídico................................................................................................... 29 2.4.4.1 Lipídios no Estrato Córneo....................................................................................... 30 2.4.4.2 Bioquímica do Estrato Córneo.................................................................................. 31 2.4.4.3 Controle da Barreira.................................................................................................. 32 2.4.5 Funções do Filme Hidrolipídico................................................................................ 35 2.4.6 Variações do Filme Hidrolipídico............................................................................. 35
3. ACNE VULGAR (AV) .................................................................................................... 36 3.1 ETIOPATOGENIA......................................................................................................... 38 3.1.1 Produção de Sebo Pelas Glândulas Sebáceas.......................................................... 38 3.1.2 Hiperqueratinização Infundibular............................................................................ 42 3.1.2.1 Composição Sebácea Anormal.................................................................................. 45 3.1.2.2 Andrógenos................................................................................................................ 45 3.1.2.3 Citocinas.................................................................................................................... 46 3.1.2.4 Flora Bacteriana......................................................................................................... 46 3.1.3 Colonização Bacteriana do Folículo......................................................................... 46 3.1.3.1 Inflamação Folicular e Dérmica Subjacente.............................................................. 48 3.1.3.2 Influência Hormonal: Fator Coadjuvante na Etiopatogenia da acne vulgar.............. 50 3.1.4 Liberação de Mediadores da Inflamação no Folículo e Derme Adjacente............ 53 4. OLEOS DE APLICAÇÃO .............................................................................................. 55 4.1 OLEO DE OLIVA...........................................................................................................55 4.1.1 História.........................................................................................................................55 4.1.2 Obtenção.......................................................................................................................56 4.1.3 Aplicações.....................................................................................................................57 4.1.4 Composição em Ácidos Graxos..................................................................................58 4.2 ÓLEO GERMEM DE TRIGO......................................................................................... 59 4.2.1 História.........................................................................................................................58
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4.2.2 Obtenção......................................................................................................................58 4.2.3 Aplicações.....................................................................................................................58 4.2.4 Composição em Ácidos Graxos..................................................................................59 5. EICOSANÓIDES ............................................................................................................60 5.1.ÁCIDOS GRAXOS POLIINSATURADOS (AGPI)...................................................... 60 5.1.1 AGPI e Síntese de Eicosanóides................................................................................. 65 5.2 CONTROLE E MODULÁÇAO DA LIBERAÇAO DOS EICOSANÓIDES................ 66 5.3 EICOSANÓIDES E RESPOSTA IMUNE .................................................................... 67 5.4 MODIFICAÇAO DA ATIVAÇÃO CELULAR INFLAMATÓRIA PELO ÁCIDO GRAXO N-3.......................................................................................................................... 68 5.5 ÓLEO DE PEIXE E A FUNÇÃO IMUNE..................................................................... 69 6. FORMULAÇÃO ............................................................................................................. 71 6.1 DEFINIÇÃO DE GEL..................................................................................................... 71 6.1.1 Sistemas Colidais......................................................................................................... 73 6.1.2 Carbômeros..................................................................................................................74 6.2 ATIVOS .......................................................................................................................... 74 6.2.1 Óleo de Oliva................................................................................................................74 6.2.2 Óleo de Germem de Trigo.......................................................................................... 75 6.2.2.1 Composição em ácidos graxos................................................................................... 76 7. MATERIAIS E METODOS .......................................................................................... 76 7.1 MATERIAIS.................................................................................................................... 76 7.1.1 Formulações.................................................................................................................76 7.2 MÉTODOS ..................................................................................................................... 77 7.2.1 Preparo das Fórmulas Utilizadas.............................................................................. 77 7.2.1.1 Formulação Técnica de Preparo.................................................................................78 7.2.2 Voluntários.................................................................................................................. 78 7.2.3 Procedimento............................................................................................................... 78
8. RESULTADOS................................................................................................................ 79 8.1 RESULTADOS OBTIDOS POR RESPOSTA SUBJETIVA DO VOLUNTÁRIO....... 79 8.2 RESULTADOS DAS IMAGENS FOTOGRAFADAS.................................................. 81
9. DISCUSSÕES................................................................................................................... 83
10. CONCLUSÕES.............................................................................................................. 84
11. ANEXO........................................................................................................................... 85
12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS ......................................................................... 87
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1 INTRODUÇÃO
A acne vulgar (AV) é dermatose crônica, específica do folículo pilossebáceo, em cuja
fisiopatologia interferem vários fatores, a saber: genético, hormonal, hiperprodução sebácea,
hiperqueratinização folicular e aumento da colonização de Propionibacterium acnes (P.
acnes) no ducto glandular. A AV ocorre em todas as raças, embora seja menos intensa em
orientais e negros, manifestando-se de forma mais grave no sexo masculino.
No tocante à etiopatogenia, sabe-se que a AV sofre influência de fatores genéticos. Tal
influência afeta o controle hormonal, a hiperqueratinização folicular e a secreção sebácea.
Embora a infecção bacteriana não dependa diretamente dos fatores genéticos – muitos
pacientes com P. acnes e estafilococos não apresentam AV –, o sistema imunológico é
influenciado por eles. Essa dermatose acomete mais os indivíduos do sexo masculino –
graças à influência androgênica – do que os do sexo feminino.
A hiperqueratinização folicular, é considerada o elemento primitivo na gênese da AV.
Com ela, forma-se uma rolha córnea que retém o conteúdo sebáceo no interior da glândula.
No interior dessa lesão, as proteases hidrolíticas, produzidas pelo P.acnes retido no lúmen
glandular, agem sobre o epitélio glandular, rompendo-o, o que facilita a expulsão do
conteúdo sebáceo para a derme. Com isso, lípides sebáceos, pêlos, P. acnes e epiteliócitos
cornificados são injetados na derme, geram resposta imune. Está, então, estabelecida a
inflamação na AV. Os andrógenos, por si, estimulam as glândulas sebáceas a produzirem
sebo através de suas ações sobre receptores celulares.
Referindo-se aos fatores etiopatogênicos próprios da AV, percebe-se que há alteração
nos componentes do sebo dos portadores de AV, em comparação aos indivíduos sãos. De
todos os componentes alterados, o ácido linoléico (AL), que é um ácido graxo essencial
(AGE), é o mais importante, já que desprotege a parede epitelial glandular, que passa a ser
agredida pelos ácidos graxos livres, obtidos pela hidrólise dos triglicérides através das
lipases do P. acnes, acarretando hiperqueratinização infundibular e inflamação dérmica.
Alteração na barreira epidérmica facilita a penetração na derme de organismos e
ácidos graxos próinflamatórios presentes no sebo, promovendo infecção e inflamação.
Postula-se que tal déficit de barreira, ocorra pela má formação da ceramida 1 (principal
ceramida córnea), já que os pacientes acnéicos nela possuem apenas um sétimo da
quantidade de ácido linoléico, pois ele foi substituído por outros ácido graxos .
Com base nesses achados, supõe-se que terapêuticas, tópicas, à base de ácidos graxos
essenciais possam ser úteis no tratamento da acne.
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Com base nessas considerações, foi proposta a realização de um estudo a fim de
avaliar a resposta da AV, com a aplicação tópica de um produto cosmético rico em óleo de
oliva e óleo de germem de trigo e verificar, através de nota subjetiva do voluntário e análise
fotográfica digital da área tratada com o produto desenvolvido, a evolução tópica de
voluntário que apresenta AV, além de verificar que um produto cosmético rico em óleos,
possa ser aplicado em uma pele com características oleosas e com presença de AV, sem que
este seja um agravante para o quadro acnéico do voluntário.
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2 PELE
Esta unidade procura apresentar um panorama sobre Estrutura da Pele, relacionando-se
com a função e estados da pele, destacando as principais características que marcam a
definição.
2.1 ESTRUTURA E FUNÇÕES DA PELE
A pele é um sistema epitelial semelhante às mucosas, aparelho digestivo e ao trato
urogenital. A função epitelial principal desses sistemas é delimitar, isolando estruturas
internas do ambiente externo. Esse tegumento é um dos maiores órgãos do corpo humano,
recobre o corpo protegendo-o da perda excessiva de água, atrito, e dos raios ultravioletas do
sol. Também recebe estímulos do ambiente e colabora com mecanismos para regular sua
temperatura. 59
Esta estrutura flexível e auto-regenerativa defende os fluídos internos e os tecidos
vivos contra as variações de temperatura, umidade, radiação e poluição. A pele permite
sentir as sensações do tato, dor, calor e frio, expressa vermelhidão da raiva, o suor da
ansiedade e a palidez do medo: além de identificar as características de cabelo, textura, odor
e cor particular de cada indivíduo 59.
Uma das funções importantes da pele é servir de barreira de proteção para evitar a
perda de fluídos. Essa barreira cutânea localiza-se na camada do estrato córneo da epiderme 131.
Graças à sua estrutura complexa, a pele pode exercer diferentes funções:
o Manutenção da sua própria integridade e da integridade do organismo;
o Proteção contra agressões e agentes externos;
o Absorção e secreção de líquidos;
o Controle de temperatura;
o Absorção de luz ultravioleta, protegendo o organismo de seus efeitos nocivos;
o Metabolismo de vitamina D;
o Funções estéticas e sensoriais;
o Barreira à prova d'água 96
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A pele é constituída por três camadas principais: a epiderme que é a camada mais
externa atuando como barreira protetora; a derme um tecido conectivo e a hipoderme
constituída de tecido adiposo 87.
2.1.1 Epiderme
A epiderme é a camada mais externa, compacta e impermeável, perfurada apenas por
poros dos folículos pilossebáceos e das glândulas - que se originam na derme, mas são
apêndices da epiderme. Não apresenta rede vascular, sendo nutrida pela permeação dos
nutrientes oriundos da derme por capilaridade 87.
Sua principal função é atuar como uma barreira protetora contra o ambiente externo,
evitando a entrada de substâncias estranhas ao organismo, ao mesmo tempo retendo o
conteúdo interno- principalmente água, eletrólitos e nutrientes 59.
Os principais componentes da epiderme são os queratinócitos, células de Merkel e as
células de Langerhans - e é transpassada pelas estruturas dos anexos invaginados na derme:
os folículos pilossebáceos e as glândulas sudoríparas 87.
Figura 1: Estrutura da Pele59
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A epiderme é constituída por quatro camadas distintas (estrato córneo, estrato
granuloso, estrato lúcido, estrato basal) sofrem alterações conforme passam de uma camada
a outra durante o seu processo de maturação, até serem eliminadas 87.
Tabela 1. Composição Lipídica Média Durante a Diferenciação Epidermal Humana e
Cornificação 131
Componente Estratos Basal e
Espinhoso(%)
Estrato
granuloso (%)
Estrato córneo
total (%)
Estrato
córneo
externo (%)
Lipídios polares 44,5 25,3 4,9 2,3
Sulfato de colesterol 2,4 5,5 1,5 3,4
Lipídios neutros 51,0 56,5 77,7 68,4
Esteróides livres 11,2 11,5 14,0 18,8
Ácidos graxos livres 7,0 9,2 19,3 15,6
Triglicerídios 12,4 24,7 25,2 11,2
Ésteres de colesterol/
graxo
5,3 4,7 5,4 12,4
Esqualeno 4,9 4,6 4,8 5,6
N-alcanos 3,9 3,8 6,1 5,4
Esfingolipídios 7,3 11,7 18,1 26,6
Glucosilceramidas I 2,0 4,0 Traços Traços
Glucosilceramidas II 1,5 1,8 Traços Traços
Ceramidas I 1,7 5,1 13,8 19,4
Ceramidas II 2,1 3,7 4,3 7,2
2.1.2 Camada Basal Ou Estrato Germinativo
A camada basal é constituída por células matrizes (steam cells) e células proliferativas,
que são células germinativas. A cada mitose aproximadamente 50% dessas células
contribuem para a renovação da epiderme. Os queratinócitos que compõem a camada basal
são células alongadas (colunares), alinhadas perpendiculares à membrana basal. Na camada
basal existem estruturas responsáveis por sua ancoragem à membrana basal: os
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hemidesmossomos, compostas por fibras de queratina. Nessa camada encontram-se também
outras células com funções diferentes: os melanócitos, as células de Langerhans e as células
de Merkel 59.
2.1.3 Estrato espinhoso
Encontram-se vastamente dispersas na epiderme, no epitélio folicular e nas membranas
mucosas e estão mais concentradas nos lábios, nas palmas das mãos, nas pontas dos dedos,
nas proximidades do nariz e dorso dos pés. Estão relacionadas à função tátil, atuando como
receptores mecânicos. Composto por células espinhosas, poligonais 87.
Nesse estágio inicia-se o processo de queratinização, no qual pequenos filamentos de
queratina (desmossomos) atravessam o citoplasma das células, unindo-as suas vizinhas. Os
poros existentes entre as células espinhosas permitem a passagem de nutrientes e conferem a
esta camada um aspecto esponjoso. Também no estrato espinhoso tem início a formação das
subestruturas lamelares: os corpos lamelares - posteriormente responsáveis pela formação do
manto hidrolipídico- e os grânulos de querato-hialina 59.
2.1.4 Estrato Granuloso
Caracteriza-se pela rica presença de grânulos de queratina nas células. Após a
maturação das células espinhosas há perda do núcleo e achatamento dos queratinócitos, com
a formação de placas de queratina. As células adjacentes são unidas pelas mesmas fibras
(desmossomos) que as células espinhosas, porém de forma mais compacta. O estrato
espinhoso e o estrato granular possuem estruturas filtrantes, conhecidas como corpos
lamelares, que medem aproximadamente 100-500 nm e contêm um mistura de lipídios que
inclui os fosfolipídios, esfingolipídios e colesterol. Por exocitose, essas estruturas liberam
seus conteúdos de lipídeos nos espaços intercelulares do estrato córneo, formando uma
importante barreira à prova d'água: o manto hidrolipídico 59.
2.1.5 Estrato lúcido
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Camada intermediária entre o estrato córneo e o estrato granuloso, presente apenas em
regiões de pele mais espessa como, por exemplo, a sola dos pés, a palma das mãos. Origina-
se pela fricção e aparentemente exerce função de proteção mecânica 148.
2.1.6 Estrato córneo
A parte mais externa da epiderme (estrato córneo) é constituída por uma membrana
única, sendo perfurada apenas pelos orifícios das glândulas sudoríparas e dos pêlos. De
forma simplificada, o estrato córneo pode ser definido como um mosaico de várias camadas,
composto por intercalações entre "tijolos" hidrofílicos (corneócitos) e "cimento" hidrofóbico
(estruturas lipídicas lamelares intercelulares) 59.
Substâncias químicas que não a água, portanto, só conseguem permear a pele através
das camadas lipídicas intercelulares - enquanto a água, ao passar pelos corneócitos, será
retida pelas fibras de queratina, altamente hidrofílicas 140.
Na pele saudável, os corneócitos possuem altas concentrações (até 10% de seu peso
seco) de fator natural de hidratação (natural moisturizing factor- NMF), composto por
moléculas de baixo peso molecular, higroscópicas que se ligam à água, prevenindo sua
evaporação. São principalmente aminoácidos - como o urocânico (absorvente de raios UV).
Também constituem o NMF o ácido lático e a uréia 59.
As moléculas componentes do NMF são produzidas nas etapas iniciais de maturação
dos corneócitos através da degradação da proteína filagrina, o principal componente dos
grânulos de querato-hialina tipo F, rica em histidina 58.
Os corneócitos são envoltos por um "envelope" protéico unido às estruturas lamelares
intercelulares por ligações ésteres, o que justifica a facilidade de sua hidrólise por ação de
agentes alcalinos ou ácidos. Esse "envelope" retém os aminoácidos de baixo peso molecular,
que desempenham importante papel na manutenção das propriedades do estrato córneo. O
"envelope" dos corneócitos se constitui de duas partes: uma camada espessa
(aproximadamente 15nm), adjacente ao citoplasma e composta por proteínas estruturais, e
uma fina camada externa (aproximadamente 4nm), formada por lipídeos e localizada na
parte exterior da proteína. A camada protéica é bastante resistente e resulta da união de
diversas subunidades de proteínas através da formação de pontes de dissulfeto e ligações
isopeptídicas - (Y-glutamil) lisina 93.
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Na epiderme normal, a camada lipídica do "envelope" é formada por ligações ésteres
convencionais entre os resíduos glutamato e hidroxiceramidas, que ancoram o envelope à
estrutura lamelar. O principal componente desse "envelope" protéico é uma proteína
denominada involucrina, que contém cerca de 20% de resíduos de glutamato, responsáveis
pelas ligações ésteres com as hidroxiceramidas. A involucrina humana é diferente da
encontrada nos corneócitos de outros mamíferos ou de artrópodes 59.
Os corneócitos são conectados entre si através de desmossomos, que impedem o
deslizamento de uma camada sobre a outra. Do ponto de vista da reprodução, as células
achatadas estão completamente queratinizadas e mortas. Os corneócitos, revestidos pela
involucrina e ligados uns aos outros por pontes intercelulares, ainda apresentam, contudo,
algumas funções bioquímicas importantes- como a conversão da pró- filagrina em filagrina,
que será então liberada e hidrolizada, fornecendo os elementos necessários para a
composição do fator natural de hidratação (NMF) 59.
Figura 2. Formação do fator natural de hidratação através da degradação da profilagrina.
O fator natural de hidratação é produzido pela degradação da profilagrina, proteína
insolúvel produzida pelos melanócitos do estrato espinhoso e do estrato granuloso. 93
Devido a seu alto grau de compactação e pequeno espaço intercelular, o estrato córneo
é seletivamente impermeável tanto para os líquidos que entram como para os que saem do
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corpo. No espaço intercelular dos corneócitos observamos uma estrutura de bicamada
lipídica, composta essencialmente de esteróis livres, esfingolipídios (ceramidas), ácidos
graxos livres e lipídios neutros (não-polares) 93.
A queratinização das células da epiderme não é, porém, a última etapa da
diferenciação celular que ocorre na epiderme, e sim o início da maturação do estrato córneo.
