tema 7 (bolilla 7 )
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Química Biológica Patológica. Hipotiroidismo Congénito. Tema 7 (Bolilla 7 ). Dra. Silvia Varas [email protected]. Yodo Recaptación de yoduros por la tiroides Tiroglobulina (Tg) Sistema generador de H 2 O 2 Tiroperoxidasa (TPO). FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Tema 7 (Bolilla 7)
Química Biológica Patológica
Dra. Silvia [email protected]
Hipotiroidismo Congénito
YodoRecaptación de yoduros por la tiroidesTiroglobulina (Tg)Sistema generador de H2O2
Tiroperoxidasa (TPO)
FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA
BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULARBASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Biosíntesis: PasosCaptación de Yoduro por las células folicularesFormación de H2O2
OrganificaciónAcoplamiento de MIT y DIT para formar HTDeposito y almacenamiento de la Tg yodada en el lumen
Dominio Extracelular
Dominio Transmembrana
Dominio Intracelular
TSH
R-TSH
Gs GGq
AC
AMPc
(+)
(+)
PKA
(+)
FL C
DAG IP3(+) (+)
PKC Ca2+
FL C(+)
PKC(+)
Vía PI3K/Akt
5-10 TSH
Gq
G
Gs
G
AC
ATP
AMPc
PKA
Secreción
NISTgTPO
Proliferación
FL C
TSH
R-TSH
DAG
Ca2+
PKC
Generación H2O2
IodinaciónSíntesis HT
IP3
+
+
+
+
+ +
+
+
+
+ +
+
+
Defectos Genéticos de NIS
Proteína: 643aa
Flia SCL 5AOuabaíana
inhibidores competitivos de la captación de I-: SCN- y ClO-
4
Defectos Genéticos de NISEl gen está constituido por quince exones que codifican un ARNm de 3,9 kb, y que está ubicado en el cromosoma 19 (19p13.2-p12)
Representación de Pendrina
Más de 160 mutaciones en el gen SLC26A4 Cursa con bocio y perdida auditiva neurosensorial
SLC26 A4
Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX
DUOX A2
DUOX2
Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX
DUOXs also need partners to work properly
Socios:EFP1 (EF-hand binding protein 1)
Proteínas de maduración DUOXA1 y DUOXA2 Caveolina-1 (Cav-1)
DUOX2:-núcleo catalítico de NADPH-oxidasa
- cavidades de unión del NADPH- y de dinucleótido de adenina flavina (FAD)
- dos manos EF-en el primer bucle intracelular que son sitios de unión de
calcio esencial
Enzima microsomal, ubicada en la membrana apical de células foliculares tiroideas, responsable de la biosíntesis de T3 y T4 a partir de la proteína estructural TG en presencia de H2O2
Defectos Genéticos Tiroperoxidasa
E + H2O2 + I- + Tyr
E
E + MIT
1
2
I+
Tyr°
Acción de TPO
Se forma T3 tras el acoplamiento de un residuo MIT y otro DIT y T4 se forma al unirse dos residuos DIT
NH2- -COOH
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 1 2
Tir5 Tir 130
Motivo Tipo 1:
Motivo Tipo 2:
Motivo Tipo 3a:
Motivo Tipo 3b:
Segmento Homólogo a Acetilcolinesterasa:
1 2 3
Homodímero: 2x 2750 aminoácidos; 10% hidratos de carbono;
PM 660.000
Gen mas de 48 exones sobre el cromosoma 8q24.2-24.3 y contiene intrones de tamaños variados (de hasta 64 kpb), los cuales representan el
97,5% de las secuencias de este gen
Estructura de la proteína de Tiroglobulina
Ubicación de los sitios hormonogenéticos en la Tg
Sitios Aceptores (1) Características del sitio dador
Sitios Dadores (2)
Tirosina 5 (exón 2) Se produce el 40% de la T4
Tirosina 130 (exón 4)
Tirosina 1291 (exón 18) Sitios de formación T4 Tirosina 847 (exón 10)
Tirosina 2254 (exón 44) Sitios de formación T4 Tirosina 1448 (exón 21)
Tirosina 2747 (exón 48) Sitios de formación T3
1: La tirosina aceptora aporta el anillo interno de la hormona.
2: La tirosina dadora aporta el anillo externo de la hormona.
1 molécula de Tg (homodímero)134 residuos tirosilos
25-30 aparecen como MIT y DIT y 6 a 8 como T3 y T4
FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA
BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULARBASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Circulación• Las hormonas tiroideas circulan en el plasma
unidas a proteínas transportadoras. Sólo una pequeña fracción circula como hormona libre.
