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TEMA 11. EPID EN LAS VASCULITIS SISTÉMICAS
AUTOR: Mª Victoria Villena Garrido
Jefe del Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre.
Profesor Titular de Medicina. Departamento de Medicina. Universidad Complutense
de Madrid.
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TEMA 11
11.1. Introducción
11.2. Histología y clasificación
11.3. Formas de afectación pulmonar en las vasculitis
11.3.1 Hemorragia alveolar difusa
11.3.2 Granulomatosis pulmonar
11.3.2 Fibrosis pulmonar
11.4. Granulomatosis eosinofílica poliangeítis
11.4.1 Características histológicas
11.4.2 Manifestaciones clínicas
11.4.2.1 Fenotipos
11.4.3 Diagnóstico
11.5. Granulomatosis con poliangeítis
11.5.1 Características histológicas
11.5.2 Manifestaciones clínicas
11.5.3 Diagnóstico
11.6. Poliangeítis microscópica
11.6.1 Características histológicas
11.6.2 Manifestaciones clínicas
11.6.3 Diagnóstico
11.7. Otras vasculitis
11.7.1 Poliarteritis nodosa
11.7.2 Crioglobulinemia
11.7.3 Vasculitis de Schönlein-Henoch
11.7.4 Arteritis de células gigantes
11.7.5 Arteritis de Takayasu
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11.1 INTRODUCCIÓN
Las vasculitis son un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por la
inflamación, con presencia leucocitaria, en las paredes de los vasos sanguíneos. Esta
presencia leucocitaria ocasiona inflamación y en algunos casos también necrosis en los
vasos a diferentes niveles: desde las arterias hasta las venas de distintos tamaños, pasando
por los capilares.
Las diferentes vasculitis pueden afectar a muy diversos órganos, y producir
diferentes manifestaciones clínicas en cada uno de ellos. Así, se puede producir sangrado,
por lesión y ruptura de los vasos, o necrosis de los tejidos distales por compromiso de la luz
vascular. El mecanismo patogénico exacto se desconoce.
Aunque en este capítulo se aborda de modo primordial la afectación pulmonar en
estas enfermedades, y en concreto la producción de enfermedad intersticial pulmonar, no es
posible comprender este tipo de enfermedades sin hacerlo de un modo sistémico, por lo que
también se mencionarán, sus principales manifestaciones en otros órganos. En los últimos
años se han publicado excelentes revisiones sobre la afectación pulmonar en las vasculitis.1-3 Además, aunque la afectación pulmonar se puede producir ocasionalmente en numerosas
de estas enfermedades, en este capítulo haremos mención de forma más extensa a las de
mayor prevalencia.
El diagnóstico está apoyado en criterios clínicos, de laboratorio y técnicas de imagen.
La distribución de los órganos afectados puede orientar a un tipo particular de vasculitis. El
diagnóstico definitivo es la biopsia de tejido. Es fundamental realizar un diagnóstico y
tratamiento precoz, ya que se trata con frecuencia de enfermedades graves que pueden
dejar secuelas y son potencialmente mortales. El pronóstico ha mejorado desde la
introducción de inmunosupresores y, hoy en día, los pacientes evolucionan de forma
crónica, aunque con recaídas frecuentes y limitaciones en parte relacionadas con la propia
terapia. El pronóstico y tratamiento de estas enfermedades se incluye en el tema 18.
11.2 HISTOLOGÍA Y CLASIFICACION
La clasificación de las vasculitis se realiza principalmente en función del tamaño de
los vasos que afectan, así como del mecanismo fisiopatológico de producción.
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En cuanto al tamaño de los vasos, en la tabla 1 se muestra la clasificación propuesta
por la Conferencia de Consenso Internacional Chapell Hill en 2012.4 La clasificación
relacionada con el mecanismo de producción establece dos grupos: las vasculitis ANCA
positivas (principalmente la GEP, la GP y la PM) y las que no se asocian con este
mecanismo inmunológico.
Además, las vasculitis se han clasificado también como primarias, si no se detecta
una etiología conocida, y las secundarias, que están asociadas a otras enfermedades, como
infecciones, neoplasias, enfermedades colágeno-vasculares, exposición a tóxicos, etc.
En la tabla 2 se muestran las vasculitis con posible afectación pulmonar, en función
de su frecuencia. Como puede observarse el grupo de vasculitis relacionadas con ANCA
son las que más frecuentemente afectan al pulmón.
Los ANCA son una familia de anticuerpos IgG dirigidos contra antígenos de los
gránulos azurófilos de los neutrófilos. Se han clasificado en 3 grupos según el patrón de
tinción mediante inmunofluorescencia indirecta: C (citoplasmáticos), P (perinucleares) y A
(atípicos). El término ANCA citoplasmático (c-ANCA) se refiere a un patrón difuso y granular
con el que se tiñe el citoplasma y se observa con el microscopio inmunofluorescente. El
antígeno principal de los c-ANCA es la proteinasa 3 (PR3), que es una proteína neutral
presente en los gránulos azurófilos de los neutrófilos. El término ANCA perinuclear (p-
ANCA) se refiere al patrón de tinción perinuclear o nuclear que presentan los neutrófilos, y
su antígeno principal es la mieloperoxidasa (MPO). Los ANCA tienen un papel patogénico
en estas vasculitis.
11.3 FORMAS DE AFECTACIÓN PULMONAR EN LAS VASCULITIS
Aunque con características clínicas diferentes, las vasculitis que afectan al pulmón
tienen en común algunas formas de manifestación. A continuación se muestran las más
frecuentes. Otras manifestaciones menos frecuentes, principalmente asociadas con
vasculitis de los grandes vasos son el desarrollo de aneurismas o trombosis.
11.3.1 Hemorragia alveolar difusa
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Es una manifestación muy frecuente en las vasculitis asociadas con ANCA,
principalmente en la PM, y en la GP, o en las enfermedades autoinmunes sistémicas.
