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Tecnologa Farmacutica II TEMA 1: Introduccin al estudio de la TF

1. Definiciones

2. Funciones y propiedades de los excipientes

3. Objetivo de las formas farmacuticas

4. Concepto, contextualizacin y objetivos de la asignatura

5. Perspectivas futuras de la tecnologa farmacutica

TEMA 2: Preformulacin de medicamentos (I)

1. Concepto de preformulacin

2. Aspectos generales a considerar en el desarrollo de un medicamento

3. Consideraciones biofarmacuticas: biodisponibilidad

4. Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin

5. Factores limitantes de la absorcin

6. Factores relacionados con el frmaco que influyen en la solubilidad

7. Factores relacionados con la formulacin que influyen en la solubilidad

8. Ensayos de la velocidad de disolucin in vitro

9. Correlacin in vitro-in vivo

TEMA 3: Preformulacin de frmacos II

1. Preformulacin de medicamentos

2. Consideraciones FQ en el desarrollo de un medicamento

2.1. Estado fsico

2.2. Forma y tamao de partculas

2.3. Cristalinidad y polimorfismo

2.4. Punto de fusin

2.5. Solubilidad

2.6. Propiedades de flujo

3. Estudios de estabilidad

4. Estudios de compatibilidad

TEMA 4: Estabilidad de medicamentos I

1. Aspectos cinticos: orden de reaccin y molecularidad

2. Factores que afectan a la estabilidad de frmacos en disolucin

2.1. Temperatura

2.2. pH

2.3. Fuerza inica y presencia de sales

2.4. Composicin del medio

3. Mecanismos de degradacin de frmacos

4. Estabilidad de frmacos en fase slida

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5. Estabilidad fsica y biofarmacutica

6. Planificacin de estudios de estabilidad

TEMA 5: Estabilidad de medicamentos II

1. Estabilidad de medicamentos

2. Conservantes utilizados en la formulacin de medicamentos

2.1. Antimicrobianos y/o antifngicos

2.1.1. Requisitos de un conservante

2.1.2. Factores de los que depende su actividad

2.1.3. Mecanismo de accin de los conservantes

2.1.4. Principales antimicrobianos utilizados

2.2. Antioxidantes

2.2.1. Factores que influyen en la oxidacin

2.2.2. Requisitos de un antioxidante

2.2.3. Principales antioxidantes utilizados

2.2.4. Normas bsicas para evitar la oxidacin

TEMA 6: Agua para usos farmacuticos

1. Aplicaciones del agua en Farmacia

2. Tipos de agua

3. Mtodos de obtencin de agua para uso farmacutico

3.1. Destilacin

3.1.1. De efecto simple

3.1.2. De doble efecto

3.1.3. Por termocompresin

3.2. Intercambio inico

3.3. smosis inversa

3.4. Ultrafiltracin

4. Almacenamiento del agua

5. Validacin de sistemas de agua purificada y agua para inyectables

TEMA 7: Operaciones con slidos pulverulentos I. Pulverizacin

1. Teora de la pulverizacin

2. Efectos de la pulverizacin sobre la distribucin del tamao de partcula

3. Equipo de pulverizacin

3.1. Molino de martillos

3.2. Molino de cuchillas

3.3. Molino de rodillos

3.4. Molino de bolas

3.5. Micronizadores

4. Criterios de seleccin del equipo de pulverizacin

TEMA 8: Operaciones con slidos pulverulentos II. Separacin y mezclado

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1. Separacin de slidos: objetivo

2. Mtodos de separacin

2.1. Tamizacin

2.2. Sedimentacin

2.3. Elutriacin

3. Criterios de seleccin del procedimiento de separacin

4. Mezclados de slidos: tipos de mezclas

5. Mecanismos de mezclado

6. Mecanismos de segregacin

7. ndices de mezclado

8. Equipos de mezclado

TEMA 9: Microencapsulacin

1. Definicin

2. Aplicaciones en farmacia

3. Materiales de recubrimiento

4. Mtodos de microencapsulacin

4.1. Coacervacin (separacin de fases)

4.1.1. Coacervacin simple

4.1.2. Coacervacin compleja

4.2. Extraccin-evaporacin disolvente

4.3. Polimerizacin interfacial

4.4. Gelificacin inica

4.5. Atomizacin y atomizacin-congelacin

4.6. Recubrimiento en lecho fluido

5. Caracterizacin de micropartculas

5.1. Caractersticas morfolgicas, estructura interna y tamao de partcula

5.2. Rendimiento de su produccin

5.3. Eficacia de encapsulacin y contenido en principio activo

5.4. Estudio de liberacin de la molcula activa

5.5. Otros

6. Criterios para la seleccin de los materiales de recubrimiento y del mtodo de

microencapsulacin

TEMA 10: Filtracin

1. Caracterizacin y objetivos del proceso de filtracin

2. Modalidades de filtracin

2.1. En profundidad

2.2. En superficie

3. Factores que afectan a la velocidad de filtracin

3.1. Presin

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3.2. Filtro, rea filtrante y viscosidad del medio

4. Requisitos de un sistema de filtracin

5. Materiales filtrantes

5.1. Sueltos

5.2. Porosos

5.3. Tejidos y membranas

6. Ultrafiltracin

7. Filtracin tangencial

8. Dispositivos de filtracin

9. Filtracin de gases

10. Controles del proceso de filtracin

10.1. Ensayos de integridad

10.2. Determinacin del caudal

10.3. Resistencia a la colmatacin

10.4. Adsorcin de componentes

10.5. Extrables de membrana

11. Filtracin esterilizante

12. Criterios de seleccin del sistema de filtracin

TEMA 11: Secado y liofilizacin

1. Teora del secado

2. Humedad del aire

2.1. Comportamiento de un slido frente a la humedad

3. Dinmica del secado

3.1. Proceso de desecacin

4. Equipos de secado

4.1. Sistemas estticos

4.2. Sistemas dinmicos

4.2.1. Sistemas de lecho en movimiento

4.3. Sistemas de lecho fluido

4.4. Sistemas neumticos

4.5. Microondas

5. Liofilizacin

5.1. Conceptos bsicos

5.2. Proceso

5.3. Acondicionamiento

5.4. Aditivos de la liofilizacin

5.5. Controles

TEMA 12: Esterilizacin

1. Importancia de la esterilizacin para los farmacuticos

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2. Concepto de esterilidad

3. Mtodos de esterilizacin

3.1. Agentes fsicos: calor

3.1.1. Calor hmedo

3.1.2. Calor seco

3.2. Por radiacin

3.3. Esterilizacin por agentes qumicos

3.4. Mecnica

4. Elaboracin asptica de frmacos

5. Zonas limpias - zonas blancas - zonas de ambiente controlado

6. Control de la esterilidad

7. Seleccin del procedimiento idneo de esterilizacin

TEMA 13: Slidos pulverulentos I. Anlisis granulomtricos

1. Anlisis granulomtricos. Concepto

2. Medida del tamao de partcula

2.1. Dimetros equivalentes

2.2. Distribucin de tamaos

3. Forma de las partculas

4. Etapas del anlisis granulomtrico

5. Tcnicas de anlisis granulomtrico

5.1. Tamizacin

5.2. Sedimentacin

5.3. Mtodo coulter

5.4. Difraccin de luz lser

5.5. Microscopia

6. Superficie especfica

TEMA 14: Slidos pulverulentos II. Reologa

1. Reologa de slidos pulverulentos: concepto

2. Propiedades de flujo

2.1. Cohesin

2.2. Equilibrio

2.3. Fuerzas que promueven el flujo

2.4. Intensidad de cohesin

2.5. Densidad aparente

2.6. Factor de flujo

3. Mtodos de evaluacin de propiedades de flujo

3.1. Mtodos angulares

3.2. Flujo a travs de orificios

3.3. Determinacin de fuerzas de cizalla

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3.4. Mtodos de compactacin

4. Propiedades de deformacin

5. Procedimientos de mejora de las propiedades reolgicas

TEMA 15: Sistemas dispersos homogneos. Disoluciones o soluciones

1. Introduccin y conceptos tericos

1.1. Disolucin, solvente y soluto

1.2. Solubilidad y expresin de la concentracin

1.3. Anlisis termodinmico del proceso de disolucin

1.4. Tipos de disoluciones (ideales, regulares y reales)

2. Factores que influyen en la solubilidad

2.1. Factores dependientes del medio

2.2. Factores dependientes del slido

2.3. Factores dependientes de las interacciones en disolucin

2.4. Efecto de los aditivos

3. Tipos de disolventes

4. Velocidad de disolucin (Noyes y Whitney)

5. Hidrosolubilizacin de frmacos

TEMA 16: Sistemas dispersos heterogneos. Emulsiones

1. Sistemas dispersos heterogneos (SDH): bases fisicoqumicas

1.1. Fenmenos interfaciales: tensin superficial e interfacial

1.2. Propiedades cinticas

1.3. Propiedades elctricas: potencial electrocintico y teora DLVO

1.4. Reologa de fluidos

2. Emulsiones

2.1. Tipos de emulsiones

2.2. Eleccin del tipo de emulsiones

2.3. Eleccin de la fase oleosa

2.4. Estabilidad de emulsiones y mecanismos de estabilizacin

2.5. Inestabilidad qumica

2.6. Preparacin de emulsiones

2.6.1. Formacin de emulsin mediante dispersin

2.6.2. Inversin de fase

2.6.3. Temperatura de inversin de fases

2.6.4. Agitacin intermitente

2.7. Caracterizacin de las emulsiones y control

3. Emulsificacin y agentes emulsificantes

3.1. Eleccin del emulgente

Tema 17: Sistemas dispersos heterogneos III. Suspensiones y geles

1. Suspensiones: concepto y aplicaciones

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2. Formulacin de suspensiones: Humectacin

3. Formulacin y estabilidad

3.1. Sedimentacin: sistemas floculados y defloculados

3.2. Tamao de partcula y crecimiento de cristales

3.3. Reologa

3.4. Viscosidad

4. Mtodos de preparacin

5. Caracterizacin y control

6. Geles: concepto y tipos (segunda parte del tema)

6.1. Por su comportamiento frente al agua

6.2. Por el nmero de fases

6.3. Segn su viscosidad

6.4. Por su estructura

6.5. En funcin de la naturaleza de la fase interna y origen

7. Mecanismos de formacin de un gel

8. Estabilidad e incompatibilidades

9. Formulacin y elaboracin de geles

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TEMA 1: Introduccin al estudio de la TF

-PA: exclusivamente aquella parte que tiene actividad biolgica.