• La T4 es transportada por: • Globulina fijadora de tiroxina (TBG), • Transtiretina (TTR), antes conocida como pre-
albúmina fijadora de tiroxina, (TBPA) y por • Albúmina, en ese orden de importancia. • La T3, en cambio, se une a TBG y TTR pero con
menor afinidad respecto de T4.
Los niveles plasmáticos hormonales en hombres
adultos normotiroideos son: T4: 4-12 mg/dl de plasma, de los cuales aproximadamente 2 ng corresponden a la hormona libre.T3: 80-220 ng/dl de plasma de los cuales 0,4 ng/dl de plasma corresponden a la fracción libre.
FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA
BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULARBASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Metabolismo
FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA
BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULARBASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
CAPTACIÓN CELULAR DE LAS HORMONAS
TIROIDEAS Membrana Plasmática:• Transportador monocarboxilato 8 (MCT8),
MCT10, y • Péptido que transportan aniones
orgánicos1 C1 (OATP1 C1) (cerebro)Intracelular?• Transporte intracelular: CRYM (-
cristalina)
FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA
BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULARBASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
BASES MOLECULARES DE LA ACCIÓN DE LAS HORMONAS
TIROIDEAS
Receptores de hormonas tiroideas
DESORDENES GENÉTICOS DE ENFERMEDADES
TIROIDEAS CONGÉNITAS
CLASIFICACION
1:2000 -4000 RN
Hipotiroidismo Congénito
Dishormonogenesis (AR), defectos en:
- Tiroglobulina- Tiroperoxidasa- Simporter Na-I - Pendrina- DUOX y DUOXA2
- Deiodinación
Insensibilidad del órgano blanco (mayoritariamente AD)
- Resistencia a las HT
Disfunción Hipotalámica- Defectos TRH (AR)
Disfunción Pituitaria- Mutaciones -TSH (AR)- Defectos R TRH (AR)
Disgenesia Tiroidea Intrínseca- Agenesis >>Esporádica; casos raros con
mutaciones TTF2- Hipoplasias: >> esporádica, pequeña
proporción (con mutaciones en Pax8 (AD) y mutaciones en R TSH (AR).
- Ectopias: mayoritariamente esporádica; pequeña proporción con mutaciones PAX8
- Hemiagenesis
Con Bocio
(10-15%)
Sin Bocio
(85-90%)
Etiología del Hipotiroidismo Congénito
15%
15%
10%
60%
H.C. con BocioAtireosisHipoplasiaEctopia
80-85% Disgenesias
15-20% Dishormonogénesis
DEFECTOS A NIVEL CENTRAL I
Defectos en el desarrollo de la hipófisisLHX3 y LHX4; HESX1 (también llamado
RPX), Los defectos en el receptor de TRH y TRHDefectos en la síntesis de hormona estimulante del tiroides (TSH)
PIT1/POU1F1; PROP1(PROP paired-like homeobox1)Defectos estructurales de TSH
DEFECTOS A NIVEL CENTRAL II: ALTERACIONES EN LA FUNCION
TIROIDEA Y EN EL RECEPTOR DE TSH
Dominio Extracelular
Dominio Transmembrana
Dominio Intracelular
Gq
G
Gs
G
AC
ATP
AMPc
PKA
Secreción
NISTgTPO
Proliferación
FL C
TSH
R-TSH
DAG
Ca2+
PKC
Generación H2O2
IodinaciónSíntesis HT
IP3
+
+
+
+
+ +
+
+
+
+ +
+
+
DEFECTOS GENÉTICOS DE TIROGLOBULINA, NIS, PENDRINA,
TIROPEROXIDASA Y SISTEMA GENERADOR DE H2O2 (DUOXS Y
DUOX A2)
Defectos Genéticos de la Tiroglobulina
Mutaciones con perdida de función identificados en el
gen de Tiroglobulina humana
Intrón 3Perdida exón 4
Más frecuente
Mutaciones con perdida de función identificados en el
gen de Tiroglobulina humana
Defectos Genéticos de la Tiroglobulina
El perfil bioquímico de los pacientes, por lo general, se caracteriza por: una alta captación de 131-I, descarga de perclorato negativa (N), baja TG sérica y TSH con T4 baja y T3 normal o alta.
Defectos Genéticos de NIS
Proteína: 643aa
Flia SCL 5AOuabaíana
inhibidores competitivos: de la captación I-: SCN- y ClO-
4
Los criterios de diagnóstico son: (1) bocio con hipotiroidismo o
hipotiroidismo compensado,(2) poca o ninguna absorción de yodo
radioactivo en la glándula tiroides,(3) incapacidad de concentración de
yoduro en glándulas salivales y en estómago.