As camadas mais profundas do estrato córneo apresentam uma formação imatura desse
tecido; porém, para a liberação dos corneócitos superficiais, a maturação deve
necessariamente ocorrer 59.
Durante a maturação dos corneócitos, os lipídios intercelulares também são
enzimaticamente modificados para diminuir sua polaridade, e o fator natural de hidratação é
produzido através da degradação de seu precursor celular, a filagrina. Em seguida, as forças
coesivas que mantém aderidos os corneócitos são neutralizadas e ocorre a descamação.
Numa situação equilibrada, a formação e a liberação de corneócitos ocorrem de maneira
regulada, e a renovação do estrato córneo acontece sem que seja possível observar o
processo a olho nu 93.
Perturbações nesse processo, em que a produção de corneócitos seja aumentada ou sua
liberação diminuída, levam a um estado de acúmulo de células apenas parcialmente
desconectadas na superfície, com ou sem concomitante espessamento do estrato córneo. A
liberação que ocorre agora em placas e é observável a olho nu pode atingir vários graus de
severidade e é comumente referida como "pele seca" ou "pele xerótica" 87.
Assim, o termo xerose descreve a pele áspera e escamosa; contudo, nem sempre a
condição xerótica é conseqüência da perda de água 58.
Vários são os processos envolvidos na regulação da descamação, sendo a ação da
enzima quimotríptica do estrato córneo um dos mais bem caracterizados. Essa enzima,
responsável pela quebra da coesão entre os corneócitos, atua através da degradação regulada
dos corneodesmossomos. Substâncias inibidoras ou ativadoras dessa enzima e alterações nos
substratos podem levar à mudança de comportamento e perda da regulação do processo.
Outro desequilíbrio comumente encontrado no estrato córneo é a perda da organização dos
lipídios do manto hidrolipídico. Esses lipídios, organizados em multicamadas lipídicas
intercelulares, não se apresentam no estado líquido-cristalino à temperatura da superfície da
pele, exibindo um polimorfismo complexo de diferentes fases sólidas no qual as cadeias
lipídicas estão firmemente empacotadas e imóveis. Nas camadas mais externas do estrato
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córneo encontram-se maior porcentagem de líquidos do sebo (desordenados), em associação
com os lipídios intracelulares sólidos (altamente organizados) 148.
2.1.7 Membrana basal
A membrana basal faz a interface entre a derme e a epiderme, distinguindo-se dos
tecidos vizinhos por sua estrutura e composição molecular. Sua espessura varia de 60nm a
140nm, e na região mais profunda encontra-se uma rede de colágeno com fibras
longitudinais, apresentando estrutura emaranhada com aberturas para os canais sudoríferos e
para os infundíbulos dos folículos pilossebáceos. A face epidérmica do bloco dérmico é
papilomatosa, apresentando grandes cílios que separam as estruturas das papilas, sendo essa
estrutura mantida por uma rede de colágeno da membrana basal 148.
2.1.8 Derme
É a camada conjuntiva que forma a parte estrutural do tegumento do corpo. Sua
espessura varia de 0,5 mm a 3,0 mm, sendo mais espessa no dorso que na parte anterior do
corpo e mais grossa nos homens do que nas mulheres. Dentro da derme, além dos apêndices
da epiderme (pêlos e glândulas sudoríparas e sebáceas), há também vasos sangüíneos,
nervos e componentes celulares contendo células matrizes, fibroblastos, miofibroblastos e
macrófagos. A derme é parcialmente responsável pela termorregulação, pelo suporte da rede
vascular e pela defesa imunológica, em associação com as células de Langerhans da
epiderme 148.
2.1.9 Hipoderme
A hipoderme é constituída de um tecido conectivo gorduroso denominado tecido
adiposo, ricamente servido por nervos e vasos sanguíneos. O tecido adiposo está envolvido
na regulação de temperatura e termo isolamento, energia, proteção e suporte (um papel
cosmético), funcionamento também como depósito nutricional 59.
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2.2 ESTADOS DA PELE
Apesar das peles parecerem semelhantes do ponto de vista anatômico, funcional e
bioquímico, existe variações entre elas que necessariamente têm que ser levados em conta
na formulação dos produtos cosméticos. Do ponto de vista cosmetológico, a pele de
indivíduos adultos pode ser classificada baseada na predisposição constitucional individual a
determinadas doenças, ou segundo um critério morfológico, isto é, estrutural 123.
A pele pode ser classificada como:
o Delicada e fina: Constitucionalmente é pálida, esbranquiçada especialmente com o
envelhecimento. Não se bronzeia quando exposta ao sol, porém adquire coloração
eritematosa por insuficiência de defesa melânica e se cobre de pintas. Resiste facilmente as
rugas pela espessura do estrato queratínico e forte hidratação da derme, porém sofre carência
de gordura. A transpiração é escassa e sofre com as variações ambientais.
o Oleosa: geralmente é espessa e apresenta notável turgor. As glândulas sebáceas
apresentam-se dilatadas facilmente acometidas de comedões. Com freqüência e
hiperseborréica e apresenta erupções purulentas. A sudorese é abundante principalmente à
apócrina suporta facilmente variações das condições atmosféricas.
o Espessa: Em geral apresenta-se desidratada, áspera, pouco elástica de cor opaca pela
presença de discromias e de transpiração abundante. Apresenta-se também com os orifícios
sebáceos dilatados e com rugas 123.
2.3 FUNÇÕES DA PELE
A pele é um órgão que reveste e molda o corpo e assegura as relações entre o meio
exterior e interior. É ela que determina o aspecto e aparência, estabelecendo as
características mais visíveis de cada animal. No homem, individualizando-o, sendo as
impressões digitais o mais alto expoente dessa caracterização e especificidade. Imprime
caráter sexual e racial, e protege o corpo como uma barreira dotada de resistência,
impermeabilidade e plasticidade 130.
Tem, pois, funções de aparência como a moldagem do corpo, expressão de
personalidade e caráter racial e sexual e funções de proteção ou defesa que se manifestam
por flexibilidade e resistência, informação sensorial, informação imunológica, bem como a
conservação da homeostasia 130.
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Destacaremos a seguir as seguintes funções:
o Proteção – é exercida das mais diversas maneiras contra as agressões do meio
exterior. A pele tem uma resistência relativa aos agentes mecânicos, por sua capacidade
moldável e elástica (fibras colágenas, elásticas e hipoderme). No sentido físico, essa
proteção se faz pela capacidade de, através de seu sistema melânico, impedir e absorver suas
radiações calóricas ultravioletas e, até mesmo, ionizantes. Cabe salientar que a produção de
melanina, além do controle genético e ambiental, sofre interferência da porção intermediária
da hipófise através do hormônio intermedina, ou MSH. Por outro lado, a melatonina,
produzida pela hipófise através da ação da noradrenalina, faz o clareamento da pele por
induzir a agregação dos grânulos de melanina em torno do núcleo das células. Pela sua
relativa impermeabilidade à água e aos eletrólitos, a pele mantém o equilíbrio
hidroeletrolítico. Outros tipos de proteção são: a físico-química, no sentido da manutenção
do pH ácido (5,4 – 5,6) da camada córnea, a química, através do manto lipídico com
atividade antimicrobiana; e a imunológica, presente, na epiderme, através das células de
Langerhans e, na derme, à custa de macrófafos, linfócitos e mastócitos;
o Percepção – os elementos nervosos que existem, sobretudo na derme, permitem o
reconhecimento de sensações especiais, como calor, frio, dor e tato, o que conduz a um
mecanismo de defesa no sentido de sobrevivência;
o Hemorregulação e termorregulação – a pele, através de seus extensos plexos
vasculares, colabora na manutenção e regulagem do débito circulatório. Em determinadas
ocasiões, o aumento do débito sanguíneo periférico é compensado pela constrição dos
glomos (corações periféricos), com desvio da circulação para rede capilar, e pela utilização
plena da capacidade total de enchimento de outros vasos; já no choque, a dilatação dos
glomos e constrição dos vasos cutâneos provocam a palidez característica, que denuncia a
elevada função hemorreguladora da pele. A homeotermia ou termorregulação é mantida por
mecanismo comandado pelo centro termorregulador através das vias do sistema nervoso
autônomo, levando à vasoconstrição ou vasodilatação. Além disso, os vasos são sensíveis a
duas substâncias químicas circulantes: a noradrenalina e a acetilcolina. No mecanismo de
termorregulação, exercem uma ação especial as glândulas sudoríparas écrinas, que, sob
estímulo colinérgico, aumentam a sudorese, causando a perda de calor;
o Metabolização – A pele também sintetiza hormônios, dentre eles a testosterona, e
diidrotestosterona, que tem papel muito importante na acne, alopécia androgenética e
hirsutismo. Tem também uma ação decisiva no fabrico e na metabolização da vitamina D.
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o Secreção – como elementos produzidos pela pele destacamos a ceratina, a melanina,
o sebo e o suor, todos em funções definidas e harmônicas. O sebo colabora na formação do
manto hidrolipídico com atividade antimicrobiana, emulsificadora de substâncias e de
barreira protetora;
o Barreira a prova d’água 9.
2.4 BALANÇO HIDROLIPÍDICO
2.4.1 Mecanismos de Hidratação e Desidratação
Pele hidratada é aquela com quantidade de água adequada em todas suas camadas.
Nesta situação será saudável, macia, elástica e flexível. A epiderme está sempre se
renovando e sua última camada que faz contanto com o meio exterior, é chamado de camada
córnea. A camada córnea é a principal responsável por manter a quantidade de água em
todos os níveis da pele. Se ela estiver funcionando de forma inadequada, a perda de água
pode ser grande, levando à desidratação cutânea 140.
A epiderme também é responsável pela regeneração da pele. A cada vinte e oito dias
uma célula caminha desde a junção dermoepidérmica até o estrato córneo, desprendendo-se
então como uma célula morta. Quando a pele encontra-se desidratada, esta reconstituição e
troca ficam alteradas, dificultando a regeneração cutânea natural. Para o bom funcionamento
do mecanismo de hidratação deve haver uma capacidade controlada de reter água pelo
estrato córneo, de modo que a taxa de evaporação da água permaneça sempre o mesmo. Isto
irá depender da composição e integridade da camada córnea, assim como o nível de
agressão do meio exterior. Quando houver alterações na camada córnea (queimadura,
escoriações e rompimentos) ou perda excessiva de lipídeos ou de hidratantes naturais, a pele
torna-se seca, áspera, sem elasticidade e flexibilidade. O sol, os poluentes, a umidade
relativa do ar também são fatores que interferem no fator de hidratação da pele. Além disso,
certas doenças como atopia ou ictiose (doenças que mudam a camada córnea) e também
fotoenvelhecimento, interferem na capacidade de hidratação da pele 140.
26
26
2.4.2 Glândula Sudorípara
2.4.2.1 Glândulas sudoríparas apócrinas
As glândulas apócrinas são compostas por um complexo sistema secretório localizado
na hipoderme e uma ligação tubular com o folículo sebáceo acima do ducto sebáceo.
Produzem pequenas quantidades de líquido leitoso em intervalos de tempo longos 131.
O controle do seu funcionamento é incerto, mas sabe-se que elas contêm inervações do
sistema simpático adrenérgico e sua secreção é estimulada por excitação ou medo. O odor
desagradável das secreções da glândula apócrina, que, em princípio, é inodoro, decorre dos
produtos de degradação no processo conduzido por bactérias presentes na pele 131.
2.4.2.2 Glândulas Sudoríparas Écrinas
Decorrentes de um desenvolvimento especializado da epiderme que ocorre do 3º ao 5º
mês de gestação. Sua principal função é o controle de temperatura quando o corpo é exposto
a calor excessivo ou atividade intensa. Histologicamente compõem-se de quatro
subunidades:
o Glândula secretória enovelada altamente vascularizada;
o Ducto dermal enovelado;
o Ducto dermal estendido;
o Ducto intra-epidérmico enovelado 59.
O funcionamento das glândulas sudoríparas écrinas está sob o controle do sistema
nervoso colinérgico simpático pós-gangliolítico, e sua atividade é estimulada por funções
térmicas (controladas pelo hipotálamo), mentais (sistema límbico) e gustatórias (sistema
nervoso central). A secreção das glândulas sudoríparas écrinas é basicamente uma solução
hipotônica, que, além de água, contém sódio, cloreto, potássio, uréia e lactato. Essa secreção
não provoca alterações de odor da pele 9.
2.4.3 Glândulas Sebáceas
27
27
Normalmente associadas a folículos pilosos, em algumas regiões como pálpebras,
mamilos e mucosas elas parecem se originar de forma independente e drenam o seu
conteúdo diretamente para a superfície da pele 131.
São praticamente inativas na fase pré-puberal; durante e após a adolescência, porém,
aumentam e tornam-se muito ativas. O mecanismo através do qual o sebo é produzido
permanece parcialmente inexplicado, embora pareça haver um ritmo circadiano, sob
controle de andrógenos (testosterona) e inibindo por estrógenos; daí não ser tão
surpreendente que as glândulas sebáceas em homens, sejam muito maiores e mais ativas que
em mulheres 59.
O sebo é uma mistura lipídica composta de triglicerídios, ésteres de ácido graxos, ceras
esterificadas, esqualeno e ésteres de colesterol. Sua função principal é a proteção da pele
controlando a perda de água transepidermal, formando uma barreira à prova d'água e
inibindo o crescimento de fungos e bactérias 131.
Tabela 2. Composição Lipídica Aproximada da Pele da Face 131.
Componente Sebo nativo (%) Epiderme (%) Superfície da pele (%)
Triglicerídios 57 15 30
Ésteres graxos 25 0 22
Esqualeno 15 7 12
Ésteres de colesterol 3 23 7
Diglicerídios 0 5 2
Ácidos graxos livres 0 20 25
Ceramidas 0 30 2
A atividade da glândula sebácea não é controlada pelo sistema nervoso, tendo em
vista, anatomicamente, que nenhum nervo circunda as glândulas. Por outro lado, elas são
abundantemente vascularizadas: é, portanto, por via sanguínea, isto é, pelos hormônios que
se dá o comando à secreção de sebo 131.
A secreção sebácea é estimulada pelos andrógenos, que são representados pela
testosterona e pela diidrotestosterona (DHT), de origem gonádica, e pela
diidroepiandrosterona (DHEA) e pela D4 androstenediona, de origem supra-renal. A
testosterona está em 99% ligada a uma proteína de transporte, a TeBG (Testosterone
Binding Globulin) e não é utilizada. Somente a testosterona livre pode atravessar a
28
28
membrana da célula alvo (Célula Germinativa). A DHA e a D4 androstenediona são
precursores químicos da testosterona e penetram facilmente nas células receptoras. Nas
células receptoras, a DHEA se transforma em testosterona, que é, ela mesma convertida em
DHT sob a ação de uma enzima, a 5 α-redutase. A DHT é o hormônio biologicamente ativo,
a testosterona tem somente o valor de pré-hormônio 123.
Na face pode-se encontrar uma média de 300 a 900 folículos pilossebáceos por
centímetro quadrado; no peito, no ombro e nas costas esse valor se aproxima de 100
unidades por centímetro quadrado 131.
Figura 3. Regiões de glândulas sebáceas muito ativas 131
As glândulas sebáceas são glândulas holócrinas. Sua secreção é formada através da
transformação da célula inteira num reservatório lipídico, e os sebócitos são continuamente
repostos pela atividade mitótica, para a abertura das glândulas e aumentam seu tamanho em
aproximadamente 150 vezes durante a síntese dos lipídios. Quando explodem, seu conteúdo
é liberado para o canal do folículo piloso. Da mitose até a sua ruptura podem decorrer
aproximadamente duas a três semanas, e o sebo produzido nas glândulas sebáceas pode
levar até uma semana para atingir a superfície da pele 99.
Durante sua migração para a superfície, esse sebo tem a composição alterada por
processos oxidativos ou pela ação de microrganismos- principalmente Propionibacterium
acnes (hidrólise de triglicerol) dentro do canal pilosebáceo e Staphylococcus epidermidis
(formação de éster de colesterol) na pele perifolicular. A esse sebo juntam-se lipídios
epidérmicos para formar o manto lipídico que recobre o estrato córneo 131.
Peles oleosas resultam da produção acentuada de sebo, que preenche o folículo
sebáceo até atingir a superfície. O sebo pode atuar como um emoliente e um plastificante do
estrato córneo, além de agir no transporte de compostos lipofílicos para as camadas
superficiais da epiderme, embora não tenha correlação direta com a barreira cutânea.
Espalhado na superfície cutânea, o sebo pode penetrar as camadas superiores do estrato
29
29
córneo, diminuindo a permeabilidade da água e aumentando a resistência a ácidos, álcalis e
contaminantes biológicos 99.
Peles secas e oleosas não são portanto condições opostas, podendo coexistir em certas
regiões da face embora, na maioria das vezes, a oclusão provocada pela película oleosa
tende a mascarar o processo xerótico 59.
A própria classificação de peles de acordo com a quantidade de sebo produzido
depende muito da região geográfica onde se realiza a análise, pois regiões com clima mais
seco requerem uma pele mais impermeável, e, portanto, maiores quantidades de sebo
superficial são toleradas. Em climas úmidos, o filme formado pelo sebo impede a perda de
água transepidermal, aumentando o desconforto no calor. Dessa forma, a classificação
"oleosa", "normal" ou "alipídica" (sem oleosidade) obedece mais a critérios sensoriais que
propriamente a critérios quantitativos 99.
2.4.4 Manto Hidrolipídico
O filme cutâneo de superfície é formado por substâncias de origens diversas:
produtos vindos da queratinização epidérmica e produtos de secreção, constituindo a
película hidrolipídica 123.