-Excipientes: aquello que ayuda al PA a constituir la forma farmacutica.

-Principio activo + excipientes: forma farmacutica (pasa por un proceso tecnolgico).

-Medicamento: forma farmacutica con acondicionamiento (blister, caja, etc).

1. Definiciones

PA o frmaco: es la sustancia responsable de la aparicin de un efecto

farmacolgico que permite cumplir, despus de administrarse el medicamento en

una situacin patolgica, con la finalidad deseada.

Excipientes o coadyuvante: son sustancias o mezclas de sustancias carentes,

por s mismas, de actividad farmacolgica que se usan conjuntamente con el

principio activo para facilitar la preparacin y empleo del medicamento. Pueden

ser uno o varios.

Materia prima: toda sustancia activa o inactiva empleada en la fabricacin de un

medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el

transcurso del proceso.

Medicamento: todo producto que, convenientemente administrado al organismo,

es capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado patolgico.

Forma de dosificacin: se considera el producto resultante del proceso

tecnolgico que confiere al medicamento caractersticas adecuadas para su

administracin, correcta dosificacin y eficacia teraputica. Forma de dosificacin

y forma farmacutica es lo mismo (son sinnimos).

Formas farmacuticas de liberacin convencional / inmediata: el perfil de

disolucin depende esencialmente de sus propiedades intrnsecas. Libera de

forma inmediata el principio activo (es la primera que aparece en la grfica:

alcanza el pico mximo de concentracin antes que cualquier otra).

Formas farmacuticas de liberacin modificada: prolongada, retardada o

pulstil. La liberacin retardada se retrasa la liberacin (no quiere decir que sea

ms lenta) del principio activo con respecto a la liberacin convencional (de esto

se encargan los excipientes, denominados excipiente de liberacin retardada). En

el caso de la pulstil no se libera el PA entero en ningn momento sino que se

libera de forma intermitente (aseguran una liberacin secuencial). En la

prolongada se provoca una alteracin en la cintica (liberacin es ms lenta) del

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frmaco (garantizan una liberacin ms lenta del principio activo).

Especialidad farmacutica: el medicamento de composicin e informacin

definidas, de forma farmacutica y dosificacin determinadas, dispuesto y

acondicionado para su dispensacin al pblico.

Frmula magistral: indica una individualizacin al paciente. Es un medicamento

destinado a un paciente individualizado preparado por el farmacutico o bajo su

direccin para cumplimentar expresamente una prescripcin facultativa detallada.

Frmula magistral tipificada: frmula magistral recogida en el formulario nacional

por razn de su frecuente uso y utilidad. Una frmula magistral no siempre indica

que tenga que ser un medicamento (con accin teraputica concreta).

Preparado oficinal: medicamento elaborado y garantizado por un farmacutico o

bajo su direccin, dispensado en la farmacia o servicio farmacutico enumerado y

descrito por el Formulario Nacional. A diferencia de la frmula magistral, siempre

hace referencia a un medicamento.

Especialidad farmacutica genrica (EFG): es la especialidad con la misma

forma farmacutica e igual composicin cualitativa y cuantitativa en sustancias

medicinales que otra especialidad de referencia. Debe demostrar la equivalencia

teraputica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes

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estudios de bioequivalencia.

Producto sanitario: cualquier instrumento, dispositivo, equipo, material u otro

artculo, slo o en combinacin con otros, con fines de:

Diagnstico, prevencin (tirita), control, tratamiento o alivio de una

enfermedad o lesin.

Investigacin, sustitucin o modificacin de la anatoma o de un proceso

fisiolgico (prtesis).

Regulacin de una concepcin.

Sistemas teraputicos: son formas de dosificacin que liberan uno o ms

principios activos de forma continua, bajo una pauta preestablecida y durante un

periodo de tiempo determinado. El trmino sistema teraputico no ha tenido

mucho xito. Es ms frecuente que nos encontremos el trmino sistemas de

liberacin controlada o sistemas vectorizados (cuando el medicamento es dirigido

hacia un determinado rgano o tejido - implican el direccionamiento de la forma

farmacutica a un rgano concreto).

Sistemas farmacuticos: productos intermedios que pueden dar lugar a

diferentes formas de dosificacin. Como sistemas farmacuticos podemos

considerar los slidos pulverulentos, las suspensiones, emulsiones, etc.

Operaciones bsicas: tambin denominadas operaciones farmacuticas

porque son operaciones ejecutadas con el fin de obtener una forma de

dosificacin.

Validacin de procesos: definido por la FDA como un programa documentado

que proporciona un elevado grado de seguridad de que un proceso especfico,

conduce a la obtencin de un producto con las especificaciones y los atributos de

calidad previstos.

Biodisponibilidad: cantidad de principio activo contenido en una forma de

dosificacin que alcanza inalterado la circulacin sistmica y la velocidad con que

se realiza este proceso. La biodisponibilidad se ha convertido en un criterio

determinante para la evaluacin de su calidad. Muy importante de cara a

establecer la dosis y la eficacia del medicamento.

Biofarmacia: Disciplina que describe la aplicacin de los principios

fisicoqumicos, biolgicos, farmacocinticos y tecnolgicos a la consecucin de la

biodisponibilidad ptima de los medicamentos. Estudia las caractersticas de la

liberacin del frmaco incluido en la formulacin y de su absorcin a travs de la

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membrana.

Farmacia clnica: es una parte de las ciencias farmacuticas, estrechamente

relacionada con el ejercicio de la clnica. No es lo mismo que la hospitalaria.

Siempre hace referencia al ejercicio de la clnica. Hace nfasis en el apropiado

uso de los medicamentos en los pacientes. Este nfasis se plasma sobre el

medicamento aplicado al paciente y no en el medicamento producto.

Farmacia hospitalaria: actividades relacionadas con el empleo de sistemas de

distribucin de medicamentos que garanticen su correcta dispensacin:

Dispensacin de medicamentos en dosis unitarias.

La orden (receta) mdica a pacientes hospitalizados.

El reenvasado de medicamentos y su correcta identificacin.

La unidad de preparacin de mezclas (nutricin parenteral, sueros,

determinadas soluciones).

Suelen contar con un laboratorio de Galnica para preparar frmulas

normalizadas, magistrales, etc.

2. Funciones y propiedades de los excipientes

Un medicamento est constituido por: uno o varios principios activos, excipientes o

sustancias auxiliares y material de acondicionamiento.

Los excipientes o sustancias auxiliares tiene una finalidad diferente al principio

activo. Estn destinados a proporcionar una forma de presentacin adecuada. Pueden

ser entidades qumicas definidas o mezclas de origen sinttico o natural.

En lugar de la expresin sustancias auxiliares se emplean los trminos:

Excipiente: del latn excipere (recibir). El excipiente recibe el principio activo.

Vehculo: el excipiente transporta al medicamento hasta el lugar de absorcin.

Coadyuvante: del latn adyuvare (ayudar). El excipiente ayuda al principio activo a

realizar su funcin.

Funciones de los excipientes:

Facilitar la administracin del principio activo. Ej: es el caso de los solventes,

aromatizantes (permite la buena aceptacin del principio activo), edulcorantes

(igual que el aromatizante), colorantes.

Mejorar la eficacia del principio activo: favoreciendo la penetracin de un principio

activo o para su uso en formas de liberacin retardada (aumenta la duracin de la

actividad teraputica).

Asegurar la estabilidad y, en consecuencia, la conservacin hasta que vaya a ser

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utilizado. Se utilizan conservantes (antispticos, antifngicos, antioxidantes) y

tampones, que permiten ajustar el pH.

Existe una propiedad comn a todos los excipientes: la inercia. No existe ningn

disolvente que sea inerte.

Un excipiente debe ser inerte con respecto al principio activo (no puede

aumentar ni inhibir la actividad del principio activo. No se puede sustituir un

excipiente por otro al azar. Existen excipientes que retienen los principios

activos. Ej: los polvos adsorbentes o excipientes de pomadas cuyo

coeficiente de distribucin es poco afn a la cesin del principio activo. Por

otra parte, un incremento en la actividad del principio activo puede generar

toxicidad.

Inercia con respecto al material de acondicionamiento: a veces aparecen

problemas con excipientes lquidos o pastosos.

Inercia con respecto al organismo: en principio, el excipiente no debe tener

actividad propia alguna. La neutralidad absoluta con respecto al organismo

no existe. El agua es el nico disolvente perfectamente tolerado. En la

eleccin de un excipiente se debe considerar la relacin beneficio-riesgo.

La falta de inercia se debe a veces a la presencia de impurezas: tpico de

excipientes obtenidos por polimerizacin en presencia de catalizadores.