Histológicamente se caracteriza por la existencia de capilaritis, o sea, de la inflamación de
los capilares sanguíneos. Típicamente existe un infiltrado neutrofílico, con necrosis fibrinoide
en las paredes de los capilares, y como consecuencia, la ruptura de la membrana basal en
la región alveolocapilar, con extravasación de los hematíes al espacio alveolar.
Clínicamente se ha asociado a la triada de infiltrados pulmonares de aparición
aguda, hemoptisis y disminución de la hemoglobina o hematocrito sanguíneos. Sin embargo,
hasta en un tercio de los casos no hay hemoptisis. Pueden coexistir otros síntomas
inespecíficos, como dolor torácico, fiebre o tos. Habitualmente la gravedad del cuadro clínico
no permite la realización de pruebas funcionales respiratorias, pero si se realizan, el cuadro
se caracteriza por producir un incremento de la capacidad de difusión del monóxido de
carbono (CO).
La broncoscopia con lavado broncoalveolar ayuda a establecer el diagnóstico El
líquido del lavado se hace más hemorrágico en las últimas alícuotas extraídas, y muestra m
´s de un 20% hemosiderófagos, que son macrófagos que han fagocitado hematíes.
11.3.2 Granulomatosis pulmonar
El desarrollo de granulomas pulmonares en la mayoría de las ocasiones se asocia a
la presencia de anticuerpos contra las proteinasa 3 citoplasmática (c-ANCA). Estas
enfermedades ocasionan una inflamación granulomatosa de las vías respiratorias, así como
vasculitis necrosante. La necrosis del parénquima pulmonar puede ocasionar la formación
de microabscesos o zonas de necrosis rodeadas de un anillo de histiocitos. En ocasiones
también hay derrame pleural.
Radiológicamente puede observarse aumento de la trama broncovascular,
adenoparías hiliares, o signo del halo, consistente en un anillo de opacidad en vidrio
deslustrado que los rodea y que es característico.
11.3.2 Fibrosis pulmonar
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La afectación intersticial en las vasculitis asociadas a ANCA se ha descrito en
escasas series de la literatura. 5-11 Además, se ha descrito un aumento de incidencia de
ANCA en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. 12
En la PM con enfermedad intersticial pulmonar la edad de los pacientes es
ligeramente superior a la de los pacientes sin esta afectación (66 vs 55 años), y no se ha
demostrado diferencias de incidencia en cuanto al sexo. La fibrosis pulmonar suele
anteceder (entre pocos meses y 12 años) o presentarse concomitantemente con la
vasculitis. En la mayoría de las series no se cuenta con un diagnóstico histológico, sino que
se ha establecido en función de las características de la TC y de la función pulmonar. La
prevalencia es superior en la PM 23%, que en la GP y en la GEP, pero se necesitaría
estudios prospectivos para conocer su verdadera prevalencia . Por otra parte, la prevalencia
de ANCA positivos en pacientes con fibrosis pulmonar oscila entre el 4y el 36%.
No se conocen exactamente los mecanismos fisiopatológicos. Es frecuente encontrar
en estos pacientes un lavado broncoalveolar sugerente con un número aumentado de
siderófagos, lo que pudiera implicar la existencia de hemorragia alveolar subclínica, pero la
fibrosis pulmonar no se produce en oras vasculitis asociadas con el síndrome de Good-
Pasture, por lo que se especula que debe exitir algún otro tipo de mecanismo patogénico, y
que es posible que estén implicados los ANCA en la patogenia.
Clínicamente se suele manifestar con disnea progresiva (50-73%), tos no productiva
(21-60%), y algunos pacientes tienen también hemorragia alveolar, con hemoptisis y
síntomas constitucionales. No se encuentran diferencias en los pacientes ANCA positivo o
negativos. Es frecuente también la afectación de otros órganos, como la piel (8-31%), los
riñones (57-100%) el sistema nervioso periférico (8-53%), o manifestaciones
osteomusculares (23–31%).
Funcionalmente presentan un patrón restrictivo, con disminución de la capacidad vital
forzada, si bien hasta un tercio puede tener también obstrucción. La capacidad de difusión
del CO suele estar disminuida, y se acompaña de hipoxemia en reposo y de insuficiencia
respiratoria cuando la enfermedad progresa.
En el lavado broncoalveolar se encuentra aumento del recuento celular, con
neutrofilia en el 40-87% de los casos, linfocitosis en el 20% y eosinofilia en el 26%. Algo
menos de la mitad de los pacientes tienen más de 20% de siderófagos.
Radiológicamente se ha descrito que el patrón intersticial suele ser simétrico en la
mayoría de los pacientes, afectando principalmente la periferia del pulmón y las regiones
inferiores. Lo más frecuente es un patrón típico de neumonía intersticial usual (43%), pero
también se puede encontrar un patrón atípico de neumonía intersticial usual (14%), de
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neumonía intersticial no específica (16%), de fibroenfisema (21%), de neumonía intersticial
descamativa (14%) o un patrón indeterminado (5%). En algunos pacientes puede haber
también alteraciones de las vías aéreas, como bronquiolitis (55%), engrosamiento de las
paredes bronquiales (44%) o bronquiectasias (32-38%). En la evolución, algunos de estos
patrones pueden resolverse parcial o totalmente, persistiendo los que se asocian a fibrosis
histológicamente. Las manifestaciones radiológicas no son diferentes en función de los
resultados de los ANCA.
Histológicamente, el patrón más frecuente es el de neumonía intersticial usual,
aunque en comparación con las muestras de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, los
pacientes con vasculitis suelen tener una inflamación intersticial más prominente, presencia
de folículos linfoides y afectación de la pequeña vía aérea.
En la evolución, aproximadamente un cuarto de los pacientes desarrollan
insuficiencia respiratoria, con necesidad de oxigenoterapia, siendo esta su principal causa
de mortalidad (60%), como consecuencia de la progresión de la enfermedad fibrótica, o las
infecciones.
