TOXICOLOGIA ALIMENTARIA

Tema : Insecticidas organofosforadosInsecticidas carbámicosInsecticidas organocloradosHerbicidasFungicidas

Dra. Ana Briones

Departamento de Farmacología

Universidad Autónoma de Madrid

Concentraciones (ppm) de los plaguicidas más corrientes en varios grupos de alimentos

000Paration

000.006Metoxiclor

0.007-0.1500Malation

0Trazas-0.002Trazas-0.02Dieldrín

00.0004-0.00090DDT

Legumbres cereales

Carne, aves pescados

Productos lácteos

Plaguicida

Clasificación de los insecticidas• Derivados sintéticos:

Inhibidores de la acetilcolinesterasa: -Organofosforados-CarbámicosOrganoclorados

• Vegetales: Piretrinas, Rotenona, Nicotina, Estricnina

• Minerales: Arsénico, Azufre, Fosforo, Fluorados• Otros: Butóxido de piperonilo, Hidrametilnona,

Amidinohidrazona, Abamectina, ivermectina

AC AC

Órganosefectores

Sinapsis ganglionar parasimpática

Médula adrenal

AC A, NA

Uniónneuromuscular

AC

AC NA

Sinapsis ganglionar simpática

Receptor nicotínico

Receptor muscarínico

Receptor adrenérgico

INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA

Efectos nicotínicosEfectos muscarínicos

ACh

- AChE

Ac. Acético+colina

Colinesterasa

AChE

�Asociada a las sinapsis colinérgicas�Eritrocitos�Específica para ACh y ésteres de colina

BuChE(pseudocolinesterasa)

�Plasmática�Especificidad de sustrato

más amplia

Respuestas de los órganos efectores a la estimulación nerviosa parasimpática

Órgano efector Impulso colinérgico

•Ojo

•Músculo esfínter del iris contracción (miosis)

•músculo ciliar contracción para la visión cercana

•Corazón

•Nodo SA disminución frecuencia cardiaca

•Aurículas disminución contractilidad

•Nodo AV disminución vel. conducción

•Ventrículos disminución leve contractilidad

•Arteriolas dilatación*

•Pulmón

•músculo traqueal y bronquial contracción

•secreciones estimulación

•Estómago e intestino

•Motilidad y tono incremento

•secreciones aumento

•esfínteres relajación

•Tracto urinario

•músculo detrusor contracción

•trígono y esfínter relajación

•motilidad y tono ureteral incremento

•Glándulas estimulación

•Órganos sexuales masculinos erección

•Médula suprarrenal secreción NA y A

Respuestas de los órganos efectores a la estimulación nerviosa parasimpática

Órgano efector Impulso colinérgico

Acciones en los órganos

ACh

- AChE

Ac. Acético+colina

Efectos nicotínicosEfectos muscarínicos

AtropinaInsecticidas

Acciones en el organismo• Ojo:

– hiperemia conjuntival – Miosis– contracción del músculo ciliar (parálisis de la acomodación)– Disminución de la Pr. ocular si está aumentada.

• Tracto g.i.– Aumento contracciones– Aumento de las secreciones

• Placa neuromuscular:– A concentraciones bajas o moderadas: aumento de la fza. de

contracción – A concentraciones altas: excitación y fibrilaciones

asíncronas musculares; bloqueo por despolarización

Acciones en el organismo• SNC (sólo los que atraviesan la BHE):

– Desincronización del EEG– Estimulación central generalizada y aumento del estado de vigilia– Dosis altas: estimulación central tóxica con parálisis de los centros

bulbares

• Sistema cardiovascular– bradicardia con reducción del gasto cardiaco– reducción de la contractilidad cardiaca– Dosis altas: hipotensión por vasodilatación

• Otros efectos:– Incremento secreciones– Broncoconstricción– Aumento persistaltismo ureteral y contracción músculo detrusor de

la vejiga

Clasificación de los insecticidas inhibidores de la AChE

• Inhibidores reversibles (CARBAMATOS)

Forman enlaces covalente con el sitio esteárico del enzima y lo carbamilan

PROPOXUR, CARBARIL, BAYGON

• Inhibidores irreversibles (ORGANOFOSFORADOS):Forman enlaces covalente con el sitio esteárico del enzima y lo fosforilan:

PARATIÓN y PARAOXÓN, MALATIÓN y MARAOXÓN, DIISOPROPILFLUOROFOSFATO y GASES NERVIOSOS (Sarín, Tabún y Somán)

Anticolinesterásicos irreversibles

P

O

X

R1

R2

Alcanos: Malatión, Dimetoato, ForatoAlquenos: Diclorvos (DDVP), TricorfonAromáticos: Paratión, Diazinón, GlutiónPirofosfatos: TEPP, Schradan

ORGANOFOSFORADOS

Anticolinesterásicos reversibles

(Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics, 10th, 2001)

N-alquilcarbamatos: Insecticidas

N-arilcarbamatos: Herbicidas

Derivados del ácido ditiocarbamato(H2N-CS-SH): Fungicidas

HO—C—NH2

O

=

carbaril

CARBAMATOS

% de consultas sobre plaguicidas agrícolas recibidas en el Servicio de Información Toxicológica (1996)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Rat

icid

as

Aca

rici

das

Inhi

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Org

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de

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ulta

s

FarmacocinéticaOrganofosforados: – Líquidos muy liposolubles (buena absorción por la

piel); vólátiles absorción por mucosas. Atraviesan BHE. Los menos volátiles se dispersan como aerosoles.