Un excipiente viene definido por sus caractersticas fisicoqumicas (tamao de

partcula, solubilidad) y tecnolgicas (capacidad de flujo - si es baja no ser

adecuado para preparar formas farmacuticas orales solubles). A veces, en la

formulacin de un medicamento, la distincin entre principio activo y excipiente no

es evidente. Ej: excipiente en pomadas: en este caso el excipiente sirve como

vehculo, pero tambin sirve para la hidratacin de la piel.

3. Objetivo de las formas farmacuticas

Los objetivos que se persiguen con la transformacin de un principio activo en

una forma de dosificacin son muy numerosos. Como ms habituales, los siguientes:

Posibilitar la administracin de principio activo utilizados en dosis muy reducidas.

Proteger el principio activo de los agentes atmosfricos.

Proteger el principio activo de los efectos destructivos del medio gstrico.

Mejorar las caractersticas organolpticas del principio activo.

Proporcionar formas lquidas a partir de principios activos slidos.

Posibilitar la administracin de principio activo a travs de una determinada va.

Controlar la absorcin de un principio activo.

Dirigir selectivamente el principio activo a determinados rganos o tejidos.

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4. Concepto, contextualizacin y objetivos de la asignatura

Farmacia galnica: desarrollo, elaboracin y administracin de los medicamentos

con vistas a la obtencin de una respuesta teraputica. Galnico: Claudius Galenus,

mdico y farmacutico, quien vivi en el S. II. Se interes por la formulacin de

medicamentos y proporcion detalles sobre la forma de prepararlos.

La tecnologa farmacutica se ocupa de todos los aspectos relacionados con el

diseo, la elaboracin y evaluacin de las formas de dosificacin de los

medicamentos. La tecnologa farmacutica es la nica asignatura dentro del Grado en

Farmacia que trata del diseo, elaboracin, evaluacin y control de medicamentos. Se

apoya en otras materias troncales como: FQ, Fisiologa, Tcnicas analticas,

Farmacologa, Biofarmacia y Farmacia Clnica.

Competencias relacionadas con la asignatura: conocimiento de las propiedades FQ

y biofarmacuticas de los principio activo y excipientes, as como las posibles

interacciones entre ambos. Estabilidad de los principios activos y sistemas

farmacuticos, as como de los mtodos de estudio. Operaciones bsicas y procesos

tecnolgicos relacionados con la elaboracin y control de medicamentos.

El objetivo es conocer todos aquellos principios que nos van a ayudar a formular un

medicamento bajo la mejor forma farmacutica, lo cual implica la correcta eleccin de los

excipientes y estudios de preformulacin.

5. Perspectivas futuras de la tecnologa farmacutica

La introduccin de un gran nmero de nuevos excipientes: excipientes de

compresin directa. Uno de los problemas principales de cara a la preparacin de

comprimidos es la compresin directa (son muy pocos los que se pueden

comprimir de forma directa).

Nuevas formulaciones de liberacin modificada

Tecnologa de suspensiones y emulsiones.

Tcnicas de filtracin

Procesos de granulacin y compresin.

Nanopartculas: las nicas capaces de tratar determinados tipos de tumores.

Preparacin de medicamentos biotecnolgicos: un medicamento

biotecnolgico es aquel que est preparado a partir de un organismo vivo.

La terapia gnica es la utilizacin de genes en lugar de medicamentos

tradicionales.

Las dos anteriores estn relacionadas. La terapia gnica tiene dos formas de

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administrar el gen: vectores virales (requiere mucho desarrollo para conseguir

transfectar (llegar al rgano, luego al ncleo y provocar la expresin del gen

teraputico); un ejemplo es un adenovirus: se le retira la parte daina del virus y se

deja la parte que es responsable de la infeccin y accin. El problema es que

estos vectores tienen muchos efectos secundarios) y vectores no virales (son

sistemas sintticos, formas farmacuticas como liposomas, nanopartculas

polimricas que son capaces de actuar como vectores o vehculos hacia el rgano

o clula diana. Se suele trabajar con este tipo de vectores)

Medicamentos de terapia avanzada: estn regulados por la ley 29/2006. Se

consideran medicamentos de terapia gnica y celular aquellos vectores con

material gentico. Ej: cido nucleico desnudo (se degrada fcilmente; requiere que

se introduzca dentro de una micropartcula que lo proteja),

Medicamentos especiales: pueden ser hemoderivados, radiofrmacos,

homeopata, medicamentos a base de plantas medicinales.

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TEMA 2: Preformulacin de medicamentos (I)

1. Concepto de preformulacin

Con el objetivo de desarrollar un medicamento seguro, eficaz y estable, la

preformulacin se encarga de todos los pasos anteriores. La preformulacin requiere:

trabajo multidisciplinar, estudios en varias fases y de estabilidad (el medicamento puede

cambiar con el tiempo).

Para ello, se precisa el conocimiento de las caractersticas tanto

biofarmacuticas (biodisponibilidad) como FQ del frmaco que influyen en la eleccin y

desarrollo de la forma farmacutica final del medicamento.

2. Aspectos generales a considerar en el desarrollo de un

medicamento

Que tenga buenas propiedades farmacolgicas (que tenga ms ventajas que

desventajas):

Caractersticas farmacocinticas: frmacos de eliminacin lenta dan lugar a

formas farmacuticas de cesin prolongada. Este es el caso de los analgsicos.

Finalidad teraputica: para el tratamiento de un proceso patolgico agudo

interesa un medicamento de liberacin rpida. En el caso de una alteracin

crnica interesar un medicamento de liberacin prolongada. Por ejemplo, la

nitroglicerina cuando se aplica para el tratamiento del infarto agudo se utiliza como

comprimidos sublinguales, mientras que si se aplica de forma preventiva, se utiliza

en forma de parches transdrmicos.

Aceptacin y comodidad de la forma farmacutica: la forma farmacutica debe

ser cmoda de administrar y bien tolerada por el paciente (si puede ser, mejor oral

y 1 2 veces al da). En la UE el 60% son cpsulas o comprimidos, el 16% lquidos

orales, inyectables 15% y el resto 9%.

3. Consideraciones biofarmacuticas: biodisponibilidad

Para conseguir el efecto teraputico buscado es necesario que el frmaco llegue a

su lugar de accin.

La cantidad de frmaco y el tiempo que tarda en llegar y desaparecer

condicionan la respuesta farmacolgica (efecto y duracin del efecto). Esta respuesta

depende de las propiedades FQ del frmaco (del frmaco per s) y de la formulacin.

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Los estudios de biodisponibilidad permiten conocer la velocidad y magnitud del

acceso del frmaco en forma inalterada a la circulacin sistmica.

Para una misma formulacin, cuanto mayor sea el AUC, mayor biodisponibilidad

tendr.

Para dos formulaciones, una A cuya absorcin se produce antes y otra B cuya

absorcin se produce ms tarde, la Cmax se alcanzar antes en A que en B.

En los estudios de biodisponibilidad es importante conocer los factores que pueden

influir en la evaluacin de los parmetros: Tmax, Cmax y AUC -> estn relacionados con

el frmaco y con la forma farmacutica.

Factores relacionados con el frmaco que influyen con los 3 parmetros

comentados anteriormente: tamao de partcula, polimorfismo, coeficiente de

reparto (afinidad por la parte inmvil), pKa, solubilidad y la velocidad de disolucin.

Factores relacionados con la forma farmacutica: formulacin, tecnolgicos

(operaciones bsicas como la pulverizacin, tamizacin, mezclado..)

Factores fisiolgicos y patologas que afectan directa o indirectamente al

proceso de eliminacin de los frmacos. No es lo mismo la administracin en

nios o adultos. Algunas ejemplos de patologas son: enfermedades del TGI,

cardiovasculares, hepticas, renales (una insuficiencia renal modifica la

eliminacin del frmaco) y pulmonares.

Factores biolgicos: edad, sexo, peso corporal, temperatura, tiempo de la

administracin, vaciado gstrico, motilidad, intestinal, embarazo, polimorfismo

gentico, flujo sanguneo...

4. Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin

Cada va tiene caractersticas fisiolgicas propias y por ello distintos

acondicionamientos. Si queremos administrar un medicamento de forma

inmediata, la va de eleccin ser la intravenosa (bolus). Mediante un bolus, se

accede directamente al lugar de accin en un 100% de frmaco inalterado. Por

ello, esta va se utiliza como referencia para determinar la biodisponibilidad en

magnitud de los frmacos administrados por otras vas.

Cuando el frmaco se administra por va subcutnea o intramuscular, para

absorberse tiene que atravesar el endotelio de los capilares o vasos linfticos.

Si el frmaco se administra por va oral, sublingual y bucal, nasal, ocular,

transpulmonar y rectal, el lugar de absorcin es un estrato unicelular llamado

epitelio.

Cuando la administracin del frmaco es por va percutnea, el frmaco debe

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atravesar la piel (epidermis), un estrato pluricelular formado por una serie de

barreras heterogneas.

Caractersticas fisiolgicas de la va de administracin:

IV: Cmax se alcanza de forma instantnea. Es una va de urgencia. No es la mejor

va porque: es incmoda, posible aparicin de efectos secundarios (en el caso de

las personas alrgicas a ciertos medicamentos y no lo saben, la duracin del

efecto es menor porque se elimina antes), necesita repeticin de la dosis (no

ocurre en formulaciones en las que con una sola dosis es suficiente para alcanzar

el efecto teraputico).

IM: las formulaciones suelen ser oleosas (viscosas). Retrasa la absorcin y

prolonga el efecto teraputico. Cuanto ms densas sean estas formulaciones, ms

dolorosas sern.