11.4 GRANULOMATOSIS EOSINOFÍLICA CON POLIANGEÍTIS (GEP)
La GEP, previamente conocida como síndrome de Churg-Strauss, o también como
granulomatosis alérgica, es una vasculitis necrotizante sistémica que afecta a vasos de
pequeño tamaño, y en menor proporción, de mediano calibre, y está asociada a ANCA,
principalmente a p-ANCA. La enfermedad fue descrita por Jacob Churg y Lotte Strauss en
1951, quienes encontraron tres lesiones histológicas típicas: a) infiltración tisular de
eosinófilos, b) formación de granulomas y c) vasculitis necrotizante afectando vasos de
pequeño y mediano tamaño.
La enfermedad tiene una prevalencia de 5-14 casos por millón de habitantes, afecta
principalmente a adultos en la edad media de la vida, y es rara en la raza negra. Algunas
series encuentran una ligera mayor incidencia en mujeres (3:2), mientras que otras no hay
diferencias entre los dos sexos. 13
Su etiología es desconocida. Se han implicado factores genéticos, como una mayor
frecuencia de HLA-DRB4, y factores inmunológicos, con activación de eosinófilos y linfocitos
T-helper 2, y presencia de anticuerpos p-ANCA.
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11.4.1 Características histológicas
En esta enfermedad se han descrito tres características histológicas asociadas:
a) Existencia de granulomas necrotizantes extravasculares. Se localizan en el tejido
conectivo de cualquier órgano, o en la pared vascular. Están formados por un centro de
eosinófilos rodeados de un infiltrado de histiocitos.
b) Vasculitis leucocitoclástica necrotizante de medianos y pequeños vasos, con infiltrados
de eosinófilos en la íntima y la media.
c) Infiltrados eosinofílicos en diferentes órganos, como neumonía eosinofílica. Puede ser en
la pared de los vasos o extravascular. Estos infiltrados son evanescentes y parcheados,
sin una clara distribución lobar.
Sin embargo, aunque esta traída es la típica de la enfermedad, solo se encuentra
completa en aproximadamente en el 13% de los pacientes. Además, estos hallazgos no son
patognomónicos de la enfermedad. Una vasculitis leucocitoclástica se puede encontrar
también en las vasculitis alérgicas de pequeños vasos y en la GP, mientras que el
granuloma extravascular necrotizante se puede encontrar en la GP, el lupus eritematoso
sistémico, la artritis reumatoide y algunos procesos linfoproliferativos.
11.4.2 Manifestaciones clínicas
La enfermedad típicamente cursa con asma, eosinofilia periférica y vasculitis. Se
han descrito tres fases de evolución de la enfermedad parcialmente superpuestas. La
primera de las fases se caracteriza por manifestaciones atópicas como asma, rinitis alérgica,
sinusitis y pólipos nasales. El asma, presente en el 95% de los pacientes, suele ser de
aparición en el adulto, y con cierta frecuencia puede ser refractaria al manejo convencional.
Esta fase puede preceder la aparición de la vasculitis entre tres y ocho años, pero se han
descrito casos en que lo precedía hasta en 30 años. Hasta la mitad de los pacientes pueden
experimentar una mejoría importante, o incluso resolución del cuadro asmático antes o al
comienzo de la fase vasculítica. 14
La segunda fase se caracteriza por eosinofilia periférica,. Además pueden
desarrollarse infiltrados eosinofílicos en algunos órganos, como en pulmones y tracto
gastrointestinal. La eosinofilia usualmente es mayor del 10% en el recuento diferencial
leucocitario o mayor de 1.500 células/mm3. Es frecuente que durante esta fase pueda haber
síntomas constitucionales como fiebre y pérdida de peso.
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En la tercera fase de la enfermedad aparecen las manifestaciones vasculíticas, con
implicación variable de diferentes órganos. Existen formas limitadas, que afectan a un solo
órgano. Puede haber también síntomas constitucionales. Analíticamente suele encontrarse
elevación de los reactantes de fase aguda.
En cuanto a la afectación del aparato respiratorio, puede producir infiltrados
pulmonares evanescentes y parcheados sin una clara distribución lobar, derrame pleural
eosinofílico, patrón en vidrio deslustrado con engrosamiento septal, nódulos que
ocasionalmente se cavitan, y hemorragia alveolar difusa secundaria a capilaritis. En el
esputo o en el lavado broncoalveolar se encuentra eosinofiia. Ocasionalmente se ha
descrito también afectación de la vía aérea visilble en la broncoscopia. 15
La afectación neurológica se produce en el 70 a 80% de los casos, principalmente
como neuropatía periférica, en forma de mononeuritis múltiple, secundaria a la vasculitis en
la vasa nervorum En algunas ocasiones mejora con el tratamiento, pero en la mayoría de los
casos la lesión suele ser permanente, produciendo importante discapacidad funcional. La
afectación del sistema nervioso central es menos frecuente, es la segunda causa de muerte
en esta enfermedad, con infarto o hemorragia.
La afectación cutánea se produce entre el 50 y el 70% de los pacientes. Las más
frecuentes son la púrpura palpable y las petequias en las extremidades inferiores, y los
nódulos y pápulas en superficies extensoras de las articulaciones, principalmente en codos.
Otras lesiones descritas son maculopápulas eritematosas tipo eritema multiforme, úlceras,
livedo reticularis y edema facial. Las lesiones tipo pápulas y nódulos se asocian
histológicamente con granulomas necrotizantes extravasculares, mientras que las petequias
y la púrpura se correlacionan con vasculitis leucocitoclástica.
El aparato digestivo se ve afectado entre el 35 y el 45% de los pacientes y puede
ocasionar un cuadro de abdomen agudo, dolor anginoso postprandial, isquemia mesentérica
por microaneurismas en la circulación esplácnica, colecistitis, hemorragia digestiva o
perforación intestinal.
La afectación cardiaca se produce entre el 30 y el 35% de los pacientes, y es la
principal causa de fallecimiento. Puede producir miocarditis con insuficiencia cardiaca,
pericarditis o hipertensión pulmonar Menos frecuentemente puede ocasionar isquemia
coronaria, miocardiopatía restrictiva y alteraciones de la conducción, con arritmias y muerte
súbita.