Os produtos surgidos da queratinização epidérmica:
o São essencialmente as células córneas cheias de queratina, que descamam após
ruptura dos desmossomas;
o É preciso que ai se acrescentem os lipídios que formaram o cimento intercelular;
A película hidrolipídica:
- Emulsão do tipo água em óleo, ela é composta de uma fase aquosa e uma fase
lípidica;
- A fase aquosa e o suor: o suor é formado de 99% de água, que provém da
perspiração insensível e da secreção sudoral, a fração hidrossolúvel é constítuida de:
- Substâncias minerais: Cloreto de Sódio, Cloreto de Potássio (Cálcio, Magnésio,
Cobre)
- Substâncias orgânicas: Uréia, Aminoácidos, Ácido Láctico e Pirúvico 123.
Os elementos solúveis em água que se encontram na película cutânea de superfície são
responsáveis por sua acidez. O pH da pele é de fato ácido, compreendido entre 5,0 e 6,0.
30
30
o Origem e composição da fração lipossolúvel: a fração lipossolúvel da película
hidrolípidica.
- A gordura essencialmente, que é secretada de forma continua pelas glândulas
sebáceas. Ela é constituída por lipídios e fragmentos celulares sebáceos.
- A epiderme: O queratinócito, ao se queratinizar, ocasiona alterações químicas que
liberam colesterol à superfície 123.
2.4.4.1 Lipídios No Estrato Córneo
Os lipídios são responsáveis pela principal função do estrato córneo: a composição da
barreira cutânea, formada pela organização desses lipídios em lamelas, que preenchem todo
o espaço intercelular. Na camada de transição, os corpos lamelares são expulsos do interior
das células, e não há evidências da retenção de lipídios dentro dos corneócitos 59.
As hidroxiceramidas, produzidas pela união do tipo amida entre a esfingosina e alfa-
hidroxiácidos de cadeia longa (cadeias com 30 a 40 carbonos), ligam-se às proteínas do
envelope, fixando os corneócitos à estrutura lamelar 106.
Nas camadas mais externas do estrato córneo encontramos, ainda, esqualeno e ésteres
graxos, oriundos do sebo produzido nas glândulas sebáceas. Alguns estudos mostram a
presença de hidrocarbonetos de alto peso molecular; contudo, através da datação por 14 C,
foi demonstrado que se tratava de contaminação ambiental e que o conteúdo dessas
parafinas não tinha importância clínica 106.
À medida que os corpos lamelares são descarregados das células granulosas e seu
conteúdo rico em lipídios polares, é liberado no meio extracelular da camada de transição,
ocorre uma série de transformações bioquímicas que irão originar os lipídios menos polares
que compõem a barreira (ceramidas, colesterol e ácidos graxos livres). As ceramidas e os
demais lipídios são então dispersos; rearranjam-se lado a lado no espaço e se fundem
formando uma estrutura lamelar intercelular 106.
A camada mais interna do estrato córneo já possui uma estrutura lamelar
completamente organizada em bandas (larga/fina/larga) n onde n é normalmente 1,2 ou 3
grupos. Essas camadas intercelulares contêm geralmente 13 nm de espessura,
correspondendo a três grupos de bicamadas lipídicas; em ensaios in vitro, misturas de
lipídios contendo ceramida 1 apresentam o mesmo padrão de espaçamento, o que não é
observado na ausência de ceramidas 1 14.
31
31
Os pares de bicamadas são unidos uns aos outros por moléculas de ceramidas 1, que
transpõem as bicamadas. Como resultado, essa estrutura de conjuntos de bicamadas lipídicas
se torna muito resistente à dispersão pelo calor ou pela ação de detergentes 106.
Nas estruturas intercelulares, os lipídios encontram-se em duas fases: uma fase
cristalina e uma fase líquida, sendo a fase cristalina menos permeável. Na primeira, as
moléculas de cadeias longas são atraídas umas às outras através de interações de Van der
Waals, o que lhes confere um caráter cristalino bem empacotado, impermeável à água 14.
A presença de insaturações nas cadeias faz com que as moléculas sejam ligeiramente
afastadas, o que lhes confere certa mobilidade, tendo uma fase líquida cristalina. Nessa fase
é favorecida a difusão através da bicamada. Uma fase cristalina pode se converter em uma
fase líquida em função da temperatura de transição 106.
Nas membranas biológicas geralmente há uma complexa e variada mistura de
componentes lipídicos, com cadeias de 16 a 18 carbonos, que levam as diferentes
temperaturas, variando de 0 °C a 40 °C. Já nas lamelas intercelulares do estrato córneo,
encontramos ácidos graxos livres de cadeia saturada e ceramidas, lipídios que contêm
cadeias longas, com 30 a 34 carbonos, elevando a temperatura de transição para a ordem de
40 °C. Isso faz com que, em condições fisiológicas normais (temperaturas externa de
aproximadamente 30 °C), a barreira lipídica seja essencialmente impermeável a água 14.
Compostos lipídicos contendo cadeias ramificadas ou cadeias curtas diminuem as
interações de Van der Walls, promovendo, consequentemente, a formação de unidades
lipídicas através dos planos da bicamada 106.
Os agentes de permeação atuam de forma localizada, difundindo-se através das
bicamadas nas regiões com estrutura líquida cristalina, o que caracteriza um fenômeno local.
Em um período de tempo relativamente curto, eles também serão dispersos, e a estrutura da
barreira, restaurada. É importante observar que a organização das estruturas lamelares
intercelulares do estrato córneo se dá unicamente por interações físicas, de forma que a
reconstituição dessas estruturas pela incorporação de lipídios substituintes externos
(aplicação de produtos tópicos) é possível e viável, permitindo a recomposição da barreira
subcutânea 14.
2.4.4.2 Bioquímica Do Estrato Córneo
32
32
Os corpos lamelares contêm colesterol, fosfolipídios e glucosilceramidas, que, ao
serem liberados para o meio extracelular na camada de transição, devem ser transformados
em substâncias mais hidrofóbicas. As principais transformações bioquímicas que ocorrem
no estrato córneo são as conversões de sulfato de colesterol em colesterol livre, de
fosfolipídios em ácidos graxos livres, de glucosilceramidas em ceramidas, e destas em
esfingosina. Tem-se ainda a conversão da filagrina no fator natural de hidratação (NMF),
que ocorre no interior dos corneócitos 93.
A conversão de glucosilceramidas em ceramida é realizada também no meio
extracelular , após a liberação do conteúdo dos corpos lamelares no estrato de transição. A
enzima responsável por esse processo, a beta-glucocerebrosidase, é mais ativa em pH 5,5.
Assim, o pH ácido da pele é necessário para uma rápida e adequada formação dessa barreira 140.
A esfingosina livre, produzida no estrato córneo a partir das ceramidas, é um
reconhecido agente biológico tóxico que inibe a proteína quinase C e afeta a divisão celular
e a diferenciação. No estrato córneo, a esfingosina apresenta-se em concentração milhares
de vezes superior à necessária para sua ação bactericida, o que seria um contra-senso em
termos biológicos. Contudo, sua ação tóxica é inibida pela ação do sulfato de colesterol,
presente em concentrações eqüimolares 131.
À medida que o sulfato de colesterol é hidrolisado a colesterol, a esfingosina livre é
liberada e pode, então, exercer seu papel antimicrobiano, impedindo o crescimento de
colônias de fungos ou bactérias na superfície cutânea 140.
Dentro dos corneócitos também ocorrem processos bioquímicos antes de completa
queratinização. A filagrina, um dos componentes dos grãos de querato-hialina, sofre
inicialmente uma desfosforilação, sendo, a seguir, completamente hidrolisada: sua presença
é fundamental para a macroestrutura das microfibrilas dos corneócitos, através da formação
de um complexo filagrina-queratina 93.
2.4.4.3 Controle Da Barreira
A barreira cutânea é continuamente renovada, de maneira controlada e organizada.
Quando a superfície sofre agressões que corrompem essa barreira, uma série de processos
bioquímicos é disparada em cascata, de forma a recompô-la rapidamente 128.
33
33
A primeira etapa identificada no processo tanto por acetona como por deslocamento, é
a secreção de lipídios de corpos lamelares pré-formados contidos nas células do estrato
granulosos superior. Aparentemente, o sinalizador para este evento é a alteração no
gradiente de Cálcio entre as diferentes camadas 140.
Os corpos lamelares começam a reaparecer nas células do estrato granuloso entre 30 e
60 minutos depois da liberação repentina; após 3 a 6 horas, essas células já estão com seu
conteúdo de corpos lamelares restabelecidos 128.
Entre 60 e 360 minutos, aumenta a quantidade de lipídios na interface entre o estrato
granuloso e o estrato córneo, e a nova bicamada lipídica começam a aparecer,
reestruturando-se entre 30 minutos e 2 horas 93.
A corrupção aguda da barreira leva à rápida secreção de corpos lamelares pré-
formados e á repetida formação e secreção destes. A reconstituição da camada está
associada à restauração da função de barreira, observando-se que a oclusão com uma
membrana impermeável previne a formação e a secreção desses corpos lamelares e,
conseqüentemente, a reconstituição da barreira, de forma que aproximadamente 360 minutos
depois já se observa uma diminuição na perda de água transepidermal da ordem de até 50 93.
Quando ocorre a quebra da barreira, seja através de agentes químicos, seja pela ação
mecânica, é disparada uma cascata de eventos que visa a sua reposição rápida. O sinalizador
inicial para esse disparo é o gradiente de íons Ca (II) que, ao ser perturbado, favorece a
liberação intensa de corpos lamelares e a ativação de diversos processos metabólicos,
envolvendo a síntese de novos lipídios e a reorganização do manto hidrolipídico 93.
34
34
Figura 4. Eventos regulados pelo cálcio para a promoção da recuperação da barreira. 93.
Estudos citoquímicos mostraram que a camada proliferativa da epiderme, a camada
basal, contém menor concentração de CaII e que, quando essas células vão se estratificando,
observa-se maior concentração desse íon 128.
A quebra da barreira acarreta a perda da camada mais externa no Ca II, devido ao
trânsito mais acelerado de água através do estrato córneo, resultando a perda passiva desses
íons. Essa alteração no gradiente de CaII estimula a liberação dos corpos lamelares do
estrato granuloso e o reparo da barreira 140.
À medida que a concentração de CaII extracelular no estrato córneo volta a aumentar,
este penetra novamente nas células através dos canais de cálcio, liga-se à calmodulina no
35
35
citossol e, por um mecanismo ainda não perfeitamente elucidado, inibe a secreção dos
corpos lamelares. Outros íons presentes (potássio, fosfato e magnésio) também são capazes
de inibir a liberação de corpos lamelares, embora em menor intensidade que o cálcio 128.
Como resposta à subita diminuição na quantidade de corpos lamelares, as células do
estrato granuloso aceleram a produção dessas unidades, dependendo, portanto dos lipídios
disponíveis, que também têm sua síntese aumentada 140.
Esse aumento na síntese epidermal de lipídios, que segue a quebra de barreira, tem
importante papel no fornecimento dos blocos construtores necessários para a formação de
novos corpos lamelares 140.
A alteração da barreira, tanto aguda quanto crônica, aumenta a síntese do colesterol
epidermal duas ou três vezes, sem alterar, contudo, a síntese na derme 128.
Esse fenômeno ocorre quase que imediatamente após a alteração da barreira e retorna
ao nível normal rapidamente após sua reposição. Deve-se observar também que o aumento
na síntese de colesterol está diretamente relacionado à extensão do dano na barreira 140.
2.4.5 Funções Do Filme Hidrolipídico
o Mantém a hidratação da camada córnea graças à presença dos componentes do
NMF;
o Mantém a acidez cutânea graças ao poder tampão dos aminoácidos. Esta propriedade
permitirá à pele se defender contra as agressões microbianas e fúngicas;
o Desempenham uma “função de barreira”, com a ajuda da camada córnea, contra as
agressões externas;
o Permite a presença de uma flora saprófita que defende a pele contra os germes
patogênicos;
o Permite à pele lutar contra o excesso de umidificação e de dessecação 61.
2.4.6 Variações Do Filme Hidrolipídico
A composição do filme hidrolipídico varia conforme:
36
36
Idade: A porcentagem de lipídios, elevada no nascimento, abaixa durante a infância,
eleva na puberdade e abaixa novamente no envelhecimento;
Sexo: A porcentagem em lipídios é mais elevada no homem do que na mulher;
Regiões do Corpo: A face e o tórax têm uma taxa lipídica mais elevada do que no
abdome, os braços e as pernas 61.
3 ACNE VULGAR
Acne é uma doença inflamatória crônica da unidade pilossebácea. Acomete os
folículos sebáceos, ou seja, as unidades compostas por uma glândula sebácea bem
desenvolvida e um pêlo rudimentar. 37
Inicia-se geralmente na adolescência, e seu aparecimento pode corresponder ao início
da puberdade. 21
A presença de comedões precede a acne inflamatória. 94
Sua evolução é caracteristicamente lenta, podendo haver resolução espontânea por
volta dos 20 anos de idade. No entanto, atualmente é cada vez maior a prevalência da acne
em adultos, principalmente em mulheres jovens. 38
Sua importância deve-se a sua alta prevalência. Acomete aproximadamente 80% da
população entre 11 e 30 anos de idade. 153 Outros aspectos bastante relevantes da acne são
seu intenso impacto psicossocial e seu grande potencial para evoluir com lesões cicatriciais
e desfigurações. 164
Atualmente, aceita-se a seguinte classificação clínica para AV como rotineira: acne
não inflamatória (acne comedoniana ou acne grau I) e acne inflamatória (acne
papulopustulosa ou acne grau II; acne nódulo-abscedante ou acne grau III; acne conglobata
ou acne grau IV; e acne fulminante).
• Acne não-inflamatória
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37
Grau I
*Presença de comedões abertos ou fechados
*Pápulas
* Raras pústulas
*Sem Processo Inflamatório
*Tem evolução rápida
*Não deixa cicatrizes
• Acne Inflamatória
Grau II pápulo-pustulosa
*Comedões
*Pápulas (lesões avermelhadas)
*Pústulas (lesões com pus, “espinhas”)
*Quadro variável: de poucas a muitas lesões, com inflamação intensa
Grau III nódulo-cística*Comedões
*Pápulas (lesões avermelhadas)
*Pústulas (lesões com pus, “espinhas”)
*Cistos (Nódulos Furunculóides), podendo ocorrer no seu interior formação de pus
*De difícil tratamento
*Deixa cicatrizes hipertróficas (“casca de laranja”)
Grau IV Conglobata
*Comedões
*Pápulas (lesões avermelhadas)
38
38
*Pústulas (lesões com pus, “espinhas”)
* Grandes nódulos purulentos
*Abcessos e fístulas que drenam pus
*Acomete a face, pescoço, tórax , glúteos e couro cabeludo
*De difícil tratamento
*Deixa cicatrizes hipertróficas (“casca de laranja”)
Grau IV Fulminans
*Além dos sinais e sintomas das formas de acne nódulo-cística e conglobata
*Febre
A influência genética na acne é muito importante, acreditando-se que ela seja maior
quanto maior for o grau da dermatose. Para acne grau I, essa participação é de 88%; para a
grau II, 86%; para a grau III, 100%. Em indivíduos sem acne, a ocorrência familiar é de
40%.93 A influência genética ocorre sobre o controle hormonal, a hiperqueratinização
folicular e a secreção sebácea, mas não sobre a infecção bacteriana.164
O conhecimento dos mecanismos implicados na etiopatogenia da acne visa à melhor
compreensão da dermatose e, conseqüentemente, abordagem terapêutica racional e
adequada.
3.1 ETIOPATOGENIA
São quatro os principais fatores implicados na patogênese da acne, todos
profundamente inter-relacionados: 164
3.1.1 Produção De Sebo Pelas Glândulas Sebáceas
Para que as glândulas sebáceas se tornem ativas é preciso que haja estimulação pelos
hormônios sexuais andrógenos produzidos pelas gônadas e adrenais. 37
Muitos estudos tentam correlacionar a acne com níveis de andrógenos séricos e
teciduais. Nos homens com acne há consenso de que não ocorrem alterações nos níveis de
39
39
testosterona sérica. 92 No entanto, os dados relativos a mulheres com acne são bastante
díspares e ainda inconclusivos. A maior parte dos trabalhos encontrados na literatura revela
que na maioria dos casos de mulheres com acne os hormônios andrógenos encontram-se
normais e que nas mulheres com algum transtorno androgênico a causa mais comum é a
síndrome dos ovários policísticos.163 Entretanto, não se observa correlação entre síndrome
dos ovários policísticos e/ou aumento de níveis séricos de andrógenos e severidade da
acne.121
O aumento da produção de sebo provoca aumento da taxa de secreção sebácea pela
glândula. Sabe-se, atualmente, que essas altas taxas se correlacionam com níveis elevados
de severidade da acne.
O aumento da secreção sebácea pode ocorrer por:
o Aumento na produção de andrógenos;
o Aumento da disponibilidade de andrógenos livres;
o Diminuição da globulina carreadora dos hormônios sexuais (SHBG) ou aumento da
resposta do órgão alvo (glândula sebácea): o Por aumento da atividade da enzima 5α-redutase (com aumento da forma ativa da
testosterona = dihidrotestosterona) na glândula sebácea;
o Aumento da capacidade do receptor intracelular (no sebócito) de se ligar ao
andrógeno.