Oral: es la va ms preferible por comodidad (aunque presenta un efecto ms

lento). Tiene menor biodisponibilidad que la IV y hay que tener en cuenta que el

principio activo puede degradarse a pH cido en el estmago. Tambin puede

tener problemas de solubilidad.

5. Factores limitantes de la absorcin

Mecanismos de absorcin de los frmacos:

Difusin pasiva: la mayora de los frmacos se absorben mediante este

mecanismo. En funcin de la concentracin tenemos una mayor o menor velocidad

de difusin. Estos frmacos siguen la ley de Fick.

Transporte mediado: la ecuacin que rige este tipo de transporte es la de

Michaelis-Menten, relaciona la velocidad de absorcin en funcin de la velocidad

mxima de absorcin, de la concentracin de frmaco y del Km (que indica la

concentracin mxima a un tiempo intermedio). A mayor Vm (mayor velocidad

mxima de absorcin) habr mayor velocidad de absorcin (caracterstica de cada

frmaco).

La absorcin de un frmaco es consecuencia de los siguientes procesos:

disgregacin de la forma farmacutica (para que el frmaco se libere tiene que salir de

su forma farmacutica) y liberacin del frmaco: Disolucin del frmaco en el medio

fisiolgico (slo el frmaco disuelto puede ser absorbido) y Absorcin a travs de la

membrana (difusin) y paso a circulacin sistmica. Estas tres etapas anteriores:

disgregacin, disolucin y difusin (3Ds) se engloban dentro de la etapa de liberacin.

Factor limitante de la absorcin (FL): es aquel proceso que se desarrolla ms

lentamente. No todos los frmacos tienen el mismo FL. As:

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Para frmacos poco solubles (insolubles): el FL ser la disolucin del frmaco.

En las formas de cesin sostenida: el FL es la disgregacin y/o disolucin.

Para frmacos muy lipdicos (vitaminas liposolubles): el FL es la absorcin.

Para frmacos muy hidrosolubles (vitamina B12): el FL es la absorcin porque es

necesario un cierto carcter lipdico para que el frmaco difunde a travs de la

membrana (se necesita un equilibrio lipdico)

En primer lugar se tiene que disgregar la forma farmacutica (por ejemplo el

comprimido), obtendremos una suspensin de partculas solubles. A continuacin

tendremos el principio activo disuelto y finalmente el principio activo en el organismo. El

parmetro que rige el paso desde la suspensin al principio activo disuelto es la

disolucin. El parmetro que rige el paso de principio activo disuelto a principio activo en

el organismo es la absorcin.

La velocidad de disolucin es el factor que mejor se correlaciona (Ec.

Noyes-Whitney): dc/dt=KA(Cs-C) (dc/dt: velocidad de disolucin; K constante de

velocidad; A: superficie del slido; Cs concentracin a saturacin en el lquido que rodea

al slido; C concentracin en el disolvente). A menor tamao de partcula, mayor

superficie de contacto [La superficie especfica es el nmero de puntos de contacto del

slido con el aire: a mayor tamao, menor superficie especfica. La superficie general es

el rea total: cuando la partcula es ms pequea, el rea total ser baja]

Factores de desintegracin y disolucin a partir de un comprimido. La

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desintegracin lleva a grnulos; la disgregacin lleva al medicamento libre. Un

comprimido intacto que presente baja velocidad de disolucin: llegar al TGI pero no se

absorber. Si el comprimido se ha desintegrado y se ha disgregado, la velocidad de

disolucin es mucho ms rpida: llegar al TGI, se absorber y pasar a sangre.

6. Factores relacionados con el frmaco que influyen en la

solubilidad

Tamao de partcula: influye inversamente en la superficie especfica, y segn la

Ec. Noyes-whitney, la solubilidad aumenta a medida que disminuye el tamao.

El punto de fusin, el pKa (condiciona forma ionizada o no ionizada) y

coeficiente de reparto (grado de lipofilia).

Coeficiente de solubilidad influenciado por: ionizacin de la partcula (no todas

las partculas se ionizan de la misma forma), sustancia en forma de sal (las sales

son, generalmente, ms solubles: la estrategia es formular el frmaco como sal,

generalmente sdica), forma anhidra mayor solubilidad que la hidratada.

Cristalinidad: cuando un slido pulverulento cristaliza se obtienen distintos

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polimorfos que son estructuras cristalinas definidas. Las formas amorfas son

menos estables aunque solubilizan mejor. Tambin suele ser distinta la solubilidad

entre diferentes polimorfos.

7. Factores relacionados con la formulacin que influyen en la

solubilidad

Los excipientes influyen tanto en la solubilidad como en la velocidad de

disolucin, absorcin y biodisponibilidad del principio activo. Importante establecer

interacciones entre excipientes y principios activos.

Ej: los excipientes bsicos (bicarbonato sdico) aumentan la solubilidad del cido

acetilsaliclico as como su absorcin. Sin embargo, en el caso de carbonato clcico

como excipiente, si se mezcla con tetraciclina, forma complejos y disminuye la velocidad

de disolucin.

En cualquier estudio de preformulacin es imprescindible el estudio entre

principio activo y excipiente (por una parte el principio activo solo y luego con

excipientes).

Los agentes disgregantes, al disminuir el tiempo de disgregacin, pueden

aumentar la velocidad de disolucin, absorcin y biodisponibilidad de un frmaco con

problemas de solubilidad.

Los lubricantes pueden tener un efecto inverso: suelen ser lipdicos y pueden

disminuir la velocidad de disolucin, retrasar la absorcin (implica retraso en la absorcin

y por tanto perder en biodisponibilidad) y en algunos casos reducir la biodisponibilidad

(se utilizan para mejorar el proceso tecnolgico en slidos pulverulentos donde la

capacidad de flujo debe ser lo ms alta posible).

Los polmeros de recubrimiento NO hidrosolubles, suelen disminuir la

absorcin, aumentar el Tmax y disminuir el valor de AUC. Si son polmeros hidrosolubles

se puede conseguir aumentar la absorcin, disminuir el Tmax y aumentar el AUC. Se

utilizan en la fabricacin de comprimidos gastrorresistentes.

Formulacin Ejemplo Ka Tmax AUC

Disgregante Celulosa y almidn -

Lubrificantes Talco y estearato -

Viscosizantes Derivados celulsicos

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Agentes de recubrimiento hidrosolubles

Hidroxipropilmetil celulosas

Cubiertos entricos Acetoftalato de celulosa

Cubiertas de cesin sostenida

metilcelulosa, etilcelulosas, derivados acrlicos

aumenta / disminuye / - sin efecto

8. Ensayos de la velocidad de disolucin in vitro

Estos ensayos sirven para conocer la velocidad con la que un frmaco se disuelve

en un medio lquido, generalmente acuoso, y la cantidad total que se disuelve. (el

ensayo se realiza en situaciones en las que el frmaco se disuelva rpido pero no en gran

cantidad).

Efecto burst: el frmaco se libera de forma rpida y totalmente en un corto

periodo de tiempo. Este es el caso de los medicamentos granulados: 100% del frmaco

se libera en 10 mins (microcpsulas recubiertas con polmero acrlico)

Condiciones del ensayo:

Tipo de recipiente: vidrio, redondo de 1000 mL

Medios de disolucin: acuoso (fisiolgico), con amortiguadores (pH 1- 7.4) 900

mL. Disolucin en estmago o intestino. [Se suelen emplear 8 vasos a la vez para

establecer la velocidad de disolucin]

Temperatura (37C). Formulaciones tpicas: 32C

Tipo de agitador (simulacin movimientos peristlticos): cestillos o paletas

Velocidad de agitacin (25-150 rpm) imita los movimientos peristlticos

Los aparatos USP para los ensayos de disolucin son el mtodo de cestillo (se

coloca el comprimido) y el mtodo de la paleta (el comprimido va directo al medio de

disolucin). Se ha de describir el mtodo en el PNT.

9. Correlacin in vitro-in vivo

Es muy importante ya que no todo lo que se disuelve invitro se va a disolver invivo.

Esta correlacin se puede establecer en las formulaciones con frmacos en los que la

velocidad de disolucin es factor limitante de su absorcin.

En general, a mayor velocidad de disolucin, mayor absorcin y biodisponibilidad.

Para los principios activos con absorcin oral rpida: cambios en la velocidad de

disolucin suelen proporcionar cambios en la absorcin y biodisponibilidad.

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Para los principios activos con absorcin lenta: no existe tanta influencia en la

biodisponibilidad.

Ej: no tiene sentido con sustancias muy lipfilas (vitaminas liposolubles) o con

steres de eritromicina, ya que no existe correlacin.

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TEMA 3: Preformulacin de frmacos II

1. Preformulacin de medicamentos

En general la frecuencia con la que aparecen (salen al mercado) los principios

activos y medicamentos son: slidos mayor que lquidos y a su vez mayor que gases.

2. Consideraciones FQ en el desarrollo de un medicamento

2.1. Estado fsico

Entre los frmacos de naturaleza lquida que se emplean actualmente se

encuentran la nitroglicerina (antianginoso) y el nitrato de amilo (vasodilatador).

Los frmacos lquidos entraan algunos problemas adicionales en su preformulacin

(se pueden volatilizar).

2.2. Forma y tamao de partculas

Forma de partculas (aciculares [aguja], esfricas, laminares, aspecto rugosa).

Determinadas formas no soportan determinados procesos de compresin.