Las alteraciones renales son menos frecuentes (25-35%) y menos graves que en
otras vasculitis asociadas con ANCA.
En algunos pacientes se presentan también mialgias, artralgias o artritis.
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11.4.2.1 Fenotipos
Se han descrito dos fenotipos en esta vasculitis. Uno de ellos lo constituyen los
pacientes ANCA positivos. En estos pacientes se encuentra una mayor frecuencia de
manifestaciones constitucionales, sinusitis, glomerulonefritis, hemorragia alveolar,
púrpura cutánea, mononeuritis múltiple, afectación del sistema nervioso central y
vasculitis en las muestras de biopsia.
El segundo de los fenotipos, es el de los pacientes que son ANCA negativos. En
estos pacientes es más frecuente la fiebre, pericarditis, cardiomiopatía, infiltrados
pulmonares, derrame pleural y livedo reticularis.
11.4.3 Diagnóstico
El diagnóstico de sospecha de la GEP se basa en datos clínicos. En presencia de
asma, rinitis o sinusitis, asociada con eosinofilia periférica y síntomas de vasculitis debe
sospecharse fuertemente; sin embargo, es necesaria la histología para confirmar el
diagnóstico.
La biopsia puede realizarse en los órganos afectados, como en el pulmón, tracto
gastrointestinal, corazón, piel, y rara vez riñón. Entre estas biopsias, la de piel suele ser la
más accesible. La biopsia de músculo y de nervio, especialmente en presencia de
neuropatía, también puede aportar información de valor.
La evaluación del paciente al realizar el diagnóstico además debe incluir la valoración
del tipo y gravedad de la posible afectación de otros órganos. Esta valoración será útil no
solo para el pronóstico, sino también para la selección del mejor tratamiento y el
seguimiento y determinación del grado de respuesta al tratamiento.
Los ANCA se encuentran presentes entre el 50 y el 70% de los pacientes, por lo que
su ausencia no descarta el diagnóstico. El patrón suele ser de p-ANCA, aunque hasta en el
10% pueden tener c-ANCA.
El diagnóstico diferencial incluye al síndrome hipereosinofílico, la neumonía
eosinofílica crónica, la sarcoidosis, la vasculitis eosinofílica cutánea, así como otras
vasculitis, procesos granulomatosos de etiología infecciosa, y reacciones por
hipersensibilidad a fármacos.
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En 1990, el American College of Rheumatology seleccionó 6 criterios, de los que se
deben cumplir al menos 4 (tabla 3). 16 Estos criterios de clasificación fueron diseñados para
diferenciar la GEP de otras vasculitis, pero no para diferenciarlo de enfermedades no
vasculíticas. Como consecuencia de lo expuesto, los criterios no están ideados para hacer el
diagnóstico en un caso concreto.
11.5 GRANULOMATOSIS CON POLIANGEÍTIS (GP)
Se trata de una vasculitis necrotizante que afecta a los vasos de pequeño y mediano
calibre. Clínicamente se manifiesta principalmente con afectación de a los tractos
respiratorios superior e inferior, así como a los vasos renales, produciendo glomerulonefritis
necrotizante focal. Previamente se denominaba granulomatosis de Wegener.
La prevalencia de la GP en estudios del norte de Europa es de aproximadamente 50-
100 casos por millón de habitantes. Su incidencia anual es de 5 a 14 casos por millón de
habitantes. 13 Es una enfermedad más frecuente en los países del norte, desconociéndose el
motivo. Es ligeramente más frecuente en varones, y la franja etaria de mayor incidencia es
entre los 55 a 65 años. Es más frecuente en la raza caucasiana. En ocasiones se ha
encontrado una agrupación en familiares de primer grado, lo que pueda sugerir más un
factor ambiental que genético.
La etiología de la GP y de la PM se desconoce. Se han estudiado factores genéticos,
infecciosos y ambientales. Está claro que el sistema autoinmune juega un papel relevante, y
que se produce un proceso inflamatorio en las paredes de los vasos sanguíneos, y se
desarrollan anticuerpos (ANCA), contra los antígenos de los polimorfonucleares y monocitos
que están en dicha inflamación, ocasionando todo ello daño tisular. Sin embargo, se
desconoce el papel exacto de los ANCA en esta reacción. Se especula que un posible
antígeno inhalado o propio en las vías respiratorias, desencadene el proceso autoinmune,
pero no se ha podido demostrar.
11.5.1 Características histológicas
Típicamente se produce una vasculitis necrotizante de las pequeñas arterias,
capilares o venas y granulomas necrotizantes. En el riñón, la histología se corresponde con
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una glomerulonefritis segmentaria focal, que puede evolucionar a glomerulonefritis
rápidamente progresiva. No es frecuente encontrar granulomas renales.
11.5.2 Manifestaciones clínicas
La presentación clínica de la enfermedad es diversa, existiendo formas limitadas y
extendidas. La forma limitada se produce en el 25% de los casos, es más frecuente en
mujeres jóvenes, y afecta al tracto respiratorio, con frecuentes recaídas y destrucción de las
vías respiratorias altas. Puede afectar también el tracto respiratorio inferior, el
gastrointestinal, cardíaco y el sistema nervioso central, pero no tiene afectación renal.
La GP generalizada es más frecuente, y típicamente afecta al tracto respiratorio
superior e inferior y a los riñones, aunque puede afectar a muchos otros órganos. La edad
media de presentación es de unos 40 años, pero el 15% de las veces afecta a niños desde
los 5 años.
En cuanto a los síntomas generales, suele producir fiebre, astenia, anorexia, mialgias
o pérdida de peso.
En la mayoría de los casos (90%) se produce precozmente la afectación de la vía
respiratoria superior. 17 Las manifestaciones más frecuentes son con rinorrea, pansinusitis,
ulceraciones orales y/o nasales, incluso con perforación del tabique nasal, condritis y
deformidad de la nariz en silla de montar. Con menor frecuencia ocasiona disfonía,
odinofagia, disminución de la audición conductiva o sensorial, otitis media, otorrea o
mastoiditis. Estas lesiones inflamatorias se pueden sobreinfectar, en especial por
Staphylococcus aureus.