O sebo é uma mistura de lipídios, principalmente, colesterol, esqualeno, cera, ésteres
esteróides e triglicérides. 43 O papel de cada um desses lipídios na patogênese da acne não é
totalmente conhecido, mas há evidências de que alterações na composição e/ou na
quantidade da secreção sebácea colaborariam no desenvolvimento da doença por alterar
tanto a queratinização do ducto glandular quanto a proliferação bacteriana
(Propionebacterium acnes). 37
O sebo constitui, juntamente com os lípides da queratinização, o filme lipídico da
superfície cutânea. 63
A composição do sebo em um indivíduo normal é, grosso modo, 57,5% de triglicérides
e ácidos graxos livres, 26% de ésteres de cera, 12% de escaleno, 3% de ésteres de colesterol
e 1,5% de colesterol. 125
Como o sebo possui lípides não encontrados no sangue, alguns autores assumem que
todos os seus componentes lipídicos são sintetizados de novo nas glândulas, como é o caso
40
40
do escaleno e ésteres de cera. A existência de pequenas quantidades de ácido linoléico no
sebo afronta essa teoria, pois ele também está presente no sangue periférico.83
O colesterol e seus ésteres presentes no sebo são de origem epidérmica (glandular) e
são liberados pela glândula conforme a fração de excreção sebácea de cada indivíduo.70
Porém, os ácidos graxos livres vêm da hidrólise dos triglicérides, que é maior quanto maior
for o tempo de exposição cutânea do sebo; 84 há diferença individual genética na
composição dos ácidos graxos livres. 7
Há incremento fisiológico na taxa de secreção sebácea, em ambos os sexos, no final da
primeira infância, devido ao início da produção estrogênica adrenal, maior entre os
homens.144 O decréscimo da secreção, que já ocorre a partir da adolescência, acentuando- se
após os 50 anos, 173 principalmente entre as mulheres.34
Referindo-se aos fatores etiopatogênicos próprios da AV, percebe-se que há alteração
nos componentes do sebo dos portadores de AV, em comparação aos indivíduos sãos. De
todos os componentes alterados, o ácido linoléico (AL), que é um ácido graxo essencial
(AGE), é o mais importante, já que desprotege a parede epitelial glandular, que passa a ser
agredida pelos ácidos graxos livres, obtidos pela hidrólise das triglicérides através das
lipases do P. acnes, acarretando hiperqueratinização infundibular e inflamação dérmica. 21;
149; 151.
Em indivíduos sem acne, não há diferença na excreção de cera e ésteres de colesterol
no sebo, mas níveis maiores foram observados no sexo masculino em dois picos: de 0-10 e
de 26-40 anos. O pico de colesterol em ambos os sexos ocorre entre 11 e 15 anos, sendo
maior entre meninas que já menstruam do que entre as que não menstruam e os meninos.
Embora sem diferenças significativas, um conteúdo diminuído de ácidos graxos livres e um
aumentado de triglicérides ocorre em ambos os sexos a partir da puberdade.As taxas de
escaleno são semelhantes para ambos os sexos. Ele é menos excretado entre os 11 e 15 anos,
tanto nos meninos, quanto nas meninas prépuberes, aumentando a partir daí, com pico
máximo entre os homens de 26 a 40 anos de idade, decrescendo, então, acompanhando o
comportamento da secreção sebácea glandular. Seu conteúdo é maior em meninas com
excreção sebácea aumentada. 33; 34
O sebo de indivíduos acnéicos é alterado, em comparação ao de indivíduos normais.
Em ambos os grupos, a proporção de ácidos graxos livres (11%- 18%), escaleno (10%-
12%), colesterol e seus ésteres (juntos, menor que 5%) é similar. No entanto, a proporção de
41
41
triglicérides no primeiro é de 46%-52%, contra 60%-68% no segundo, e a de ésteres de cera
é maior entre os acnéicos (20%-26%) em relação aos não acnéicos (9%-12%). 129
Em estudo realizado na Nigéria, houve aumento significativo nos níveis de
triglicérides e colesterol total e diminuição dos lípides cutâneos indeterminados (ácidos
graxos livres + escaleno + ésteres de cera + diglicérides) entre os acnéicos. Talvez haja
maior atividade enzimática bacteriana devido ao clima (úmido e quente). 71
Ultimamente, discute-se a participação dos ácidos graxos livres na etipatogênese da
acne vulgar. Acredita-se que os ácidos graxos livres, acumulando-se no infundíbulo
glandular por período longo, teriam a capacidade de irritar o epitélio desse, acarretando,
assim, hiperqueratinização (estágio inicial da comedogênese) e, por fim, a inflamação. 67
Neste sentido, analisando-se a proporção média de ácido sebaleato e de ácido
linoléico, no escalpo de voluntários normais e com acnes leve e grave, obtiveram- se valores
distintos para sebaleato (0,74%, 0,85% e 0,61%, respectivamente) e para ácido linoléico
(0,56%, 0,27% e 0,19%, respectivamente). Houve, ainda, diferença estatisticamente
significativa nos níveis de ácido linoléico entre os grupos normal e de acnéicos leve e grave,
o que não ocorreu para o sebaleato. Com isso, percebe-se relação aumentada sebaleato/ácido
linoléico não devida ao aumento na proporção do primeiro, mas, sim, a uma diminuição na
proporção do segundo. Esse achado poderia ser decorrente da baixa eficiência de
incorporação do ácido linoléico circulante nos lípides cutâneos de indivíduos acnéicos ou,
ainda, da alta taxa de secreção sebácea desses indivíduos, diluindo-o no sebo; outra hipótese
seria a pobre ativação da via metabólica de inclusão de duplas ligações nas posições 6 e 7
dos ácidos graxos saturados, existente nas glândulas sebáceas.107
Outra explicação seria a de que, no início da divisão celular dos sebócitos, há contato
deles com lípides circulantes, incluído o ácido linoléico, o que não mais é possível quando a
síntese do sebo se inicia, diluindo-o gradativamente. Se houver alta taxa de secreção
sebácea, há decréscimo na concentração de ácido linoléico, provocando deficiente estado de
ácidos graxos essenciais nas células do epitélio folicular. Com isso, favorecer-se-ia a
hiperqueratinização do infundíbulo glandular, o que diminui a eficiência da barreira
epidérmica, promovendo o crescimento bacteriano e a liberação adicional de ácidos graxos
livres. Esses ácidos graxos livres “ácidos linoléico-deficientes” penetrariam os sebócitos
viáveis, comprometendo a produção dos lípides ricos em ácido linoléico, importantes na
barreira epidérmica. Dessa maneira, os fatores quimiotáticos penetrariam através desse
epitélio, promovendo a inflamação.41; 42
42
42
A participação lipídica do escaleno na secreção sebácea, por sua vez, é tanto maior
quanto maior for o tamanho das glândulas, padrão inverso ao que é assumido pelos
triglicérides. Esse aumento na produção de escaleno pode estar associado ao maior potencial
comedogênico em indivíduos acnéicos.149
A partir desses informes, percebe-se que, quanto mais grave é a acne, menor é a
concentração de ácido linoléico no sebo e que a taxa de ácido linoléico no sebo, no período
da puberdade, diminui na proporção inversa do número de lesões acnéicas. A redução dos
níveis de ácido linoléico parece ser, portanto, o elemento primordial na comedogênese. 107;
42; 105
Em relação à teoria da relação de fatores ambientais e acne, possivelmente o sebo seria
o componente mais influenciado. A presença de hiperinsulinemia, geralmente secundária à
ingestão excessiva de alimentos com alto índice e carga glicêmicos (por exemplo, açúcar
branco), bem como a ingestão de leite e derivados, poderia estimular a produção de Sebo
diretamente. A hiperinsulinemia também pode, junto com o fator de crescimento insulina-
símile 1 (IGF-1), estimular a síntese de andrógenos por vários tecidos do corpo, os quais,
sabidamente, também estimulam a produção de sebo. 31
Para Berbis et al., a suplementação oral com AGE poderia ter influência favorável
sobre a reação inflamatória polimorfa que se desenvolve ao redor do comedão, por uma
modulaçao da síntese dos eicosanóides derivados do metabolismo do ácido araquidônico.
Isso impediria a hiperceratose folicular e a perda da capacidade de barreira das células
epiteliais, o que favoreceria a penetração de microorganismos e de substâncias pró-
inflamatórias ao redor do comedão. 13; 105
3.1.2 Hiperqueratinização Infundibular
Dos fatores etiopatogênicos da acne, a comedogênese, resultado da
hiperqueratinização folicular (decorrente da hiperproliferação dos ceratinócitos e/ou
separação inadequada dos corneócitos ductais), é um dos mais importantes. 65
O ácido linoléico, necessário para a síntese de ácidos graxos de cadeia longa ω-6 e
cuja deficiência em animais acarreta descamação, está reduzido nos comedões. Sendo um
ácido graxo essencial, o ácido linoléico tem importante papel na manutenção da função de
barreira epidérmica, modulação do metabolismo eicosanóicoe e dos sinais celulares. 133; 36; 22
43
43
Alteração na barreira epidérmica facilita a penetração na derme de organismos e
ácidos graxos próinflamatórios presentes no sebo, promovendo infecção e inflamação. 67
Postula-se que tal déficit de barreira ocorra pela má-formação da ceramida 1 (principal
ceramida córnea), já que os pacientes acnéicos nela possuem apenas um sétimo da
quantidade de ácido linoléico,165 pois ele foi substituído por outros ácido graxos.120
Com base nesses achados, supõe-se que terapêuticas, tópicas ou sistêmicas, à base de
ácidos graxos essenciais possam ser úteis no tratamento da acne. 67
Pesquisadores avaliaram biópsias de comedões de indivíduos portadores de acne grau I
com tratamento de quatro semanas de aplicação diária de 2,5% de ácido linoléico ou
placebo. No início imediato com o uso de placebo, houve aumento no tamanho folicular em
1,6%, seguido por seu decréscimo de 19,9% durante a fase de uso do ácido linoléico. Por
outro lado, o grupo de início com ácido linoléico, seguido pelo período placebo, teve
decréscimo folicular de 28,8%, seguido por acréscimo de 4,9%. Isso sugere que o linoléico
pode servir como comedolítico.88
Outros autores viram que o escaleno é pouco comedogênico, ao contrário de seus
peróxidos (oriundos de sua exposição à radiação UVA).108 O ácido oléico tem perfil
anticomedogênico devido a sua capacidade em diminuir em 40% o número de grânulos
membranosos de secreção (grânulos de Odland) nas camadas mais superiores do estrato
córneo, mostrando sua importante participação no processo de descamação epitelial, já que
tal decréscimo diminuiria as ligações desmossômicas e tight junctions, as quais favorecem a
comedogênese.169
Em relação ao papel do metabolismo de carboidratos na hiperqueratinização folicular,
sabe-se que a insulinemia influencia as concentrações de IGF-1 e IGFBP-3, os quais, por sua
vez, regulam diretamente a proliferação de queratinócitos e sua apoptose (o primeiro
estimula e o segundo inibe a proliferação de queratinócitos basais). A hiperinsulinemia eleva
a IGF-1 livre e reduz a IGFBP-3, contribuindo para a hiperproliferação de queratinócitos no
folículo.31; 45
A hiperqueratinização folicular, então, é considerada o elemento primitivo na gênese
da AV. Com ela, forma-se uma rolha córnea que retém o conteúdo sebáceo no interior da
glândula. No interior dessa lesão, as proteases hidrolíticas, produzidas pelo P. acnes retido
no lúmen glandular, agem sobre o epitélio glandular, rompendo-o, o que facilita a expulsão
do conteúdo sebáceo para a derme. Com isso, lípides sebáceos, pêlos, P. acnes e
epiteliócitos cornificados são injetados na derme, geram resposta imune do tipo corpo
44
44
estranho, e, posteriormente, estabelece-se uma resposta imune do tipo humoral. Está, então,
estabelecida a inflamação na AV. Os andrógenos, por si, estimulam as glândulas sebáceas a
produzirem sebo através de suas ações sobre receptores celulares. 151; 36; 107; 152
Os AGEs constituem, então, a classe de substâncias mais estudada com relação à AV.
Diz-se que a incidência da AV é menor em esquimós, que ingerem dieta rica em peixes –
ricos em AGE –, aumentando consideravelmente quando mudam seu hábito alimentar para
uma dieta “ocidental” (típica canadense), rica em gorduras saturadas. O mesmo se observa
entre japoneses que emigram para o Havaí e ingerem dieta típica norte-americana.
Por sua vez, o Propionebacterium acnes (P. acnes) tem a capacidade de hidrolisar os
triglicérides, no ducto da glândula, levando à formação de ácidos graxos livres. 37
Observam-se também na pele acnéica níveis mais elevados de esqualeno e ésteres da
cera e diminuição de ácidos graxos com presença de alguns ácidos graxos livres.32
Em modelo animal, já se comprovou diminuição relevante da quantidade de ácido
linoléico no sebo, que se correlaciona com o processo da comedogênese. 37 A comedogênese, alteração no processo de descamação que ocorre nos queratinócitos
do ducto folicular, é o fator central no desenvolvimento da acne e tem esse nome por
determinar a formação de microcomedões, que, por sua vez, podem evoluir para comedões
fechados (pontos brancos) ou abertos (pontos pretos).
A comedogênese ocorre especificamente no folículo sebáceo. As glândulas sebáceas
estão conectadas ao canal folicular principal por meio de ductos sebáceos curtos. Dentro do
canal folicular encontram-se escamas de queratina soltas e impregnadas por lipídios. As
alterações histológicas mais precoces na acne são leve dilatação do canal folicular, discreta
hiperplasia do epitélio folicular e aumento na quantidade da queratina dentro do canal
folicular. Essas alterações constituem o chamado microcomedão.
Há nítida correlação entre a severidade da acne e a quantidade desses microcomedões,
que refletem a retenção de queratinócitos ductais hiperproliferados. 63
Acredita-se que a comedogênese comece na porção inferior do ducto folicular,
infrainfundíbulo, e esteja relacionada a alguma falha na separação dos queratinócitos
ductais, que pode contribuir para sua retenção dentro do lúmen folicular, porém os estudos
dos diferentes componentes dos desmossomos (relacionados à diferenciação terminal) não
apresentam diferenças entre folículos de pele com acne e controles normais. 84
Usando-se marcadores do ciclo celular e da proliferação de queratinócitos (Ki-67)
demonstrou-se que tanto os folículos sebáceos normais quanto os comedões apresentam
45
45
ciclo de crescimento semelhante ao que ocorre com os fios de cabelo 7, e, portanto, os
comedões representam uma estrutura temporária na acne, capaz de se refazer em período de
duas a seis semanas após sua extração. 37
Um novo conceito de comedogênese relaciona-se à teoria sugestiva que a excreção de
produtos pela glândula sebácea ocorra por meio de um conduto tubular acelular organizado
(sebolemmal sheath), produzido pelas células ductais. Sua ruptura poderia contribuir para a
gênese dos comedões.50
Possíveis fatores relevantes na indução da hiperproliferação celular folicular:
3.1.2.1 Composição Sebácea Anormal
Pacientes com acne apresentam menores quantidades de linoleato no sebo, o que
aumenta a queratinização da parede ductal e torna a parede do comedão mais permeável a
mediadores do processo inflamatório por diminuir a função barreira da epiderme. 146; 108
Modelos experimentais sugerem que a participação dos ácidos graxos livres e do
esqualeno se daria por provável irritação dos queratinócitos infundibulares e conseqüente
liberação de mediadores inflamatórios (IL-1α), estimulando a comedogênese. 53
Queratinócitos infundibulares, isolados, in vitro, sob estímulo de IL-1α desenvolvem
hiperqueratinização e descamação, que, histologicamente, são semelhantes às observadas em
comedões. O processo de hiperqueratinização pode-se dar de dois modos: por efeito direto
nos queratinócitos infundibulares por meio dos receptores para IL-1α ou por estimulação da
liberação de outros fatores de crescimento. 54
3.1.2.2 Andrógenos
A enzima 5α-redutase é responsável pela conversão da testosterona em
dihidrotestosterona, que, por sua vez, modula a secreção sebácea. Já está demonstrada maior
atividade da 5α-redutase, do tipo I, nos queratinócitos infrainfundibulares de indivíduos com
acne, o que sugere maior capacidade dessas células em produzir andrógenos ativos. 154
A maneira como esses hormônios, produzidos localmente, afetam a queratinização
folicular ainda não está determinada.
3.1.2.3 Citocinas
46
46
A produção de citocinas pelos queratinócitos ductais também parece provida de
relevância. A IL-1α, indutora da comedogênese, está presente em níveis altos (biológica e
patolologicamente significantes) em muitos comedões. 72
Outros mediadores podem estar envolvidos na hiperqueratinização. Está demonstrada,
em modelos in vitro, a capacidade do fator de crescimento epidérmico de romper o ducto de
comedões. 53
3.1.2.4 Flora bacteriana
Provavelmente não participa do processo inicial da comedogênese.