Tamao medio de las partculas. Se correlaciona con la velocidad de disolucin y la

solubilidad. A menor tamao (aumenta la superficie especfica de contacto con el

disolvente), mayor velocidad de disolucin y solubilidad

Las tcnicas de anlisis granulomtrico habitualmente utilizadas son: la

microscopa ptica, tamizacin analtica, difraccin de rayo lser y espectroscopa de

correlacin fotnica (estas dos ltimas son las ms especficas)

2.3. Cristalinidad y polimorfismo

El hbito cristalino y la estructura cristalina interna de un frmaco pueden afectar a

alguna de sus caractersticas tales como fluidez y estabilidad qumica.

Hbito cristalino es la descripcin del aspecto externo de los cristales.

Estructura interna es la disposicin de los elementos dentro del slido. Un

frmaco con la misma estructura cristalina interna puede presentar distintos

hbitos en funcin de las condiciones de cristalizacin.

Polimorfismo es un trmino tcnico que se utiliza para significar que un frmaco se

puede presentar en diferentes formas. Si un frmaco se presenta en dos formas

cristalinas a una temperatura dada, slo una es estable y la otra es la forma inestable o

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metaestable que suele tender a pasar a la forma estable. Los polimorfos son

qumicamente idnticos, pero fsicamente diferentes. Por estas razones es fundamental

saber con qu forma se est trabajando.

Presentan distintos puntos de fusin, densidad, flujo, compresibilidad, calores de

fusin y disolucin, solubilidad.

La estructura interna de un compuesto

qumico puede ser cristalina o amorfa (las amorfas

tienen diferente solubilidad respecto a las cristalinas

- la forma amorfa no presenta ordenacin de los

tomos). En el caso de las formas cristalinas

podemos tener otras dos posibilidades: un polimorfo

o un aducto molecular en el que siempre hay

presencia de algn otro componente (como el agua),

estos aductos pueden ser no estequiomtricos o

estequiomtricos (a su vez pueden ser solvatos e

hidratos dependiendo del disolvente. El solvato

implica que molculas de disolvente forman parte de

la estructura cristalina / el disolvente de cristalizacin

entra a formar parte de la estructura. Los hidratos

suelen ser menos solubles que las formas anhidras,

una cosa es la solubilidad del frmaco puro en agua

y otra que contenga en su estructura cristalina

molculas de agua: stas molculas son las llamadas hidratos).

El polimorfismo es muy importante a la hora de preformular porque puede tener

influencia en la reproducibilidad del proceso de fabricacin. si el polimorfo afecta al

proceso de fabricacin, siempre se trabajar con el mismo polimorfo.

Fases para investigar el polimorfismo: se recristaliza a partir de un disolvente

(cloroformo, acetona, acetonitrilo, etc) y se forman diferentes formas polimorfas. Se

identifican estos cristales mediante microscopa, mtodos trmicos, difraccin de rayos

X, IR (picos caractersticos de cada forma polimrfica), etc.

Adems de estas dos tcnicas (IR y rayos X) existen los mtodos trmicos que

miden el punto de fusin (diferente para cada polimorfo).

La calorimetra diferencial de barrido (DSC): nos permite saber si el proceso es

endo o exotrmico y tambin identificar el grado de pureza del frmaco.

Termogravimetra: especialmente importante en solvatos e hidratos (cuando

calentamos un hidrato o solvato por encima del punto de evaporacin, al final

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tendremos un peso inferior que al principio y por diferencia de peso podremos

conocer si se ha metido disolvente o no: permite diferenciar si es solvato o

hidrato).

Tambin se pueden observar por microscopa ptica y electrnica de barrido

(forma y aspecto de las partculas)

2.4. Punto de fusin

Existen diferentes formas de determinar el punto de fusin:

Mtodo del capilar: no calcula la T exacta sino un intervalo.

Microscopa de platina caliente: calcula el punto de inicio de fusin, temperatura

de fusin de la mitad de la muestra y la fusin total.

Calorimetra diferencial de barrido (DSC): proporciona un punto exacto de fusin,

el calor de fusin y la presencia de impurezas.

2.5. Solubilidad

Los estudios de solubilidad no predicen la accin biolgica pero dan informacin

para posteriores estudios in vivo. Se pone un exceso de soluto (se satura) en contacto

con el disolvente a una temperatura constante. Se espera a que alcance el equilibrio. Se

filtra el lquido y se determina la cantidad de frmaco que ha pasado a disolucin. La

solubilidad se determina a temperatura ambiente en agua o a 37C y pH 7.4 (fisiolgico).

Los estudios de solubilidad en la etapa de preformulacin incluyen: determinacin

del pKa, la influencia de la temperatura, el perfil de solubilidad en funcin del pH,

coeficiente de reparto.

Determinacin del pKa: se obtiene al representar el pH frente al log (A/AH) segn

la ecuacin de Henderson-Hasselbach: pH = pKa + log (A/AH). En los frmacos de

carcter cido o bsico dbil, la determinacin del pKa tiene gran importancia. La

relacin del pKa del frmaco y el pH del medio condiciona el grado de ionizacin.

Solo las formas no ionizadas se absorben a travs de la membrana.

Influencia de la temperatura en la solubilidad: a mayor temperatura, mayor

solubilidad. Esto ocurre siempre que se trate de un proceso endotrmico, es decir,

que absorba calor (requiere energa). Hay algunos principios activos que al

aumentar la temperatura, disminuye la solubilidad, esto ocurre en los procesos que

son exotrmicos (liberan calor/energa). El conocimiento de la influencia de la

temperatura en la solubilidad es til para el diseo de una forma farmacutica y fijar

las condiciones de almacenamiento.

Perfil de disolucin del pH: el pH condiciona la relacin entre la forma ionizada y

no ionizada y por tanto condiciona la solubilidad fundamentalmente si el frmaco es

cido y base dbil. La solubilidad total ser funcin de la solubilidad de la forma no

ionizada (independiente del pH del medio) y la solubilidad de la forma ionizada

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(dependiente del pH del medio), segn la expresin: solubilidad total: S=SAH + CA Coeficiente de reparto: es la medida del grado de lipofilia de un frmaco. Se

determina la solubilidad del frmaco en fase acuosa y en fase oleosa (octanol)

manteniendo contacto directo de las dos fases, a temperatura constante y en

agitacin para favorecer la saturacin. Una vez alcanzado el equilibrio se

determina, tras separacin de las fases la cantidad de frmaco disuelto en cada

una de ellas. La capacidad para atravesar la membrana biolgica est relacionada

con el CR. Si el CR es alto, es decir, favorable a la fase lipdica, cabe esperar un

efecto teraputico sostenido, porque el frmaco se disuelve en la fase oleosa.

Mecanismos de solubilizacin del frmaco:

Modificando el frmaco: cambios en la estructura qumica (control del pH) o bien

en la estructura fsica.

Polimorfos (formas metaestables y ms solubles)

Modificar el tamao de partcula: pulverizar disminuye el tamao

Preparacin de una serie de dispersiones slidas (son estructuras que

generalmente se disuelven mejor que los principio activo slidos), cidos

orgnicos, polietilenglicol, PVP (aumenta la velocidad de disolucin).

Formacin de complejos: un complejo es una entidad que se forma cuando dos

molculas, como por ejemplo, un frmaco y un agente solubilizante (ligando) se

unen entre s. nDS +mLS=(DnDLS)S Ds es la concentracin de frmaco libre en disolucin

Ls es la concentracin de ligando libre en disolucin

Dn:Lm es la concentracin de complejo en disolucin

Entre los compuestos formadores de complejos estn las ciclodextrinas.

Se llaman complejos de inclusin porque el principio activo est incluido

dentro de las ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son oligosacridos cclicos

formados por un anillo de molculas de D + glucopiranosa formando una

estructura troncocnica con una cavidad interior apolar. La superficie de la

ciclodextrina es hidrfila (polar). Las ciclodextrinas aumentan la velocidad

de disolucin de frmacos poco solubles (aumentan su solubilidad). Dentro

de las ciclodextrinas hay 3 posibles: alfa, beta y gamma (tienen diferente

tamao y diferente solubilidad. La que ms se utiliza es la beta, sobre todo

en frmacos antiinflamatorios)

Modificacin del disolvente (en funcin del disolvente se pueden preparar

diferentes polimorfos). Control del pH. Utilizacin de cosolventes (que pueden ser

hidrfilos como el propilenglicol, el sorbitol a 70%, o lipfilos como los derivados

glicridos). Adems se pueden aadir aceites tensioactivos (forman micelas que

mejoran la solubilidad). La adicin de sustancias hidrtropas (suelen ser

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ambiflicas) mejoran la solubilidad en agua.

2.6. Propiedades de flujo

Sustancias pulverulentas:

Clasificacin segn propiedades de flujo: sustancias de flujo libre y sustancias

cohesivas.

Propiedades de flujo afectadas por cambios de tamao de partcula, densidad,

forma, humedad absorbida (fundamental para evitar que se formen aglomerados).

Parmetros relacionados con la fluidez: densidad aparente, ngulo de

reposo,compresibilidad.

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3. Estudios de estabilidad

Objetivos:

Establecer las causas de alteraciones o factores de inestabilidad del frmaco

(luz, temperatura, humedad, oxgeno, pH del medio).