El tracto respiratorio inferior se afecta en el 85-90% de los casos y es excepcional su
afectación sin que lo esté el superior. Los síntomas más frecuentes son tos, disnea, dolor
torácico pleurítico o hemoptisis. Estos síntomas pueden ser secundarios a diversos tipos de
afectación:
- Masas traqueales o bronquiales. Pueden producir disnea y estridor.
- Ulceraciones de las vías respiratorias. La lesión inicial es un área de la mucosa
circunferencial friable con ulceraciones. Posteriormente se produce la cicatrización en la
fase de resolución, con resultado de estenosis subglótica o más frecuentemente de
malacia o bronquiectasias. La afectación subglótica puede producir estenosis con
estridor, mientras que la afectación bronquial puede producir neumonía obstructiva. Si se
biopsian estas lesiones suele encontrarse inflamación no específica, con un tejido de
12
granulación o de cicatrización, pero raramente vasculitis.18
- Nódulos pulmonares. Es la manifestación más frecuente. Pueden medir de menos de 1
cm a 10 cm, y pueden cavitarse. El signo del halo, con un anillo de opacidad en vidrio
deslustrado que los rodea, es característico.
- Enfermedad intersticial pulmonar. Más frecuentemente se corresponden histológicamente
con una neumonía intersticial usual (43%), pero también se ha descrito asociado a
fibroenfisema (20%), o a neumonía intersticial no específica. No suele haber vasculitis.
- Hemorragia alveolar. Histológicamente se corresponde con capilaritis. En estos casos la
inflamación granulomatosa es mínima o no existe. El cuadro clínico puede ser agudo o
subagudo, con disnea, hemoptisis, anemización y radiológicamente infiltrados alveolares
de reciente aparición. En las pruebas de función pulmonar se detectaría incremento de la
difusión de CO, y en el lavado broncoalveolar incremento del porcentaje de siderófagos.
- Derrame pleural, habitualmente unilateral. Se produce en menos del 10% de los
pacientes y habitualmente es de tamaño pequeño, con escasa significación clínica.
- Estenosis arteria pulmonar. Es poco frecuente.
La afectación renal se produce en el 75-80% de los pacientes, habitualmente durante
los dos primeros años de evolución, y tras la afectación respiratoria. Inicialmente se produce
proteinuria, hematuria microscópica y/o cilindros hemáticos. El cuadro se corresponde con
una glomerulonefritis necrotizante rápidamente progresiva, que evoluciona con insuficiencia
renal de forma insidiosa o fulminante.
Las articulaciones se afectan en el 70% de los casos. En las fases precoces suele
haber artralgias. Menos frecuentemente hay artritis, que suele ser poliarticular, simétrica y
no deformante, con predominio en las extremidades inferiores, y en ocasiones puede imitar
a la artritis reumatoide confundiéndose con ella, sobre todo en los casos que cursan con
factor reumatoide positivo.
El órgano de la visión se afecta entre un 50 y un 60% de los pacientes. Puede ser
por efecto directo de la vasculitis, o por extensión de la inflamación granulomatosa de los
senos. Puede producirse conjuntivitis, úlceras corneales, epiescleritis, dacriocistitis,
neuropatía óptica, obstrucción del conducto nasolacrimal, proptosis, diplopía, vasculitis
retiniana y uveítis o esclerouveítis. En ocasiones se producen masas retroorbitarias que
pueden provocar la compresión del nervio óptico.
La afectación cardiaca se produce entre el 10 y el 40% de pacientes. Pueden
encontrarse pericarditis, miocarditis, arteritis coronaria, infarto agudo de miocardio,
endocarditis, valvulitis o alteración del sistema de conducción.
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La afectación del sistema nervioso se produce entre el 25 y 40%, y consiste
principalmente en mononeuritis múltiple (15%) o polineuritis simétrica. Las alteraciones del
sistema nervioso central se presentan en el 20% de los casos. Las más características son
la afección de los nervios craneales, masas de origen vasculítico, accidentes cerebro-
vasculares, oftalmoplejia externa, pérdida auditiva o diabetes insípida por lesión vasculítica
de la hipófisis.
La piel se afecta hasta en un 30% de los casos y puede hacerlo en forma de púrpura
palpable de extremidades inferiores, úlceras, vesículas, pápulas, lesiones hemorrágicas,
nódulos subcutáneos, livedo reticularis y necrosis digital. Desde el punto de vista
histopatológico puede observarse vasculitis leucocitoclástica, a veces con granulomas
inflamatorios necrosantes.
El tracto digestivo puede tener también manifestaciones, con esofagitis erosiva,
lesiones isquémicas del intestino delgado o grueso, ulceración colorrectal o anal, o
pancreatitis,
Otras manifestaciones menos frecuentes incluyen el tracto genitourinario inferior, con
orquitis, epididimitis, prostatitis, estenosis uretral y ulceración del pene. Se pueden afectar
también las glándulas parotídeas, el tiroides, la hipófisis, ocasionando diabetes insípida, el
hígado y la mama. También ha sido descrita una incremento de la incidencia de trombosis
venosa y de embolismo pulmonar.19
11.5.3 Diagnóstico
No hay una sola prueba que establezca el diagnóstico de esta enfermedad. El
diagnóstico debe basarse en la existencia de manifestaciones clínicas compatibles, con
datos serológicos y manifestaciones histológicas compatibles. La determinación positiva de
ANCA no es suficiente para establecer el diagnóstico. La mayoría de los pacientes con
ANCA tienen c-ANCA positivo, pero el 10% tienen p-ANCA positivos. En los pacientes con
enfermedad activa generalizada, la positividad del c-ANCA tiene una sensibilidad del 85-
90%, con una especificidad del 95%. En la enfermedad limitada la sensibilidad es del 69%, y
en los pacientes en remisión del 40%.