3.1.3 Colonização Bacteriana Do Folículo
Os três principais microorganismos isolados da superfície da pele e dos ductos das
glândulas sebáceas de indivíduos com acne são Propionibacterium acnes, Staphylococcus
epidermidis e Malassezia furfur, sendo o primeiro, seguramente, o mais importante. 97
Com o início da adolescência e com o surgimento da seborréia (aumento de sebo na
pele), observa-se significante aumento na quantidade de P. acnes. Porém, não há relação
entre o número de bactérias encontrado na superfície da pele e nos ductos das glândulas
sebáceas e a severidade da acne. 90; 35
Propionibacterium acnes é bactéria gram-positiva, anaeróbia, do gênero
Corynebacterium, que faz parte da biota normal residente da pele, sendo o principal
microorganismo envolvido na etiopatogenia da acne vulgar. 63
A população de P. acnes é maior na face e no tronco superior, locais com maior
concentração lipídica, mostrando, aí, relação direta entre população bacteriana e seborréia
local.101. No entanto, há aumento da densidade de P. acnes com a idade entre pré-
adolescentes e adolescentes, em ambos os sexos, o que também ocorre com a quantidade de
lípides na pele, principalmente dos triglicérides. Pressupõe-se, então, que o aumento na
população de P. acnes na superfície cutânea esteja relacionado com o aumento da produção
de triglicérides e, talvez, de colesterol.108
47
47
O meio ambiente das bactérias é, provavelmente, mais importante do que seu número
absoluto no desenvolvimento das lesões de acne. Fatores como tensão de oxigênio, pH e
aporte nutricional afetam o crescimento do P. acnes e, conseqüentemente, a produção de
substâncias ativas (proteases = lipases e fosfatases, entre outras). 105
As lipases produzidas pelo P. acnes são capazes de hidrolisar os triglicérides do sebo,
originando ácidos graxos livres que, por sua vez, são comedogênicos, irritam o revestimento
folicular e podem levar à ruptura do folículo com liberação de seu conteúdo na derme
adjacente. 44 A partir daí, neutrófilos atraídos pela presença de material intrafolicular na
derme ingerem o P. acnes sem o destruir. Ocorre produção e liberação de hidrolases, pelo P.
acnes, que leva à destruição tecidual. Há ainda a capacidade do P. acnes de ativar o
complemento e produzir C5a, outro potente fator quimiotáxico de neutrófilos.31; 64
O importante papel do P. acnes na inflamação da acne se dá por sua ingestão por
leucócitos polimorfonucleares no lúmen glandular, acarretando liberação de enzimas
hidrolíticas intracelulares e mantendo sua integridade. Além disso, os anticorpos específicos
contra o P. acnes, presentes nos microcomedões, interagem com elas, liberando as proteases
hidrolíticas que atuam na parede epitelial infundibular, fragilizando- a e levando à saída de
substâncias irritantes para a derme subjacente, desencadeando o processo inflamatório local. 104
Também há evidências de que as lipases sejam necessárias para que o P. acnes se
agrupe, o que, provavelmente, facilita a colonização do ducto folicular. 125
Há que lembrar que alterações na composição lipídica podem determinar a sobrevida
do P. acnes. Estudou-se o poder inibitório in vitro dos lípides cutâneos sobre cepas de S.
aureus, S. epidermidis, P. acnes, P. granulosum e Corynebacterium sp, observando- se
inibição no crescimento bacteriano na presença de lípides oriundos de adolescentes e adultos
acnéicos. Contudo, os extratos de adolescentes saudáveis e de pessoas idosas permitiram
crescimento de todas as cepas bacterianas. Isso mostra a capacidade antibacteriana do sebo
acnéico, provavelmente devida aos ácidos graxos livres, diminuído nos mais idosos, talvez
por alteração na composição do sebo com a idade.11
Recentemente, tem-se estudado o papel dos Toll-like receptors (TLR) na etiopatogenia
da acne vulgar, principalmente associando-os ao P. acnes. 150; 102
Os TLR são receptores de reconhecimento padrão expressos na superfície de células
dendríticas, monócitos, células natural killer, granulócitos e células. São proteínas
transmembrânicas capazes de mediar resposta às moléculas padrão associadas aos
48
48
patógenos. Quando os TLR são ativados por ligantes microbianos, desencadeia-se resposta
intracelular que, em última instância, leva à translocação nuclear do fator de transcrição NF-
κB, o qual modula, então, a expressão de vários genes de resposta imune. 150; 102
Há, pelo menos, 10 TLR identificados em humanos.62 O TLR2, implicado na
patogênese da acne, expressa-se nas lesões dessa dermatose, particularmente nas regiões
perifoliculares. Isto sugere que o gatilho inflamatório desencadeado pelo P. acnes, através
do TLR2, pode ter papel importante na acne vulgar. 102
Outra ação dos TLR na acne vulgar poderia ser a de promover a liberação de peptídeos
antimicrobianos. Existe maior produção do peptídeo antimicrobiano β-defensina-2 por
células epiteliais em resposta à estimulação com agonistas TLR2 e TLR4, sendo que os
peptídeos não só podem ser induzidos através dos TLR, mas podem, também, ativar células
através dos TLR. Uma vez que há up-regulation da β-defensina 1 e 2 nas lesões de acne
vulgar em comparação aos controles, sugere-se o envolvimento desses peptídeos na
patogênese da acne vulgar. 102
Outros receptores celulares, os Nod1 e Nod2, que são receptores intracelulares de
peptidoglicanos e agem independentemente dos TLR, também levam à produção de NF-κB.
O P. acnes possui peptidoglicano que é semelhante a um ligante conhecido do Nod1, além
de dipeptídeo reconhecido pelo Nod2, influenciando, portanto, a resposta imune através
desses receptores. 102
3.1.3.1 Inflamação Folicular e Dérmica Subjacente
Conforme já comentado, a alteração da capacidade de barreira epidérmica encontrada
nos portadores de acne é o facilitador do surgimento da inflamação periglandular dérmica, 67; 41; 42; 168; 120 graças à passagem de substâncias irritantes do lúmen glandular para essa
região, principalmente por ação dos ácidos graxos livres. 168; 120
Estudos realizados com aplicações cutâneas diárias desses ácidos graxos (de cadeia C2
a C18), em diferentes concentrações, mostraram suas ações irritativas primárias.80; 147
No entanto, não há diferença significativa na concentração média de ácidos graxos
irritantes em indivíduos com ou sem acne. O que se observa é que os indivíduos com acne
têm velocidade aumentada de secreção de sebo, causando aumento absoluto cumulativo dos
ácidos irritantes na superfície cutânea. 147
49
49
Muitos componentes flogísticos, celulares e humorais são estudados para se
compreender o real palco inflamatório estabelecido na acne, mas muita informação
científica ainda falta para se elucidar tal fenômeno.
A imunidade celular em pacientes com acne foi estudada através do teste de formação
de rosácea espontânea e rosácea ativa. A primeira esteve abaixo do normal em 64% dos
pacientes com acne (no controle, em 27%), e a de rosácea ativa, em 45% (no controle, em
27%). Quanto maior a intensidade de acne, menor a capacidade de formação de ambas as
rosáceas. Tais achados sugerem que nesses pacientes há fragilidade da imunidade celular,
diretamente proporcional ao grau da acne. 1
O material comedoniano é capaz de atrair leucócitos mononucleares, mas não os
polimorfonucleares, resposta que é dose-dependente e dose-saturável. Porém, em baixas
concentrações desse material, um efeito citotóxico sobre ambas as células leucocitárias é
observado, graças à ação dos ácidos graxos, principalmente os solúveis (de cadeia mais
curta e de maior insaturação). Conclui-se, então, que o sebo é que rege diretamente a
resposta celular na acne. 157
Por outro lado, as espécies oxigênio-reativas, em especial o radical hidroxila, o
peróxido de hidrogênio e o radical superóxido, geradas por fagócitos, como os neutrófilos,
têm importante papel de mediação inflamatória da acne. In vitro, pacientes com acne grau II
têm sua produção aumentada em comparação com a de indivíduos normais; isso, porém, não
é observado na acne grau I. Muitos antibióticos utilizados no tratamento da acne impedem a
produção das espécies oxigênio-reativas pelos neutrófilos (principalmente os derivados da
tetraciclina); o que também acontece com o ácido linoléico que, além disso, suprime a
fagocitose de neutrófilos, assim justificando talvez a existência da inflamação nos pacientes
com acne, sabidamente carentes desse ácido no sebo. 5; 4
O ácido palmítico (que está aumentado nos comedões) diminui a produção do radical
peróxido de hidrogênio, tanto por neutrófilos quanto no sistema xantina-xantina oxidase, o
que não se vê com a quimiotaxia e fagocitose de neutrófilos e a geração dos radicais
hidroxila e superóxido. Tais achados sugerem que esse ácido graxo pode estar envolvido na
patogênese da inflamação da acne, como facilitador da injúria oxidativa tecidual. 6
A resposta inflamatória humoral in vitro (produção de IL-1α, TNF-α e GM-CSF) dos
queratinócitos à ação do P. acnes é maior na fase estacionária de seu crescimento em relação
à fase exponencial de crescimento, resposta não verificada na utilização de bactérias mortas,
50
50
em ambas as fases. Isso demonstra o papel importante das citoquinas dessa bactéria na
patogênese da acne inflamatória. 51
Muito curiosa é a diminuição das quantidades de zinco sérico nos portadores de acne
(85% do tipo inflamatória). Postulou-se, então, que isso poderia diminuir a capacidade de
diferenciação epitelial, aumentar a produção sebácea, diminuir a resposta imune cutânea
(20% do zinco está na pele), contribuindo para a gravidade etiopatogênica da acne.48
Acredita-se que a suplementação dietética com zinco favoreça a conversão dos ácidos
graxos essenciais em prostaglandinas, principalmente as da série E1 (não envolvidas na
resposta inflamatória, mas importante na diferenciação celular), mostrando-se, aí, o
benefício da associação desses elementos na evolução clínica da acne. 66; 160
Por fim, constata-se significativa diminuição dos níveis séricos de antiproteases totais,
antitripsina e antiquimiotripsina nos sujeitos com acne inflamatória, em comparação aos da
variante não inflamatória. Isso impediria a inibição das enzimas lisossômicas proteolíticas
neutras granulocíticas liberadas nos folículos pilossebáceos durante o processo inflamatório
(principalmente elastases e colagenases), o que aumenta o processo inflamatório e leva à
maior destruição das fibras elásticas, acarretando maior incidência de cicatrizes.
3.1.3.2 Influência Hormonal: Fator Coadjuvante na Etiopatogenia da acne vulgar
Embora não seja elemento etiopatogênico fundamental no surgimento da acne, os
hormônios exercem papel que pode ser vital para o surgimento e/ou manutenção do quadro
dessa dermatose em alguns de seus portadores.
Figura 5: A cascata metabólica dos andrógenos
O papel dos andrógenos na acne é estimular as glândulas sebáceas a produzir sebo,
graças a suas ações sobre receptores celulares. 152; 155
51
51
Como se sabe, os andrógenos são derivados do colesterol, sendo a unidade
pilossebácea e a pele seus órgãos-alvo de atuação. 174
A maioria dos andrógenos circulantes é produzida nas glândulas adrenais (sulfato de
diidroepiandrosterona e androstenediona) e gônadas (testosterona e 5α-diidrotestosterona).
No entanto, testosterona, no homem, e 5α-diidrotestosterona, na mulher, são produzidos na
pele 176 e exercem pequena, mas funcional, ação sobre o processo de diferenciação dos
sebócitos, representado pela lipogênese. 132
A enzima 5 α-redutase tem papel limitante na androgênese. Tanto no segmento infra-
infundibular glandular quanto em cultura de queratinócitos infrainfundibulares de folículos
de indivíduos normais, encontrou-se a 5 α-redutase, demonstrando, assim, sua produção
nesses locais, 145 às vezes em altas concentrações 109. Assim, a 5 α-redutase do tipo 1 é
importante na patogênese da acne; a do tipo 2, na calvície. 19
Namazi 109 analisou dados da literatura e verificou que há, in vitro, concentrações mais
altas de 5 α-redutase nas glândulas sebáceas, bem como potencial ação inibitória dessa
enzima pelos ácidos graxos poliinsaturados, principalmente o ácido γ-linoléico. Sendo esse
derivado do ácido linoléico, diminuído no sebo de portadores de acne, explica-se a
hiperconcentração enzimática glandular, favorecendo o aparecimento da acne.
Observa-se que as enzimas 5 α-redutase e 17 β- HSD (17 β-hidroxiesteróide
diidrogenase) são mais ativas nos queratinócitos infra-infundibulares em relação aos
epidérmicos, em indivíduos com e sem acne. A atividade da 17 β-HSD é maior que a da 5 α-
redutase no infundíbulo. Pressupõe-se que a atividade dessas enzimas no grupo acnéico
deveria ser maior, mas, pelas limitações de um estudo in vitro, no qual são abolidas as
influências endógenas de fatores sobre sua atividade nos tecidos (co-enzimas, retinóides e
citocinas, no caso da 17 β-HSD; testosterona/diidrotestosterona, no caso da 5 α-redutase),
isso não se confirmou. 152
A participação dos andrógenos na acne, contudo, é tanto maior quanto maiores a
proximidade e a inclusão de seus portadores do período puberal e idade adulta.
Percebeu-se que a atividade da glândula sebácea medida pela relação ésteres de cera
(colesterol + ésteres de colesterol) e os níveis séricos de sulfato de diidroepiandrosterona
aumentam entre sete e 10 anos de idade, em ambos os sexos, graças à ativação funcional da
supra-renal, havendo relação direta entre tais fenômenos (sérico e sebáceo). 19
Acredita-se que a síntese de colesterol nas meninas seja estrógeno-dependente, e a dos
meninos, andrógeno-dependente. Com relação à hidrólise de triglicérides a ácidos graxos
52
52
livres, constata-se ser andrógeno-dependente, podendo corresponder a característica precoce
de instalação de puberdade anterior ao aumento da seborréia. O decréscimo na concentração
de colesterol superficial com a idade pode ser decorrente da diluição ocasionada pela
produção lipídica glandular. 27
Os picos da secreção sebácea e do sulfato de diidroepiandrosterona sérico ocorrem em
adultos jovens e, então, decrescem de forma estável, principalmente no sexo masculino. No
entanto, a secreção sebácea não cessa, mostrando que esse hormônio, embora importante,
não é o único responsável pela sebogênese, presumindo-se, nesse caso, papel relevante da
testosterona nessa manutenção. 143
Em condições nas quais há aumento da produção de diidroepiandrosterona e
diidrotestosterona em mulheres, encontra-se aumento na incidência de acne, bem como em
sua gravidade, quase sempre associada à presença sérica aumentada do IGF-1; tal fato não
se observa nos homens, mesmo nos que têm aumento de androstenidiona e
diidroepiandrosterona. 27
A análise urinária de 24 horas de crianças entre cinco e 10 anos, todas com
antecedentes familiares de acne, portadoras ou não da dermatose, mostrou aumento da
secreção de testosterona, dos 17-cetosteróides totais e das frações androsterona e
etiocolanolona, porém não da fração diidroepiandrosterona, a qual era pouco detectável e
não detectável na idade de cinco a seis anos. Disso se deduz relação estatisticamente
significativa entre os 17-cetosteróides totais, a androsterona e a etiocolanona com a
quantidade de sebo ésteres de gordura (colesterol total + ésteres de colesterol), enquanto só
os meninos apresentaram relação significativa para testosterona e diidroepiandrosterona. 126
Pode-se, ainda, destacar o papel da dieta, correlacionando- a à influência hormonal na
etiopatogenia da acne. Estudos observaram associação positiva entre ingestão de leite e
derivados e ocorrência de acne vulgar em jovens. 3; 2
Isso poderia ser devido à presença de moléculas bioativas no leite (incluindo
andrógenos e outros hormônios esteróides) e ao papel do leite no aumento dos níveis
plasmáticos de IGF-1 (dada a presença dessa biomolécula no leite). 3; 20
3.1.4 Liberação de mediadores da inflamação no folículo e derme adjacente
53
53
O P. acnes produz várias enzimas (lipases, fosfatases, por exemplo), todas envolvidas
no processo de rutura folicular e inflamação dérmica. Além das enzimas, produz fatores
quimiotáxicos para neutrófilos e linfócitos, e, por meio de fragmentos de sua parede celular,
estimula macrófagos a produzirem IL-8, IL-1β e fator de necrose tumoral alfa, cuja ação
conjunta constitui interessante teoria para explicar a presença de células inflamatórias nas
paredes dos folículos sebáceos .161
Ainda não são conhecidos todos os fatores envolvidos na gênese do processo
inflamatório. Acredita-se que o dano dérmico resulte da difusão de mediadores
biologicamente ativos a partir da rutura do folículo sebáceo. 73
Ocorre uma reação imunológica do tipo IV, 73 sendo que, nas pápulas (lesões
inflamatórias iniciais), as primeiras células inflamatórias observadas são os linfócitos T
auxiliares, e, com a evolução da inflamação para formas mais severas, pode ocorrer até uma
reação do tipo corpo estranho, com presença de macrófagos e células gigantes. 111
Ocorrem aumentos nos títulos de anticorpos anti-P. acnes, que se mostram
proporcionais à severidade da acne. 89 Há ativação do complemento pelas vias clássica e
alternativa, e não se detectam imunecomplexos circulantes. 18 A imunofluorescência direta
de lesões inflamatórias de acne pode apresentar depósitos de imuneglobulina e C3.
Observam-se respostas variadas do hospedeiro à injeção de P. acnes na pele. 81 O real
significado desses achados ainda é desconhecido, 1 embora uma possível explicação para a
grande variabilidade da severidade da acne possa estar na intensidade da reatividade do
hospedeiro ao P. acnes, ou seja, a manifestação da acne se deveria também à
hipersensibilidade ao P. acnes. 167
4 ÓLEOS DE APLICAÇÃO
4.1 ÓLEO DE OLIVA
Família da planta: Oleaceae
Nome botânico da planta: Olea europaea (Olea europaea sativa – oliveira cultivada;
Olea europaea oleaster – oliveira silvestre ou brava, usada como porta-enxerto).
54
54
Denominações estrangeiras: oliveira, oliva, oliveira doméstica, oliveira mansa, “olivo”,
“olive tree”
Figura 6: Oliveira (Olea europaea L.)
4.1.1 História
A origem da oliveira, na sua forma primitiva, remonta à Era Terciária, anterior
portanto ao aparecimento do homem, e se situa na Ásia Menor, provavelmente na Síria ou
na Palestina, regiões onde foram descobertos vestígios de instalações de produção de azeite
e fragmentos de vasos datados do começo da Idade do Bronze. Contudo, em toda a bacia do
Mediterrâneo foram encontradas folhas de oliveira fossilizadas, datadas do Paleolítico e do
Neolítico, sendo também pesquisada a sua origem ao sul do Cáucaso, nos altos planos do
Irã. 178
Por volta de 3000 anos antes de Cristo, a oliveira já seria cultivada por todo o
Crescente Fértil. Sabe-se, no entanto, que, há mais de 6 mil anos, o azeite era usado pelos
povos da Mesopotâmia como um protetor do frio e para o enfrentamento das batalhas,
ocasiões em que as pessoas se untavam dele.
De acordo com a Bíblia, havia comércio de azeite entre os negociantes da cidade de
Tiro, que, provavelmente, o exportavam para o Egito, onde as oliveiras, na maior parte, não
oferecem um produto de boa qualidade. Há também informações extraídas do Antigo
Testamento bíblico de que teria sido na quantidade de 20.000 batos (2 Crônicas 2:10), ou 20
coros (1 Reis 5:11), o azeite fornecido por Salomão a Hirão, sendo que o comércio direto
desta produção era, também, sustentado entre o Egito e a Palestina (1 Reis 5:11; 2 Crônicas
2:10-15; Isaías 30:6 e 57.9; Ezequiel 27:17; Oséias 12:1).