Determinacin de las vas de degradacin y la cintica a las que cursan (orden

cero, uno, etc - conocer este orden nos da una idea de cmo va a ser la estabilidad

de ese frmaco - es un condicionante para poder definir la caducidad del

medicamento)

Identificar la naturaleza de los posibles productos de degradacin

Asegurar la eficacia teraputica e inocuidad del frmaco

Obtener informacin para el diseo de posteriores estudios

Estos estudios nos permiten fijar la fecha de caducidad, determinar las condiciones

de almacenamientos (envasar en recipiente topacio si le afecta la luz, etc), precauciones

en la manipulacin del frmaco (posibilidad de paso entre forma cristalina y amorfa), el

tipo de recipiente, el proceso tecnolgico (determinadas sustancias con determinados

procesos como la compresin, pueden alterarse. En el proceso de compresin se

produce un sobrecalentamiento en la muestra y tambin en el proceso de pulverizacin),

conocer cambios organolpticos.

Hay dos formas de realizar estos estudios: a temperatura normal y estudios

acelerados de estabilidad, que fuerzan las condiciones, de tal manera que puedan ser

extrapoladas a las condiciones normales (tener en cuenta que esta extrapolacin no

siempre ser posible)

La degradacin de un frmaco puede tener lugar fundamentalmente por tres

procesos: por hidrlisis, por oxidacin o por fotlisis (por influencia del agua, del oxgeno

o por la luz, respectivamente).

La hidrlisis es una reaccin de segundo orden porque la velocidad de reaccin

es proporcional a la concentracin de frmaco. Sin embargo, en soluciones

acuosas, donde el agua se suele presentar en exceso, la concentracin de agua es

constante y las reacciones se ajustan a una cintica de primer orden.

Oxidacin: es un proceso importante en la evaluacin preliminar de la estabilidad.

Compuestos como los fenoles, aminas aromticas, aldehdos, teres y

compuestos alifticos insaturados reaccionan fcilmente con el oxgeno. Este

proceso se denomina autooxidacin. Ej: adrenalina, vitamina A y vitamina C. Esto

se evita con antioxidantes, gases inertes, envases hermticos y agentes quelantes.

Una oxidacin significativa se puede poner de manifiesto como una prdida de

28

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actividad, un cambio en los caracteres organolpticos o de ambos. La oxidacin, y

a veces la hidrlisis, pueden ser catalizados por la luz.

Fotlisis: indica la alteracin/degradacin mediante la presencia de la luz. Hay

sustancias especialmente sensibles como la riboflavina y algunos esteroides. Esto

se evita con envases mbar. Slo las radiaciones UV (longitud de onda 290-320

nm) pueden causar fotodegradacin. La fotodegradacin de frmaco sigue, en

general, una cintica ms compleja que la de las reacciones trmicas. El efecto de

la luz se puede manifestar, adems de como una degradacin del frmaco, como

un cambio en el color, una precipitacin del producto o una modificacin en el pH.

Para saber cunto se degrada una cantidad de frmaco se utiliza el t50 y el t90. La

velocidad de degradacin se expresa en trminos de tiempo: t50 (tiempo en el que la

cantidad de frmaco se reduce a la mitad) y t90 (tiempo necesario para que un 10% se

degrade, es decir, para que el 90% de producto est inalterado).

La estabilidad del principio activo EN DISOLUCIN se obtiene mediante

disolventes de distinta naturaleza. La finalidad es conocer la estabilidad del frmaco en

medios que se utilizan en preformulacin para aumentar su solubilidad: PEG,

propilenglicol, etanol. Las reacciones en disolucin son ms rpidas que en estado slido

Estabilidad en cuanto a pH: las reacciones en soluciones acuosas son generalmente

catalizadas por el pH. Se mide la velocidad de degradacin a diferentes pH, manteniendo

constante la temperatura, fuerza inica y concentracin de disolvente. En el estudio de la

influencia del pH en la estabilidad qumica de un frmaco son especialmente tiles los

diagramas pH-degradacin, que representan la relacin entre el valor del pH y la

constante de velocidad de reaccin del principio activo. El punto mnimo de esta curva es

el pH de mxima estabilidad (grfica con forma de v)

Termolabilidad: los frmacos que son susceptibles de degradarse mediante

temperatura se denominan termolbiles. El frmaco en solucin se almacena a distintas

temperaturas para calcular las energas de activacin (Ea) de la reaccin de degradacin.

La ecuacin de Arrhenius nos da la velocidad de reaccin frente a la temperatura

(conforme aumenta la temperatura, la velocidad de reaccin aumenta - aunque esto

depende del tipo de producto que sometemos a la prueba). Representando el ln de k

frente al inverso de la temperatura, si la relacin es lineal se puede asumir que el

mecanismo de degradacin del frmaco es constante a lo largo del intervalo de tiempo

estudiado.

La estabilidad de frmaco EN ESTADO SLIDO son estudios mucho ms

complejos que en disolucin. El objetivo es establecer las condiciones de

almacenamiento. Influyen en las propiedades FQ del frmaco: solubilidad, pKa, punto de

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fusin, forma cristalina, pureza, contenido de agua, etc. Para determinar el perfil de

estabilidad en estado slido se toman muestras a distintas temperaturas, humedad,

intensidad de luz, exposicin al oxgeno. Se deben realizar los estudios de estabilidad al

estado slidos cuando se detecte labilidad del frmaco en solucin frente a algn factor

estudiado, se pretende registrar el frmaco.

Mtodos analticos generales para el estudio de la termolabilidad: cromatografa,

HPLC, fluorescencia espectroscopia, rayos IR y X (determinamos los polimorfos), anlisis

trmico (DSC, termogravimetra)

4. Estudios de compatibilidad

Dentro de los estudios de compatibilidad entre principio activo y excipiente es

fundamental el conocimiento al completo de ambos. El objetivo de estos estudios es

detectar en un tiempo corto, posibles interacciones fsicas o qumicas entre

frmacos, excipientes y otros elementos que intervengan en la elaboracin de la forma

farmacutica.

Son necesarios para la seleccin de los excipientes que intervendrn en la forma

farmacutica final. Ejemplo: si en la estructura del frmaco se incluye una funcin de

amina primaria, es aconsejable no usar monosacridos o disacridos para evitar las

reacciones amino - aldehdo (reaccin de maillard) que dan coloracin.

Dentro de la compatibilidad en soluciones: se pueden preparar granulados

independientes que contengan el principio activo y el excipiente separadamente. Otra

estrategia al problema de incompatibilidad entre principio activo y excipiente es la

preparacin de comprimidos nucleados en los que un componente se formula en el ncleo

y el otro en la cubierta externa.

Durante los estudios de compatibilidad en condiciones forzadas de humedad y

temperatura, tambin debe tenerse en cuenta el pH de mxima estabilidad y los

procesos tecnolgicos que pueden afectar (cambiar la forma polimrfica etc): algunos de

estos procesos son la granulacin, pulverizacin, desecacin, granulacin y compresin.

Los mtodos analticos empleados son las tcnicas cromatogrficas, la

espectroscopia reflectante difusa, la calorimetra diferencial de barrido (DSC), anlisis

trmico gravimtrico (ATG), espectroscopa de infrarrojos o la modalidad transformada de

Fourier (FT-IR).

30

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TEMA 4: Estabilidad de medicamentos I

1. Aspectos cinticos: orden de reaccin y molecularidad

Entre los distintos criterios para valorar la calidad de un frmaco, se encuentra la

estabilidad. La inestabilidad de un medicamento conlleva numerosas repercusiones:

Estabilidad Aspectos de inters Problemas que plantea

Qumica Disolucin

Fase slida

Disminucin de dosis y consecuentemente la prdida de eficacia

teraputica. Adems, cabe la

posibilidad de que se formen productos de

degradacin que pueden ser txicos.

Fsica Fase slida

Se produce un cambio en las caractersticas

organolpticas (afecta al medicamento servido / no

se puede dispensar) y mecnicas (hacen

referencias a las consecuencias para aplicar

las tcnicas para comprimir, pulverizar, etc)

Biofarmacutica Forma de dosificacin Modificacin de la

biodisponibilidad del frmaco

Orden de reaccin

Existe una ecuacin que relaciona la concentracin de dos reactivos con la

velocidad de la reaccin.

El orden total es la adicin de los rdenes de cada reactivo (orden n respecto al

primer reactivo y orden m respecto al segundo). El orden es el nmero de molculas que

intervienen. La molecularidad mide el nmero de molculas, tomos o iones que

reaccionan en un proceso elemental.

31

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Orden 0: implica que la velocidad es independiente de la concentracin de los

reactivos. Tenemos un determinado reactivo (A) que se degrada. La mejor manera de

calcular la constante de velocidad es mediante representacin de la concentracin con

respecto al tiempo. La pendiente de la recta es el valor de la constante (K0).

C = C0 - K0 t

Orden 1: la velocidad es proporcional a la concentracin del reactivo. En este caso

representamos el neperiano de la concentracin con respecto al tiempo: la pendiente

sera la constante (K1).

Orden 2: son mucho ms complejas e infrecuentes en medicamentos. La velocidad

es dependiente de la concentracin de dos especies (reactivos). Hay que tener en cuenta

que una reaccin de degradacin puede parecer que se comporta como una cintica de

orden 0: esto se denomina orden de reaccin aparente, es decir, una reaccin puede

comportarse con una cintica de orden inferior, aunque sea de orden superior. Ejemplo:

en reacciones de hidrlisis en disoluciones acuosas diluidas.

Semivida de degradacin: tiempo requerido para disminuir la concentracin del

reactivo a la mitad del valor original (C = C0/2).

Perodo de validez de un frmaco (t90): es el tiempo necesario para que se

degrade un 10% del principio activo. Es til para determinar la caducidad. Podramos

decir que un frmaco caduca cuando se ha degradado ms del 10% de su cantidad.