– Malatión y Paratión requieren activación por sustitución del S por O “in vivo” originando malaoxón y paraoxón

– Excreción renal tras hidrólisis por estearasasplasmáticas y hepáticas

Carbámicos:– buena absorción gastrointestinal y respiratoria, peor

por la piel– Se hidrolizan en higado

Intoxicación• Síntomas

– Muscarínicos: oculares, respiratorios, g.i., bradicardia, hipotensión

– nicotínicos: fasciculaciones musculares seguida de parálisis

– centrales: neurotoxicidad

– Neurotoxicidad crónica

• Diagnóstico– Síntomas

– Determinación actividad AChE en plasma y eritrocitos

Sintomatología aguda en la intoxicación por organofosforados

100Inhibición colinesterasa

46Hipersecreción bronquial

54Taquicardia

15Bradicardia

6-7 días29Hiporeflexia

15Parálisis músculos respiratorios

2-7 días33Paresias/parálisis extremidades

2-6 h6Convulsiones

12 h-22 días46Fasciculaciones/temblor

10-153 h36Estupor/coma

69Miosis

DuraciónIncidencia (%)

Modelos de intoxicación por inhibidores de la colinesterasa

Act

ivid

ad d

e la

AC

hE

100% normal Tiempo

1 2 3

: interrupción de la expoxición

Neuropatía retardada (inhibición de NTE)

Tratamiento de la intoxicación

– Lavado gástrico o corporal para eliminación del tóxico

– Carbón activado

– Mantener respiración

– Catárticos (manitol, sorbitol)

– Atropina: 2 mg/10 min

– Oximas: pralidoxima

(Tomado de Rang, Dale, Ritter, En: Farmacología, 4ª ed. 2000)

(Tomado de Rang, Dale, Ritter, En: Farmacología, 4ª ed. 2000)

Anticolinesterásicos reversibles

(Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics, 10th, 2001)

N-alquilcarbamatos: Insecticidas

No administrar con oximas

HO—C—NH2

O

=

carbaril

CARBAMATOS

Insecticidas organoclorados

• Grupo del DDT: DDT, metocxicloro y pertrano

• Hexaclorociclohexano: lindano• Ciclodienos: aldrín, dieldrin, clordano,

endosulfán y heptaclor• Canfenos clorados: toxafen, clordecona

• Paradiclorobenceno• Naftaleno

Farmacocinética

• Absorción por todas las vías dependiendo del tipo de sustancia y del vehículo

• Metabolización parcial y variable dependiendo de la sustancia. Potentesinductores enzimáticos

• Vidas medias de eliminación en general prolongadas (varias semanas o meses)

• Se acumulan en tejidos

• Organo diana: SNC• Interfieren con el transporte de Na+ y K+ dando lugar a

potenciación de la transmisión nerviosaIntoxicación aguda:--Signos previos: cefaleas, alteraciones visuales, vértigo, sudoración

malestar, nauseas y vómitos--Convulsiones, pérdida de conciencia y depresión profunda del

SNC. Muerte por parada respiratoria--Hipertemia y edema agudo de pulmón--Alteraciones hepáticas, renales y gástricasIntoxicación crónica--Alteraciones neurológicas: temblor, irritabilidad. --Dermatitis, alteraciones digestivas, alteraciones respiratorias y

epilepsia. --Hipertrofia hepática, antralgias, dolor pleural y alteraciones

espermáticas

Intoxicación por organoclorados

Modelos de intoxicación por organocloradosN

ivel

es d

e O

C e

n sa

ngre

Convulsión

Umbral de la intoxicación

1

32

Tiempo

Tratamiento intoxicación por organoclorados

• No existen antídotos

• Mantenimiento de constantes (UCI).

• Tratamiento sintomático

• Anticonvuslsivantes: diacepam, fenobarbital

• Lavado gástrico con precaución de mantenimiento de respiración y bajo tratamiento anticonvulsivante

• Lavado prolongado en caso de contacto cutáneo.

OTROS INSECTICIDAS

• Piretrinas: poco tóxicos en humanos

Bloqueo de la actividad nerviosa del insecto. Metabolismo rápido en humanos

• Rotenona: muy utilizado pero poco tóxico

HERBICIDAS Y FUNGICIDAS

• Selectivos o destructores: organoclorados (clorofenoxiácidos): herbicidas hormonales

• De contacto: carbamatos: impiden la división celular. Interfieren en la fotosíntesis

Paraquat:

- Formación de radicales libres

- Mayores efectos a nivel pulmonar

- Muy caústico. Letal por ingesta

Anticolinesterásicos reversibles

(Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics, 10th, 2001)

N-alquilcarbamatos: Insecticidas

N-arilcarbamatos: Herbicidas

Derivados del ácido ditiocarbamato(H2N-CS-SH): Fungicidas

HO—C—NH2

O

=carbaril