Defectos Genéticos de NIS
Representación de Pendrina
Más de 160 mutaciones en el gen SLC26A4 Las sustituciones p.L236P, p.T416P y g.IVS8+1G>A ocurren con relativa frecuencia en las poblaciones europeas p.H723R es la más frecuente en población japonesa
SLC26 A4
Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX
Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX
Se caracteriza por:• Elevados valores de TSH, • Niveles séricos bajos de hormonas
tiroideas (T3 y T4) y • Elevados de tiroglobulina (TG), • Test de Descarga de Perclorato positiva y • Ausencia de mutaciones en el gen de
TPO. • Estas características bioquímicas suelen
acompañarse de una glándula tiroidea hiperplásica, con o sin bocio clínicamente manifiesto
Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX
Defectos Genéticos Tiroperoxidasa
Cambio marco lectura (duplicación 20pb, posición 141)
Cambio marco lectura (duplicación GGCC, posición 1277)
Y453D
R540Stop
G590S
R648Q
Cambio marco lectura (7 C8 C, posición 2505-2511)
E799K
CLASIFICACION
Causas de Disgenesias Tiroideas
Factor de transcripción tiroideo- 2 (TTF2, TITF2 o NKHL15), Síndrome de Bamforth, FOX E1 (MIM 241850).Factor de transcripción tiroideo 1 (TTF1 o TITF1 o NKX2-1; MIM 600635). PAX8 (MIM 167415) NKX2‑5
Defectos Genéticos Disgenesia tiroidea
Agenesia o atireosis
Representa alrededor del 15-20% de los recién nacidos con hipotiroidismo congénito permanente
Ectopia
Es la presencia de tejido tiroideo fuera de su ubicación normal en ambos lados de la tráquea. Representa alrededor del 60 por ciento de hipotiroidismo congénito permanente. Existe un remanente tiroideo en la vía normal del conducto tirogloso, que es la ruta que sigue la tiroides en desarrollo, a medida que desciende desde la base de la lengua hasta su localización final en el cuello
Hipoplasia
es el diagnóstico cuando la ecografía detecta tejido de la tiroides en su posición normal, pero en cantidades insuficientes para lograr el eutiroidismo a pesar de hiperestimulación por la TSH
Completa ausencia (centellografía )
Glándula ectópica (centellografía )
Glándula hipoplásica (ultrasonografía)
Etiología del Hipotiroidismo Congénito
15%
15%
10%
60%
H.C. con BocioAtireosisHipoplasiaEctopia
Déficit Fox E1paladar hendido (labio leporino) atresia de coanas bilateral el pelo de punta y atireosis
Déficit NKX 2-1 síntomas pulmonares,
hipotonía muscular, alteraciones neurológicas, (coreoatetosis, ataxia y otros trastornos del
movimiento).
Déficit PAX 8hipoplasia variable
Malformaciones
genitourinarias
Déficit NKX 2-5tiroides ectópica
malformaciones cardiacas
III- DEFECTOS DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
RESISTENCIA A HORMONAS TIROIDEAS: TR
1:40.000 RN Transportadores de hormonas
tiroideas: MCT8, MCT10 y OATP1 A2
Resistencia a las hormonas tiroideas: características clínicas, frecuencia de síntomas y signos
HALLAZGOS FRECUENCIA (%)
Glándula Tiroidea Bocio 66-95
Corazón Taquicardia 33-75
Sistema Nervioso Disturbio emocional 60
Comportamiento hiperquinetico
33-68
Déficit de atención desorden de hiperactividad
40-60
Problemas de aprendizaje 30
Retardo mental (CI <70) 4-16
Perdida de la audición (neurosensorial)
10-22
Crecimiento y Desarrollo Corta estatura (<5%) 18-25
Edad ósea retrasada > 2DE 29-47
Bajo índice de masa corporal (en niños)
33
Infecciones en oído y garganta recurrentes
55
Mutaciones en dinucleótidos CpG " en áreas ricas en G y/o C
Dinucleótidos
CpG
Mu
tacio
nes A
socia
das
con
RH
T
Dom
inio
s
Fu
ncio
nale
s
CLUSTER 349 aa
CLUSTER 264 aa
CLUSTER 132 aa
Región Fría 2
(27 aa)
Región Fría 1 (75 aa)
(45 aa)
Dominio que interactúa con represor
Dimerización
MCT8 y MCT10 :Transportador Monocarboxilato 8 y 10
B
A
Dominios transmembrana5’ UTR3’ UTR
Estructura del gen (A) y la proteína (B) de MCT8 humana y las mutaciones informadas
OATP Polipeptido que transporta aniones
orgánicos (Organic Anion-Transporting Polypeptide)
OATP1A2 OATP1C1