Determinacin del orden de reaccin: el mtodo ms directo se basa en medir la

cantidad de frmaco degradado a distintos tiempos y luego ajustar los datos en

ecuaciones derivadas para cada orden. El mejor ajuste dar el orden de reaccin. Pero

esto a veces da lugar a error, cuando se trata de rdenes fraccionarios. Cuando esto

ocurre, hay un trmino para calcular el orden de reaccin que se basa en el clculo de la

semivida de degradacin, que se determina para distintas concentraciones iniciales de

frmaco y el orden se calcula de la pendiente (log t1/2 respecto de C0 y la pendiente es

1-n)

2. Factores que afectan a la estabilidad de frmacos en disolucin

2.1. Temperatura

La energa de activacin es la energa necesaria para que un mol de sustancia, a

una temperatura determinada, alcance el estado de transicin. La ecuacin que mide el

efecto de la temperatura en la constante de velocidad es la de Arrhenius: ln K = ln A -

Ea/RT (A es el factor de frecuencia y es una constante; K es la constante de velocidad, Ea

32

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es la energa de activacin). Al representar ln K con respecto a la inversa del tiempo

podremos calcular la Ea despejando de la pendiente, siendo: pendiente=-Ea/R.

La principal utilidad es predecir la estabilidad a temperatura normal a partir de datos

a otras temperaturas. En general las constantes de velocidad aumentan con la

temperatura.

2.2. pH

Hidrlisis no catalizada (no bsico, no cido): A + H2O -> producto de

degradacin (K0)

Hidrlisis con catlisis cida: A + H3O+ -> producto de degradacin (KH+) (de tal

manera que a menor pH, la velocidad de degradacin aumenta)

Hidrlisis con catlisis bsica: A + OH- -> producto de degradacin (KOH-) (A

mayor pH, mayor velocidad de degradacin).

El objetivo de conocer la inestabilidad en presencia de un medio cido o bsico es

el conocimiento del pH de mayor estabilidad para el principio activo (recordar pH de

mxima estabilidad: es aquel que es ptimo para poder formular el medicamento en

condiciones ms estables, este pH vena dado en funcin de la velocidad de degradacin

y en funcin del pH, e interesaba moverse en la base de la grfica, que tena forma de V)

2.3. Fuerza inica y presencia de sales

La fuerza inica se calcula como la semisuma del producto de la concentracin de

los distintos iones multiplicados por la segunda potencia de sus cargas (z).

Z = 21

C i i

2

(Ci es la concentracin molar del in; Zi es la carga del in)

Mu puede modificarse por la adicin al medio de un electrolito (Ej: NaCl). Tambin

puede modificar la velocidad de degradacin de un frmaco.

2.4. Composicin del medio

Efecto de la constante dielctrica del disolvente (psilon) en la estabilidad.

ogK ogKl = l = KZ Za b

Za es la carga del in, Zb es la carga del frmaco. es la constante de K= velocidad en disolvente de epsilon infinita.

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Cuando representamos log K frente al inverso de la constante dielctrica, tendremos

dos posibilidades: una recta con pendiente positiva o negativa (depende de cmo sean

las cargas de ZA y ZB):

Si los iones tienen igual carga: la pendiente es negativa. La formulacin en

disolvente de psilon baja, disminuir la velocidad de degradacin

Si los iones son de signo opuesto, la pendiente es positiva. Si la constante

dielctrica es baja, no existir estabilizacin.

3. Mecanismos de degradacin de frmacos

Tipos de sustancias que sufren hidrlisis: amidas, steres.

La fotlisis es la captacin de luz que conlleva activacin de la molcula y puede

pasar dos cosas: que emita energa (fluorescencia) o que se descomponga.

Oxidacin: A + oxgeno = producto de degradacin (autooxidacin, como la

vitamina A). Otras sustancias que se autooxidan con facilidad son las grasas (conlleva

formacin de radicales libres. La ventaja de que se enrancie una grasa es que es

fcilmente detectable: los caracteres organolpticos se detectan rpidamente).

La polimerizacin: es la unin de dos o ms molculas de un frmaco para dar un

complejo. La nica solucin es la alteracin de la estructura molecular.

4. Estabilidad de frmacos en fase slida

La humedad (teora de la capa hmeda). La humedad interviene en la degradacin

adsorbindose sobre un slido, de tal manera que se genera una capa lquida saturada

de frmaco (esto es lo que explica la teora de la capa hmeda, no indica que el agua se

aBsorba sino que se aDsorbe). La descomposicin del frmaco slo ocurre en esta capa

pH: en sentido estricto est definido para sistemas lquidos, por lo que debe de

existir agua en el sistema (humedad).

5. Estabilidad fsica y biofarmacutica

La estabilidad biofarmacutica completa el concepto de caducidad qumica

aadiendo la alteracin en la liberacin del producto.

La velocidad de disolucin del producto en formas orales slidas debe ser

constante a lo largo del periodo de validez de dicho frmaco. Esto significa que un

frmaco biodisponible no debe tener variaciones en cuanto a la velocidad de disolucin

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durante todo el periodo de utilizacin.

La estabilidad biofarmacutica es especialmente importante en formas de cesin

controlada (o en frmacos cuya ventana teraputica sea estrecha [en un rango pequeo

de dosis], ya que puede conllevar una reduccin de dosis o una toxicidad por sobredosis)

porque su accin se retarda o prolonga en el tiempo. Hay ms probabilidad de que la

velocidad de disolucin sea constante.

6. Planificacin de estudios de estabilidad

Se basan en la obtencin de informacin bsica de la estabilidad fsica y qumica

del principio activo y su compatibilidad con los excipientes.

Los objetivos son: detectar alteraciones en distintas formulaciones de un mismo

producto. Predecir el periodo de validez y conocer rpidamente la calidad del producto.

Se estudia:

La estabilidad en disolucin y en fase slida.

Factores que alteran: la luz, temperatura, humedad, oxgeno, etc

Compatibilidad con excipientes.

Ejemplo de interacciones entre principio activo - excipientes: el cido

acetilsaliclico en presencia de PEG aumenta la velocidad de degradacin. En presencia

de algunos lubricantes favorecen la velocidad de hidrlisis del frmaco en fase slida. De

tal manera que a menor tamao de partcula, el principio activo tiende a sufrir mayor

nmero de interacciones y por tanto mayor es la probabilidad de sufrir alteraciones.

Las dos estrategias fundamentales en el caso de tener que formular dos principios

activos con interacciones son: granulados independientes que contengan el principio

activo y el excipiente separadamente. O bien formular los comprimidos con ncleo en

los que un componente se formula en el ncleo y el otro en la cubierta externa (estos

excipientes se llaman nucleados).

Los mtodos analticos empleados estn basados en anlisis trmico como el

anlisis trmico gravimtrico, la espectroscopia de infrarrojo o en la modalidad

transformada de Fourier (ya vistos).

Estabilidad de formas de dosificacin: debe estudiarse la estabilidad fsica,

qumica y biofarmacutica para determinar la caducidad. Los estudios a largo plazo

requieren mucho ms tiempo y se realizan en condiciones ambientales especificadas de

temperatura y humedad. Los estudios acelerados duran menos ya que se realizan en

condiciones extremas de temperatura y humedad (se extrapolan los datos) (no siempre

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podemos escoger el estudio acelerado)

Estabilidad frente a operaciones bsicas: la pulverizacin es una tcnica que

puede aumentar la temperatura y llevar a degradacin; durante la esterilizacin es bueno

evitar el calor en principios activos termolbiles.

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TEMA 5: Estabilidad de medicamentos II

1. Estabilidad de medicamentos

Oxidacin: es la eliminacin del oxgeno del medio (con el consiguiente reemplazo

por gases inertes). Hay 4 tipos de ANTIOXIDANTES:

Reductores: sustancias fcilmente oxidables que se consumen antes que el

principio activo. cido ascrbico, bisulfito sdico, metabisulfito sdico, tiourea.

Bloqueantes: bloquean la cadena de oxidacin sin consumirse. steres del cido

ascrbico, butilhidroxitolueno, tocoferoles.

Sinrgicos: aumentan efectividad de otros antioxidantes (a veces se suelen

combinar). cido ascrbico, cido ctrico, cido fosfrico, cido tartrico.

Quelantes: forman complejos con iones que catalizan la oxidacin, impidiendo su

accin. Sales del cido etilendiaminotetraactico (EDTA).

2. Conservantes utilizados en la formulacin de medicamentos

2.1. Antimicrobianos y/o antifngicos

Hay dos tipos de conservantes: los antimicrobianos (de amplio espectro) y los

antifngicos. Un conservante antimicrobiano siempre inhibe el desarrollo y la

multiplicacin de los microorganismos (es decir, son bacteriostticos, no confundir con

bactericidas. Los bacteriostticos inhiben el crecimiento (no necesariamente los matan)

mientras que los bactericidas matan a los microorganismos.

Resulta imprescindible su uso en: medicamentos estriles envasados en recipientes

multidosis (siempre) y medicamentos no estriles y cosmticos (lquidos, semislidos con

una fase acuosa, slidos con elevado contenido en humedad o destinados a ser

reconstituidos en agua).

Sabemos si un determinado producto est contaminado mediante cambios

visibles:

Crecimiento visible de mohos y/o otros microorganismos en la superficie del

producto o en las paredes del envase (material de acondicionamiento)

Presencia de turbidez o sedimentacin (tpico en las suspensiones. En

presencia de distintos componentes puede haber precipitacin o no) en los

preparados lquidos. Hay suspensiones lechosas en las que la turbidez no se debe

a contaminacin, es el ejemplo de los preparados con cortisonas.

Cambios de color por: variaciones de pH, potencial redox, contaminacin (ej: azul

verdoso por Pseudomonas).