La rentabilidad diagnóstica de la biopsia depende de su tamaño y del lugar que se ha
tomado. Las muestras de biopsia pueden mostrar vasculitis granulomatosa necrotizante,
granulomas necrotizantes sin vasculitis, o inflamación aguda y crónica.
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La biopsia de las lesiones nasofaríngeas tiene un elevado valor diagnóstico y son
poco invasivas. Sin embargo, la biopsia de los senos nasales o paranasales no suelen
ofrecer el diagnóstico (sensibilidad 30%), ya que la tríada de vasculitis, necrosis y
granulomatosis se encuentra tan sólo en el 16% de los casos.
En ausencia de lesiones en el tracto respiratorio alto, se puede biopsiar la piel, el
riñón o el pulmón. La biopsia cutánea puede presentar una vasculitis leucocitoclástica sin
depósitos (o escasos) de complemento e inmunoglobulinas en la inmunofluorescencia.
También se pueden observar granulomas inflamatorios necrosantes.
La biopsia renal suele ser de gran valor diagnóstico. En las fases iniciales suele
haber glomerulonefritis necrosante focal segmentaria. El hallazgo de depósitos de
inmunocomplejos por inmunofluorescencia o por microscopía electrónica es poco frecuente
(glomerulonefritis pauciinmune). En la evolución puede desarrollarse una glomerulonefritis
proliferativa extracapilar, con semilunas epiteliales y lesiones escleróticas. El hallazgo de
lesiones granulomatosas, que permitirían la distinción de la PM es poco frecuente en la
biopsia renal.
Si no hay afectación renal, se puede plantear la biopsia de las lesiones radiológicas
pulmonares. La biopsia transbronquial tiene una rentabilidad escasa para este diagnóstico,
por lo que habitualmente se realiza una toma de muestra quirúrgica, mediante toracoscopia
o toracotomía, que son diagnósticas en el 90% de los casos, principalmente en los pacientes
con nódulos o infiltrados pulmonares. Sin embargo, en pacientes con afectación pulmonar
grave, principalmente aquellos con hemorragia alveolar, en los que la realización de una
biopsia pulmonar conlleva un riego no desdeñable, un cuadro clínico sugestivo y la
positividad de c-ANCA, podría ser suficiente para empezar un tratamiento inmunosupresor.
En estos casos además es probable que la biopsia muestre solo capilaritis, que no es
específica de esta enfermedad. Cuando el paciente se estabilice, se recomienda confirmar
el diagnóstico con el componente histológico.
En 1990 el American College of Rheumatology estableció los criterios para
diferenciar la GP de otras vasculitis (tabla 4). 20 Estos criterios no se deben utilizar para el
diagnóstico individual de pacientes.
En el diagnóstico diferencial principalmente hay que mencionar la PM, de la que en
ocasiones es muy difícil diferencial; no obstante el tratamiento de ambas es el mismo. Otras
entidades de las que se debe diferenciar son enfermedades inflamatorias con afectación
vascular sistémica, el lupus eritematoso sistémico, la granulomatosis linfomatoide, la GEP,
el síndrome de Goodpasture, enfermedades infecciosas por micobacterias, hongos, etc,
15
otras vasculitis que que cursan con alteraciones renales y pulmonares, o enfermedades
granulomatosas o neoplásicas.
11.6 POLIANGEÍTIS MICROSCÓPICA (PM)
La PM es una vasculitis necrotizante sistémica con escasos depósitos inmunes o sin
ellos, que afecta a pequeños vasos y menos frecuentemente a los vasos medianos. Las
principales manifestaciones clínicas son la afectación renal, con glomerulonefritis
necrotizante, y la pulmonar, con hemorragia alveolar difusa. Se ha denominado también
poliarteritis microcópica, pero no es correcto, dado que también afecta a las vénulas. Se ha
descrito una forma limitada al riñón (glomerulonefritis pauci-inmune o glomerulonefritis
idiopática crescéntica).
Presenta una prevalencia entre 10 y 50 casos por millón.13 La incidencia anual es de
3 a 10 casos por millón, y la de la forma renal limitada de 7 casos por millón. Su etiología es
desconocida, y las hipótesis son similares a las comentadas para la GP. Su edad más
frecuente es entre los 40 y 50 años, y afecta de forma similar a ambos sexos.
11.6.1 Características histológicas
Se describen lesiones necrotizantes, similares a la GP. En el riñón, la lesión más
frecuente es una glomerulonefritis necrotizante, con necrosis fibrinoide segmentaria, rotura
de la pared de los capilares, y formación de semilunas. Existe un pequeño grado de
proliferación endocapilar. A diferencia de la GP, en la PM no se observan granulomas en las
lesiones tisulares.
Además del riñón, los vasos más frecuentemente afectados son los capilares
pulmonares, las arterias y arteriolas del intestino, músculo esquelético, corazón y bazo, así
como las vénulas y arteriolas de la piel y sistema nervioso periférico.
11.6.2 Manifestaciones clínicas
16
Las principales manifestaciones clínicas de la PM se centran en el riñón y el pulmón.
Puede haber síntomas prodrómicos, con anorexia, astenia y pérdida de peso, mialgias o
artralgias, que pueden preceder al resto de manifestaciones hasta en 2 años.
La afectación renal es la más frecuente (90-100%), ocasionando una
glomerulonefritis necrotizante segmentaria rápidamente progresiva.
La afectación pulmonar (25-50%), ocasiona principalmente hemorragia alveolar por
capilaritis, pero también con hemorragia alveolar difusa por capilaritis. Ocasionalmente
puede producir estenosis subglótica, enfermedad intersticial pulmonar, bien como neumonía
intersticial aguda, recordando la fibrosis pulmonar idiopática. Se han descrito también casos
de obstrucción de la vía aérea y bronquiectasias. No suele afectarse la vía aérea superior.