A propagação da cultura do azeite pelas demais regiões mediterrânea provavelmente
deve ter ocorrido por meio dos fenícios e dos gregos. Assim, já na Grécia antiga se cultivava
a oliveira, bem como a vinha. E, desde o século VII A.C., o óleo de oliva começou a ser
55
55
investigado pelos filósofos, médicos e historiadores da época em razão de suas propriedades
benéficas ao ser humano.
Os gregos e os romanos sem dúvida descobriram várias aplicações do azeite, com suas
múltiplas utilizações na culinária, como medicamento, ungüento ou bálsamo, perfume,
combustível para iluminação, lubrificante de alfaias e impermeabilizante de tecidos.
Além disso, o azeite é mencionado em quase todas as religiões da Antigüidade,
havendo inúmeras lendas e mitos a respeito. Muitas das vezes a oliveira era considerada
símbolo de sabedoria, paz, abundância e glória para os povos. 178
4.1.2 Obtenção
O óleo de oliva, ou azeite, é um óleo extraído da fruta da oliveira (Olea europaea L.), a
azeitona. 185 O método tradicional de obtenção do óleo, que é ainda usado em muitas
regiões, consiste no esmagamento das azeitonas que foram previamente picadas e
amassadas. A pressão aplicada à pasta de azeitonas separa os líquidos, o óleo e a água
contida no vegetal, do material sólido. O óleo e a água são então separados por decantação.
No processo moderno de obtenção do óleo, são utilizadas grandes centrífugas que
fazem a separação do óleo. Nesta forma de extração, a pasta de azeitona fica de 30 a 40
minutos sendo mexida (processo tecnicamente chamado de malaxar), o que permite que as
pequenas gotas de óleo se agrupem. Nesta fase é adicionada água à mistura a fim de dar
melhor formação à pasta. Isto produz uma desvantagem importante em relação às qualidades
benéficas do óleo, pois isto reduz a quantidade de antioxidantes, que são lavados por esta
água.
Ambos os métodos de extração do óleo de oliva são efetivos e, se bem aplicados,
podem produzir óleos de boa qualidade, desde que as azeitonas sejam de boa qualidade.
Um dos pontos críticos que determina as qualidades superiores de um óleo de oliva é a
temperatura de extração. Já está razoavelmente difundido entre os consumidores de óleo de
oliva de que os melhores óleos são os extraídos à primeira pressão a frio. Isto é verdade. Se
uma alta temperatura é aplicada durante o processamento da pasta e da extração do óleo,
haverá uma maior volatilização dos componentes, o que traz como conseqüências uma
diminuição do aroma e uma maior taxa de oxidação do óleo. Ou seja, teremos um óleo de
baixa qualidade e o que é o pior, sem boa parte dos benefícios à saúde produzidos por um
56
56
bom óleo de oliva. O problema é que a elevação da temperatura aumenta muito o
rendimento da extração.
Muito mais óleo é obtido de menos azeitonas (logo, muito maior é o rendimento do
negócio). 186
São necessárias de 1.300 a duas mil azeitonas para produzir 250 mililitros de azeite. O
azeite da oliveira deve ser produzido somente a partir de azeitonas e não podem ser
denominados desta forma óleos extraídos por solventes ou re-esterificação, nem misturas
com outros tipos de óleo. 178
o Azeite de oliva refinado, produzido pela refinação do azeite virgem, que apresenta
alta acidez e incidência de defeitos a serem eliminados na refinação. Pode ser misturado
com o azeite virgem.
o Azeite de oliveira virgem, obtido por processos mecânicos. Dependendo da acidez
do produto obtido, este azeite pode ser classificado como sendo do tipo extra, virgem ou
comum. O azeite virgem apresenta acidez máxima de 2%.
o Azeite extra-virgem. O azeite não pode passar de 0,8% de acidez (em ácido oléico) e
nem apresentar defeitos. O orgão que os regulamenta e define quais defeitos são catalogados
é o Conselho Oleícola Internacional.
o Azeite de oliva comum é obtido da mistura do azeite lampante, inadequado ao
consumo, reciclado por meio de processos físico-químicos e sua mistura com azeite virgem
e extra-virgem. O azeite de oliva comum não possui regulamentação. 178
4.1.3 Aplicações
O óleo de oliva possui várias substancias benéficas a saúde. Ele pode reduzir a
quantidade de LDL (mau colesterol) do organismo, devido a sua grande quantidade de
gordura monoinsaturada, o fator importante é que essa gordura não se transforma em
colesterol. Esse fator reduz o risco de infarto ou AVC, uma vez que o consumo regular do
óleo de oliva reduz a formação de placas de ateroma nas paredes dos vasos sanguíneos.
Outro fator importante para a saúde é que o óleo de oliva previne oxidações biológicas
porque é rico em polifenóis, que reduzem a formação de radicais livres. Os radicais livres
são muito nocivos a saúde pois são responsáveis pelo envelhecimento, e doenças
degenerativas, como o câncer por exemplo. Cientistas observaram que os povos das regiões
57
57
do mediterrâneo tem vida mais saudável com baixo nível de infarto e câncer, por esses
povos serem os maiores consumidores do óleo de oliva, e outras substâncias de uma dieta
saudável, como peixe e verduras. 178
4.1.4 Compostos mais Importantes
Tabela 3: Composição de ácidos graxos
Ácidos Graxos / Autores Jamieson (A) Jaocs (B) Cattaneo (C)
Saturados 14:0 Mirístico Vest 0,002 0,8 16:0 Palmítico 8,5 12,1 15,2 18:0 Esteárico 1,9 2,7 1,3 20:0 Araquídico 0,16 0,5 0,8 Mono-Insaturados 16:1 Palmitoléico Vest 0,9 2,2 18:1 Oléico 82,6 71,8 63,8 Poli-Insaturados 18:2 Linoleico 5,1 10,2 13,6 18:3 Linolênico Vest 0,7 Vest Composiçao Média Saturado 10,56 15,3 18,1 Mono-Insaturado 82,6 72,7 66,0 Poli-Insaturado 5,1 10,9 13,6 Total Insaturados 87,7 83,6 79,6
(A) Jamieson G.S., Oil and Fat Industries, 4 63 page 426 (1927)
(B) Jaocs Journal of American Oil Chemist´s society, vol 62 nº 3 (March 1985) –
Compositions of seven differents types of plant oils analyzed for 38 compounds - Page 533
(C) Cattaneo Pedro, Azeites de Oliva de produccion nacional, composición quimica de
acidos graxos- Anales de la Asociación quimica Argentina (Febrero 15 de 1950)
4.2 ÓLEO GERMEM DE TRIGO
Família da planta: Graminacea.
Nome botânico da planta: Triticum vulgare, sativum, estinum, durum.
Denominações: Wheat Germ Oil, Embrión de Trigo, Blé, Weisen, Germe di Frumento.
58
58
Figura 7: Planta Germe de Trigo
4.2.1 História
O trigo foi primeiramente cultivado no Crescente Fértil. 182
O Crescente Fértil é uma região do Oriente Médio compreendendo os atuais Israel,
Cisjordânia e Líbano bem como partes da Jordânia, da Síria, do Iraque, do Egito e do
sudeste da Turquia. O termo foi criado pelo arqueólogo James Henry Breasted, da
Universidade de Chicago, em referência ao fato de o arco formado pelas diferentes zonas
assemelhar-se a uma Lua crescente. Irrigada pelo Jordão, pelo Eufrates, pelo Tigre e pelo
Nilo, a região cobre uma superfície de cerca de 400 000 a 500 000 km².
Há cerca de 8.000 anos, uma mutação ou hibridização (procriado por duas espécies
distintas) ocorreu, resultando em uma planta com sementes grandes, porém que não podiam
espalhar-se pelo vento. Esta planta não poderia vingar como silvestre, isto é, espécies que
ocorrem de forma espontânea, sem intervenção humana direta, num determinado habitat,
porém, poderia produzir mais comida para os humanos e, de fato, ela teve maior sucesso que
outras plantas com sementes menores e tornou-se o ancestral do trigo moderno.
Os maiores produtores mundiais de trigo são China, Índia, Rússia e EUA. No conjunto
de grãos, a produção mundial de trigo só perde para o milho, em termos de volume. 182
4.2.2 Obtenção
O grão se divide em três partes: casca, endosperma e germe.
O Óleo de Germe de Trigo é obtido por compressão a partir dos fragmentos de germe
moídos. O germe de trigo, de onde é extraído o óleo, representa cerca de 2% do grão de
trigo. Nesta pequena parte está concentrada uma quantidade significativa de nutrientes,
59
59
sendo considerada a maior fonte de vitamina E da natureza, possui também sais minerais e
ácidos graxos insaturados que são de vital importância para a prevenção de doenças. 186
4.2.3 Aplicações
O Óleo de Germe de Trigo tem aplicações bastante variadas: auxilia no tratamento do
estresse físico, problemas cardiovasculares, insônia e distúrbios do climatério, auxilia na
ativação das glândulas sexuais, melhorando a produção de hormônios, ajuda a regular o
ciclo menstrual e pode contribuir na prevenção de abortos e partos prematuros. 186
Na cosmética e beleza, o Óleo de Germe de Trigo previne o ressecamento e as rugas.
Se aplicado na pele é eficaz na recuperação da pele seca e áspera, podendo acelerar a
cicatrização de edemas e queimaduras.
Este óleo, além de rico em vitamina E, possui ácidos graxos insaturados como ácido
ácido linoléico, de maior concentração, ácido oléico, ácido palmítico, ácido linolênico e
ácido esteárico. 186
Segue abaixo especificação fornecida pela empresa Sarfam referente as concentrações
de ácidos graxos contidas na amostra do óleo de Germem de Trigo utilizado neste trabalho.
4.2.4 Composição em Ácidos Graxos
o Ácido linolêico: 54-58%
o Ácido olêico: 16-22%
o Ácido palmítico: 14-18%
o Ácido Linolênico: 4 a 7%
o Ácido esteárico: máximo 2,5 a 0,6%
60
60
5 EUCOSANOIDES
O papel dos ácidos graxos poliinsaturados sobre o sistema imune vem sendo bastante
estudado nos últimos anos com o objetivo de elucidar a dinâmica dos eicosanóides
derivados do ácido araquidônico na modulação das respostas inflamatórias e na imunidade.
Os interesses atuais giram em torno dos ácidos graxos n-3 que podem atuar inibindo a
síntese dos mediadores inflamatórios derivados do ácido araquidônico.
Apesar do grande número de estudos nessa área, o assunto ainda é controverso.
5.1 ÁCIDOS GRAXOS POLIINSATURADOS (AGPI)
Os ácidos graxos poliinsaturados essenciais compõem uma classe de moléculas que
não podem ser geradas pelo organismo, mas que são necessárias ao seu funcionamento.
Neste grupo encontram-se os ácidos graxos poliinsaturados com a primeira dupla
ligação ocorrendo no terceiro ou no sexto átomo de carbono a partir do carbono metílico
terminal, n-3 e n-6, respectivamente. A essencialidade destas famílias para os mamíferos,
em geral, se dá uma vez que o organismo animal carece de dessaturases que inserem duplas
ligações entre os carbonos 3-4 e 6-7 na porção terminal da molécula de ácido graxo. 39
Os principais representantes da família n-3 são o ácido-linolênico ou Ácido α-
lonoléico ALA (18:3n-3), o ácido eicosapentaenóico ou EPA (20:5n-3) e o ácido
docosahexaenóico ou DHA (22:6n-3) e os principais representantes da família n-6 são o
ácido linoléico ou LA (18:2n-6) e o ácido araquidônico ou AA (20:4n-6).
As principais fontes de ácidos graxos essenciais (AGE) são as plantas terrestres e
aquáticas (marinhas).
O ácido linoléico pode ser encontrado em grande abundância nas sementes de plantas
oleaginosas, principalmente nos óleos de soja, milho, girassol e nas castanhas. 175
O ácido linolênico tem como principais fontes as plantas e animais marinhos
principalmente os fitoplânctos, as algas e os óleos de peixes. Os fitoplânctos, que se
constituem na base da cadeia alimentar dos oceanos, sintetizam os ácidos docosapentaenóico
(EPA) e docosahexaenóico (DHA), os quais são encontrados em grande concentração nos
óleos de peixes e em peixes de águas frias e profundas, principalmente: cavala, sardinha,
salmão, truta e etc. 30
61
61
Os ácidos graxos essenciais da série n-3 também pode ser encontrado nos óleos
vegetais de linhaça, canola e diversos outros, conforme tabela abaixo.
Tabela 4: Comparativa de Porcentagem de Ômegas em Óleos Vegetais179
A ingestão recomendada dos ácidos graxos essenciais varia um pouco. De acordo com
a FAO (The Food and Agriculture Organization of the United Nations) é de 3% para o ácido
linoléico e de 0,5% a 1,0 % da energia total da dieta para o ácido linolênico. Já de acordo
com as recomendações do Food and Nutrition Board of the National Academies (Institute of
Medicine– USA, setembro de 2002) a ingestão de ácidos graxos essenciais deve ser em
torno de 10% do total de lipídios na dieta, sendo que este valor vai de 5 a 10% para os
ácidos graxos n-6 e de 0,6 a 1-2% para os ácidos graxos n-3.
Os AGPI, eicosapentaenóico (20:5n-3), docosahexaenóico (22:6n-3) e araquidônico
(20:4n-6) são sintetizados através dos seus precursores no retículo endoplasmático liso,
especialmente no fígado, por sucessivas reações de dessaturações (oxidação com formação
de duplas ligações) e alongamentos, ou seja, aumentos da cadeia carbônica com 2 átomos de
carbono. 23
62
62
Figura 8: Tabela Metabolismo de Omegas 183
63
63
O ácido linoléico (n-6) é o precursor do ácido araquidônico, que sofre mais elongações
e dessaturações, gerando sucessivamente ácidos graxos 22:4 e 22:5.
O ácido graxo n-3 com menor cadeia e menor número de insaturações, o ácido-
linolênico, segue um trajeto semelhante de dessaturações e elongações para gerar ácidos
graxos 22:6, além de outros membros da família n-3.
As reações de dessaturações são catalizadas pelas enzimas delta 6 , delta 5 , e
provavelmente, delta 4 dessaturase. Apesar da demonstração das ações das Delta 6, Delta 5
dessaturases, a importância da Delta 4 sobre a síntese dos ácidos graxos, em especial do
docosahexaenóico (C22:6n-3), ainda não é bem esclarecida. 118
A Delta 6 dessaturase é uma enzima chave regulatória da biossíntese de AGPI. Sua
atividade depende não só da competição entre substratos, mas também de um feedback, ou
seja, uma regulação mediada por ambos os produtos intermediários e finais remanescentes
das séries 6. A enzima delta 9 dessaturase, presente nos microssomas hepáticos, catalisa a
conversão de palmitítico (C16:0) para palmitoléico (C16:1n-7) e esteárico (C18:0) para
oléico (C18:1n-9). 12
As enzimas de dessaturação e alongamento podem agir não só nas séries de ácidos
graxos poliinsaturados n-3 e n-6, mas também nos ácidos graxos n-9 e n-7. Alem disso, as
velocidades de dessaturação e alongamento diferem entre as séries, descrescendo na ordem
de n-3 > n-6 > n-9 > n-7. A ∆6 dessaturase é considerada a etapa limitante desta conversão.
Assim, um grande excesso de ácidos graxos de uma série na dieta pode inibir a dessaturação
de quantidades menores de uma ácido graxo de outra série. 117
Quando o suprimento dietético dos ácidos graxos linoléico (LA) e α-linolênico (ALA)
é inadequado, inicia-se um processo de substituição destes pelos ácidos palmitoléico e
oléico, que são dessaturados e alongados, para formar ácidos eicosatrienóicos. O aumento de
um ácido trienóico, particularmente (C20:3n-9), altera a importante relação trieno:tetraeno,
que vem sendo utilizada com marcador de deficiência de ácidos graxos essenciais. 134
O perfi l dos AGPI dos tecidos e células é com certeza, o resultado líquido de inter-
relações complexas de um grande número de fatores, entre eles: a composição de ácidos
graxos na dieta, a taxa de oxidação dos ácidos graxos antes de serem incorporados aos
lipídios, às taxas de elongação e dessaturação, as taxas relativas de incorporação em lipídios,
a retroconversão dos membros mais insaturados e mais longos das famílias e, competições
inter e intrafamílias pelas etapas de elongação e dessaturação. 158
64
64
O interesse pelo estudo sobre os ácidos graxos poliinsaturados iniciou-se a partir da
década de sessenta, após ser observado a correlação entre a ingestão de ácidos graxos
saturados, com a ocorrência de algumas enfermidades, particularmente as cardiovasculares e
algumas formas de câncer. 30
Simopoulos, em estudo recente, revisa as evidências científicas no que se refere ao
balanço da ingestão de ácidos graxos n-3 e n-6 na dieta humana, focando nos aspectos
evolutivos das dietas ao longo dos tempos, sendo também revisado, o impacto nas funções
biológicas e metabólicas associando às implicações para a saúde quando ocorre um
desbalanço desses ácidos graxos na dieta. 139
Após a revolução agrícola, os cereais passaram a contribuir enormemente para a
alimentação dos seres humanos e cerca de 90% da ingestão alimentar se dá por espécies do
reino vegetal (13). Aveia, milho e arroz correspondem juntos a cerca de 75% da produção
mundial de grãos e as implicações desse alto consumo de grãos para a saúde humana é
enorme. Os cereais são boas fontes de carboidratos e de ácidos graxos n-6, mas pobres em
ácidos graxos n-3 e antioxidantes. Assim, ocorreu um aumento expressivo no consumo de
lipídeos de origem vegetal, principalmente os óleos de milho, girassol e soja, ricos em
ácidos graxos poliinsaturados n-6, em substituição aos lipídios ricos em ácidos graxos
saturados. 137
Alguns problemas em relação à ingestão proporcional de ácidos graxos n-3 e n-6
começam a surgir a partir daí, principalmente se levarmos em consideração a preferência do
organismo em metabolizar os ácidos graxos n-3. Especula-se que a ingestão ideal seria na
proporção de 5 moléculas de ácidos graxos omega 6 para uma molécula de n-3, mas há
relatos de que a proporção possa variar desde 3:1 até 10:1. 75; 57
Atualmente, são relatados vários benefícios da ingestão de ácidos graxos
poliinsaturados da série n-3, sob a forma de alimentos fontes, estando relacionado com a
prevenção e tratamento de enfermidades cardiovasculares 69, com as doenças inflamatórias
do trato gastrintestinal, com infecções e ultimamente, prevenindo lesões e alterações
imunológicas em atletas. 119
As funções biológicas dos AGPI são muitas e, em sua maioria, não estão bem
definidas ainda. As funções mais importantes segundo estudos descritos na literatura,
parecem ser as seguintes: manter a integridade das células endoteliais 69, prevenindo
aterosclerose e alterações cardiovasculares; estimular a liberação de insulina 159; inibir a
vasoconstrição e a agregação plaquetária 79; participar no desenvolvimento normal da
65
65
placenta, do crescimento fetal e do desenvolvimento neuronal 113 e participação nas funções
imunomoduladoras. 52
Os AGPI também afetam as propriedades físicas das membranas, como fluidez,
estabilidade e suscetibilidade ao dano oxidativo, associados ou não a outros fatores
dietéticos. A deficiência de AGPI, nos fosfolipídios de membrana, diminui a sua fluidez e,
deste modo, pode alterar as funções das enzimas relacionadas às membranas. 175
5.1.1 AGPI e Síntese de Eicosanóides
Muitos estudos evidenciam claramente que a distribuição dos ácidos graxos essenciais
(AGE) no plasma é modulada pela ingestão dietética e que manipulações alimentares
influenciam diretamente propriedades de regulação importantes dos AGE como as funções
de primeiro e segundo mensageiro, formação de eicosanóides, liberação de citocinas,
funções de receptores e composição da membrana celular. 8; 162
Os eicosanoídes são metabólitos oxigenados dos AGE. A família dos eicosanoídes é
composta das prostaglandinas, leucotrienos, prostaciclinas, tromboxanos e derivados dos
ácidos graxos hidroxilados.