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Aparicin de burbujas, espuma u olores debidos a la formacin de gases en los

procesos metablicos de los microorganismos.

Ruptura de emulsiones (en un bao caliente a 80 las emulsiones se rompen,

generalmente, en tres fases) y prdida de textura en preparados de uso tpico.

Los factores que influyen en el crecimiento microbiano son:

La presencia de agua: es imprescindible para el metabolismo microbiano, por

tanto las fases acuosas son ms susceptibles a la contaminacin que las oleosas.

En las emulsiones los microorganismos migran de la fase grasa a la acuosa y

tienden a crecer en la interfase. En estos casos, los conservadores ideales son

agentes tensioactivos que tambin se acumulan en esa zona.

pH: condiciona la velocidad de crecimiento de determinados microorganismos. El

pH de activacin de todos los antimicrobianos no es el mismo.

Temperatura de almacenamiento. En general, de 30 a 37 grados proliferan las

bacterias y de 20 a 25 los hongos y levaduras.

La presin osmtica: si es elevada puede ocasionar la explosin y rotura de la

membrana de los microorganismos. Por tanto, los productos muy concentrados

pueden ser autoconservantes. As, concentraciones de glicerina o sorbitol al

40-50% inhiben la proliferacin de microorganismos. La mayora de los agentes

contaminantes son aerobios y el oxgeno presente en el envase suele ser suficiente

para el desarrollo de los microorganismos.

2.1.1. Requisitos de un conservante

En primer lugar no debe ser txico (hay sustancias que contienen toxicidad a

elevadas dosis, por eso hay que utilizar la mnima dosis posible de conservantes),

ni irritante ni sensibilizante.

Debe ser estable frente al calor y al almacenamiento prolongado.

Activo a bajas concentraciones y en un amplio intervalo de pH

Muy soluble a su concentracin eficaz (cuanto ms soluble sea, menor cantidad

tendremos que poner)

Inodoro, incoloro, no voltil, inspido y no provocar cambios organolpticos (sabor,

olor, textura) del medicamento

Permanecer estable a lo largo de toda la vida til del producto (que no pierda la

eficacia a pesar de que pase la fecha de caducidad), desde su fabricacin hasta

su consumo

Ser fabricado y controlado con el nivel de higiene requerido.

Estar envasado adecuadamente para mantener su integridad microbiolgica

No presentar incompatibilidades con otros componentes de la formulacin ni con

el material de acondicionamiento (plstico, vidrio, etc)

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2.1.2. Factores de los que depende su actividad

Un factor importante es la concentracin: hay una relacin exponencial entre la

velocidad de destruccin microbiana y la concentracin del agente conservante (a

mayor concentracin de conservante, la velocidad de destruccin aumenta).

n es el coeficiente de concentracin.Cn2 + t1 = Cn1 + t2

El pH: la actividad de los conservantes se debe principalmente a la forma no

ionizada, ya que es la que atraviesa las membranas. Esta fraccin depende del

pKa y por lo tanto del pH del medio.

La temperatura: influye directamente en la velocidad de reaccin. A mayor

temperatura, mayor actividad conservante.

El efecto del reparto en sistemas multifases (emulsiones). La actividad depende

de la concentracin en la fase acuosa, ya que es aqu donde se produce el

crecimiento bacteriano

Otros: interacciones con componentes de la formulacin.

Tween 80 + metil o propil paraben: forma complejos y anula la actividad

conservante (los parabenes se utilizan mucho como productos

antimicrobianos).

EDTA + parabenes: potencia la actividad del conservante (puede formar

complejos aumentando la estabilidad de los mismos), sobre todo en

Pseudomonas aeruginosa.

2.1.3. Mecanismo de accin de los conservantes

Inhibicin de la sntesis de la pared celular.

Variacin de la permeabilidad de la pared celular.

Alteracin de los procesos metablicos celulares.

Inhibicin de los procesos de reproduccin.

2.1.4. Principales antimicrobianos utilizados

cido benzico

Nombres: cido bencenocarboxlico, cido bencenofrmico, cido

bencenomonocarbnico, cido draclico, cido fenilcarboxlico, cido fenilfrmico,

cido fenilmetanoico, carboxibenceno, flores de benju, hidrato de benzoilo (puede

aparecer con todos esos nombres).

Se utiliza como conservante en alimentacin, preparados farmacuticos y

cosmticos.

Es antimicrobiano bacteriosttico (frena el desarrollo de los microorganismos) y

presenta una moderada actividad antimicrobiana frente a grmenes grampositivos

y poca actividad frente a gramnegativos, siempre y cuando el pH sea menor de 5

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(a pHs superiores, su actividad es nula como antimicrobiano).

Es incompatible con lcalis y metales, es soluble en agua.

Puede esterilizarse por calor hmedo (autoclave) y por filtracin.

Se utiliza en preparaciones orales y de aplicacin tpica, siendo la concentracin

mxima permitida del 0.2% (normalmente se emplean concentraciones entre

0.05-0.1%).

En cuanto a efectos clnicos, es irritante para los ojos (no emplear en colirios) e

irritante en mucosas y piel en tratamientos prolongados.

cido srbico (E-200)

Nombres: cido 2,4-hexadienoico

Es antimicrobiano y tambin antifngico, activo frente a bacterias, levaduras y

hongos

El pH aconsejado es inferior a 6.5.

Es muy sensible a la oxidacin por lo que es aconsejable su estabilizacin con la

adicin de antioxidantes fenlicos como el galato de propilo

Concentraciones usuales: entre 0.05 y 0.2%. Debe almacenarse en recipientes

hermticos protegidos de la luz y a temperatura menor de 15C.

Efectos clnicos: puede dar alergia e irritacin tras la administracin cutnea de

forma continuada, y en forma de polvo, el cido srbico es irritante para los ojos y

vas respiratorias.

Alcohol benclico

Llamado tambin fenilcarbinol

Este antimicrobiano diferencia bastante bien los organismos grampositivos de los

gramnegativos. Es moderadamente activo frente gram+ pero menos activo frente a

gram-. Es inactivo frente a esporas.

La ventaja es que es activo a amplios mrgenes de pH.

Es incompatible con agentes oxidantes y cidos fuertes.

Debe ser envasado en recipientes de metal o vidrio. Nunca de plstico (excepto

polipropileno y plsticos fluorados).

Puede esterilizarse por calor (estufa)

Benzoato sdico

Acta como antibacteriano y antifngico.

Debe almacenarse en envases hermticos

La concentracin debe ser entre 0.05 y 0.1% pero el pH debe ser inferior a 5

Clorbutanol

NO debe emplearse en pH superior a 4

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Es muy lbil frente al calor (destruyndose totalmente por esterilizacin en

autoclave)

Los envases deben ser hermticos porque son algo voltiles.

Cloruro de benzalconio

Es antimicrobiano

Se utiliza frente a grampositivos (es inactivo frente a gramnegativos).

Se combina con edetato sdico aumentando la actividad frente a Pseudomonas

aeruginosa. En presencia de citratos y fosfatos la eficacia de este antimicrobiano

disminuye.

El pH que permite este antimicrobiano es bastante amplio: entre 4 y 10

Es muy fcil trabajar con el cloruro de benzalconio porque es soluble en agua y

etanol.

Este antimicrobiano se aplica en productos oftlmicos, nasales y ticos,

parenterales de pequeo volumen, lquidos de administracin tpica, etc.

Permite la esterilizacin por calor.

El uso por contacto prolongado puede producir irritacin.

Parahidroxibenzoatos (parabenes)

Los parabenes corresponden a los parahidroxibenzoatos

El pH debe estar entre 3 y 6

Los envases deben ser hermticos

a) parahidroxibenzoato de butilo (butilparabeno)

Se utiliza en muchas preparaciones oftlmicas y nasales.

b) parahidroxibenzoato de etilo (E-214)

Su actividad antimicrobiana disminuye al aumentar el pH

Aplicacin igual al butilparabeno.

c) parahidroxibenzoato de metilo (E-218)

Tambin denominado metilparabeno y Nipagin M.

Se utilizan mucho en cosmtica y es particularmente efectivo contra bacterias

d) Parahidroxibenzoato de propilo (E-216)

Es un conservante que se utiliza de forma frecuente en combinacin con el

parahidroxibenzoato de metilo.

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Antimicrobianos utilizados en la formulacin de medicamentos:

Bronopol

Puede actuar frente a bacterias y hongos. Para que acte frente a hongos, la

concentracin debe elevarse un poco con respecto a la utilizada contra bacterias.

Es ms activo frente a gramnegativos.

Es estable a pH cido pero sensible al calor (temperaturas elevadas provocan la

descomposicin).

El intervalo de concentraciones de uso oscila entre 0.01 y 0.1% siendo 0.1% la

concentracin mxima admitida.

KathonCG

El pH se encuentra entre 2 y 5.

Se utiliza frente a bacterias grampositivas y gramnegativas y no suele tener

actividad antifngica.

El rango de concentracin va de 0.02 a 0.1%.

Formaldehdo

Es una sustancia que se utiliza a una concentracin relativamente alta (35%). Es

muy irritante en membranas mucosas pero se utiliza en lquidos para enjuagues

bucales y pastas dentfricas como antisptico..

Timerosal

Acta como conservante de disoluciones de uso farmacutico.

El rango de concentracin est alrededor de 0.02%

Biguanidas y amidinas

La clorhexidina y sus sales (diclorato, clorhidrato, dihidrocloruro, etc) se utiliza

como conservante de cremas, geles y lociones. En forma de solucin para

conservar