La afectación neurológica se produce en el 30% de los pacientes, con mononeuritis
múltiple, pérdida de audición y afectación del sistema nervioso central con hemorragia o
infarto cerebral. En la piel puede producir púrpura, por una vasculitis leucocitoclástica (33%),
y en las mucosas úlceras orales. La afectación digestiva (30%) se manifiesta como dolor
abdominal, náuseas, vómitos o diarrea. También puede afectar al ojo (20%), con
epiescleritis, uveítis o vasculitis retiniana.
11.6.3 Diagnóstico
El diagnóstico debe ser clínico, serológico e histológico. La positividad de los ANCA
suele ser de utilidad para su diferenciación de la poliarteritis nodosa, que solo tiene c-ANCA
positivos en el 10% y p-ANCA en el20% de los casos. La existencia de anticuerpos
antimembrana basal la diferencia del síndrome de Good-Pasture, que también presenta
afectación pulmonar y renal. Se debe también diferenciar de otros procesos infecciosos
granulomatosos, neoplasias sólidas, linfomas y otras vasculitis.
11.7 OTRAS VASCULITIS
11.7.1 Poliarteritis nodosa
17
Es una vasculitis que afecta a las arterias de mediano calibre, arteriolas, capilares o
vénulas. La afectación del aparato respiratorio es poco frecuente, y se ha descrito como
hemorragia alveolar y como infiltrados intersticiales difusos. Existen casos descritos con
nódulos pulmonares o afectación de las arterias bronquiales o pulmonares.
11.7.2 Crioglobulinemia
Es una vasculitis de pequeño vaso que se asocia a la exstencia de crioglobulinas en
el suero, y en algunos casos de virus de la hepatitis C. Clínicamente lo más frecuente es la
afectación cutánea y renal, con glomerulonefritis.
La afectación respiratoria es poco frecuente y suele ser leve, con tos, disnea de
esfuerzo o dolor torácico con características pleuríticas. Se ha descrito la hemorragia
pulmonar por capilaritis, pero es infrecuente. Radiológicamente puede haber un patrón
intersticial, derrame pleural o infiltrados pulmonares. Funcionalmente hay una afectación
restrictiva, con disminución de la difusión. El lavado broncoalveolar muestra un incremento
de los linfocitos T, por la alveolitis.
11.7.3 Vasculitis de Schönlein-Henoch
Es una vasculitis de pequeño vaso secundaria al depósito de inmunocomplejos con
IgA. La mayoría de los casos se producen en niños. Los órganos más afectados son la piel,
el riñón y el intestino. La afectación pulmonar es muy poco frecuente, pero se han descrito
casos de neumonía intersticial usual y de hemorragia alveolar difusa. Histológicamente en el
pulmón además de necrosis de las paredes de los capilares, depósitos de IgA en los
alveolos cercanos a las regiones donde hay capilaritis.
11.7.4 Arteritis de células gigantes
Es una vasculitis granulomatosa que afecta a los grandes vasos, como la aorta y sus
ramas. La histopatología muestra vasculitis con inflamación en la adventicia y la media de
grandes vasos con presencia de células gigantes, que condiciona una necrosis fibrinoide
con destrucción de la pared vascular.
18
Suele afectar a pacientes de edad avanzada, y es frecuente su asociación con
polimialgia reumática. La afectación pulmonar es infrecuente. Puede manifestarse con
fiebre, astenia, tos seca, disfonía, dolor torácico tipo pleurítico, disnea, y en ocasiones
derrame pleural, enfermedad intersticial pulmonar y hemorragia alveolar difusa.
Radiológicamente lo más característico son los aneurismas vasculares, pero también
pueden observarse infiltrados intersticiales, nódulos pulmonares o infiltrados alveolares por
hemorragia alveolar.
11.7.5 Arteritis de Takayasu
Es una vasculitis granulomatosa que afecta a los grandes vasos. Se produce un
infiltrado inflamatorio con células mononucleares y células gigantes que producen
granulomas y rompen la pared vascular. Posteriormente pueden aparecer trombosis y
obliteración de la luz del vaso, y fibrosis.
Se produce principalmente en personas jóvenes de raza asiática, con hipertensión
arterial y asimetría de los pulsos periféricos. La afectación pulmonar suele ser subclínica, y
si hay síntomas predominan la tos o la disnea de esfuerzo. Se ha descrito algún caso de
hemorragia alveolar por capilaritis, así como hipertensión pulmonar o rotura de
microaneurismas. Menos frecuentemente se puede haber derrame pleural o infiltrados
pulmonares.
.
19
Tabla 1. Clasificación de las vasculitis según la Conferencia de Consenso
Internacional Chapell Hill 20124
Vasculitis de grandes vasosArteritis de TakayasuArteritis de células gigantes
Vasculitis de vasos de medio calibrePoliarteritis nodosa (PAN)Enfermedad de Kawasaki
Vasculitis de pequeños vasosVasculitis asociada a ANCA (anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos)Poliangeítis microscópicaGranulomatosis con poliangeítis (previamente vasculitis de Wegener)Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (previamente vasculitis de Churg-Strauss)Vasculitis de pequeño vaso por inmunocomplejosEnfermedad anticuerpos antimembrana basal glomerularVasculitis por crioglobulinasVasculitis por inmunoglobulina IgA (Henoch-Schönlein)Vasculitis urticarial hipocomplementémica (vasculitis anti-C1q)
Vasculitis de vasos de varios calibresEnfermedad de Behcet’sSíndrome de Cogan’s
Vasculitis de órgano únicoAngeítis cutánea leucocitoclásticaArteritis cutáneaVasculitis primaria del sistema nervioso centralAortitis aisladaOtras
Vasculitis asociada a otras enfermedades sistémicasVasculitis lúpicaVasculitis reumatoideVasculitis sarcoideaOtras
Vasculitis asociada con probable etiología conocidaVasculitis crioglobulinémica asociada a virus hepatitis CVasculitis asociada a virus hepatitis BAortitis asociada a sífilisVasculitis asociada a inmunocomplejos por fármacosVasculitis paraneoplásicaOtras
20
Tabla 2. Vasculitis con posible afectación pulmonar.