Os substratos para a formação dos eicosanoídes são o ácido dihomo-gamma-
linolênico, o ácido araquidônico e o ácido eicosapentaenóico. Para a Síntese dessas
substancias o ácido graxo precursor é clivado dos fosfolipídios de membrana pela ação da
fosfolipase A2 ou fosfolipase C, dependendo do subtipo fosfatidil ao qual o AGE esta
ligado.
O ácido graxo resultante da ação da fosfolipase é então metabolizado. Quando a via de
metabolização é a da ciclooxigenase, há a formação de endoperóxidos como os
prostanóides: prostaglandinas (PGs), tromboxanos (TXs) e prostaciclinas (PCI). 85
Os prostanóides são substâncias muito potentes mesmo estando em concentrações
muito baixas (10-9g/g) e também possuem uma meia-vida muito curta (menor que 1
minuto), sendo degradados rapidamente a metabólitos com fraca ou nenhuma atividade.
As prostaglandinas compreendem muitos subtipos, os quais possuem diferentes
funções. A prostaglandina E (PGE) tem sido amplamente investigada, em função do seu
importante papel como imunomoduladora.
Entre os tromboxanos, apenas o tromboxano A (TXA) é ativo, sendo o TXB inativo.
66
66
Todos aqueles metabólitos formados a partir de ácido araquidônico (o precursor mais
importante) recebem um sufixo “2” (PGE2, TXA2, PCI2) e aqueles oriundos do ácido
eicosapentaenóico recebem o sufixo “3” (PGE3, TXA3,PCI3). O ácido dihomo-gamma-
linolênico origina prostaglandinas do tipo 1, das quais a PGE1 é a mais importante do grupo.
Uma outra via de formação de eicosanóides é a via da lipooxigenase, a qual leva a
síntese de leucotrienos. Da mesma forma que a formação dos prostanóides, os AGE
liberados dos fosfolipídeos pelas fosfolipases, são transformados em leucotrienos (LTs) pela
enzima 5-lipoxigenase. Nesta via, há a formação do ácido hidroperoxieicosanóico e do
leucotrieno A, os quais sucedem a formação dos demais membros ativos da família dos
leucotrienos, a saber, LTB, LTC, LTD e LTE.
Os LTs derivados do ácido araquidônico recebem um sufixo “4” e aqueles oriundos do
ácido eicosapentanóico recebem o sufixo “5”. Os LTs derivados do ácido dihomo-gamma-
linolênico recebem o sufixo “3”, mas há pouca informação disponível sobre sua relevância
clínica e bioquímica.
5.2 CONTROLE E MODULAÇÃO DA LIBERAÇÃO DOS EICOSANOÍDES
A liberação dos eicosanoídes é estimulada por várias substâncias como as citocinas,
complexos antígeno-anticorpo, fatores de crescimento, radicais livres, colágeno e
bradicinina 114. A disponibilidade de AGE é o mais importante regulador da formação de
eicosanoídes, onde eles irão competir pelas vias da ciclooxigenase ou da lipooxigenase 16.
Embora o ácido araquidônico seja preferencialmente metabolizado pela via da
ciclooxigenase, os ácidos graxos n-3, especialmente, os eicosapentanóicos, inibem
competitivamente a atividade da ciclooxigenase. 49; 86 Por exemplo, a ingestão aumentada de
óleo de peixe, rico em ácidos graxos n-3 poliinsaturados, resulta na diminuição plasmática
de ácido araquidônico. 16 Conseqüentemente, sua disponibilidade e turnover pela
ciclooxigenase estão diminuídos, resultando na menor formação de derivados do ácido
araquidônico, aumentando a formação de prostanóides derivados do ácido
eicosapentaenóico, como a PCI3. A grande importância deste fato se dá, não só pela
alteração das concentrações de tais compostos, mas sim pela diferença em suas atividades
biológicas.
67
67
A PGE3 e o TXA3 são menos potentes do que a PGE2 e o TXA2, e a PCI3 e PCI2 não
possuem diferenças importantes em suas ações.
A PGE2 e o LTB4 são potentes eicosanoídes pró-inflamatórios oriundos da
metabolização do ácido araquidônico pelas enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase,
respectivamente.
O ácido eicosapentanóico (EPA) é preferencialmente degradado pela via da
lipooxigenase, comparado com o ácido araquidônico, levando a maior formação de LT5 e
menores níveis de LT4 60. O EPA, também com 20 carbonos, compete com o ácido
araquidônico levando a menor produção de PGE2 e LTB4.
Todos aqueles eicosanoídes oriundos tanto do EPA quanto do dihomo-gamma-
linolênico têm efeitos fracos, menos potentes, sobre as células imunes. O DHA não é um
substrato para as enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase, mas inibe a síntese de
eicosanoídes n-6 por atuar inibindo a liberação de ácido araquidônico da membrana. Assim,
a redução da produção de eicosanoídes inflamatórios a partir do DHA, EPA e dihomo-
gamma-linolênico é a justificativa do seu uso em determinadas patologias inflamatórias
onde seus mecanismos de ação seriam similares a de determinadas drogas anti-inflamatórias. 79
Vale acrescentar que há uma regulação por feedback da formação de eicosanoídes.
Tem sido demonstrado que a PGE1 inibe a formação de LTB4 74 e diminui a relação
TXA2/PCI2 68. Estes exemplos demonstram que alterações no metabolismo dos
eicosanoídes pela alteração na disponibilidade dos AGE precursores, permite o organismo
desenvolver mecanismos endógenos de controle para regular a liberação dos eicosanoídes.
5.3 EICOSANÓIDES E RESPOSTA IMUNE
Os eicosanóides em geral regulam a atividade celular principalmente pela alteração
dos níveis de AMPc (adenosina monofosfato cíclico). Um aumento dos níveis de AMPc
usualmente levam a uma imunossupressão e um decréscimo das respostas inflamatórias. 124
A prostaglandida E2 é sem dúvida a mais importante. Ela induz um aumento dos
níveis de AMPc em leucócitos, linfócitos T e B, além de suprimir respostas inflamatórias e
imunes nas células B e T, Natural Killers (NK) e diminuir a apresentação de antígenos em
macrófagos peritoneais. 85 Outros efeitos imunossupressores também são atribuídos à PGE2
68
68
como o decréscimo das atividades fagocíticas, quimiotáticas, agregação, metabolismo
oxidativo e proliferação de leucócitos. 115; 116 Watanabe et al. atribui os efeitos
imunossupressores da PGE2 à liberação de ACTH. 165
Muitos estudos utilizando bloqueadores da via da ciclooxigenase mostram alterações
benéficas dos quadros de imunossupressão. A redução dos níveis de PGE2 está associada à
melhora do quadro de restabelecimento da imunidade celular e decréscimo da
susceptibilidade a complicações sépticas.
5.4 MODIFICAÇÃO DA ATIVAÇÃO CELULAR INFLAMATÓRIA PELOS ÁCIDOS
GRAXOS N-3
Os ácidos graxos n-3 têm mostrado influenciar uma série de eventos e mecanismos
celulares durante o processo de inflamação, desde a transdução de sinal até a síntese
protéica. O EPA e o DHA competem com o LTB4 pelo mesmo receptor e a interação com
este receptor influencia a estrutura da proteína G, a qual participa dos mecanismos de
transdução de sinal intracelular. 172
Esta proteína se interconverte em formas ligadas ao GTP (ativa) ou ao GDP (inativa).
As subunidades da proteína G se dissociam e ativam a fosfolipase C. É por este
mecanismo, por exemplo, que o DHA inibe a ativação da fosfolipase C induzida por TNFα. 166
A fosfolipase C participa da cascata de ativação fosfoinosídea para sinalização
intracelular. Durante este processo há a liberação de inositoltrifosfato (IP3) e diacilglicerol
(DAG), a partir da ação da enzima sobre o fosfolipídeo de membrana. Tanto o IP3 quanto o
DAG vão ativar a proteína quinase C, a qual por sua vez tem o papel de fosforilar
determinadas proteínas intracelulares. Tanto o EPA quanto o DHA inibem a ativação da
proteína quinase C em linfócitos. 100
O ácido araquidônico (AA) derivado da membrana celular durante a transdução de
sinal via DAG, ativa o fator nuclear de transcrição NFkB. Este fator migra até o núcleo
celular e induz vários genes envolvidos na resposta inflamatória. O EPA derivado do óleo de
peixe inibe a ativação do NFkB pelo ácido araquidônico. Assim, a síntese de RNA
mensageiros pode ser inibida pelos ácidos graxos n-3. 136
69
69
5.5 ÓLEO DE PEIXE E A FUNÇÃO IMUNE
Modelos experimentais evidenciam que animais alimentados com dietas ricas em
ácidos graxos n-3 tendem a diminuir a resposta proliferativa de linfócitos, apresentam uma
diminuição na atividade das células Natural Killers (NK) e prejuízos na fagocitose. 127
Os efeitos precisos do ácido graxo α-linolênico (18:3 n-3) nas funções de linfócitos
dependem muito da concentração e quantidade total de ácidos graxos poliinsaturados da
dieta. A adição de óleo de linhaça, cerca de 15 g de ácido α-linolênico, à dieta hipolipídica
(29% das calorias diárias) de humanos, resultaram num significativo declínio na resposta
proliferativa de linfócitos e um atraso na resposta ao teste de hipersensibilidade cutânea após
6 semanas, apesar dos níveis de anticorpos circulantes não terem sido alterados. 78 Altas
doses de ácido α-linolênico tem mostrado suprimir a produção de IL1 e TNF em humanos 28. Estes efeitos atribuídos ao ácido α-linolênico são ainda um tanto questionáveis, uma vez
que o ácido α-linolênico pode ser convertido a outros ácidos graxos como o EPA, e este sim,
direcionar a produção de determinadas substâncias levando aos mesmos efeitos sobre o
sistema imune.
Uma vez que o óleo de peixe dietético tende a diminuir a produção de PGE2, sugere-se
que este possa reverter os efeitos desse eicosanóide. 79 Entretanto, esta situação é bem mais
complexa, já que a PGE2 não é somente um mediador produzido a partir do ácido
araquidônico. A PGE2 possui efeitos variados e muitas vezes apresenta ações opostas. Além
do mais, o EPA por si só, já é responsável pela síntese de vários mediadores com múltiplas
ações. Assim, todos os efeitos atribuídos ao óleo de peixe não podem apenas se basear
naqueles decorrentes da PGE2.
A PGE2 tem um grande número de efeitos pró-inflamatórios incluindo a febre,
aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação, aumento da dor e edema. É
responsável, em parte, pela supressão da proliferação de linfócitos e pela atividade das
células NK, além de atuar inibindo a produção de TNF-α, IL1, IL6, IL2 e IFN-γ. 24 Assim,
ela seria anti-inflamatória e imunossupressora. A PGE2 não afeta a produção de citocinas
características da resposta T helper 2 (Th 2) como a IL4 e a IL10, mas promoveria a
produção de IgE pelos linfócitos B. 24 Nesse mesmo contexto, torna-se importante citar a
ação do LTB4 que aumentaria a permeabilidade vascular, aumentando o fluxo sanguíneo
localmente e atuaria como um potente agente quimiotático para leucócitos, induzindo a
70
70
liberação de enzimas lisossomais, maior formação de espécies reativas do oxigênio, inibição
da proliferação de linfócitos e promoção da atividade natural das células NK. O LTB4
aumentaria a produção do TNF, IL1, IL6, IL2 e IFN-γ. Então, a liberação de ácido
araquidônico desencadearia a síntese de mediadores com efeitos opostos, onde o efeito
fisiológico final seria governado pela concentração de tais mediadores, o momento de sua
produção e sensibilidade das células alvo aos seus efeitos.
A complexidade deste tema é enorme, haja visto que os resultados descritos na
literatura são muitas vezes controversos. Um grande número de estudos animais indicam
que o óleo de peixe, nas mais variadas dosagens administradas, induz um decréscimo em
determinados parâmetros imunes.
Tem sido relatado que altas doses, mas não baixas, de DHA podem reduzir a atividade
das células NK, principalmente em indivíduos mais velhos.
A atividade do linfócitos T citotóxicos, a proliferação dos linfócitos e a produção de
citocinas, principalmente a IL2 e o IFN-γ também sofrem grande influência das dosagens de
ácidos graxos n-3 administradas. Os estudos são ainda inconclusivos em decorrência dos
diversos desenhos experimentais empregados. Da mesma forma, o óleo de peixe diminui in
vivo a imunidade celular como as respostas ao teste de hipersensibilidade cutânea. Neste
mesmo trabalho, Kelley et al. 78 evidencia que a suplementação com 18 g de ácido α-
linolênico por dia não influencia as concentrações séricas das imunoglobulinas A (IgA) e G
(IgG) e dos fatores de complemento C3 e e C4 e nem das concentrações de IgA na saliva.
Os efeitos sobre o TNF-α, IL1 e IL6 ainda são obscuros e conflitantes, sendo influenciados
pelas doses de EPA e DHA administradas. 25
O óleo de peixe provavelmente não afeta a fagocitose mediada por macrófagos. 56
Os efeitos atribuídos ao óleo de peixe não são apenas correlacionados a PGE2 e
existem outros mecanismos de ação os quais não envolveriam a produçãode eicosanoídes.
Largas doses de óleo de peixe usadas em modelos animais, nos quais o EPA e o DHA
proveriam mais de 20% do total de ácidos graxos na dieta, sugerem que os ácidos graxos n-3
são antiinflamatórios e imunossupressores. 24
Recentemente, estudos têm evidenciado que baixas concentrações dietéticas de AGPI
n-3 (EPA e/ou DHA em torno de 4,4% do total de ácidos graxos ou 1,7% do total energético
da dieta) já seriam sufi cientes para desencadear alguns destes efeitos supressores sobre a
imunidade, onde o EPA, mas não o DHA, inibiria a atividade das células NK e ambos,
inibiriam a proliferação de linfócitos. 123
71
71
A suplementação na dieta de humanos com óleo de peixe varia de 1,2 a 14 g por dia o
que já pode evidenciar diferenças entre os resultados descritos pelos pesquisadores. Mas,
em geral, os relatos são de que ocorra uma diminuição da resposta proliferativa de linfócitos,
redução da quimiotaxia de monócitos e neutrófilos, diminuição da produção de IL1, IL2,
IFN-γ, IL6 e TNF, além da diminuição na expressão do complexo de histocompatibilidade
principal (MHC) II e de algumas moléculas de adesão em monócitos.
Nestas concentrações, o óleo de peixe não parece afetar a fagocitose em células
humanas. 24
Já foi descrito por Caughey et al 28 uma relação inversa entre as concentrações de EPA
nos lipídios de células mononucleares e a produção de TNF e IL1. Tendo em vista de que
um maior aporte dietético de ácidos graxos n-3 resultaria numa diminuição da concentração
de ácido araquidônico na membrana de células envolvidas na inflamação e imunidade, a
suplementação com óleo de peixe, resultaria numa diminuição da capacidade das células
imunes em sintetizar eicosanoídes a partir do ácido araquidônico. O ácido eicosapentaenóico
(EPA; 20:5 n-3) é capaz de ser metabolizado pelas enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase,
levando a produção de mediadores diferentes daqueles produzidos a partir da metabolização
do ácido araquidônico (AA; 20:4 n-6) por estas enzimas.
Assim, os eicosanoídes oriundos do EPA são menos potentes biologicamente do que
os análogos derivados do AA, embora todas as ações destes compostos ainda estejam em
estudo.
Geralmente, atribui-se que o efeito antiinflamatório do óleo de peixe se sobressaia em
relação ao seu efeito imunossupressor. Todavia, não existem estudos com humanos para
determinar a influencia dose-dependente do óleo de peixe nos diversos parâmetros imunes.