Vasculitis con afectación pulmonar frecuente
Granulomatosis eosinofilica con poliangeítis
Granulomatosis con poliangeítis
Poliangeítis microscópica
Vasculitis con afectación pulmonar infrecuente
Poliarteritis nodosa
Crioglobulinemia
Purpura de Schonlein-Henoch
Arteritis de celulas gigantes
Arteritis de Takayasu
Enfermedad de Behcet
21
Tabla 3. Criterios diagnósticos de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis,
según el American College of Rheumatology (1990). 16
Historia de asma.
Eosinofilia periférica superior al 10% o mayor de 1.500 células/mm3.
Mono o polineuropatía, atribuible a vasculitis sistémica.
Infiltrados pulmonares radiológicos, migratorios o transitorios, atribuibles a vasculitis
sistémica.
Afectación de senos paranasales. Historia de dolor agudo o crónico paranasal o
velamiento radiológico de senos paranasales.
Eosinófilos extravasculares. Biopsia de arteria, arteriola o vénula que muestra
acumulación de eosinófilos en áreas extravasculares.
Nota: La presencia de al menos 4 criterios confiere una sensibilidad y especificidad
diagnósticas del 85% y 99,7% respectivamente.
Estos criterios de clasificación fueron diseñados para diferenciar la GEP con
poliangeítis de otras vasculitis, pero no para diferenciarlo de enfermedades no vasculíticas.
Los criterios no están ideados para hacer el diagnóstico en un caso concreto.
22
Tabla 4. Criterios diagnósticos de la granulomatosis con poliangeítis, según el
American College of Rheumatology (1990). 20
Inflamación nasal u oral: úlceras orales, con dolor o sin él, o secreción nasal purulenta o
hemorrágica.
Alteraciones de la radiografía de tórax: nódulos, imágenes cavitadas o infiltrados no
migratorios ni fugaces.
Sedimento urinario activo: microhematuria (> 5 hematíes por campo) o cilindros
hemáticos.
Manifestaciones histológicas: Inflamación granulomatosa dentro de la pared de una
arteria o en la región perivascular o extravascular.
Nota: Se requiere la presencia de dos criterios o más para la clasificación, con una
sensibilidad del 88,2%, y una especificidad del 90%.
Estos criterios de clasificación fueron diseñados para diferenciar la GP de otras
vasculitis, pero no para diferenciarlo de enfermedades no vasculíticas. Los criterios no están
ideados para hacer el diagnóstico en un caso concreto.
23
ANEXO 1. ABREVIATURAS
ANCA: Anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos.
c-ANCA: Anticuerpos contra las proteinasa 3 citoplasmática.
GEP: Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis
GP: Granulomatosis con poliangeítis
PM: Poliangeítis microscópica
p-ANCA: Anticuerpos anti MPO
TC: Tomografía computarizada
24
ANEXO 2. BIBLIOGRAFÍA
1. Talarico R, Barsotti S,Elefante E, Baldinia C, Tani C, Mosca M. Systemic vasculitis and
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5. Alba MA, Flores-Suárez LF, Henderson AG, Xiao H, Hu P, Nachman PH, et al. Interstital
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16. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, et al. The American
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(allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 1990;33:1094-100.
17. Kühn D, Hospowsky C, Both M, Hey M, Laudien M. Manifestation of granulomatosis with
polyangiitis in head and neck. Clin Exp Rheumatol. 2018;36 (Suppl. 111):S78-S84.
18. Marroquín-Fabián E, Ruiz, N, Mena-Zúñiga J, Flores-Suárez LF. Frequency, treatment,
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granulomatosis with polyangiitis. Retrospective analysis of a case series from a single
respiratory referral center. Semin Arthritis Rheum. 2018. En prensa.
10.1016/j.semarthrit.2018.05.005.
19. Merkel, PA, Lo, GH, Holbrook, JT, Tibbs AK, Allen NB, et al. Brief communication: High
incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener Granulomatosis:
The Wegener's Clinical Occurrence of Thrombosis (WeCLOT) study. Ann Intern Med.
2005;142 620-26.
20. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, Hunder GG, Arend WP, et al. The
American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's
granulomatosis. Arthritis Rheum. 1990;33:1101-7.
26
ANEXO 3. Lecturas obligatorias
1. Alba MA, Flores-Suárez LF, Henderson AG, Xiao H, Hu P, Nachman PH, et al.
Interstital lung disease in ANCA vasculitis. Autoimmun Rev 2017;16:722-9.
Interesante revisión de las manifestaciones como enfermedad pulmonar intersticial en las
vasculitis asociadas a ANCA. Realiza una excelente revisión de las series publicadas, y
analiza desde las manifestaciones epidemiológicas, hasta la posible patogenia, las
manifestaciones clínicas, en la función pulmonar, radiológicas, o la evolución y el
tratamiento. Al final establece recomendaciones de investigación para poder progresar en
el conocimiento de esta afectación poco frecuente en este tipo de vasculitis.
2. Comarmond C, Crestani B, Tazi A, Hervier B, Adam-Marchand S, Nunes H, et al.
Pulmonary fibrosis in Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA)-associated
vasculitis. A series of 49 patients and review of the literature. Medicine.
2014;93:340-9.
Interesante publicación con una serie de 49 pacientes con fibrosis pulmonar y vasculitis
asociada a ANCA. Analiza entre otros datos, las manifestaciones clínicas, la repercusión
en los métodos de imagen, la función pulmonar, el lavado broncoalveolar, o la evolución
de estos pacientes.
3. Talarico R, Barsotti S, Elefante E, Baldinia C, Tani C, Mosca M. Systemic vasculitis
and the lung. Curr Opin Rheumatol. 2017;29:45-50.
Se trata de una revisión sobre la afectación pulmonar en las diferentes vasculitis. Aunque
existen otras publicaciones sobre este mismo tema, este artículo presenta una visión
actualizada del tema. Incluye no solamente las vasculitis asocadas a ANCA, sino también
las vasculitis que afectan a los grandes vasos, el síndrome de Behçet, o el síndrome de
Goodpasture.
27