6 FORMULAÇÃO
6.1 DEFINIÇÃO DE GEL
Gel é um sistema coloidal constituído por uma fase dispersora ou contínua líquida
(água/ silicone/ óleo mineral, entre outros) e uma fase dispersa sólida ou soluto
(macromoléculas como resinas, polímeros do ácido acrílico, derivados de celulose, argilas
72
72
modificadas, entre outros), apresentando propriedades macroscópicas parecidas às dos
sólidos (como por exemplo, elasticidade, viscosidade) (MOISÉS, 1999).
O gel é constituído por uma rede tridimensional de macromoléculas, na qual está
aprisionado o líquido. Pode conter até 80 a 98% de líquido (água, álcool, entre outros),
podendo ser considerado como um sistema heterogêneo, da mesma forma que emulsão,
constituído pela fase interna, é transparente ou translúcida (MOISÉS, 1999).
Um bom gel deve apresentar as seguintes características:
o Reter a consciência, não ser fibroso e quebradiço, mantendo sua forma, mesmo
quando extrudado do tubo durante o uso;
o Manter a homogeneidade na estocagem e não sofrer contração do volume, quando
extrudado do tubo (PRISTA; BAHIA e VILAR, 1992).
As formulações são compostas por:
o Veículo:
Água
o Espessantes hidrofílicos ou espessantes da fase aquosa:
Carbômeros;
Derivados de Celulose;
Silicato de alumínio e magnésio;
Polímeros acrílicos, etc.
o Umectantes
Propilenoglicol;
Sorbitol;
Glicerina
o Emolientes
Dimeticone copoliol;
Monococoato de glicerina 7EO.
Silicones
o Solubilizantes
Monolaurato de sorbitan 20EO (polisorbato 20);
Óleo de mamona hidrogenado 40EO.
o Estabilizantes da formulação
Conservantes: parabenos, diazolidiniluréia, etc;
Filtro solares protetores da formulação: benzofenona 4;
73
73
Seqüestrantes: EDTA;
Corretores de pH: trietanolamina 99,Neutrol TE, AMP 95.
Tensoativos: álcool cetoestearílico 20OE
6.1.1 Sistemas Coloidais
São soluções obtidas pela dissolução de macromoléculas em água. São soluções com
propriedades intermediárias entre as soluções verdadeiras (homogêneas) e as heterogêneas
como as suspensões (dispersão de um sólido em um líquido) e as emulsões (dispersões de
uma fase líquida insolúvel em outra). São caracterizadas pela existência de partículas
dispersas cujas dimensões estão compreendidas entre 0,001 e 0,1mcg. As partículas dos
sistemas coloidais apresentam tamanho maior do que as existentes nas soluções verdadeiras
(menor 0,1mcg) (MOISÉS, 1999).
Suas principais características são:
o São viscosas, diretamente proporcionais à quantidade de soluto. Além de
determinada concentração de soluto, as soluções coloidais podem se transformar em géis
pela ligação entre as macromoléculas e formação de uma rede tridimensional mais ou menos
rígida;
o As macromoléculas podem ser de origens não iônica e iônica. As macromoléculas
iônicas são eletricamente carregadas e tem o mesmo sinal, assegurando a estabilidade da
dispersão por meio de forças de repulsão. Alterações no pH do meio ou adição de eletrólitos
alteram o comportamento das macromoléculas;
o Não são soluções totalmente transparentes à luz (MOISÉS, 1999).
o As macromoléculas (ou soluto) são também denominadas de aditivos reológicas, ou
seja, modificadores de viscosidade, que de uma forma geral são divididos em:
o Gomas naturais: usados diretamente ou derivados de fontes naturais como plantas,
organismos microbianos e animais;
o Naturais modificados: derivados sintéticos de gomas naturais. São denominadas
semi-sintéticos;
o Sintéticos: polímeros sintetizados do petróleo ou outro material baseado em
hidrocarboneto;
74
74
o Inorgânicos: com ocorrência natural ou refinado ou ainda sinteticamente produzido
(PRISTA; BAHIA e VILAR, 1992).
6.1.2 Carbômeros
Carbomer é o nome CTFA para a categoria de polímeros obtidos da reação de
polimerização do ácido acrílico com éteres alil de pentaeritritol e de sacarose, formando
polímeros aniônicos hidrofílicos de alto peso molecular devido à presença de grupos
carboxílicos (PRISTA; BAHIA e VILAR, 1992).
Carbomer apresenta aspecto de pó branco e pH ácido (2,8 a 3,2) em solução aquosa.
Nessas condições o polímero não incha e não confere espessamento eficiente, devido à
limitada solubilidade dos grupos carboxílicos da sua estrutura que está enrolada. A
neutralização com base promove a ionização do polímero, convertendo-o num sal solúvel
em água e gerando cargas negativas ao longo de sua estrutura. A repulsão entre essas cargas
faz com que a molécula se estenda causando o espessamento (inchamento) (MOISÉS,
1999).
6.2 ATIVOS
6.2.1 Óleo de Oliva
Os compostos fenólicos do óleo de oliva extra virgem, além da atividade antioxidante,
também exercem um efeito antiinflamatório. Segundo PETRONI et al., (1995), o
hidroxitirosol inibe a formação de um eicosanoide pró-inflamatório, o leucotrieno B4, de
forma dose dependente. DE LA PUERTA (1999) descobriu que não só o hidroxitirosol, mas
também o tirosol, a oleuropeína e o ácido cafeico inibem a formação do leucotrieno B4,
reduzindo a atividade da enzima catalisadora 5-lipoxigenase. A inibição desta enzima,
também foi demonstrada utilizando-se o extrato do fruto da oliva, sendo que as substâncias
responsáveis por este efeito são: 3,4-dihidroxifenil etanol (DPHE), a oleuropeína e o ácido
cafeico.
75
75
Composição de ácidos graxos no óleo de oliva extra virgem, de acordo com o
Conselho Internacional de Óleos:
Ácido Palmítico (C16:0): 7,5 - 20,0%;
o Ácido Palmitoleico (C16:1): 0,3 - 3,5%;
o Ácido Esteárico (C18:1): 0,5 - 5,0%;
o Ácido Oleico (C18:1): 55,0 - 83,0%;
o Ácido Linoleico (C18:2): 3,5 - 21,0%;
o Ácido Linolênico (C18:3): 0,0 - 1,5%;
o Ácido Araquidico (C20:0): 0,3%;
o Ácido Behenico (C22:0): 0,2%;
o Diversos: 0,5 - 1,2%.
o Devido aos fitosteróis e álcoois triterpênicos, o óleo de oliva é indicado por produzir
emulsões mais estáveis a oxidação.
Tabela 5: Óleo de Oliva
ÓLEO DE OLIVA % PELE %
Esqualene 1,0 – 1,5 5,0
Ácido Palmítico 7,5 – 20,0 25,0 – 29,0
Ácido esteárico 0,5 – 5,0 20,0 – 28,0
Ácido Oléico 55,0 – 83,0 30 – 35,0
Ácido Linoleico 3,5 – 21 3,0 – 3,5
Ácido Linolênico Máx. 1,5 Máx. 1,2
6.2.2 Óleo de Germem de Trigo
Na cosmética e beleza, o Óleo de Germe de Trigo previne o ressecamento e as rugas.
Se aplicado na pele é eficaz na recuperação da pele seca e áspera, podendo acelerar a
cicatrização de edemas e queimaduras.
Este óleo, além de rico em vitamina E, possui ácidos graxos insaturados como ácido
linoléico, de maior concentração, ácido oléico, ácido palmítico, ácido linolênico e ácido
esteárico.
Segue abaixo especificação fornecida pela empresa Sarfam referente as concentrações
de ácidos graxos contidas na amostra do óleo de Germem de Trigo utilizado neste trabalho.
76
76
6.2.2.1 Composição em ácidos graxos
o Ácido linolêico: 54-58%
o Ácido olêico: 16-22%
o Ácido palmítico: 14-18%
o Ácido Linolênico: 4 a 7%
o Ácido esteárico: máximo 2,5 a 0,6%
7 MATERIAIS E MÉTODOS
7.1 MATERIAIS
Foi elaborada uma formulação, na base gel de Carbopol 980, enriquecida com 2% de
óleo de oliva e 5% de óleo de germe de trigo.
Realizou-se estudo de estabilidade preliminar , em que a formulação manteve-se
estável, sem alteração das características físicas e organolépticas, conforme relatório de
estabilidade preliminar em anexo.
Para a realização dos testes de avaliação, foram correlacionados os padrões de
respostas subjetivas do voluntário com as análises fotográficas da evolução.
7.1.1 Formulação
Gel-Creme com Óleo de Oliva e Óleo de Germem de Trigo
Fase A
Água Desmineralizada 85,90%
Carbopol 980 0,30%
EDTA Na2 0,10%
Glicerina Vegetal Bi-Destilada 1,00%
77
77
AMP 95 - pH 5,00 - 6,00
Fase B
Álcool cetoestearílico 20 OE 0,50%
BHT 0,05%
Fase C
Metilparabeno 0,10%
Propilparabeno 0,05%
Propilenoglicol USP 2,00%
Fase D
Óleo de oliva 2%
Óleo de germem de trigo 5%
Fase E
Silicone DC 9040 1,00%
Silicone DC 245 2,00%
7.2 MÉTODOS
Foram descritos nesse tópico toda metodologia utilizada no decorrer da realização da
pesquisa prática. Foram detalhados: o preparo das formulações e a orientação passada ao
voluntário para a aplicação do gel-creme enriquecido com Óleo de oliva e Óleo de Germem
de Trigo.
7.2.1 Preparo da Fórmula Utilizada
O preparo da formulação testada, assim como o estudo de estabilidade preliminar, foi
realizado no laboratório de pesquisa e desenvolvimento da Leviale Industria Cosmética.
Primeiramente, foram separadas todas as matérias-primas a serem utilizadas nas
formulações e o material de embalagem. Realizou-se a limpeza do material de embalagem e
da bancada onde ocorreu o preparo.
78
78
7.2.1.1 Técnica de Preparo
Processo:
1- Aquecer os componentes da Fase A até 80ºC, apenas reservar o AMP-95,
homogeneizar até total dispersão dos sólidos;
2- Aquecer a Fase B para 70/75°C , após, adicionar a Fase A sob agitação,
homogeneizar. Manter a temperatura de 70/ 75°C por 10 minutos, sob agitação;
3- Adicionar o AMP-95 para acerto do pH: 6,00 – 6,50;
4- Aquecer a Fase C 60°C sob agitação, verter em A+B+C+D e homogeneizar.
5- Após, proceder com o resfriamento para 40°C, mantendo a agitação;
6- Adicionar a fase D e homogeneizar;
7- Homogeneizar a Fase E, para dispersão dos silicones, verter em A+B+C e
homogeneizar;
7.2.2 Voluntários
A fim de examinar o problema de pesquisa, foi utilizado um sujeito na pesquisa não
identificado. O sujeito do sexo feminino e com idade de 22 anos, portador de Acne Vulgar
grau II , que não estava na vigência de outra terapêutica sistêmica ou tópica para Acne
Vulgar e não apresentava outra dermatose que, por si só ou através da terapêutica em uso,
pudesse interferir nos resultados da pesquisa.
A área experimental foi o rosto, na região do queixo, onde se encontrava a maior
incidência de pápulas e pústulas.
7.2.3 Procedimento
Os testes foram realizados durante 30 dias consecutivos, no período de 04.05.2009 a
31.05.2009.
O voluntário selecionado foi informado do propósito do estudo. O participante foi
orientado no estudo, a aplicar o produto rico em AGE (gel-creme contendo óleo de germem
79
79
de trigo e óleo de oliva) na parte do queixo da face, durante um mês, sendo de manhã, após
ter lavado o rosto com sabonete líquido neutro.
Diariamente no horário das 14:00hs, o voluntário dava sua nota, com suas respostas
subjetivas, de 0 - 10 para Melhora/ Inalterado e Piora. Na seqüência eram realizadas
imagens fotográficas do local em avaliação.
Os dados coletados ao longo do estudo foram tabulados para uma comparação
posterior.
8 RESULTADOS
8.1 RESULTADOS OBTIDOS POR RESPOSTA SUBJETIVA DO VOLUNTÁRIO
A tabela abaixo relaciona os 30 dias do mês (04/05/09 até 31/05/09) em função da melhora,
piora ou inalteração da pele com acne.
Os resultados foram anotados diariamente , a partir da avaliação subjetiva do voluntário.
Tabela 6: Resultados anotados diariamente, a partir da avaliação subjetiva do voluntário.
Dias Melhora Inalterado Piora
4-mai 0 0 0
5-mai 0 0 0
6-mai 0 0 0
7-mai 0 0 0
8-mai 0 1 0
9-mai 0 1 0
10-mai 0 2 0
11-mai 1 0 0
12-mai 2 0 0
13-mai 2 0 0
14-mai 3 0 0
15-mai 3 0 0
80
80
16-mai 3 0 0
17-mai 3 0 0
18-mai 5 0 0
19-mai 5 0 0
20-mai 5 0 0
21-mai 5 0 0
22-mai 5 0 0
23-mai 6 0 0
24-mai 6 0 0
25-mai 7 0 0
26-mai 7 0 0
27-mai 8 0 0
28-mai 8 0 0
29-mai 9 0 0
30-mai 9 0 0
31-mai 9 0 0
Tabela 7. Avaliação Subjetiva do Voluntário
Avaliação Subjetiva do Voluntário
0
2
4
6
8
10
4-m
ai
6-m
ai
8-m
ai
10-m
ai
12-m
ai
14-m
ai
16-m
ai
18-m
ai
20-m
ai
22-m
ai
24-m
ai
26-m
ai
28-m
ai
30-m
ai
dias/mês
nota
s vo
lunt
ário
Inalterado
Piora
Melhora
81
81
8.2 RESULTADOS DAS IMAGENS FOTOGRAFADAS
Figura 9: Aplicação dia 04/05/2009 a 10/05/2009
Figura 10: Aplicação dia 11/05/2009 a 17/05/2009
82
82
Figura 11: Aplicação dia 18/05/2009 a 24/05/2009
Figura 12: Aplicação dia 25/05/2009 a 31/05/2009
83
83
9 DISCUSSÃO
O presente estudo propôs verificar a possibilidade da melhora da Acne Vulgar
mediante a utilização de um produto, rico em AGE, além de tentar correlacionar os padrões
de respostas subjetivas do voluntário com as análises fotográficas da evolução. Optou-se por
estudo piloto, uma vez que se pretendia obter resultados preliminares que servissem de base
científica para estudos futuros maiores nessa linha de raciocínio.
Na literatura, verificou-se padrão de resposta favorável em voluntários humanos que
utilizaram AGE tópico isolado (Letawe C, Boone M, Piérard GE. Digital image analysis of
the effect of topically applied linoleic acido on acne microcomedones. Clin Exp Dermatol.
1998;23:56-8). o que também foi visto em outro que utilizou AGE em preparação cosmética
combinada ( Morganti P, Randazzo SD, Giardina A, Bruno C, Vincenti M, Tiberi L. Effect
of phos phatidylcholine linoleic acid-rich and glycolic acid in acne vulgaris. J Appl
Cosmetol. 1997;15:21-32).
Para Berbis et al.( Berbis P, Hesse S, Privat Y. Acides grãs esse tiels et peau. Allerg
Immunol (Paris). 1990;22:225-31) a suplementação oral com AGE poderia ter influência
favorável sobre a reação inflamatória polimorfa que se desenvolve ao redor do comedão, por
uma modulaçao da síntese dos eicosanóides derivados do metabolismo do ácido
araquidônico. Isso impediria a hiperceratose folicular e a perda da capacidade de barreira
das células epiteliais, o que favoreceria a penetração de microorganismos e de substâncias
pró-inflamatórias ao redor do comedão.( Montpoint A, Guillot B, Truchetet F, Grosshans E,
Guilhou JJ. Acides gras essentiels en dermatologie. Ann Dermatol Venereol. 1992;119:233-
9).
Como há dificuldade de avaliar o padrão de resposta subjetivo, por parte do voluntário,
buscou-se o auxílio das imagens de fotos que foram feitas diariamente, durante uso do
cosmético rico em AGE.
Quando realizados paralelos de conformidade entre os dois métodos de análises (nota
subjetiva e imagem digital), percebe-se que, sempre que se utiliza a nota do voluntário –
provavelmente o parâmetro mais inconstante e menos criterioso – na correlação com a outra
avaliação, há concordância significante de resposta.
84
84
CONCLUSÃO
O estudo clínico piloto realizado com 1 voluntários portadores de AV que se submeteu
a aplicação tópica de um produto cosmético rico em AGE analisado mediante auto-
avaliação do voluntário e imagem digital, permitiu as seguintes conclusões:
1) Pelo fato da imagem digital oferecer meio objetivo de avaliar e captar mudanças
com a aplicação tópica, utilizou-se neste estudo a técnica de avaliação da imagem digital.
Com tal técnica, encontrou-se significância aparente no padrão de melhora da pele captada
entre as análises digitais do voluntário que fez uso da formulação desenvolvida. Houve uma
melhora significativa da pele da voluntária com diminuição das pápulas e pústulas, o que
também foi confirmado pelas avaliações subjetivas do voluntário.
2) Também se observou que, mesmo um produto composto por óleo de oliva e óleo de
germem de trigo, aplicado em uma pele com características oleosas, não comprometeu a
evolução da melhora do quadro acnéico do voluntário.
3) A possibilidade de um melhor padrão de resposta da Acne Vulgar com uso de
ácido-linoléico e alfa-linolénico tópico, poderia ser obtido com maior amostragem de
voluntários, que permitiria a aplicação de testes estatísticos mais poderosos, o que daria
mais subsídios para concluirmos a melhora do quadro acnéico.
85
85
ANEXO
Relatório de estudo de estabilidade.
86
86
87
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